可吸收的陶瓷组合物的制作方法
专利名称：可吸收的陶瓷组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及陶瓷前体组合物和化学结合的陶瓷(CBC)材料，特别是Ca基、和适于矫形(orthopaedic)应用的复合生物材料。该CBC体系包括粘合相(化学粘合剂(cement))和具有特定化学组成(chemistry)的附加相，赋予生物材料具有初始强度的能力并随后与包括体液的体组织相互作用，以形成可吸收或部分可吸收的生物材料。本发明还涉及固化的陶瓷材料、植入体和表面涂覆的装置。
背景对于有待用作骨骼空隙填料的不得不与人体组织相互作用的材料，使该生物材料尽可能具有生物相容性和生物活性是有利的。原则上这可以通过至少两种途径实现——开发稳定的生物相容性材料或允许新骨骼组织替代生物材料的可吸收材料。制造较稳定的材料例如PMMA基材料或Ca-铝酸盐基材料的第一种途径特别适合于骨质疏松临床情形。对于活跃或年轻的患者，可吸收材料例如可溶性玻璃和磷酸盐基材料可能是最吸引人的途径，其中与活组织的相互作用更为显著。众所周知钙铝酸盐和钙硅酸盐可具有比目前的可吸收材料高很多的抗压强度(100MPa量级)。
传统的可吸收相含有Ca和P(或S)的氧化物。Ca-磷酸盐和或Ca-硫酸盐以及含有CaO、P2O5、SiO2和Na2O的玻璃是该低机械强度类别的生物元件的典型代表。
在EP1123081B1和EP0555807中提出Ca-硅酸盐作为药物用途的附加相(少于10％)以及作为附加的二价化合物用于骨骼替代产品。关于Ca-硅酸盐材料的生物相容性，已经对牙髓处理材料Proroot或MTA和对硅灰石材料进行了研究。参见J.Saidon等人的“Cells andtissue reactions to mineral trioxide agg regate and Portlandcement”，Oral Surgery medicine pathology，4月(2003)，483-489。硅灰石是烧结陶瓷块形式的既定生物材料。S.M.Kenny和M.Buggy在“Bone cements and fillersA Review”，Journal of MaterialsScienceMaterialsin Mediine，14(2003)923-938中对骨骼粘合剂进行了综述。
考虑到特别用于骨骼空隙填充的现有技术材料，需要表现出可吸收性和足够高强度、并因此在应用后不久和以后具有载荷承受能力的生物相容性材料。
发明简述为了满足上述需求，本发明提供了表现出上述特性的陶瓷前体组合物和固化的产品。
本发明的目的是提供基于作为(一个或多个)主相的化学结合陶瓷的陶瓷前体组合物，该组合物固化时，可提供足够高强度(抗压强度100-150MPa)的陶瓷产品。在损伤位置应用该陶瓷前体组合物的浆料、糊料或半硬化混合物之后不久可获得所述强度。在新骨组织获得载荷承受能力的吸收阶段期间，初始的高强度使得损伤位置能够承受载荷。
在固化过程中，根据本发明的(一个或多个)粘合相消耗或吸收大量水，因此固化的陶瓷产品表现出低的残余孔隙率，这有助于高强度。
根据第一方面，提供了陶瓷前体组合物，其包括至少一种颗粒状的Ca-硅酸盐，并可能包括选自磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐及其组合的以钙为主要阳离子的其它颗粒状Ca-化合物。所述(一种或多种)化合物将形成固化材料中的(一个或多个)主粘合相。权利要求1中限定了该陶瓷前体组合物。
在另一个实施方案中，所述陶瓷前体组合物还包含有助于初始和以后的高抗压强度的第二粘合相(例如高强度Ca-铝酸盐)。
该陶瓷前体组合物的组分是颗粒状物质，除非另外说明。对前体组合物和固化陶瓷材料给出的百分比表示重量％，除非另外说明。
根据第二方面，提供了固化的陶瓷材料，通过混合前体组合物和固化液例如水获得该固化的陶瓷材料。权利要求11中限定了该固化的陶瓷材料。
根据第三方面，提供了医用植入体，该植入体包括根据本发明的非固化的陶瓷前体组合物和/或固化的陶瓷材料。权利要求27中限定了该医用植入体。可使用所述医用植入体作为药物供应的载体材料。权利要求28中限定了所述使用。
根据第四方面，提供了选自人造矫形装置、脊柱植入体、关节植入体、固位元件(attachment element)、骨钉、骨螺钉和骨加强板的表面涂覆装置，使用根据本发明的非固化的陶瓷前体和/或固化的陶瓷材料涂覆该装置或基材。权利要求29限定了该涂覆装置或表面。
当嵌入或注入身体时，本发明的前体组合物、固化材料和产品的主要优点是它们具有高的可吸收性，从而实现高的骨骼向内生长速率。吸收速率小于或等于骨骼向内生长速率。这对在整个康复期间保持载荷能力是重要的。
使用根据本发明的固化材料获得的抗压强度水平在区间100-150MPa之内——相比之下其它可吸收生物材料具有区间20-60MPa内的抗压强度。
根据本发明的生物材料的强度水平至少与用于骨骼空隙填料应用的稳定生物材料例如PMMA基材料的强度水平相等，但该PMMA基材料不能表现出相同程度的可吸收性。
根据本发明的陶瓷材料与现有技术的体系/材料例如生物玻璃、玻璃离子交联聚合物粘合剂和纯Ca-磷酸盐基体系或单体基填充材料相比具有优势，即它维持了其生物活性，它具有提高的初始强度并且它是尺寸稳定的——即表现出有限的膨胀而不是已知可吸收材料的收缩，这有益于与组织的接触。
已经特别开发根据本发明的陶瓷材料用作矫形应用的骨骼空隙填充材料的生物材料，但也可用作牙科(包括牙髓)中的可吸收填充材料。
发明详述本发明涉及基于可吸收陶瓷的生物活性陶瓷。然而，除此之外，本发明还详细涉及强度发展的时间特征和获得的强度水平。因此，本发明的目的在于提供具有早期和持续强度的材料，优选生物材料，该材料随时间溶解并与身体系统相互作用产生新的组织。
在基本形式中，根据本发明的陶瓷前体组合物包含化学结合陶瓷的(一个或多个)主粘合相，优选Ca-硅酸盐，并以Ca为主要阳离子。这一个或多个粘合相优选包括一个或多个下列相C3S＝3(CaO)(SiO2)，C2S＝2(CaO)(SiO2)和CS＝(CaO)(SiO2)。陶瓷前体组合物的(一个或多个)主粘合相包含多于50重量％的至少一种Ca硅酸盐。另一个优选实施方案中，主粘合相包含3CaOxSiO2。在一个优选实施方案中，固化陶瓷材料的(一个或多个)主粘合相包含3CaOxSiO2的水合物。所述(一个或多个)主粘合相还可包含钙的磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐及其组合。余量(如果存在)由诸如惰性相的添加剂和/或使得材料不透辐射的添加剂构成。
优选使用基于3CaOxSiO2的可溶化学结合陶瓷，因为其既提供可吸收性，又提供了可减小孔隙率的高的初始水消耗或吸收，从而在应用与固化液混合的陶瓷前体组合物后早期可获得高的强度。
作为(一个或多个)第二粘合相，该陶瓷前体组合物还可包含基于磷酸盐和/或硫酸盐的Ca-化合物，其量少于(一个或多个)主粘合相的20重量％、优选5-10重量％。所述第二粘合相可包含可溶性玻璃，例如含磷玻璃、磷灰石基材料，优选可溶CaH-磷酸盐。
该陶瓷前体组合物可包含提供高的辐射不透性的添加剂，例如硫酸盐如Ba-硫酸盐，和其它溶解非常缓慢的无机或惰性矿物相。优选具有高的辐射不透性的氧化物例如氧化锆。这些惰性相优选包含Ca-硅酸盐基矿物或Ca-硅酸盐玻璃。这些玻璃可优选包含氟和磷以产生氟化物和磷酸根离子，这有助于氟磷灰石(fluoroapatite)的形成。可以以玻璃颗粒、纤维、须状物和/或薄片形式，以低于全部组合物的20重量％、更优选5-15重量％且最优选8-12重量％的浓度，将所述添加剂加入到组合物中。
该陶瓷前体组合物还可包含与所述(一个或多个)主粘合相相同或相似组成的水合化学结合陶瓷的颗粒，其量少于40重量％、优选10-30重量％。这提高了显微组织的均匀性并增强了固化早期反应化学结合的陶瓷与填充材料之间的粘合。
为了进一步提高早期的强度性能，陶瓷材料中可包含能够通过纯水吸收提高初始的孔隙闭合的添加剂，例如从半水合物CaSO4x1/2H2O至石膏(CaSO4x2H2O)中吸收水。为了在初期固化全部的陶瓷产品，添加磷酸和氧化锌以形成Zn-磷酸盐。这些相无助于中间时间或长期的性能，仅会提高初始的孔隙闭合和初始强度。
可通过添加聚丙烯酸(PA)基材料进一步提高固化反应开始后最多几小时的初始强度。当使用现有技术的玻璃离子交联聚合物粘合剂(连同PA添加剂)作为生物材料时，一个主要的顾虑是低的pH和第二相的低化学稳定性。然而，在根据本发明的陶瓷前体组合物中，仅以低浓度使用纯PA酸，其浓度小于8重量％、优选小于5重量％、且更优选2-3重量％，因此该酸起作减小早期阶段pH的试剂，对于初始的高碱性硅酸盐和铝酸盐化合物，能够在陶瓷前体组合物和水的混合物中在60分钟内、优选30分钟内将早期阶段的pH从高于11-12的pH减小到低于10的pH。
为了提高长期机械强度，在陶瓷前体组合物中包含基于其它化学结合陶瓷优选Ca-铝酸盐的高强度稳定添加剂，在固化材料中形成水合物，该添加剂的量少于40重量％、优选5-30重量％。
在固化前可以在宽范围内控制陶瓷材料的粘度，在粉末状材料和水合液体的初始混合时，从湿润颗粒形成可注入的浆料。然而，优选尽可能多地降低水与粘合剂(w/c)的比例以获得适于任何指定应用的合适粘度。w/c比应小于0.55，更优选0.35-0.45。对于矫形应用，使用略高于牙齿填充材料的w/c比是可能并且是所期望的以确保易于注入的生物材料。
当嵌入身体时该材料还显示出在水中和体液中的缓慢离解速率，即在5分钟凝结时间后、更优选在10分钟凝结时间后，＞95％的嵌入物质保持不变(intact)。这是有利的，因为允许材料有时间进行凝结而不与周围液体过多混合是重要的。凝结时间是5-12分钟。规定部分和全部的离解时间可以在几个月直到几年的区间内变化。
固化的陶瓷材料表现出超过100MPa的抗压强度。在24小时内其具有至少40MPa的抗压强度，优选在1小时内大于50MPa并在24小时内大于90MPa。在大于7天后抗压强度超过120MPa。
在固化后大于7天之后，固化的陶瓷材料表现出超过0.5MPam1/2的KIC值，优选超过0.7MPam1/2，且更优选超过1.0MPam1/2。
固化期间材料的尺寸变化小于0.3线性％，和/或表现出小于5MPa、优选小于3MPa的膨胀压力。
当嵌入身体时，根据本发明的固化陶瓷产品具有小于或等于骨骼生长速率的吸收速率。多于60重量％的材料在3年内溶解，优选多于50重量％在2年内溶解，且更优选多于40重量％在12个月内溶解。
这里使用的术语“生物元件”意指用于嵌入身体的所有类型的陶瓷或涂覆物体，例如包括用于药物递送的载体材料和特别是矫形植入体的医用植入体。与固化液混合的根据本发明的陶瓷前体组合物也能以浆料、糊料或油灰进行嵌入，该组合物在固化后形成所述生物元件。
实施例使用动物模型研究包含硅酸钙作为(一个或多个)主粘合相的骨骼粘合剂配方的吸收速率。
原料描述使用的原料是硅酸三钙(C3S)、硅酸二钙(C2S)，硅酸一钙(CS)(Nycominerals)，铝酸一钙(CA)，半水硫酸钙(Merck)，磷酸三钙(Merck)，磷酸二钙(Merck)，磷灰石(Merck)和Norian(SyntesStratec)。内部(in-house)合成C3S、C2S和CA粉末。
材料描述表11中给出由上述原料制得的多种不同粉末的配方。
表11以体积％表示的测试配方的组成
测试描述使用混合设备(Rotomix3MESPE)和塑料罐将粉末配方与水和硬化加速剂(30重量％CaCl2)混合至硅酸钙/水的比例为0.4。混合水与粉末产生可注入的糊料。评价糊料随时间的pH变化和强度发展(以抗压强度测量)。进行抗压强度测试的样品存放在模拟体液中(每第三天更换)，并相继在1小时、24小时、7天、30天、3个月和12个月后进行测量。进行pH测试的样品存放在模拟体液中持续5分钟、30分钟、24小时、7天和30天。向一些配方中(配方1-2、5-6和10-11)添加2重量％的PA酸。检测随时间的pH变化。
也将每种糊料嵌入动物模型中。在骨骼成熟的雌性山羊的末端股骨上产生两侧的损伤。暴露内侧股骨骨节，并从内侧皮层到侧向皮层壁产生10mm直径的横向损伤。在这个损伤位置放置移植物。在6个位置测试每种配方。52周后处死动物。内侧骨节进行不脱钙组织学方法处理。对样品进行脱水，浸入甲基丙烯酸甲酯中，在冠状面切片，研磨到20微米厚度。进行组织形态学方法以测量骨骼与损伤面积、移植物与损伤的比例和骨骼与移植物的比例。
结果在表12和13中给出强度测试结果和吸收研究的结果。在强度测试中，也测试了作为比较陶瓷的市售磷酸钙粘合剂(Norian)。对于根据本发明的所有配方，pH在30分钟后从初始的11-12快速变化到低于10并在1小时后小于9。对于包括PA酸添加的样品，朝向中性的pH变化甚至更快。稳定状态的pH高于中性。
表12测试配方随时间的抗压强度发展(MPa)。
表13 12个月后损伤位置的骨骼与移植材料的百分比
结果显示所有配方随着时间吸收，并且当仅使用硅酸钙作为骨移植材料时获得最大的强度但最慢的吸收速率。
权利要求
1.用于制备可吸收或部分可吸收的高强度生物元件的陶瓷前体组合物，其中该组合物包括至少一种以钙为主要阳离子的硅酸盐，其吸收速率小于或等于骨骼向内生长速率，该至少一种硅酸盐在固化材料中作为主粘合相，其中至少一种Ca硅酸盐的存在量是50重量％或更多，余量，如果存在，由例如惰性相的添加剂和/或使得固化材料不透辐射的添加剂构成。
2.根据权利要求1的陶瓷前体组合物，其中该(一个或多个)主粘合相还包含钙的磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐和其组合。
3.根据权利要求1或2的陶瓷前体组合物，其中该(一个或多个)主粘合相包含3CaOxSiO2。
4.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中该组合物还包含至少一个基于磷酸盐和/或硫酸盐的第二粘合相，其量少于一个/多个主粘合相的20重量％。
5.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中第二粘合相包括可溶性玻璃，例如含磷玻璃，磷灰石基材料，优选可溶CaH磷酸盐。
6.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中该组合物还包括玻璃颗粒、纤维、须状物和/或缓慢溶解的无机或惰性矿物相的薄片，优选Ca-硅酸盐基矿物或Ca-硅酸盐玻璃和具有高的辐射不透性的氧化物，优选氧化锆。
7.根据权利要求6的陶瓷前体组合物，其中所述无机缓慢溶解或惰性矿物相的存在量少于20重量％。
8.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中该组合物还包含与用于主粘合相的那些相同或相似的相的水合颗粒，其量少于40重量％。
9.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中该组合物还包含Ca-铝酸盐型陶瓷粉末，其量少于40重量％。
10.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中该组合物还包含少于8重量％的少量聚丙烯酸基材料。
11.用于高强度生物元件的固化化学结合陶瓷材料，该材料用作具有超过100MPa抗压强度的可吸收或部分可吸收生物材料，其中作为主粘合相的材料包含至少一种以钙为主要阳离子的硅酸盐，其吸收速率小于或等于骨骼的向内生长速率，其中该至少一种Ca-硅酸盐的存在量是多于50重量％，余量，如果存在，由诸如惰性相的添加剂和/或使得材料不透辐射的添加剂构成。
12.根据权利要求11的固化陶瓷材料，其中该(一个或多个)主粘合相还包含钙的磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐及其组合。
13.根据权利要求11或12的固化陶瓷材料，其中该(一个或多个)主粘合相包含3CaOxSiO2的水合物。
14.根据权利要求11-13中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料还包括至少一个基于磷酸盐和/或硫酸盐的第二粘合相，其量少于该一个/多个主粘合相的20重量％。
15.根据权利要求14的陶瓷前体组合物，其中第二粘合相包括可溶性玻璃，例如含磷玻璃，磷灰石基材料，优选可溶CaH磷酸盐。
16.根据权利要求11-15中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料还包括缓慢溶解的无机或惰性矿物相，优选Ca-硅酸盐基矿物或Ca-硅酸盐玻璃。
17.根据权利要求16的固化陶瓷材料，其中该无机缓慢溶解或惰性的矿物相的存在量少于20重量％。
18.根据权利要求11-17中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料还包含稳定的Ca-铝酸盐水合物型的化学结合陶瓷，其量少于40重量％。
19.根据权利要求11-18中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料还包含低于8重量％的少量聚丙烯酸基材料。
20.根据权利要求11-19中任一项的固化陶瓷材料，其中在固化过程中，与固化液混合的材料的pH在60分钟内从高于11-12变化到低于10。
21.根据权利要求11-20中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料在24小时内具有至少40MPa的抗压强度。
22.根据权利要求11-21中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料在多于7天之后具有超过120MPa的抗压强度。
23.根据权利要求11-22中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料在固化后在大于7天后具有超过0.5MPam1/2的KIC值。
24.根据权利要求11-23中任一项的固化陶瓷材料，其中在硬化和固化过程中，该材料具有小于0.3线性％的尺寸变化和/或小于5MPa的膨胀压力。
25.根据权利要求11-24中任一项的固化陶瓷材料，其中当嵌入或注入身体时，该陶瓷材料在整个凝结时间内在水和体液中具有缓慢的离解速率，即在5分钟凝结时间后，＞95％的嵌入物质保持不变。
26.根据权利要求11-25中任一项的固化陶瓷材料，其中当嵌入身体时，多于60重量％的材料在3年内溶解。
27.包括根据权利要求1的非固化陶瓷前体组合物和/或根据权利要求11的固化陶瓷材料的医用植入体。
28.根据权利要求27的医用植入体作为药物递送载体材料的使用。
29.表面涂覆装置或基材，其选自人造矫形装置、脊柱植入体、关节植入体、固位元件、骨钉、骨螺钉和骨加强板，其中用根据权利要求1的非固化陶瓷前体和/或根据权要求11的固化陶瓷材料对其进行涂覆。
全文摘要
本发明涉及陶瓷前体组合物和化学结合陶瓷(CBC)材料，特别是Ca基，和适于矫形应用的复合生物材料。CBC体系包括粘合相(化学粘合剂)和具有特定化学组成的附加相，赋予生物材料具有初始强度的能力并随后与包括体液的体组织相互作用，以形成可吸收或部分可吸收的生物材料。该陶瓷前体组合物包括至少一种以钙为主要阳离子的硅酸盐，其吸收速率小于或等于骨骼生长速率。所述硅酸盐形成固化材料的粘合相。本发明还涉及植入体和表面涂覆装置。该固化材料表现出超过100MPa的抗压强度。
文档编号A61L27/58GK101014376SQ200580030363
公开日2007年8月8日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月10日
发明者L·赫曼森, H·恩格奎斯特 申请人:多克萨股份公司
技术领域：
本发明涉及陶瓷前体组合物和化学结合的陶瓷(CBC)材料，特别是Ca基、和适于矫形(orthopaedic)应用的复合生物材料。该CBC体系包括粘合相(化学粘合剂(cement))和具有特定化学组成(chemistry)的附加相，赋予生物材料具有初始强度的能力并随后与包括体液的体组织相互作用，以形成可吸收或部分可吸收的生物材料。本发明还涉及固化的陶瓷材料、植入体和表面涂覆的装置。
背景对于有待用作骨骼空隙填料的不得不与人体组织相互作用的材料，使该生物材料尽可能具有生物相容性和生物活性是有利的。原则上这可以通过至少两种途径实现——开发稳定的生物相容性材料或允许新骨骼组织替代生物材料的可吸收材料。制造较稳定的材料例如PMMA基材料或Ca-铝酸盐基材料的第一种途径特别适合于骨质疏松临床情形。对于活跃或年轻的患者，可吸收材料例如可溶性玻璃和磷酸盐基材料可能是最吸引人的途径，其中与活组织的相互作用更为显著。众所周知钙铝酸盐和钙硅酸盐可具有比目前的可吸收材料高很多的抗压强度(100MPa量级)。
传统的可吸收相含有Ca和P(或S)的氧化物。Ca-磷酸盐和或Ca-硫酸盐以及含有CaO、P2O5、SiO2和Na2O的玻璃是该低机械强度类别的生物元件的典型代表。
在EP1123081B1和EP0555807中提出Ca-硅酸盐作为药物用途的附加相(少于10％)以及作为附加的二价化合物用于骨骼替代产品。关于Ca-硅酸盐材料的生物相容性，已经对牙髓处理材料Proroot或MTA和对硅灰石材料进行了研究。参见J.Saidon等人的“Cells andtissue reactions to mineral trioxide agg regate and Portlandcement”，Oral Surgery medicine pathology，4月(2003)，483-489。硅灰石是烧结陶瓷块形式的既定生物材料。S.M.Kenny和M.Buggy在“Bone cements and fillersA Review”，Journal of MaterialsScienceMaterialsin Mediine，14(2003)923-938中对骨骼粘合剂进行了综述。
考虑到特别用于骨骼空隙填充的现有技术材料，需要表现出可吸收性和足够高强度、并因此在应用后不久和以后具有载荷承受能力的生物相容性材料。
发明简述为了满足上述需求，本发明提供了表现出上述特性的陶瓷前体组合物和固化的产品。
本发明的目的是提供基于作为(一个或多个)主相的化学结合陶瓷的陶瓷前体组合物，该组合物固化时，可提供足够高强度(抗压强度100-150MPa)的陶瓷产品。在损伤位置应用该陶瓷前体组合物的浆料、糊料或半硬化混合物之后不久可获得所述强度。在新骨组织获得载荷承受能力的吸收阶段期间，初始的高强度使得损伤位置能够承受载荷。
在固化过程中，根据本发明的(一个或多个)粘合相消耗或吸收大量水，因此固化的陶瓷产品表现出低的残余孔隙率，这有助于高强度。
根据第一方面，提供了陶瓷前体组合物，其包括至少一种颗粒状的Ca-硅酸盐，并可能包括选自磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐及其组合的以钙为主要阳离子的其它颗粒状Ca-化合物。所述(一种或多种)化合物将形成固化材料中的(一个或多个)主粘合相。权利要求1中限定了该陶瓷前体组合物。
在另一个实施方案中，所述陶瓷前体组合物还包含有助于初始和以后的高抗压强度的第二粘合相(例如高强度Ca-铝酸盐)。
该陶瓷前体组合物的组分是颗粒状物质，除非另外说明。对前体组合物和固化陶瓷材料给出的百分比表示重量％，除非另外说明。
根据第二方面，提供了固化的陶瓷材料，通过混合前体组合物和固化液例如水获得该固化的陶瓷材料。权利要求11中限定了该固化的陶瓷材料。
根据第三方面，提供了医用植入体，该植入体包括根据本发明的非固化的陶瓷前体组合物和/或固化的陶瓷材料。权利要求27中限定了该医用植入体。可使用所述医用植入体作为药物供应的载体材料。权利要求28中限定了所述使用。
根据第四方面，提供了选自人造矫形装置、脊柱植入体、关节植入体、固位元件(attachment element)、骨钉、骨螺钉和骨加强板的表面涂覆装置，使用根据本发明的非固化的陶瓷前体和/或固化的陶瓷材料涂覆该装置或基材。权利要求29限定了该涂覆装置或表面。
当嵌入或注入身体时，本发明的前体组合物、固化材料和产品的主要优点是它们具有高的可吸收性，从而实现高的骨骼向内生长速率。吸收速率小于或等于骨骼向内生长速率。这对在整个康复期间保持载荷能力是重要的。
使用根据本发明的固化材料获得的抗压强度水平在区间100-150MPa之内——相比之下其它可吸收生物材料具有区间20-60MPa内的抗压强度。
根据本发明的生物材料的强度水平至少与用于骨骼空隙填料应用的稳定生物材料例如PMMA基材料的强度水平相等，但该PMMA基材料不能表现出相同程度的可吸收性。
根据本发明的陶瓷材料与现有技术的体系/材料例如生物玻璃、玻璃离子交联聚合物粘合剂和纯Ca-磷酸盐基体系或单体基填充材料相比具有优势，即它维持了其生物活性，它具有提高的初始强度并且它是尺寸稳定的——即表现出有限的膨胀而不是已知可吸收材料的收缩，这有益于与组织的接触。
已经特别开发根据本发明的陶瓷材料用作矫形应用的骨骼空隙填充材料的生物材料，但也可用作牙科(包括牙髓)中的可吸收填充材料。
发明详述本发明涉及基于可吸收陶瓷的生物活性陶瓷。然而，除此之外，本发明还详细涉及强度发展的时间特征和获得的强度水平。因此，本发明的目的在于提供具有早期和持续强度的材料，优选生物材料，该材料随时间溶解并与身体系统相互作用产生新的组织。
在基本形式中，根据本发明的陶瓷前体组合物包含化学结合陶瓷的(一个或多个)主粘合相，优选Ca-硅酸盐，并以Ca为主要阳离子。这一个或多个粘合相优选包括一个或多个下列相C3S＝3(CaO)(SiO2)，C2S＝2(CaO)(SiO2)和CS＝(CaO)(SiO2)。陶瓷前体组合物的(一个或多个)主粘合相包含多于50重量％的至少一种Ca硅酸盐。另一个优选实施方案中，主粘合相包含3CaOxSiO2。在一个优选实施方案中，固化陶瓷材料的(一个或多个)主粘合相包含3CaOxSiO2的水合物。所述(一个或多个)主粘合相还可包含钙的磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐及其组合。余量(如果存在)由诸如惰性相的添加剂和/或使得材料不透辐射的添加剂构成。
优选使用基于3CaOxSiO2的可溶化学结合陶瓷，因为其既提供可吸收性，又提供了可减小孔隙率的高的初始水消耗或吸收，从而在应用与固化液混合的陶瓷前体组合物后早期可获得高的强度。
作为(一个或多个)第二粘合相，该陶瓷前体组合物还可包含基于磷酸盐和/或硫酸盐的Ca-化合物，其量少于(一个或多个)主粘合相的20重量％、优选5-10重量％。所述第二粘合相可包含可溶性玻璃，例如含磷玻璃、磷灰石基材料，优选可溶CaH-磷酸盐。
该陶瓷前体组合物可包含提供高的辐射不透性的添加剂，例如硫酸盐如Ba-硫酸盐，和其它溶解非常缓慢的无机或惰性矿物相。优选具有高的辐射不透性的氧化物例如氧化锆。这些惰性相优选包含Ca-硅酸盐基矿物或Ca-硅酸盐玻璃。这些玻璃可优选包含氟和磷以产生氟化物和磷酸根离子，这有助于氟磷灰石(fluoroapatite)的形成。可以以玻璃颗粒、纤维、须状物和/或薄片形式，以低于全部组合物的20重量％、更优选5-15重量％且最优选8-12重量％的浓度，将所述添加剂加入到组合物中。
该陶瓷前体组合物还可包含与所述(一个或多个)主粘合相相同或相似组成的水合化学结合陶瓷的颗粒，其量少于40重量％、优选10-30重量％。这提高了显微组织的均匀性并增强了固化早期反应化学结合的陶瓷与填充材料之间的粘合。
为了进一步提高早期的强度性能，陶瓷材料中可包含能够通过纯水吸收提高初始的孔隙闭合的添加剂，例如从半水合物CaSO4x1/2H2O至石膏(CaSO4x2H2O)中吸收水。为了在初期固化全部的陶瓷产品，添加磷酸和氧化锌以形成Zn-磷酸盐。这些相无助于中间时间或长期的性能，仅会提高初始的孔隙闭合和初始强度。
可通过添加聚丙烯酸(PA)基材料进一步提高固化反应开始后最多几小时的初始强度。当使用现有技术的玻璃离子交联聚合物粘合剂(连同PA添加剂)作为生物材料时，一个主要的顾虑是低的pH和第二相的低化学稳定性。然而，在根据本发明的陶瓷前体组合物中，仅以低浓度使用纯PA酸，其浓度小于8重量％、优选小于5重量％、且更优选2-3重量％，因此该酸起作减小早期阶段pH的试剂，对于初始的高碱性硅酸盐和铝酸盐化合物，能够在陶瓷前体组合物和水的混合物中在60分钟内、优选30分钟内将早期阶段的pH从高于11-12的pH减小到低于10的pH。
为了提高长期机械强度，在陶瓷前体组合物中包含基于其它化学结合陶瓷优选Ca-铝酸盐的高强度稳定添加剂，在固化材料中形成水合物，该添加剂的量少于40重量％、优选5-30重量％。
在固化前可以在宽范围内控制陶瓷材料的粘度，在粉末状材料和水合液体的初始混合时，从湿润颗粒形成可注入的浆料。然而，优选尽可能多地降低水与粘合剂(w/c)的比例以获得适于任何指定应用的合适粘度。w/c比应小于0.55，更优选0.35-0.45。对于矫形应用，使用略高于牙齿填充材料的w/c比是可能并且是所期望的以确保易于注入的生物材料。
当嵌入身体时该材料还显示出在水中和体液中的缓慢离解速率，即在5分钟凝结时间后、更优选在10分钟凝结时间后，＞95％的嵌入物质保持不变(intact)。这是有利的，因为允许材料有时间进行凝结而不与周围液体过多混合是重要的。凝结时间是5-12分钟。规定部分和全部的离解时间可以在几个月直到几年的区间内变化。
固化的陶瓷材料表现出超过100MPa的抗压强度。在24小时内其具有至少40MPa的抗压强度，优选在1小时内大于50MPa并在24小时内大于90MPa。在大于7天后抗压强度超过120MPa。
在固化后大于7天之后，固化的陶瓷材料表现出超过0.5MPam1/2的KIC值，优选超过0.7MPam1/2，且更优选超过1.0MPam1/2。
固化期间材料的尺寸变化小于0.3线性％，和/或表现出小于5MPa、优选小于3MPa的膨胀压力。
当嵌入身体时，根据本发明的固化陶瓷产品具有小于或等于骨骼生长速率的吸收速率。多于60重量％的材料在3年内溶解，优选多于50重量％在2年内溶解，且更优选多于40重量％在12个月内溶解。
这里使用的术语“生物元件”意指用于嵌入身体的所有类型的陶瓷或涂覆物体，例如包括用于药物递送的载体材料和特别是矫形植入体的医用植入体。与固化液混合的根据本发明的陶瓷前体组合物也能以浆料、糊料或油灰进行嵌入，该组合物在固化后形成所述生物元件。
实施例使用动物模型研究包含硅酸钙作为(一个或多个)主粘合相的骨骼粘合剂配方的吸收速率。
原料描述使用的原料是硅酸三钙(C3S)、硅酸二钙(C2S)，硅酸一钙(CS)(Nycominerals)，铝酸一钙(CA)，半水硫酸钙(Merck)，磷酸三钙(Merck)，磷酸二钙(Merck)，磷灰石(Merck)和Norian(SyntesStratec)。内部(in-house)合成C3S、C2S和CA粉末。
材料描述表11中给出由上述原料制得的多种不同粉末的配方。
表11以体积％表示的测试配方的组成
测试描述使用混合设备(Rotomix3MESPE)和塑料罐将粉末配方与水和硬化加速剂(30重量％CaCl2)混合至硅酸钙/水的比例为0.4。混合水与粉末产生可注入的糊料。评价糊料随时间的pH变化和强度发展(以抗压强度测量)。进行抗压强度测试的样品存放在模拟体液中(每第三天更换)，并相继在1小时、24小时、7天、30天、3个月和12个月后进行测量。进行pH测试的样品存放在模拟体液中持续5分钟、30分钟、24小时、7天和30天。向一些配方中(配方1-2、5-6和10-11)添加2重量％的PA酸。检测随时间的pH变化。
也将每种糊料嵌入动物模型中。在骨骼成熟的雌性山羊的末端股骨上产生两侧的损伤。暴露内侧股骨骨节，并从内侧皮层到侧向皮层壁产生10mm直径的横向损伤。在这个损伤位置放置移植物。在6个位置测试每种配方。52周后处死动物。内侧骨节进行不脱钙组织学方法处理。对样品进行脱水，浸入甲基丙烯酸甲酯中，在冠状面切片，研磨到20微米厚度。进行组织形态学方法以测量骨骼与损伤面积、移植物与损伤的比例和骨骼与移植物的比例。
结果在表12和13中给出强度测试结果和吸收研究的结果。在强度测试中，也测试了作为比较陶瓷的市售磷酸钙粘合剂(Norian)。对于根据本发明的所有配方，pH在30分钟后从初始的11-12快速变化到低于10并在1小时后小于9。对于包括PA酸添加的样品，朝向中性的pH变化甚至更快。稳定状态的pH高于中性。
表12测试配方随时间的抗压强度发展(MPa)。
表13 12个月后损伤位置的骨骼与移植材料的百分比
结果显示所有配方随着时间吸收，并且当仅使用硅酸钙作为骨移植材料时获得最大的强度但最慢的吸收速率。
权利要求
1.用于制备可吸收或部分可吸收的高强度生物元件的陶瓷前体组合物，其中该组合物包括至少一种以钙为主要阳离子的硅酸盐，其吸收速率小于或等于骨骼向内生长速率，该至少一种硅酸盐在固化材料中作为主粘合相，其中至少一种Ca硅酸盐的存在量是50重量％或更多，余量，如果存在，由例如惰性相的添加剂和/或使得固化材料不透辐射的添加剂构成。
2.根据权利要求1的陶瓷前体组合物，其中该(一个或多个)主粘合相还包含钙的磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐和其组合。
3.根据权利要求1或2的陶瓷前体组合物，其中该(一个或多个)主粘合相包含3CaOxSiO2。
4.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中该组合物还包含至少一个基于磷酸盐和/或硫酸盐的第二粘合相，其量少于一个/多个主粘合相的20重量％。
5.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中第二粘合相包括可溶性玻璃，例如含磷玻璃，磷灰石基材料，优选可溶CaH磷酸盐。
6.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中该组合物还包括玻璃颗粒、纤维、须状物和/或缓慢溶解的无机或惰性矿物相的薄片，优选Ca-硅酸盐基矿物或Ca-硅酸盐玻璃和具有高的辐射不透性的氧化物，优选氧化锆。
7.根据权利要求6的陶瓷前体组合物，其中所述无机缓慢溶解或惰性矿物相的存在量少于20重量％。
8.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中该组合物还包含与用于主粘合相的那些相同或相似的相的水合颗粒，其量少于40重量％。
9.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中该组合物还包含Ca-铝酸盐型陶瓷粉末，其量少于40重量％。
10.根据在前任一权利要求的陶瓷前体组合物，其中该组合物还包含少于8重量％的少量聚丙烯酸基材料。
11.用于高强度生物元件的固化化学结合陶瓷材料，该材料用作具有超过100MPa抗压强度的可吸收或部分可吸收生物材料，其中作为主粘合相的材料包含至少一种以钙为主要阳离子的硅酸盐，其吸收速率小于或等于骨骼的向内生长速率，其中该至少一种Ca-硅酸盐的存在量是多于50重量％，余量，如果存在，由诸如惰性相的添加剂和/或使得材料不透辐射的添加剂构成。
12.根据权利要求11的固化陶瓷材料，其中该(一个或多个)主粘合相还包含钙的磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐及其组合。
13.根据权利要求11或12的固化陶瓷材料，其中该(一个或多个)主粘合相包含3CaOxSiO2的水合物。
14.根据权利要求11-13中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料还包括至少一个基于磷酸盐和/或硫酸盐的第二粘合相，其量少于该一个/多个主粘合相的20重量％。
15.根据权利要求14的陶瓷前体组合物，其中第二粘合相包括可溶性玻璃，例如含磷玻璃，磷灰石基材料，优选可溶CaH磷酸盐。
16.根据权利要求11-15中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料还包括缓慢溶解的无机或惰性矿物相，优选Ca-硅酸盐基矿物或Ca-硅酸盐玻璃。
17.根据权利要求16的固化陶瓷材料，其中该无机缓慢溶解或惰性的矿物相的存在量少于20重量％。
18.根据权利要求11-17中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料还包含稳定的Ca-铝酸盐水合物型的化学结合陶瓷，其量少于40重量％。
19.根据权利要求11-18中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料还包含低于8重量％的少量聚丙烯酸基材料。
20.根据权利要求11-19中任一项的固化陶瓷材料，其中在固化过程中，与固化液混合的材料的pH在60分钟内从高于11-12变化到低于10。
21.根据权利要求11-20中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料在24小时内具有至少40MPa的抗压强度。
22.根据权利要求11-21中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料在多于7天之后具有超过120MPa的抗压强度。
23.根据权利要求11-22中任一项的固化陶瓷材料，其中该材料在固化后在大于7天后具有超过0.5MPam1/2的KIC值。
24.根据权利要求11-23中任一项的固化陶瓷材料，其中在硬化和固化过程中，该材料具有小于0.3线性％的尺寸变化和/或小于5MPa的膨胀压力。
25.根据权利要求11-24中任一项的固化陶瓷材料，其中当嵌入或注入身体时，该陶瓷材料在整个凝结时间内在水和体液中具有缓慢的离解速率，即在5分钟凝结时间后，＞95％的嵌入物质保持不变。
26.根据权利要求11-25中任一项的固化陶瓷材料，其中当嵌入身体时，多于60重量％的材料在3年内溶解。
27.包括根据权利要求1的非固化陶瓷前体组合物和/或根据权利要求11的固化陶瓷材料的医用植入体。
28.根据权利要求27的医用植入体作为药物递送载体材料的使用。
29.表面涂覆装置或基材，其选自人造矫形装置、脊柱植入体、关节植入体、固位元件、骨钉、骨螺钉和骨加强板，其中用根据权利要求1的非固化陶瓷前体和/或根据权要求11的固化陶瓷材料对其进行涂覆。
全文摘要
本发明涉及陶瓷前体组合物和化学结合陶瓷(CBC)材料，特别是Ca基，和适于矫形应用的复合生物材料。CBC体系包括粘合相(化学粘合剂)和具有特定化学组成的附加相，赋予生物材料具有初始强度的能力并随后与包括体液的体组织相互作用，以形成可吸收或部分可吸收的生物材料。该陶瓷前体组合物包括至少一种以钙为主要阳离子的硅酸盐，其吸收速率小于或等于骨骼生长速率。所述硅酸盐形成固化材料的粘合相。本发明还涉及植入体和表面涂覆装置。该固化材料表现出超过100MPa的抗压强度。
文档编号A61L27/58GK101014376SQ200580030363
公开日2007年8月8日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月10日
发明者L·赫曼森, H·恩格奎斯特 申请人:多克萨股份公司
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