包含洛索洛芬的口服组合物的制作方法
专利名称：包含洛索洛芬的口服组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含洛索洛芬和抗酸剂的口服药物组合物，或一种除了洛索洛芬和抗酸剂外还包含乳糖或黄嘌呤衍生物的口服药物组合物。
背景技术：
非甾体抗炎药(NSAIDS)例如洛索洛芬、布洛芬、阿司匹林等经常用于治疗感冒症状等。然而，非甾体抗炎药是通过抑制前列腺素生物合成而发挥药理活性，它们的副作用如胃粘膜损伤等已经得到广泛认识。为了减轻NSAIDS引起的胃粘膜损伤副作用，这些药物经常与抗酸剂、胃粘膜保护剂、质子泵抑制剂以及H2受体抑制剂等联合使用。
另外，由于洛索洛芬是前药，它与其他NSAIDS相比胃粘膜损伤较轻。虽然如此，临床实践中，当洛索洛芬用作抗炎剂时，还是要使用上述联合治疗以防止胃粘膜损伤。然而，至今还没有含洛索洛芬与抗酸剂的药用组合物的公开。此外，也没有含洛索洛芬、抗酸剂以及乳糖或黄嘌呤衍生物的药用组合物的公开。
另外，与本发明相关的组合物还包括已有报道使用乳糖和/或玉米淀粉作为填充剂的含洛索洛芬的药物组合物(见专利文献1)。
已有报道联合使用咖啡因可以协同增加洛索洛芬镇痛活性(见专利文献2)。
已有报道在需要的情况下采用表面活性剂、增粘剂、pH调节剂、增溶剂、缓冲剂、防腐剂、香料、色素、甜味剂等作为含洛索洛芬与祛痰剂的口服液体制剂的添加剂。据已公开文献，增粘剂的具体例子包括合成硅酸铝、硅酸镁、碳酸镁、氧化镁、硅酸铝镁等。
(见专利文献3)。
不过，具体的制剂实施例未做公开。
因为前述例子在本质上与本发明不同，所以本发明内容也从未被涉及和暗示过。特开平9-255569号公报(Japanese Patent Publication(Kokai)Number Hei9-255569 pamphlet)[专利文献2]特开平11-139971号公报(Japanese Patent Publication(Kokai)Number Hei 11-139971 pamphlet)[专利文献3]特开平2001-172175号公报(Japanese PatentPublication(Kokai)Number 2001-172175 pamphlet)发明公开如果洛索洛芬引起的胃粘膜损伤可以减轻，那么减轻的方法也可以认为是有用的。此外，如果这些减轻的方法简单易行，价格便宜，这个方法将更有用。
在此背景下，发明人做了大量工作以实现该目标。最终，发明人首次发现传统观点认为的NSAIDs引起的胃粘膜损伤可以通过同时服用抗酸剂得到减轻这一观点不一定正确，同时发现抗酸剂减轻NSAIDs引起的胃粘膜损伤的效果取决于抗酸剂的用量。
在包含洛索洛芬和抗酸剂的药物组合物中，抗酸剂预防洛索洛芬引起的胃粘膜损伤与布洛芬大不一样，尽管洛索洛芬与布洛芬同属于苯丙酸酯类NSAIDs衍生物。因此，即便布洛芬和抗酸剂的最佳剂量与布洛芬引起的胃粘膜损伤程度之间的关系已经明确，抗酸剂保护洛索洛芬引起的胃损伤效果也难以预测。此外，本发明人发现抗酸剂对洛索洛芬引起的胃粘膜损伤的减轻作用比对布洛芬引起的损伤的减轻作用要更加明显(见后述表5)。
另外，本发明人还发现乳糖加入到抗酸剂与洛索洛芬组合物中能显著增加抗酸剂对洛索洛芬引起的胃粘膜损伤的减轻作用(见后述表6)。因此，本发明人基于上述研究发现完成本发明。
另一方面，一些非处方药(OTC)(特别是感冒药)，即加有咖啡因(黄嘌呤衍生物)的含NSAID(如布洛芬)的药物有市售。本发明人研究洛索洛芬与黄嘌呤衍生物在OTC药物中联合使用的效果，并首次确认这种联合使用有可能增加胃粘膜损伤的风险。因此，本发明人同时研究如何解决这种联合用药产生的副反应，研究取得惊人的发现，在洛索洛芬和黄嘌呤衍生物组合物中加入抗酸剂，其胃粘膜损伤的恶化得到显著改善，甚至比预期的洛索洛芬和抗酸剂组合物还要低(见后述表7)。因此，本发明人基于上述研究发现完成本发明。
众所周知，餐后服用NSAID在某种程度上可以减轻其引起的胃粘膜损伤。然而，当必须服用镇痛退热药和抗炎药时，很难限制病人餐后服用上述药物。因此，洛索洛芬制剂由于能明显减低胃粘膜损伤变得十分需要，特别是对长期服用NSAID患者和限食限水患者特别有用。
本发明提供(1)含口服洛索洛芬与抗酸剂的药物组合物，(2)如(1)所述的药物组合物，其中还加有乳糖，(3)如(1)或(2)所述的药物组合物，其中还加有黄嘌呤衍生物，(4)如(1)-(3)中任一项所述的药物组合物，其中洛索洛芬为洛索洛芬钠盐，(5)如(1)-(3)中任一项所述的药物组合物，其中洛索洛芬为洛索洛芬钠盐二水合物，(6)如(1)-(5)中任一项所述的药物组合物，其中抗酸剂为选自下述的抗酸剂中的一种或多种无水氢氧化铝凝胶、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、天然硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物、氢氧化铝凝胶、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉淀碳酸钙、正硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、贝壳粉以及甘氨酸，(7)如(1)-(5)中任一项所述的药物组合物，其中抗酸剂为选自下述的抗酸剂中的一种或多种氧化镁、沉淀碳酸钙、碳酸氢钠和甘氨酸，(8)如(1)-(5)中任一项所述的药物组合物，其中抗酸剂为氧化镁，(9)如(3)-(8)中任一项所述的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物为选自下述的黄嘌呤衍生物中的一种或多种咖啡因衍生物、茶碱、氨茶碱、可可碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱、己酮可可碱，(10)如(3)-(8)中任一项所述的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物为选自下述的黄嘌呤衍生物中的一种或多种咖啡因衍生物、茶碱、氨茶碱，(11)如(3)-(8)中任一项所述的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物选自咖啡因、无水咖啡因、苯甲酸钠咖啡因、盐酸咖啡因与柠檬酸咖啡因，(12)如(11)中任一项所述的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物和咖啡因衍生物为选自下述的一种或多种咖啡因和无水咖啡因，(13)如(1)-(12)中任一项所述的药物组合物，用作退热药，(14)如(1)-(12)中任一项所述的药物组合物，用作镇痛药，(15)如(1)-(12)中任一项所述的药物组合物，用作抗炎药，(16)如(1)-(12)中任一项所述的药物组合物，用作感冒药，(17)如(1)-(16)中任一项所述的药物组合物，供餐间(inter cibos)服用，(18)如(1)-(7)中任一项所述的药物组合物，供需要长期服药的病人服用，以及(19)如(1)-(18)中任一项所述的药物组合物，供限食限水的病人服用。
此外，本发明还提供一种通过给予上述(1)至(12)中任何一种的进食时服用的组合物以退热、镇痛、消炎以及治疗感冒的方法，一种通过给予长期服药的患者上述(1)至(12)中任何一种组合物以退热、镇痛、消炎以及治疗感冒的方法，一种采用上述(1)至(12)中任何一种组合物使限食、限水的患者退热、镇痛、消炎以及治疗感冒的方法，一种采用含洛索洛芬和抗酸剂或除洛索洛芬和抗酸剂外还含有乳糖和黄嘌呤衍生物的药用组合物以退热、镇痛、消炎以及治疗感冒的方法，在本发明中，“洛索洛芬”指的是洛索洛芬或其盐(水合物也包括在本发明的药用组合物内)，其中洛索洛芬钠盐为优选的，更优选的是洛索洛芬钠盐二水合物。
在本发明中，“抗酸剂”指的是具有中和酸能力的药物，优选无水氢氧化铝凝胶、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、天然硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物、氢氧化铝凝胶、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉淀碳酸钙、正硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、贝壳粉以及甘氨酸，其中，更优选的是氧化镁、沉淀碳酸钙、碳酸氢钠或甘氨酸，及最优选的是氧化镁。
在本发明中，“乳糖”指的是牛奶中的糖，是低聚糖。
在本发明中，“黄嘌呤衍生物”指的是咖啡、茶和可可中的嘌呤碱，是咖啡因衍生物、茶碱、氨茶碱、可可碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱、己酮可可碱等。另外，“咖啡因衍生物”包括咖啡因、无水咖啡因、苯甲酸钠咖啡因、盐酸咖啡因与柠檬酸咖啡因等。作为“黄嘌呤衍生物”以咖啡因衍生物、茶碱和氨茶碱为优选，其中咖啡衍生物为更优选，咖啡因和无水咖啡因为其中更优选的。
在本发明中，“胃粘膜损伤”指的是胃粘膜伤害(侵蚀、出血和水肿)，以及急、慢性胃炎引起的上胃肠道包括十二指肠和胃结合部的溃疡和损伤。
在本发明中，“餐间(inter cibos)”指的是两餐间隙或胃空时间。
在本发明中，“长期服药的患者”没有特别的限定，一般指以预防或治疗慢性病为目的服药的患者，如慢性类风湿性关节炎患者、骨关节炎患者、慢性颈部和肩部僵直患者，以及背部隐痛患者等。
在本发明中，“限食限水患者”没有特别的限定，一般指以预防或治疗为目的与健康人比需要限食或限水的患者。如急慢性肾功能紊乱患者、肾透析患者、透析治疗如腹膜透析患者、糖尿病肾病患者等。
本发明中所述的退热剂、镇痛剂、抗炎剂或感冒治疗药是特定指与“洛索洛芬与抗酸剂的联合应用”或除洛索洛芬与抗酸剂之外还“进一步联合应用乳糖或黄嘌呤衍生物”的药物，这些药物可以同时或者差不多同一时间与洛索洛芬与抗酸剂组合物或包括洛索洛芬与抗酸剂乳糖或黄嘌呤的药物组合物一起使用。
本发明中，含洛索洛芬与抗酸剂的组合物或除洛索洛芬与抗酸剂之外还含有乳糖或黄嘌呤衍生物的药物组合物可以很好的减轻洛索洛芬引起的胃粘膜损伤。因此，作为本发明的一个优势，本发明中的退热剂、镇痛剂、抗炎剂或感冒治疗药对于要求餐间服用这些药物或长期服用这些药物或由于医疗原因限食/限水的患者是安全的。
洛索洛芬、无水氢氧化铝凝胶、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、天然硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物、氢氧化铝凝胶、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉淀碳酸钙、正硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、贝壳粉以及甘氨酸、咖啡因、无水咖啡因、苯甲酸钠咖啡因、茶碱和氨茶碱都在日本药局方(14版)有收录。
另外，洛索洛芬盐或水合物都可以根据已知方法制备。
硅酸铝镁、合成水滑石、氢氧化镁、正硅酸铝镁、二羟丙茶碱、羟丙茶碱都在日本药局方外医药品规格2002年版有收录。
氢氧化铝凝胶在医药品添加物规格2003版有收录，可可碱可以作为药物检验标准品形式获得，其他可以通过已知方法制备。
在本发明中所述的退热剂、镇痛剂、抗炎剂或感冒治疗药是特定指与“洛索洛芬与抗酸剂的联合应用”或除洛索洛芬与抗酸剂外“还进一步联合应用乳糖或黄嘌呤衍生物”等药物中，抗酸剂、乳糖、黄嘌呤衍生物以及洛索洛芬可以制成复方药，或在一定的条件下，这些药物可以同时或几乎同一时间以适当的制剂形式单独使用。
洛索洛芬单剂量范围取决于适应症以及者年龄等，一般在20mg至180mg以内，这个剂量可以根据患者症状的严重程度每天给成人服用1-3次。
在本发明中，如果药物复方制剂是固体剂型，洛索洛芬在复方中的含量范围在10-400mg，优选剂量范围在20-180mg。
在本发明中，如果药物复方制剂是液体或溶液剂型，洛索洛芬在复方中的含量范围在0.1-200mg/mL，优选剂量范围在1-100mg/mL。
药物组合物中的抗酸剂与洛索洛芬合适的重量比以洛索洛芬为1计算优选为0.01或高于0.01，更优选为0.02或高于0.02。尽管这个比例没有上限，但该含量比优选为100或低于100，更优选为30或低于30。
如果药物组合物中除了洛索洛芬和抗酸剂外还含有乳糖，则乳糖含量合适的重量比以洛索洛芬为1计算优选为0.01-1，更优选为0.05-0.9。
此外，如本发明所述，如果药物组合物中除了洛索洛芬和抗酸剂外还含有黄嘌呤衍生物，其合适的重量比以洛索洛芬为1计算优选为0.01-10，更优选0.1-2。
在需要的情况下，除了上述的活性成分外，在不损害本发明优势的情况下可以向本发明联合药物的复方制剂中加入下述药物镇静催眠药、镇咳药、化痰药、抗组胺药、抗过敏药、拟交感神经药、副交感神经阻滞药、抗炎症酶制剂、维生素、天然药等。
这些药物组合物的具体剂型可以是片剂、颗粒剂(包括散剂)、胶囊、溶液剂(包括糖浆)等。这些剂型可以采用合适的添加剂或制剂原料，根据日本药局方记载的经典方法制备。
在上述每个剂型中，每个剂型都有很多常用辅料可以使用，如赋型剂、稳定剂、包衣剂、润滑剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、着色剂、pH调节剂、香料等。本发明将在下文中用实施例和试验实施例的方式进行详细描述，但是本发明的范围不仅限于这些实施例。
(实施例1)片剂组成
(2)制法按各自的量称量上述成分并按照日本药局方制剂通则(片剂)制备的方法制成片剂。
(实施例2)颗粒剂组成
制法按各自的量称量上述成分并按照日本药局方制剂通则(颗粒剂)制备的方法制成颗粒剂。
(实施例3)胶囊剂组成
制法按各自的量称量上述成分并按照日本药局方制剂通则(颗粒剂)制备的方法制成片剂。本实施例胶囊是由硬胶囊中装填上述颗粒而成。
(实施例4)糖浆剂组成
制法按各自的量称量上述成分并按照日本药局方制剂通则(糖浆剂)制备的方法制成糖浆剂。糖浆剂装入棕色玻璃瓶中。
(试验实施例1)抗酸剂对洛索洛芬引起的胃粘膜损伤的抑制作用受试物质洛索洛芬钠二水合物由Sankyo公司合成。布洛芬、乳糖(日本药局方所规定的乳糖)、无水咖啡因和氧化镁(日本药局方所规定的氧化镁)分别购自Sigma化学公司、Kozakai药厂、Wako Pure化工厂以及Yoshida药厂。上述试验物质在给药当天用0.5％西黄蓍胶制成溶液或混悬液。口服给药剂量为每公斤体重5mL。对照组按同样的方法给相同剂量的0.5％西黄蓍胶溶液。
动物从动物繁殖中心(Institute for Animal Reproduction)购得的5周龄Wistar-Imamichi雄性大鼠，其中5-6只关在一个不锈钢鼠笼中，放入温度控制在20-26℃，湿度在30-70％，12小时照明(照明时间7:00-19:00)的环境控制饲养系统(Environmental Controlled Rearing System)(日本Clea公司制造)中饲养。动物可以自由进食(鼠固体饲料F-2，Funabashi农业公司)以及通过自动给水装置饮用经柱滤器过滤的自来水。在预饲养8天后，大鼠在试验前1天进行肉眼观察并选出健康大鼠，每组5只随机分组待试验用。
方法试验前，先要判定洛索洛芬以及布洛芬分别引起胃黏膜损伤的剂量(发生率100％)。后续试验都按照此剂量给药。
动物从试验前1天16:00时开始禁食，试验当天口服给药，给药3.5小时后，乙醚麻醉，双侧颈动脉放血处死大鼠，摘除胃，延着胃大弯切开，用生理盐水轻微清洗，然后在立体显微镜(Olympus光学公司，放大倍数10×10)下观察胃内壁，检测出血点。作为胃溃疡指标，出血点的主轴(major axis)以0.5mm为单位计算所有动物胃出血点主轴的总和。根据单用洛索洛芬钠二水合物、单用布洛芬、合用洛索洛芬与氧化镁等处理的大鼠的溃疡指数，按下列计算公式计算各自溃疡指数抑制率(方程1)抑制率(100％)＝[1-B/A]×100其中A单用洛索洛芬钠二水合物或单用布洛芬以引起所有大鼠产生胃粘膜损伤的(发生率100％)剂量处理的大鼠的溃疡指数。
B联合给药组(加有添加成分)大鼠溃疡指数。
洛索洛芬钠二水合物引起所有大鼠胃粘膜损伤(发生率100％)的剂量为50mg/Kg，而布洛芬为100mg/Kg。下面的实验结果基于这两个剂量。
试验结果每个联合给药组抗溃疡形成抑制率结果如表5至表7所述，每一个数值为每组5只大鼠的平均值。
表中LxNa和Ibu分别代表洛索洛芬钠二水合物和布洛芬。另外，Ox Mg和Caf分别代表氧化镁和咖啡因。此外，含量比指每个受试物质与洛索洛芬钠二水合物的剂量比率。
(表5-1)
表5-1所述“含量比”指氧化镁与洛索洛芬钠二水合物(以1计算)的重量比。
(表5-2)
表5-2所述“含量比”指氧化镁与布洛芬(以1计算)的重量比。
如表5-1及表5-2所述，当氧化镁与洛索洛芬钠二水合物或布洛芬联合使用时，氧化镁的抑制率显著不同。当氧化镁与洛索洛芬钠二水合物一起使用时，氧化镁抗洛索洛芬钠二水合物引起的溃疡的抑制效果从低含量比0.02开始，到高含量比8完全抑制。然而，当氧化镁与另外一个与洛索洛芬钠二水合物同为苯丙酸酯类衍生物的NSAIDS类药物布洛芬一起使用时，氧化镁不能完全抑制布洛芬引起的溃疡形成。此外，在某些情况下(含量比0.02至O.75)氧化镁甚至增加布洛芬的溃疡产生活性。
从所有这些结果，我们第一次揭示出当抗酸剂与洛索洛芬以所考察的所有含量比联合使用时，洛索洛芬引起的溃疡形成得到抑制。
(表6)
表6中的“含量比”指乳糖与洛索洛芬钠二水合物或布洛芬(以1计算)的重量比。
如表6所示，当洛索洛芬钠二水合物与氧化镁组合药物中加入乳糖时，洛索洛芬钠二水合物引起的溃疡形成得到进一步的抑制。虽然布洛芬与洛索洛芬同为苯丙酸酯类非甾体抗炎药，然而，当乳糖加入到布洛芬与氧化镁组合药物中时，布洛芬引起的胃溃疡却加剧。
表7
表7中的“含量比”指咖啡因与洛索洛芬钠二水合物或布洛芬(以1计算)的重量比。
如表7所示，与单用洛索洛芬钠二水合物相比，咖啡因与洛索洛芬钠二水合物联合使用时，洛索洛芬钠二水合物引起的胃溃疡加剧。而当进一步加入抗酸剂氧化镁时，胃粘膜损伤得到缓解，当抗酸剂的剂量加倍时，胃粘膜损伤几乎完全得到抑制。另一方面，当咖啡因与布洛芬一起使用时，布洛芬引起的胃粘膜损伤没有加剧。本发明的药物组合物用作药物能够极大的降低胃粘膜损伤(特别是作为需要餐间服药和/或长期服药患者或需要限食限水患者的退热剂、镇痛剂、抗炎药以及抗感冒药)。
权利要求
1.一种口服药物组合物，所述组合物包含洛索洛芬和抗酸剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中还加有乳糖。
3.权利要求1的药物组合物，其中还加有黄嘌呤衍生物。
4.权利要求1至权利要求3中任一项的药物组合物，其中洛索洛芬是洛索洛芬钠。
5.权利要求1至权利要求3中任一项的药物组合物，其中洛索洛芬是洛索洛芬钠二水合物。
6.权利要求1至权利要求5中任一项的药物组合物，其中抗酸剂是一种或多种选自下述的抗酸剂无水氢氧化铝凝胶、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、天然硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物、氢氧化铝凝胶、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉淀碳酸钙、正硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、贝壳粉和甘氨酸。
7.权利要求1至权利要求5中任一项的药物组合物，其中抗酸剂是一种或多种选自下述的抗酸剂氧化镁、沉淀碳酸钙、碳酸氢钠和甘氨酸。
8.权利要求1至权利要求5中任一项的药物组合物，其中抗酸剂是氧化镁。
9.权利要求3至权利要求8中任一项的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物是一种或多种选自下述的黄嘌呤衍生物咖啡因衍生物、茶碱、氨茶碱、可可碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱和己酮可可碱。
10.权利要求3至权利要求8中任一项的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物是一种或多种选自下述的黄嘌呤衍生物咖啡因衍生物、茶碱和氨茶碱。
11.权利要求3至权利要求8中任一项的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物是一种或多种选自下述的黄嘌呤衍生物咖啡因、无水咖啡因、苯甲酸钠咖啡因、盐酸咖啡因和柠檬酸咖啡因。
12.权利要求3至权利要求8中任一项的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物是一种或多种选自下述的黄嘌呤衍生物咖啡因和无水咖啡因。
13.权利要求1至权利要求12中任一项的药物组合物，所述组合物用作退热剂。
14.权利要求1至权利要求12中任一项的药物组合物，所述组合物用作镇痛剂。
15.权利要求1至权利要求12中任一项的药物组合物，所述组合物用作抗炎剂。
16.权利要求1至权利要求12中任一项的药物组合物，所述组合物用作抗感冒药。
17.权利要求1至权利要求16中任一项的药物组合物，所述组合物供餐间服用。
18.权利要求1至权利要求16中任一项的药物组合物，所述组合物供需要长期服药的患者服用。
19.权利要求1至权利要求16中任一项的药物组合物，所述组合物供限食或限水的患者服用。
全文摘要
本发明提供降低胃粘膜疾病风险的包含洛索洛芬的口服药物组合物。该口服组合物包含洛索洛芬和抗酸剂。
文档编号A61K33/12GK101014333SQ20058003032
公开日2007年8月8日 申请日期2005年7月12日 优先权日2004年7月13日
发明者鸟住保博 申请人:三共株式会社
技术领域：
本发明涉及一种包含洛索洛芬和抗酸剂的口服药物组合物，或一种除了洛索洛芬和抗酸剂外还包含乳糖或黄嘌呤衍生物的口服药物组合物。
背景技术：
非甾体抗炎药(NSAIDS)例如洛索洛芬、布洛芬、阿司匹林等经常用于治疗感冒症状等。然而，非甾体抗炎药是通过抑制前列腺素生物合成而发挥药理活性，它们的副作用如胃粘膜损伤等已经得到广泛认识。为了减轻NSAIDS引起的胃粘膜损伤副作用，这些药物经常与抗酸剂、胃粘膜保护剂、质子泵抑制剂以及H2受体抑制剂等联合使用。
另外，由于洛索洛芬是前药，它与其他NSAIDS相比胃粘膜损伤较轻。虽然如此，临床实践中，当洛索洛芬用作抗炎剂时，还是要使用上述联合治疗以防止胃粘膜损伤。然而，至今还没有含洛索洛芬与抗酸剂的药用组合物的公开。此外，也没有含洛索洛芬、抗酸剂以及乳糖或黄嘌呤衍生物的药用组合物的公开。
另外，与本发明相关的组合物还包括已有报道使用乳糖和/或玉米淀粉作为填充剂的含洛索洛芬的药物组合物(见专利文献1)。
已有报道联合使用咖啡因可以协同增加洛索洛芬镇痛活性(见专利文献2)。
已有报道在需要的情况下采用表面活性剂、增粘剂、pH调节剂、增溶剂、缓冲剂、防腐剂、香料、色素、甜味剂等作为含洛索洛芬与祛痰剂的口服液体制剂的添加剂。据已公开文献，增粘剂的具体例子包括合成硅酸铝、硅酸镁、碳酸镁、氧化镁、硅酸铝镁等。
(见专利文献3)。
不过，具体的制剂实施例未做公开。
因为前述例子在本质上与本发明不同，所以本发明内容也从未被涉及和暗示过。特开平9-255569号公报(Japanese Patent Publication(Kokai)Number Hei9-255569 pamphlet)[专利文献2]特开平11-139971号公报(Japanese Patent Publication(Kokai)Number Hei 11-139971 pamphlet)[专利文献3]特开平2001-172175号公报(Japanese PatentPublication(Kokai)Number 2001-172175 pamphlet)发明公开如果洛索洛芬引起的胃粘膜损伤可以减轻，那么减轻的方法也可以认为是有用的。此外，如果这些减轻的方法简单易行，价格便宜，这个方法将更有用。
在此背景下，发明人做了大量工作以实现该目标。最终，发明人首次发现传统观点认为的NSAIDs引起的胃粘膜损伤可以通过同时服用抗酸剂得到减轻这一观点不一定正确，同时发现抗酸剂减轻NSAIDs引起的胃粘膜损伤的效果取决于抗酸剂的用量。
在包含洛索洛芬和抗酸剂的药物组合物中，抗酸剂预防洛索洛芬引起的胃粘膜损伤与布洛芬大不一样，尽管洛索洛芬与布洛芬同属于苯丙酸酯类NSAIDs衍生物。因此，即便布洛芬和抗酸剂的最佳剂量与布洛芬引起的胃粘膜损伤程度之间的关系已经明确，抗酸剂保护洛索洛芬引起的胃损伤效果也难以预测。此外，本发明人发现抗酸剂对洛索洛芬引起的胃粘膜损伤的减轻作用比对布洛芬引起的损伤的减轻作用要更加明显(见后述表5)。
另外，本发明人还发现乳糖加入到抗酸剂与洛索洛芬组合物中能显著增加抗酸剂对洛索洛芬引起的胃粘膜损伤的减轻作用(见后述表6)。因此，本发明人基于上述研究发现完成本发明。
另一方面，一些非处方药(OTC)(特别是感冒药)，即加有咖啡因(黄嘌呤衍生物)的含NSAID(如布洛芬)的药物有市售。本发明人研究洛索洛芬与黄嘌呤衍生物在OTC药物中联合使用的效果，并首次确认这种联合使用有可能增加胃粘膜损伤的风险。因此，本发明人同时研究如何解决这种联合用药产生的副反应，研究取得惊人的发现，在洛索洛芬和黄嘌呤衍生物组合物中加入抗酸剂，其胃粘膜损伤的恶化得到显著改善，甚至比预期的洛索洛芬和抗酸剂组合物还要低(见后述表7)。因此，本发明人基于上述研究发现完成本发明。
众所周知，餐后服用NSAID在某种程度上可以减轻其引起的胃粘膜损伤。然而，当必须服用镇痛退热药和抗炎药时，很难限制病人餐后服用上述药物。因此，洛索洛芬制剂由于能明显减低胃粘膜损伤变得十分需要，特别是对长期服用NSAID患者和限食限水患者特别有用。
本发明提供(1)含口服洛索洛芬与抗酸剂的药物组合物，(2)如(1)所述的药物组合物，其中还加有乳糖，(3)如(1)或(2)所述的药物组合物，其中还加有黄嘌呤衍生物，(4)如(1)-(3)中任一项所述的药物组合物，其中洛索洛芬为洛索洛芬钠盐，(5)如(1)-(3)中任一项所述的药物组合物，其中洛索洛芬为洛索洛芬钠盐二水合物，(6)如(1)-(5)中任一项所述的药物组合物，其中抗酸剂为选自下述的抗酸剂中的一种或多种无水氢氧化铝凝胶、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、天然硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物、氢氧化铝凝胶、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉淀碳酸钙、正硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、贝壳粉以及甘氨酸，(7)如(1)-(5)中任一项所述的药物组合物，其中抗酸剂为选自下述的抗酸剂中的一种或多种氧化镁、沉淀碳酸钙、碳酸氢钠和甘氨酸，(8)如(1)-(5)中任一项所述的药物组合物，其中抗酸剂为氧化镁，(9)如(3)-(8)中任一项所述的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物为选自下述的黄嘌呤衍生物中的一种或多种咖啡因衍生物、茶碱、氨茶碱、可可碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱、己酮可可碱，(10)如(3)-(8)中任一项所述的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物为选自下述的黄嘌呤衍生物中的一种或多种咖啡因衍生物、茶碱、氨茶碱，(11)如(3)-(8)中任一项所述的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物选自咖啡因、无水咖啡因、苯甲酸钠咖啡因、盐酸咖啡因与柠檬酸咖啡因，(12)如(11)中任一项所述的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物和咖啡因衍生物为选自下述的一种或多种咖啡因和无水咖啡因，(13)如(1)-(12)中任一项所述的药物组合物，用作退热药，(14)如(1)-(12)中任一项所述的药物组合物，用作镇痛药，(15)如(1)-(12)中任一项所述的药物组合物，用作抗炎药，(16)如(1)-(12)中任一项所述的药物组合物，用作感冒药，(17)如(1)-(16)中任一项所述的药物组合物，供餐间(inter cibos)服用，(18)如(1)-(7)中任一项所述的药物组合物，供需要长期服药的病人服用，以及(19)如(1)-(18)中任一项所述的药物组合物，供限食限水的病人服用。
此外，本发明还提供一种通过给予上述(1)至(12)中任何一种的进食时服用的组合物以退热、镇痛、消炎以及治疗感冒的方法，一种通过给予长期服药的患者上述(1)至(12)中任何一种组合物以退热、镇痛、消炎以及治疗感冒的方法，一种采用上述(1)至(12)中任何一种组合物使限食、限水的患者退热、镇痛、消炎以及治疗感冒的方法，一种采用含洛索洛芬和抗酸剂或除洛索洛芬和抗酸剂外还含有乳糖和黄嘌呤衍生物的药用组合物以退热、镇痛、消炎以及治疗感冒的方法，在本发明中，“洛索洛芬”指的是洛索洛芬或其盐(水合物也包括在本发明的药用组合物内)，其中洛索洛芬钠盐为优选的，更优选的是洛索洛芬钠盐二水合物。
在本发明中，“抗酸剂”指的是具有中和酸能力的药物，优选无水氢氧化铝凝胶、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、天然硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物、氢氧化铝凝胶、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉淀碳酸钙、正硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、贝壳粉以及甘氨酸，其中，更优选的是氧化镁、沉淀碳酸钙、碳酸氢钠或甘氨酸，及最优选的是氧化镁。
在本发明中，“乳糖”指的是牛奶中的糖，是低聚糖。
在本发明中，“黄嘌呤衍生物”指的是咖啡、茶和可可中的嘌呤碱，是咖啡因衍生物、茶碱、氨茶碱、可可碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱、己酮可可碱等。另外，“咖啡因衍生物”包括咖啡因、无水咖啡因、苯甲酸钠咖啡因、盐酸咖啡因与柠檬酸咖啡因等。作为“黄嘌呤衍生物”以咖啡因衍生物、茶碱和氨茶碱为优选，其中咖啡衍生物为更优选，咖啡因和无水咖啡因为其中更优选的。
在本发明中，“胃粘膜损伤”指的是胃粘膜伤害(侵蚀、出血和水肿)，以及急、慢性胃炎引起的上胃肠道包括十二指肠和胃结合部的溃疡和损伤。
在本发明中，“餐间(inter cibos)”指的是两餐间隙或胃空时间。
在本发明中，“长期服药的患者”没有特别的限定，一般指以预防或治疗慢性病为目的服药的患者，如慢性类风湿性关节炎患者、骨关节炎患者、慢性颈部和肩部僵直患者，以及背部隐痛患者等。
在本发明中，“限食限水患者”没有特别的限定，一般指以预防或治疗为目的与健康人比需要限食或限水的患者。如急慢性肾功能紊乱患者、肾透析患者、透析治疗如腹膜透析患者、糖尿病肾病患者等。
本发明中所述的退热剂、镇痛剂、抗炎剂或感冒治疗药是特定指与“洛索洛芬与抗酸剂的联合应用”或除洛索洛芬与抗酸剂之外还“进一步联合应用乳糖或黄嘌呤衍生物”的药物，这些药物可以同时或者差不多同一时间与洛索洛芬与抗酸剂组合物或包括洛索洛芬与抗酸剂乳糖或黄嘌呤的药物组合物一起使用。
本发明中，含洛索洛芬与抗酸剂的组合物或除洛索洛芬与抗酸剂之外还含有乳糖或黄嘌呤衍生物的药物组合物可以很好的减轻洛索洛芬引起的胃粘膜损伤。因此，作为本发明的一个优势，本发明中的退热剂、镇痛剂、抗炎剂或感冒治疗药对于要求餐间服用这些药物或长期服用这些药物或由于医疗原因限食/限水的患者是安全的。
洛索洛芬、无水氢氧化铝凝胶、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、天然硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物、氢氧化铝凝胶、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉淀碳酸钙、正硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、贝壳粉以及甘氨酸、咖啡因、无水咖啡因、苯甲酸钠咖啡因、茶碱和氨茶碱都在日本药局方(14版)有收录。
另外，洛索洛芬盐或水合物都可以根据已知方法制备。
硅酸铝镁、合成水滑石、氢氧化镁、正硅酸铝镁、二羟丙茶碱、羟丙茶碱都在日本药局方外医药品规格2002年版有收录。
氢氧化铝凝胶在医药品添加物规格2003版有收录，可可碱可以作为药物检验标准品形式获得，其他可以通过已知方法制备。
在本发明中所述的退热剂、镇痛剂、抗炎剂或感冒治疗药是特定指与“洛索洛芬与抗酸剂的联合应用”或除洛索洛芬与抗酸剂外“还进一步联合应用乳糖或黄嘌呤衍生物”等药物中，抗酸剂、乳糖、黄嘌呤衍生物以及洛索洛芬可以制成复方药，或在一定的条件下，这些药物可以同时或几乎同一时间以适当的制剂形式单独使用。
洛索洛芬单剂量范围取决于适应症以及者年龄等，一般在20mg至180mg以内，这个剂量可以根据患者症状的严重程度每天给成人服用1-3次。
在本发明中，如果药物复方制剂是固体剂型，洛索洛芬在复方中的含量范围在10-400mg，优选剂量范围在20-180mg。
在本发明中，如果药物复方制剂是液体或溶液剂型，洛索洛芬在复方中的含量范围在0.1-200mg/mL，优选剂量范围在1-100mg/mL。
药物组合物中的抗酸剂与洛索洛芬合适的重量比以洛索洛芬为1计算优选为0.01或高于0.01，更优选为0.02或高于0.02。尽管这个比例没有上限，但该含量比优选为100或低于100，更优选为30或低于30。
如果药物组合物中除了洛索洛芬和抗酸剂外还含有乳糖，则乳糖含量合适的重量比以洛索洛芬为1计算优选为0.01-1，更优选为0.05-0.9。
此外，如本发明所述，如果药物组合物中除了洛索洛芬和抗酸剂外还含有黄嘌呤衍生物，其合适的重量比以洛索洛芬为1计算优选为0.01-10，更优选0.1-2。
在需要的情况下，除了上述的活性成分外，在不损害本发明优势的情况下可以向本发明联合药物的复方制剂中加入下述药物镇静催眠药、镇咳药、化痰药、抗组胺药、抗过敏药、拟交感神经药、副交感神经阻滞药、抗炎症酶制剂、维生素、天然药等。
这些药物组合物的具体剂型可以是片剂、颗粒剂(包括散剂)、胶囊、溶液剂(包括糖浆)等。这些剂型可以采用合适的添加剂或制剂原料，根据日本药局方记载的经典方法制备。
在上述每个剂型中，每个剂型都有很多常用辅料可以使用，如赋型剂、稳定剂、包衣剂、润滑剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、着色剂、pH调节剂、香料等。本发明将在下文中用实施例和试验实施例的方式进行详细描述，但是本发明的范围不仅限于这些实施例。
(实施例1)片剂组成
(2)制法按各自的量称量上述成分并按照日本药局方制剂通则(片剂)制备的方法制成片剂。
(实施例2)颗粒剂组成
制法按各自的量称量上述成分并按照日本药局方制剂通则(颗粒剂)制备的方法制成颗粒剂。
(实施例3)胶囊剂组成
制法按各自的量称量上述成分并按照日本药局方制剂通则(颗粒剂)制备的方法制成片剂。本实施例胶囊是由硬胶囊中装填上述颗粒而成。
(实施例4)糖浆剂组成
制法按各自的量称量上述成分并按照日本药局方制剂通则(糖浆剂)制备的方法制成糖浆剂。糖浆剂装入棕色玻璃瓶中。
(试验实施例1)抗酸剂对洛索洛芬引起的胃粘膜损伤的抑制作用受试物质洛索洛芬钠二水合物由Sankyo公司合成。布洛芬、乳糖(日本药局方所规定的乳糖)、无水咖啡因和氧化镁(日本药局方所规定的氧化镁)分别购自Sigma化学公司、Kozakai药厂、Wako Pure化工厂以及Yoshida药厂。上述试验物质在给药当天用0.5％西黄蓍胶制成溶液或混悬液。口服给药剂量为每公斤体重5mL。对照组按同样的方法给相同剂量的0.5％西黄蓍胶溶液。
动物从动物繁殖中心(Institute for Animal Reproduction)购得的5周龄Wistar-Imamichi雄性大鼠，其中5-6只关在一个不锈钢鼠笼中，放入温度控制在20-26℃，湿度在30-70％，12小时照明(照明时间7:00-19:00)的环境控制饲养系统(Environmental Controlled Rearing System)(日本Clea公司制造)中饲养。动物可以自由进食(鼠固体饲料F-2，Funabashi农业公司)以及通过自动给水装置饮用经柱滤器过滤的自来水。在预饲养8天后，大鼠在试验前1天进行肉眼观察并选出健康大鼠，每组5只随机分组待试验用。
方法试验前，先要判定洛索洛芬以及布洛芬分别引起胃黏膜损伤的剂量(发生率100％)。后续试验都按照此剂量给药。
动物从试验前1天16:00时开始禁食，试验当天口服给药，给药3.5小时后，乙醚麻醉，双侧颈动脉放血处死大鼠，摘除胃，延着胃大弯切开，用生理盐水轻微清洗，然后在立体显微镜(Olympus光学公司，放大倍数10×10)下观察胃内壁，检测出血点。作为胃溃疡指标，出血点的主轴(major axis)以0.5mm为单位计算所有动物胃出血点主轴的总和。根据单用洛索洛芬钠二水合物、单用布洛芬、合用洛索洛芬与氧化镁等处理的大鼠的溃疡指数，按下列计算公式计算各自溃疡指数抑制率(方程1)抑制率(100％)＝[1-B/A]×100其中A单用洛索洛芬钠二水合物或单用布洛芬以引起所有大鼠产生胃粘膜损伤的(发生率100％)剂量处理的大鼠的溃疡指数。
B联合给药组(加有添加成分)大鼠溃疡指数。
洛索洛芬钠二水合物引起所有大鼠胃粘膜损伤(发生率100％)的剂量为50mg/Kg，而布洛芬为100mg/Kg。下面的实验结果基于这两个剂量。
试验结果每个联合给药组抗溃疡形成抑制率结果如表5至表7所述，每一个数值为每组5只大鼠的平均值。
表中LxNa和Ibu分别代表洛索洛芬钠二水合物和布洛芬。另外，Ox Mg和Caf分别代表氧化镁和咖啡因。此外，含量比指每个受试物质与洛索洛芬钠二水合物的剂量比率。
(表5-1)
表5-1所述“含量比”指氧化镁与洛索洛芬钠二水合物(以1计算)的重量比。
(表5-2)
表5-2所述“含量比”指氧化镁与布洛芬(以1计算)的重量比。
如表5-1及表5-2所述，当氧化镁与洛索洛芬钠二水合物或布洛芬联合使用时，氧化镁的抑制率显著不同。当氧化镁与洛索洛芬钠二水合物一起使用时，氧化镁抗洛索洛芬钠二水合物引起的溃疡的抑制效果从低含量比0.02开始，到高含量比8完全抑制。然而，当氧化镁与另外一个与洛索洛芬钠二水合物同为苯丙酸酯类衍生物的NSAIDS类药物布洛芬一起使用时，氧化镁不能完全抑制布洛芬引起的溃疡形成。此外，在某些情况下(含量比0.02至O.75)氧化镁甚至增加布洛芬的溃疡产生活性。
从所有这些结果，我们第一次揭示出当抗酸剂与洛索洛芬以所考察的所有含量比联合使用时，洛索洛芬引起的溃疡形成得到抑制。
(表6)
表6中的“含量比”指乳糖与洛索洛芬钠二水合物或布洛芬(以1计算)的重量比。
如表6所示，当洛索洛芬钠二水合物与氧化镁组合药物中加入乳糖时，洛索洛芬钠二水合物引起的溃疡形成得到进一步的抑制。虽然布洛芬与洛索洛芬同为苯丙酸酯类非甾体抗炎药，然而，当乳糖加入到布洛芬与氧化镁组合药物中时，布洛芬引起的胃溃疡却加剧。
表7
表7中的“含量比”指咖啡因与洛索洛芬钠二水合物或布洛芬(以1计算)的重量比。
如表7所示，与单用洛索洛芬钠二水合物相比，咖啡因与洛索洛芬钠二水合物联合使用时，洛索洛芬钠二水合物引起的胃溃疡加剧。而当进一步加入抗酸剂氧化镁时，胃粘膜损伤得到缓解，当抗酸剂的剂量加倍时，胃粘膜损伤几乎完全得到抑制。另一方面，当咖啡因与布洛芬一起使用时，布洛芬引起的胃粘膜损伤没有加剧。本发明的药物组合物用作药物能够极大的降低胃粘膜损伤(特别是作为需要餐间服药和/或长期服药患者或需要限食限水患者的退热剂、镇痛剂、抗炎药以及抗感冒药)。
权利要求
1.一种口服药物组合物，所述组合物包含洛索洛芬和抗酸剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中还加有乳糖。
3.权利要求1的药物组合物，其中还加有黄嘌呤衍生物。
4.权利要求1至权利要求3中任一项的药物组合物，其中洛索洛芬是洛索洛芬钠。
5.权利要求1至权利要求3中任一项的药物组合物，其中洛索洛芬是洛索洛芬钠二水合物。
6.权利要求1至权利要求5中任一项的药物组合物，其中抗酸剂是一种或多种选自下述的抗酸剂无水氢氧化铝凝胶、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、天然硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物、氢氧化铝凝胶、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉淀碳酸钙、正硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、贝壳粉和甘氨酸。
7.权利要求1至权利要求5中任一项的药物组合物，其中抗酸剂是一种或多种选自下述的抗酸剂氧化镁、沉淀碳酸钙、碳酸氢钠和甘氨酸。
8.权利要求1至权利要求5中任一项的药物组合物，其中抗酸剂是氧化镁。
9.权利要求3至权利要求8中任一项的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物是一种或多种选自下述的黄嘌呤衍生物咖啡因衍生物、茶碱、氨茶碱、可可碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱和己酮可可碱。
10.权利要求3至权利要求8中任一项的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物是一种或多种选自下述的黄嘌呤衍生物咖啡因衍生物、茶碱和氨茶碱。
11.权利要求3至权利要求8中任一项的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物是一种或多种选自下述的黄嘌呤衍生物咖啡因、无水咖啡因、苯甲酸钠咖啡因、盐酸咖啡因和柠檬酸咖啡因。
12.权利要求3至权利要求8中任一项的药物组合物，其中黄嘌呤衍生物是一种或多种选自下述的黄嘌呤衍生物咖啡因和无水咖啡因。
13.权利要求1至权利要求12中任一项的药物组合物，所述组合物用作退热剂。
14.权利要求1至权利要求12中任一项的药物组合物，所述组合物用作镇痛剂。
15.权利要求1至权利要求12中任一项的药物组合物，所述组合物用作抗炎剂。
16.权利要求1至权利要求12中任一项的药物组合物，所述组合物用作抗感冒药。
17.权利要求1至权利要求16中任一项的药物组合物，所述组合物供餐间服用。
18.权利要求1至权利要求16中任一项的药物组合物，所述组合物供需要长期服药的患者服用。
19.权利要求1至权利要求16中任一项的药物组合物，所述组合物供限食或限水的患者服用。
全文摘要
本发明提供降低胃粘膜疾病风险的包含洛索洛芬的口服药物组合物。该口服组合物包含洛索洛芬和抗酸剂。
文档编号A61K33/12GK101014333SQ20058003032
公开日2007年8月8日 申请日期2005年7月12日 优先权日2004年7月13日
发明者鸟住保博 申请人:三共株式会社
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