具有hiv整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物的制作方法
专利名称：具有hiv整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗病毒活性的新化合物，更具体地说，涉及具有HIV整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物和含有该衍生物的药用组合物，特别是抗HIV剂。
背景技术：
在各种病毒中，已知逆转录病毒的一种--人免疫缺陷病毒(HIV)引起了获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。AIDS的治疗剂主要选自逆转录酶抑制剂(例如AZT、3TC)和蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦)，但它们已被证实伴随有例如肾病的副作用和出现抗性病毒。因此，人们希望开发具有其它作用机理的抗HIV剂。
另一方面，由于经常出现抗性突变体，据报导多药物组合疗法能有效用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。虽然逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂在临床上用作抗HIV剂，但具有相同作用机理的试剂常显示出交叉抗性或者仅具有附加活性。因此，人们希望开发具有其他作用机理的抗HIV剂。
在这种情况下，作为具有新机理的抗HIV药，整合酶抑制剂引起了人们的关注(参见专利文件1和2)。另外，作为具有相同作用的抗HIV药，氨基甲酰基-取代的羟基嘧啶酮衍生物(参见专利文件3和4)和氨基甲酰基-取代的羟基吡咯烷酮衍生物(参见专利文件5)是已知的。另外，针对由氨基甲酰基衍生的羟基吡啶酮衍生物也进行了专利申请(参见专利文件6，实施例8)。
作为其他氨基甲酰基吡啶酮衍生物，5-烷氧基吡啶-3-甲酰胺衍生物和γ-吡喃酮-3-甲酰胺衍生物是已知的，它们是植物生长抑制剂和除草剂(参见专利文件7-9)。
WO 03/0166275[专利文件2]WO 2004/024693[专利文件3]WO 03/035076[专利文件4]WO 03/035076[专利文件5]WO 2004/004657[专利文件6]日本特愿2003-32772[专利文件7]日本特开平2-108668[专利文件8]日本特开平2-108683[专利文件9]日本特开平2-96506在上述情况下，人们希望开发新的整合酶抑制剂。
发明公开发明人进行了深入的研究，结果发现新的氨基甲酰基吡啶酮衍生物具有很强的HIV整合酶抑制活性，进而发现本发明的化合物以及含有该化合物的药物作为抗病毒药(例如抗逆转录病毒药、抗HIV药、抗HTLV-1(人T细胞白血病病毒1型)药、抗FIV(猫免疫缺陷病毒)药、抗SIV(猿免疫缺陷病毒))，特别是抗HIV药、抗AIDS药或相关疾病的治疗药是有用的，完成了下示的本发明。
(1)下式表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物[化学式1] 其中Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团，取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，或2)下式表示的基团[化学式2] (其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基)。
上述(1)的一个方面包括如下情况其中R2为任选取代的芳基，R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
(2)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，其中R4如上所定义。
(3)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4，其中R4为氢、低级烷基、苯基或苄基。
(4)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为O。
(5)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为S、SO或SO2。
(6)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，其中R5如上所定义。
(7)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，其中R5为氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基或任选取代的氨基。
(8)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，其中R5为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或任选取代的氨基。
(9)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为下式表示的基团[化学式3] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在。
(10)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为任选取代的下示任一个的含氮芳族杂环[化学式4] (11)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为任选取代的下示任一个的含氮芳族杂环[化学式5]
(12)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R1为氢或甲基。
(13)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中X为低级亚烷基或O；R2为任选取代的苯基。
(14)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R3为氢、羟基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的氨基。
(15)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R3为氢。
(16)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，其中R4如上所定义；R1为氢或甲基；X为低级亚烷基或O；R2为任选取代的苯基；R3为氢。
(17)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，其中R4为氢、低级烷基、苯基或苄基；R1为氢或甲基；X为亚甲基或O；R2为任选被卤素取代的苯基；R3为氢。
(18)药物组合物，其含有上述1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
(19)抗HIV剂，其含有上述1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
(20)下式所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物 其中P1为羟基保护基；Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团，取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，或2)下式表示的基团[化学式46] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
(21)下式所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物[化学式47] 其中P3为氢或羟基保护基；P4为羟基保护基；Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，
或2)下式表示的基团[化学式48] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
发明效果本发明化合物具有对病毒、特别是HIV的整合酶抑制活性和/或细胞增殖抑制活性。因此，所述化合物对于预防或治疗与整合酶相关的各种疾病或病毒感染(例如AIDS)是有用的。本发明还提供整合酶抑制的合成中间体。
实施发明的最佳方式下面将解释本文中使用的术语。各术语单独或与其他术语一起具有下述含义。
“低级亚烷基”表示碳数为1-6的直链或支链低级亚烷基，其例子包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、五亚甲基和六亚甲基。优选碳数为1-4的直链低级亚烷基，如亚甲基、亚乙基、三亚甲基和四亚甲基，更优选亚甲基和亚乙基。
“低级亚烯基”表示上述“低级亚烷基”中具有一个或多个双键的、碳数为2-6的直链或支链低级亚烯基，其例子包括亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。优选碳数为2-3的直链低级亚烯基，如亚乙烯基和亚丙烯基。
“烷基”表示碳数为1-10的直链或支链烷基基团，其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选碳数为1-6的低级烷基，更优选碳数为1-4的低级烷基。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基和异己基。
“烯基”表示上述“烷基”中具有一个或多个双键的、碳数为2-8的直链或支链烯基，其例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。优选碳数为2-6的低级烷基，更优选碳数为2-4的低级烷基。
“环烷基”表示碳数为3-10的环状饱和烃基，其例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选碳数为3-6的环烷基。
“环烯基”表示碳数为3-10的环状非芳族烃基，其例子包括环丙烯基(例如1-环丙烯基)、环丁烯基(例如1-环丁烯基)、环戊烯基(例如1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如1-环庚烯基)、环辛烯基(例如1-环辛烯基)等。
“芳基”表示单环芳族烃基(苯基)和多环芳族烃基(例如1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选的例子包括苯基和萘基(1-萘基、2-萘基)。
“芳烷基”表示被1-3个上述“芳基”取代的上述“烷基”，其例子包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等)等。优选苄基。
“杂环基”表示“杂环”或“杂芳基”。
“杂环”表示环中具有至少一个氮原子、氧原子和/或硫原子、在可取代的任意位置具有键的非芳族杂环基(优选5-7元环)，其例子包括1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。“非芳族杂环基”只要是非芳族的即可，可以是饱和或不饱和的。
“杂芳基”表示单环芳族杂环基或稠合芳族杂环基。
单环芳族杂环基表示任选在可取代的任意位置具有键的基团，其衍生自环中任选包含1-4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5-8元芳环。
稠合芳族杂环基表示任选在可取代的任意位置具有键的基团，其中环中任选包含1-4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5-8元芳环与1-4个5-8元芳族碳环或其他5-8元芳族杂环稠合。
“杂芳基”的例子包括呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、唑基(例如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、二唑基(例如1，3，4-二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、puryl、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)和吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)。
“烷氧基”的烷基部分具有与上述“烷基”相同的含义，“烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
“烷氧基羰基”表示被“烷氧基”取代的羰基，其例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“烷氧基烷基”表示被“烷氧基”取代的“烷基”，其例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基、正丁氧基乙基、异丁氧基乙基和叔丁氧基乙基。
“烷酰基”表示被“烷基”取代的羰基，其例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基和月桂酰基。
“炔基”表示上述“烷基”中具有一或多个三键的、碳数为2-8的炔基，其例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
“烷硫基”表示硫原子被上述“烷基”取代的基团，其例子包括甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、正己基硫基、异己基硫基、正庚基硫基、正辛基硫基、正壬基硫基、正癸基硫基等。优选硫原子被碳数为1-6的烷基取代的基团。
“卤代烷基”表示被一或多个卤素取代的上述“烷基”。特别优选碳数为1-3的卤代烷基，其例子包括三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、1，1-二氯乙基和2，2，2-三氯乙基。
“卤代烷氧基”表示氧原子被上述“卤代烷基”取代的基团，其例子包括三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、1，1-二氯乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基。
“酰基”表示被“烷基”取代的羰基和被“芳基”取代的羰基，其例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、月桂酰基、苯甲酰基等。
当“任选取代的低级烷基”、“任选取代的低级烯基”、“任选取代的低级烷氧基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烷基低级烷基”、“任选取代的低级烷基氨基”、“任选取代的杂环基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的芳烷基”、“任选取代的低级烷酰基”、“任选取代的低级烷氧基羰基”、“任选取代的杂环羰基”、“任选取代的环烷基羰基”、“任选取代的芳基羰基”、“任选取代的含氮芳族杂环”、“任选取代的杂环低级烷基”、“任选取代的环烷基氧基”、“任选取代的杂环氧基”、“任选取代的芳基氧基”、“任选取代的芳烷基氧基”等具有取代基时，它们可以在任意位置被选自取代基组B的1-4个相同或不同基团取代。
取代基组B的例子包括羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烯基氧基(例如乙烯基氧基、芳基氧基等)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、硝基、亚硝基、任选取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基等)、叠氮化物、芳基(例如苯基等)、芳烷基(例如苄基等)、氰基、异氰基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、巯基、烷硫基(例如甲硫基等)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、任选取代的氨基甲酰基(例如烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等)等)、氨磺酰基、酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、甲酰基氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、肼基、叠氮基、酰脲基、脒基、胍基、苯二酰亚氨基、氧代等。
“任选取代的氨基”或“任选取代的氨基甲酰基”的取代基的例子包括任选取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基(例如氨基甲酰基甲基)、单或二烷基氨基甲酰基烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羟基烷基、杂环烷基(例如吗啉代乙基、四氢吡喃基乙基)、烷氧基羰基烷基(例如乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、单或二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基)等)、烷氧基烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、任选取代的烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基、烷氧基烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、烷基氨基甲酰基烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基等)、任选取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯酰基等)、任选取代的芳烷基(例如苄基、4-氟苄基等)、羟基、任选取代的烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基、2，2，2-三氟乙磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基等)、任选被烷基或卤素取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟苯磺酰基)、环烷基(例如环丙基等)、任选被烷基取代的芳基(例如苯基、三苯甲基等)、烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等)、烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基等)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基等)、环烷基羰基(例如环丙基羰基、环己基羰基等)、任选取代的氨磺酰基(例如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基等)、烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基)、杂环(例如吗啉代、四氢吡喃基)、任选取代的氨基(例如单或二烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲酰基氨基)等。优选甲基。取代基可以是单或二取代。
“任选取代的氨基”、“任选取代的氨基甲酰基”或“任选取代的氨基甲酰基羰基”的氨基基团可以是氨基基团的两个取代基与相邻的氮原子一起形成环中任选包含硫原子和/或氧原子的含氮杂环(优选5-7元环，优选饱和)，该环可以被氧代或羟基取代。形成环的硫原子可以被氧代取代。优选5元或6元环，如哌嗪基、哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基、thiadinan-2-yl、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、1，1-二氧化物-1，2-thiazinan-2-yl、4-羟基吗啉代等。
(更优选的方面)Y可以是二价基团，其例子包括任选取代的亚氨基、O、S、SO和SO2。优选Y为任选取代的亚氨基，具体地说，为-N(R4)-所示基团(其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基)或-O-。R4的任选取代的低级烷基或任选取代的芳基的取代基的优选例子包括卤素、低级烷氧基、氨基和羟基。R4优选氢、低级烷基、苯基或苄基。
在RA中，从药理活性的角度来看，上述1)表示的酰基中的羰基或上述2)表示的C环中的N原子特别重要。其它部分的结构只要不对主药理活性产生不利影响，可以取各种结构。
RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团。
取代基组A包括氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基和任选取代的芳基羰基。
任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的环烷基的取代基的优选例子包括羟基、卤素、氨基和低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)。任选取代的氨基的取代基的优选例子包括低级烷基(例如甲基、乙基、二甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、任选取代的芳基和任选取代的芳烷基(例如苄基、4-F-苄基)。任选取代的杂环基或任选取代的芳基的取代基的优选例子包括低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基和卤素。
R5优选氢、羟基、任选取代的低级烷基(取代基的例子羟基、低级烷氧基)、任选取代的低级烷氧基(取代基的例子羟基、低级烷氧基)、任选取代的氨基(取代基的例子低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、苯基、苄基、4-氟苄基)、苯基、任选取代的苯氧基(例如苯氧基、4-氟苯基氧基)、任选取代的苄基(例如苄基、4-氟苄基)、任选取代的苄基氧基(例如苄基氧基、4-氟苄基氧基)、吗啉代、吗啉代氧基、2，2-二甲基肼基、甲氧基氨基等。在其它方面，R5的优选例子包括甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基和任选取代的芳基羰基。它们的“任选取代的”取代基的优选例子包括低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、羟基、卤素和苯基。
当R5为杂环羰基时，杂环的例子有上述C环。RA可以取下式结构。在这种情况下，C环中氮原子的位置可以是与键相邻的位置之外的位置，并不限于下示结构。
在本发明的另一方面，RA为2)下式表示的基团[化学式7] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在。
C环表示含氮芳族杂环，该环中在与结合部位相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子。虚线表示键的存在或不存在。曲线部分表示构成C环的原子和键，可以对这些原子和键进行选择以使C环表现出芳香性。优选C环在结合部位的原子为碳原子，该碳原子与相邻的一个原子通过双键结合，与相邻的另一个原子通过单键结合。
优选C环为5-8元环，更优选为5或6元环，也可以是与其它环(例如碳环、杂环)的稠合环。除1个N原子外，C环还可含有1-4个，优选1-3个相同或不同的选自O、S和N原子的杂原子。C环优选含有1-3个N原子，或者含有1或2个N原子，且含有1个O或S原子。具体的例子如下所示。
C环更优选为下示的环。
C环为稠合环的例子表示上述单环与1-4个5-8元芳族碳环(5-8元芳族碳环)和/或其它5-8元芳族杂环(环中任选包含1-4个O原子、S原子和/或N原子的5-8元芳族杂环)稠合的杂芳基。其例子包括苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、喹喔啉-2-基、噌啉-3-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹啉-2-基、酞嗪-1-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-8-基、蝶啶-2-基、蝶啶-4-基、蝶啶-6-基、蝶啶-7-基、咔唑-1-基、菲啶-6-基、吲哚-2-基、异吲哚-1-基等。
当C环被取代时，取代基的更优选例子包括氢、任选取代的低级烷基(取代基的例子羟基、低级烷氧基、氨基、卤素)、任选取代的芳基(例如苯基、4-氟苯基)、任选取代的芳烷基(例如苄基、4-氟苄基)、任选取代的芳基氧基(例如苯基氧基、4-氟苯基氧基)、任选取代的芳烷基氧基(例如苄基氧基、4-氟苄基氧基)、杂环基(例如吗啉代)、任选取代的氨基(取代基的例子低级烷基(例如甲基、乙基)、氨基、单或二低级烷基氨基、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基))、卤素、羟基、低级烷基羰基(例如乙酰基)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)和任选取代的氨基甲酰基(取代基的例子低级烷基)。更优选的例子包括下述R7a和R7b，即(1)氢、(2)甲基、(3)乙基、(4)正丙基、(5)异丙基、(6)2-羟基乙基、(7)2-甲氧基乙基、(8)苯基、(9)苄基、(10)吗啉、(11)1，1-二甲基肼、(12)O-甲基羟基胺、(13)卤素(F、Cl、Br、I)、(14)羟基、(15)乙酰基、(16)甲氧基羰基、(17)氨基甲酰基、(18)4-氟苄基、(19)4-氟苯基氧基、(20)4-氟苄基氧基等。这些取代基可以相同或不同，并且可在C环的1-3个位置，优选1-2个位置取代。
C环更优选为后述实施例中记载的式RA-4至RA-11所示基团。
R1为氢或低级烷基，优选氢或碳数为1-3的低级烷基(例如甲基)，特别优选氢。
X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基(下文中有时称为M)或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基。这里，“插入其中”表示如下三种情况1)杂原子基存在于构成亚烷基或亚烯基的碳原子之间；2)杂原子基结合至与X相邻的氨基甲酰基的N原子上；和/或3)杂原子基结合至与X相邻的R2。另外，杂原子基(M)可以是一个或多个相同或不同的基团。例如当杂原子基插入在低级亚烷基中时，可以举出的例子有-M-CH2-、-CH2-M-CH2-、-CH2-M-和-CH2-M-M-CH2-。X优选由1-3个原子结合而成的间隔基。X更优选杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基、或者O，更优选碳数为1-3的低级亚烷基或碳数为2-3的低级亚烯基或者O，特别优选亚甲基或O。
R2为选自取代基组A的基团，优选任选取代的芳基。所述芳基优选苯基。芳基上的取代基优选例如1-3个，优选1-2个相同或不同的选自下述的取代基卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、氰基、羧基、甲酰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。更优选所述取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、低级烷基和低级烷氧基，所述取代基特别优选卤素(例如F)。芳基上取代基的位置优选4位。R2更优选任选被卤素取代的苯基，进一步优选苯基或至少被卤素取代的苯基。特别优选4-卤代苯基(例如4-F-苯基)。
只要不对式(I)化合物的药理活性产生不利影响，R3可以是各种取代基，例如氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。“任选取代的”的取代基的例子包括卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、氰基、羧基、甲酰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、芳基、杂环基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、卤代低级烷基和卤代低级烷氧基。R3优选氢或低级烷基(例如甲基)，更优选氢。
化合物(I)更优选包括下列方面。
(1)Y为NR4(其中R4为氢、任选取代的低级烷基(例如甲基)、任选取代的芳基(例如苯基)、任选取代的芳烷基(例如苄基))或O，优选NR4(其中R4为氢、低级烷基(例如甲基)、苯基或苄基)或O，更优选NH；RA为式-COR5(R5为选自取代基组A的基团)所示基团；R1为氢或低级烷基(例如甲基)，优选氢；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基，优选所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基或者O，更优选所述杂原子基可插入其中的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基或者O，特别优选亚甲基；R2为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，更优选任选被卤素取代的苯基时。
在这种情况下，R5优选低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、氨基、单或二低级烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基)或羟基，更优选低级烷氧基。另一方面，R5优选甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基(例如C环)、任选取代的环烷基羰基或任选取代的芳基羰基。
R3优选氢、卤素、羟基或低级烷基，更优选氢。
(2)Y为NR4(其中R4为氢、任选取代的低级烷基(例如甲基)、任选取代的芳基(例如苯基))、任选取代的芳烷基(例如苄基))或O，优选NR4(其中R4为氢、低级烷基(例如甲基)、苯基或苄基)或O，更优选NH；RA为上述式2)表示的含氮芳族杂环(C环)；R1为氢或低级烷基(例如甲基)，优选氢；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基，优选所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基或者O，更优选所述杂原子基可插入其中的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基或者O，特别优选亚甲基；R2为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，更优选任选被卤素取代的苯基时。
在这种情况下，R3优选氢、卤素、羟基、低级烷基，更优选氢。
(3)Y为O、S、SO或SO2，优选O；RA为式-COR5(其中R5为选自取代基组A的基团)表示的基团；R1为氢或低级烷基(例如甲基)，优选氢；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基，优选所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基或者O，更优选所述杂原子基可插入其中的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基或者O，特别优选亚甲基；R2为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，更优选任选被卤素取代的苯基时。
在这种情况下，R5优选低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、氨基、单或二低级烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基)或羟基，更优选低级烷氧基。R3优选氢、卤素、羟基或低级烷基，更优选氢。此外，在另一方面，R5优选甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基(例如C环)、任选取代的环烷基羰基或任选取代的芳基羰基。
(4)Y为O、S、SO或SO2，优选O；RA为上述式2)表示的含氮芳族杂环(C环)；R1为氢或低级烷基，优选氢；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基，优选所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基或者O，更优选所述杂原子基可插入其中的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基或者O，特别优选亚甲基；R2为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，更优选任选被卤素取代的苯基时。
在这种情况下，R3优选氢、卤素、羟基或低级烷基，更优选氢。
(5)Y为NR4(其中R4为氢、任选取代的低级烷基(例如甲基)、任选取代的芳基(例如苯基))、任选取代的芳烷基(例如苄基))、O或S；RA为上述式2)表示的含氮芳族杂环(C环，优选C-3、C-5、C-7、C-11、C-12、C-17或C-22，更优选RA-4、RA-5、RA-6、RA-7、RA-8、RA-10或RA-11，均可被取代)；R1为氢或低级烷基，优选氢；R2-X为氢、低级烷基、任选取代的低级烷基(取代基的例子羟基、低级烷氧基)、苯基、芳烷基(例如苄基)、杂环基(优选5-7元环)、1，1-二甲基肼或O-甲基羟基胺时。
在这种情况下，R3优选氢、卤素、羟基或低级烷基，更优选氢。
(6)Y为NR4(其中R4为氢、任选取代的低级烷基(例如甲基)、任选取代的芳基(例如苯基))、任选取代的芳烷基(例如苄基))、O或S；RA为-COR5(其中R5为任选取代的氨基(取代基的例子芳烷基(例如苄基)、取代的芳烷基(例如4-F-苄基))、任选取代的芳烷基氧基(例如苄基氧基、4-F-苄基氧基))；R1为氢或低级烷基，优选氢；R2-X为氢、低级烷基、取代的低级烷基(取代基的例子羟基、低级烷氧基)、苯基、芳烷基(例如苄基)、杂环基(优选5-7元环)、1，1-二甲基肼或O-甲基羟基胺时。
在这种情况下，R3优选氢、卤素、羟基或低级烷基，更优选氢。
化合物(I)在化学结构上具有至少下列特征(1)氧代(＝O)、羟基(OH)和RA相邻地结合在主骨架杂环上，RA在与所述杂环结合的碳原子的相邻部位具有杂原子(O或N)。
(2)在与主骨架杂环上的氧代相邻的部位具有取代的氨基甲酰基(-CONR1XR2)。R2为选自取代基组A的基团，优选任选取代的芳基。
通过具有这种结构，显示出对包括HIV的病毒的极强整合酶抑制活性和/或细胞增殖抑制活性。
本发明还提供化合物(I)的药学上可接受的盐及其溶剂合物。本发明化合物的理论上可能的所有互变异构体、几何异构体等也包括在本发明的范围内。
本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括作为碱式盐的碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；铵盐；脂肪胺盐如三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、brocaine盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐和乙二胺盐；芳烷基胺盐如N，N--二苄基乙二胺盐、苯乙苄胺盐等；杂环芳族胺盐如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等；季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等；碱性氨基酸盐如藻酸盐、赖氨酸盐等；作为酸式盐的无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、过氯酸盐等；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等；磺酸盐如甲烷磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；酸性氨基酸盐如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
本发明化合物的溶剂合物的例子包括醇合物、水合物等。
下面将举例说明本发明化合物的一般制法。
(制法1)Y＝NH，RA＝-COR5时(化合物I-A、I-B、I-C)[化学式10]
其中L1为离去基团(例如卤素)；P1和P2为羟基保护基；P3为羧基保护基(例如低级烷基)；Ra和Rb为氢或氨基上的取代基。
羟基保护基(P1、P2)的例子包括酰基(例如乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基)、芳烷基(例如苄基)、低级烷基(例如甲基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基)、低级烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)等。
羧基保护基团(P3)的例子包括低级烷基(例如甲基、乙基)和芳烷基(例如苄基)。
(第一步骤)该步骤是使化合物(II)与化合物(III)缩合而制备化合物(IV)的反应。该反应可根据通常进行的羧酸的酰胺化反应条件进行。化合物(II)可原样进行反应，或者在转化为相应的酰氯或活性酯后进行反应。优选所述反应在缩合剂的存在下、在适当的溶剂中进行。
缩合剂可使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。必要时，可加入1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等试剂和三乙胺、N-甲基吗啉和吡啶等碱。
反应温度为0至150℃，优选室温至70℃。
反应溶剂可广泛使用非质子溶剂，优选四氢呋喃(THF)、1，4-二恶烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选9至17小时。
(第二步骤)该步骤为向化合物(IV)中引入保护羟基(OP1)制备化合物(V)的反应。该反应可根据通常进行的烷氧基化反应条件进行。
例如，通过使金属醇盐(例如MeONa)与化合物(IV)反应，可以合成P1为甲基的化合物(V)。
反应温度为0至200℃，优选80至200℃。
反应溶剂的例子包括醇、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)。
反应时间为几分钟至几十小时，优选2至4小时。
(第三步骤)
该步骤为保护化合物(V)的羟基制备化合物(VI)的反应。该反应可根据通常进行的保护羟基的反应条件进行。例如，通过将二异丙基偶氮二羧基酯或二乙基偶氮二羧基酯与醇和各种膦共用，可以合成P2为烷基的化合物(VI)。
反应温度为0至100℃，优选0℃至室温。
反应溶剂的例子包括THF、甲苯、二氯甲烷等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1至3小时。
(第四步骤)该步骤为氧化化合物(VI)的N原子制备化合物(VII)的反应。该反应可根据通常进行的使用氧化剂的氧化反应条件进行。
反应温度为0至100℃，优选冰冷却至室温。
反应溶剂的例子包括氯仿、二氯甲烷、乙酸等。
氧化剂的例子包括间氯过苯甲酸、过氧化氢等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1-5。
(第五步骤)该步骤为对化合物(VII)的甲基进行羟基化的反应。优选在甲基与乙酸酐反应被乙酸化后(反应温度0至150℃，优选室温至100℃)，进行水解(例如用碱(例如碱金属氢氧化物)处理)。
反应时间为几分钟至几十小时，优选乙酸化0.5至2小时，水解0.5至1小时。
(第六步骤)该步骤为对化合物(VIII)的羟基进行氧化合成化合物(IX)的反应。
反应温度为0至150℃，优选室温至70℃。
反应溶剂的例子包括氯仿等。
氧化剂的例子包括二甲基亚砜等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选0.1至1小时。
(第七步骤)该步骤为对化合物(IX)的甲酰基进行氧化合成化合物(X)的反应。
反应温度为0至150℃，优选冰冷却至室温。
反应溶剂的例子包括醇等。
氧化剂的例子包括氢氧化钾和碘。
反应时间为几分钟至几十小时，优选0.5至3小时。
(第八步骤)该步骤为对化合物(X)的OP2部分进行脱保护合成化合物(XI)的反应。该反应可根据通常进行的对羟基保护基进行脱保护的反应条件进行。
反应温度为0至150℃，优选冰冷却至室温。
反应溶剂的例子包括乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1至3小时。
(第九步骤)该步骤为对化合物(XI)的OP1部分进行脱保护合成本发明化合物(I-A)的反应。该反应可通过用优选的路易斯酸(例如氯化铝)处理进行。
反应温度为0至150℃，优选10至50℃。
反应溶剂的例子包括二氯甲烷、THF等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1至3小时。
(第十步骤)
该步骤为对化合物(X)的酯部分(COOP3)进行脱保护合成羧酸(XII)的反应。优选所述酯部分可用碱(例如NaOH)水解。
反应温度为0至150℃，优选10至50℃。
反应溶剂的例子包括甲醇、水等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选几分钟至2小时。
羧酸(XII)可被转化为各种衍生物(例如酰胺)。
(第十一步骤)该步骤为使各种胺与化合物(XII)反应合成化合物(XIII)的反应。该反应可根据通常进行的羧酸的酰胺化反应条件进行。例如，该反应可与第一步骤同样地进行。
反应温度为0至150℃，优选室温至70℃。
反应溶剂可广泛使用非质子溶剂，优选四氢呋喃(THF)、1，4-二烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选几分钟至3小时。
所得化合物(XIII)的酰胺部分可进一步被化学修饰(例如N-烷基化)。
(第十二步骤)该步骤为对化合物(XIII)的OP1和OP2部分进行脱保护合成本发明化合物(I-B)的反应。该反应可根据通常进行的羟基保护基的脱保护反应条件进行。
例如，当使用吡啶盐酸盐时，反应温度为0至200℃，优选150至180℃。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1至5分钟。
(第十三步骤)该步骤为对化合物(XI)的酯部分(COOP3)进行脱保护合成羧酸(XIV)的反应。优选所述酯部分可用碱(例如LiOH)水解。
反应温度为0至150℃，优选10至50℃。
反应溶剂的例子包括甲醇、水等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选几分钟至3小时。
(第十四步骤)该步骤为对化合物(XIV)的OP1部分进行脱保护合成本发明化合物(I-C)的反应。该反应可通过优选用路易斯酸(例如三溴化硼)处理进行。
反应温度为0至150℃，优选冰冷却至室温。
反应溶剂的例子包括二氯甲烷等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选几分钟至5小时。
(制法2)杂环基中Y＝NH，RA＝C环时(化合物I-D)[化学式11] 其中X1为NH或CHR7b；X2为N或CR7b；7a和7b为杂环上的取代基；其他符号如上定义。
(第十五步骤)
该步骤为使化合物(XII)和化合物(XVIII)缩合制备化合物(XV)的反应。该反应可根据通常进行的羧酸的酰胺化反应条件进行。化合物(XII)可原样进行反应，或者在转化为相应的酰氯或活性酯后进行反应。优选所述反应在缩合剂的存在下、在适当的溶剂中进行。
缩合剂可使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。必要时，可加入1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等试剂和三乙胺、N-甲基吗啉和吡啶等碱。
反应温度为0至150℃，优选室温至70℃。
反应溶剂可广泛使用非质子溶剂，优选四氢呋喃(THF)、1，4-二烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选9至17小时。
(第十六步骤)该步骤为由化合物(XV)进行脱水环化反应制备化合物(XVI)的反应。该反应可根据通常进行的脱水反应条件进行。例如，通过使磷酰氯与化合物(XV)反应，可合成化合物(XVI)。
反应温度为0至150℃，优选室温至100℃。
反应溶剂优选甲苯、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1至3小时。
(第十七步骤)该步骤为对化合物(XVI)的OP1和OP2部分进行脱保护合成化合物(I-D)的反应。该步骤可根据第十二步进行。
上述所得的本发明化合物可进一步被化学修饰，合成其它化合物。在上述反应中，当侧链部分存在反应性官能团(例如OH、COOH、NH2)时，如果希望，可在反应前对所述基团进行保护，在反应后脱保护。
本发明还提供化合物(I)的合成中间体化合物(I′)、(I″)或(I)。根据制法1或2中的脱保护反应条件对这些化合物进行脱保护，获得化合物(I)。
其中P1为羟基保护基；P3为氢或羟基保护基；P4为羟基保护基；其他符号如上定义。
下面将解释化合物(I′)、(I″)或(I)的优选方面。
优选各羟基保护基为低级烷基(例如甲基、乙基)或芳烷基(例如苄基)。
R1优选氢或低级烷基，特别优选氢。
X优选低级亚烷基，更优选C1-C3低级亚烷基，特别优选亚甲基。
R2优选任选取代的苯基，更优选苯基或至少被卤素取代的苯基(例如4-F-苯基)。
R3优选氢。
RA优选式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团。更优选R5为氢、羟基或低级烷基。
Y优选NR4，其中R4优选氢或任选取代的低级烷基。R4的任选取代的低级烷基的取代基优选-CH＝CH2、-CHO等。R4更优选氢、-CH2CH＝CH2、-CH2CHO等。
化合物(I′)和(I)的一个方面包括化合物(XI)和(XIV)。
化合物(I″)的一个方面包括化合物(X)、(XII)、(XIII)、(XV)和(XVI)。
本发明化合物作为药物例如抗病毒药等是有用的。本发明化合物对病毒的整合酶具有显著的抑制活性。因此，预期本发明化合物对于由病毒引起的各种疾病具有预防或治疗效果，所述病毒在动物细胞内感染时至少产生整合酶而增殖。本发明化合物作为逆转录病毒(例如HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等)的整合酶抑制剂是有用的，作为抗HIV药等是有用的。
本发明化合物也可与逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂等具有不同作用机理的抗HIV药组合应用于组合疗法中。特别是目前整合酶抑制剂尚未上市，本发明化合物与逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂组合应用于组合疗法是有用的。
此外，上述使用不仅包括用作抗HIV药物组合物，还包括用作增强其他抗HIV药的抗HIV活性的联合用药，如鸡尾酒疗法。
另外，当将基于HIV或MLV的逆转录病毒载体用于基因治疗领域时，本发明化合物可用于防止逆转录病毒载体的感染扩大至目标组织以外的组织。特别是在细胞于体外被载体感染，再返回体内的情况下，事先给予本发明的化合物可防止体内不必要的感染。
本发明化合物可以经口或不经口给予。当经口给予时，本发明化合物可用作常规制剂，例如用作片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等固体剂型；溶液剂；油性悬浮剂；糖浆剂或酏剂等液体剂型的任一种剂型。当不经口给予时，本发明化合物可用作水性或油性悬浮注射剂或滴鼻剂。在调制时，可任意使用常规的赋形剂、结合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、稳定剂等。作为抗HIV药，特别优选经口制剂。本发明的制剂可通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合(例如混合)制备。
本发明化合物的剂量根据给予方法、患者的年龄、体重和状态以及疾病的种类不同而不同。通常，当经口给予时，本发明化合物可按成人每天约0.05mg至3000mg，优选约0.1mg至1000mg的量给予，必要时可分次给予。当不经口给予时，本发明化合物可按成人每天约0.01mg至1000mg，优选约0.05mg至500mg的量给予。
实施例(缩写)Me＝甲基；Bn＝苄基实施例A-1[化学式12]
A-1a.5-(4-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯1)将4-羟基-6-甲基烟酸1(95.6g，0.625mol)溶于乙酸(950ml)和水(190ml)中，在15分钟内加入溴(39ml，0.750mol)。在60℃搅拌溶液5小时后，减压馏去溶剂，加入甲醇(200ml)，过滤收集结晶。减压馏去溶液，再次向残余物中加入甲醇，过滤收集结晶。合并结晶，得到142.2g(98％)5-溴-4-羟基-6-甲基烟酸2的无色结晶。NMR(DMSO-d6)d2.53(3H，s)，8.56(1H，s)，13.45(1H，brs)，14.80(1H，brs).
2)将化合物2(138g，0.596mol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(148g，0.775mol)和1-羟基苯并三唑(100g，0.656mol)溶于二甲基甲酰胺(970ml)，加入4-氟苄基胺(79ml，0.715mol)。室温搅拌反应溶液9小时，加入水(2升)，过滤收集结晶，用醚清洗。得到5-溴-N-(4-氟苄基)-4-羟基-6-甲基烟酰胺3(156g，77％)的无色结晶。
NMR(DMSO-d6)d2.47(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，7.12-7.20(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，8.38(1H，s)，10.50(1H，t，J＝5.9Hz)，12.72(1H，brs).
3)将化合物3(75.2g，222mmol)和碘化铜(I)(21.1g，111mmol)溶于二甲基甲酰胺(750ml)，加入28％甲醇钠-甲醇溶液(216ml，888mmol)，于105℃搅拌混合物100分钟。冷却后，加入冰水(800ml)，滤去不希望的物质。向溶液中加入2M盐酸(443ml)，过滤收集结晶，得到N-(4-氟苄基)-4-羟基-5-甲氧基-6-甲基烟酰胺4(56.0g，87％)的无色结晶。
NMR(DMSO-d6)d2.26(3H，s)，3.74(3H，s)，4.49(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10-7.19(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，8.24(1H，s)，10.68(1H，t，J＝6.0Hz)，12.21(1H，brs).
4)在冰冷却下，用30分钟向化合物4(100g，344mmol)、苄醇(46ml，447mmol)和三丁基膦(128ml，516mmol)的四氢呋喃(1.0升)溶液中加入40％偶氮二甲酸二异丙酯-甲苯溶液(280ml，516mmol)。在冰冷却下搅拌30分钟后，升至室温，再搅拌混合物2小时，减压馏去溶剂。向残余物中加入甲苯(100ml)和己烷(2升)，滤去析出的结晶。减压馏去溶剂，向残余物中加入乙醚(200ml)和己烷(2升)，滤去析出的结晶。减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-苄基氧基-N-(4-氟苄基)-5-甲氧基-6-甲基烟酰胺5(68.5g，52％)的无色结晶。
NMR(CDCl3)d2.58(3H，s)，3.86(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.21(2H，s)，6.91-7.00(2H，m)，7.0 8-7.14(2H，m)，7.19-7.27(2H，m)，7.32-7.40(3H，m)，7.87(1H，brs)，8.97(1H，s).
5)在冰冷却下，用30分钟向化合物5(67.5g，177mmol)的氯仿(350ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(65％)(49.5g，186mmol)的氯仿(350ml)溶液。在冰冷却下搅拌45分钟后，升至室温，搅拌溶液75分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，向残余物中加入乙醚(200ml)，过滤收集析出的结晶(47.8g)。减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(甲苯/丙酮)纯化残余物，得到2.65g结晶。合并结晶，得到50.5g(72％)4-苄基氧基-N-(4-氟苄基)-5-甲氧基-6-甲基-4-氧基烟酰胺6的无色结晶。
NMR(CDCl3)d2.55(3H，s)，3.90(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.16(2H，s)，6.93-6.70(2H，s)，6.90-7.19(5H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.94(1H，brs)，8.81(1H，s).
6)将化合物6(49.4g，125mmol)溶于乙酸酐(350ml)，于80℃搅拌30分钟。减压馏去溶剂，将残余物溶于甲醇(500ml)，在冰冷却下加入28％甲醇钠-甲醇溶液(7.5ml，31.3mmol)，室温搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入Amberlite(注册商标)IR-120B，直到溶液呈中性，滤去固体。减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-苄基氧基-N-(氟苄基)-6-羟基甲基-5-甲氧基烟酰胺7(25.4g，51％)的无色结晶。
NMR(CDCl3)d3.42(1H，brs)，3.89(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，s)，5.23(2H，s)，6.92-6.99(2H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.85(1H，brs)，9.03(1H，s).
7)在冰冷却下，向化合物7(25.0g，63.1mmol)、二甲基亚砜(44.8ml，631mmol)和三乙基胺(44.3ml，378mmol)的氯仿(250ml)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(50.2g，315mmol)，室温搅拌混合物20分钟。向反应溶液中加入水，减压馏去氯仿，用乙酸乙酯萃取残余物。用水清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，向残余物中加入乙醚，过滤收集结晶(17.7g)。减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3.16g结晶。合并结晶，得到20.9g(84％)4-苄基氧基-N-(4-氟苄基)-6-甲酰基-5-甲氧基烟酰胺8的无色结晶。
NMR(CDCl3)d4.02(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，5.30(2H，s)，6.93-6.70(2H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.31-7.40(3H，m)，7.83(1H，brs)，9.20(1H，s)，10.26(1H，s).
8)在冰冷却下，向化合物8(300mg，0.761mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入氢氧化钾(111mg，1.99mmol)的甲醇(1ml)溶液，加入碘(251mg，1.00mmol)的甲醇(4ml)溶液，在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入5％亚硫酸氢钠水溶液和水，过滤收集沉淀的结晶。得到4-苄基氧基-5-(4-氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯9(275mg，85％)的无色结晶。
NMR(CDCl3)d3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，7.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.26(2H，s)，6.92-6.99(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)，7.81(1H，brs)，9.09(1H，s).
9)向碘化钠(5.51g，36.8mmol)的乙腈(50ml)悬浮液中加入氯代三甲基硅烷(4.66ml，36.8mmol)，室温下搅拌混合物10分钟。在冰冷却下向该溶液中加入化合物9(2.60g，6.13mmol)，在相同温度下搅拌混合物20分钟。向反应溶液中加入5％亚硫酸氢钠溶液，之后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，对所得固体进行重结晶(丙酮-二异丙基醚)，得到5-(4-氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯10(1.73g，84％)的无色结晶。
NMR(CDCl3)d4，04(6H，s)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.03(2H，m)，7.29-7.35(2H，m)，8.63(1H，s)，9.68(1H，brs)，10.34(1H，brs).
10)向化合物10(1.73g，5.17mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入氯化铝(6.97g，51.7mmol)，室温下搅拌混合物2小时。将反应溶液注入加了冰的2M盐酸中，之后用乙酸乙酯萃取。用2M盐酸和水清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，对所得固体进行重结晶(四氢呋喃-甲醇)得到化合物A-1a(919mg，56％)的无色结晶。
熔点242-244℃元素分析C15H13FN2O5计算值(％)C，56.25；H，4.09；F，5.93；N，8.75。
实测值(％)C，56.00；H，4.03；F，5.58；N，8.69。
NMR(DMSO-d6)d3.91(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，8.19-8.22(1H，m)，10，12(1H，brs)，10.20(1H，d，J＝5.8Hz)，12.43(1H，brs).
实施例A-2[化学式13] 1)将9(900mg，2.12mmol)溶于甲醇(8ml)，加入2N氢氧化钠水溶液(4ml)。在室温搅拌溶液2小时，加入2M盐酸(3ml)，滤取结晶。得到4-苄基氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸11(474mg，54％)的无色结晶。
NMR(CDCl3)d4.05(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.6Hz)，5.36(2H，s)，6.94-7.01(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.21-7.24(2H，m)，7.29-7.41(3H，m)，7.87(1H，brs)，9.03(1H，s).
2)将化合物11(155mg，0.378mmol)、2-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.453mmol)和1-羟基苯并三唑(61mg，0.453mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)，在室温搅拌溶液30分钟。之后加入氯化铵(40mg，0.756mmol)和二异丙基乙基胺(198μl，1.13mmol)。在室温搅拌反应溶液1小时，加入水，过滤收集结晶，用醚清洗，得到4-苄基氧基-3-甲氧基-吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-(4-氟-苄基酰胺)12(127mg，82％)的无色结晶。
3)向化合物12(127mg，0.310mmol)中加入氯化吡啶(1.27g)，在180℃加热混合物5分钟。冷却后加入水，过滤收集结晶，用醚清洗。得到3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-(4-氟-苄基酰胺)A-2a(88mg，93％)的肤色结晶。
熔点300℃或更高元素分析C14H12FN3O4计算值(％)C，55.08；H，3.96；F，6.22；N，13.77。
实测值(％)C，54.82；H，3.96；F，5.75；N，13.53；Cl，0.79。
NMR(DMSO-d6)d4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.79(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，8.33(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.6Hz)，12.23(1H，d，J＝7.0Hz).
用类似的方法合成下列化合物。
A-2b 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-甲基酰胺熔点300℃或更高元素分析C15H14FN3O4计算值(％)C，56.43；H，4.42；F，5.95；N，13.16。
实测值(％)C，56.18；H，4.36；F，5.63；N，12.96。
NMR(DMSO-d6)d2.91(3H，d，J＝4.7Hz)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.23-8.25(1H，m)，8.35(1H，d.J＝5.0Hz).10.35(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，d，J＝6.3Hz).
A-2c 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-二甲基酰胺5-(氟-苄基酰胺)
熔点269-270℃元素分析C16H16FN3O4计算值(％)C，57.65；H，4.84；F，5.70；N，12.61。
实测值(％)C，57.44；H，4.79；F，5.40；N，12.41；Cl，0.59。
NMR(DMSO-d6)d2.92(3H，s)，3.00(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，8.19-8.21(1H，m)，9.63(1H，brs)，10.44(1H，t，J＝5.8Hz)，12.60(1H，brs).
实施例A-2d[化学式37] 1)将A-1a(100mg，0.3mmol)溶于甲醇(1ml)，用微波反应装置在140℃反应15分钟。冷却至室温后加入2N盐酸(3ml)，搅拌混合物，过滤收集沉淀的结晶。得到3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-异丙基酰胺A-2d(93mg，86％)的无色结晶。
熔点295-299℃NMR(DMSO-d6)d1.21(6H，d，J＝6.6Hz)，4.06-4.15(1H，m)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，7.13-7.21(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.16(1H，d，J＝7.6Hz)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，10.33(1H，t，J＝5.7Hz)，12.24(1H，d，J＝5.5Hz).
用类似的方法合成下列化合物。
A-2e 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-[(2-甲氧基-乙基)酰胺]熔点295-299℃
NMR(DMSO-d6)d3.28(3H，s)，3.39-3.62(4H，m)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，8.24(1H，d，J＝7.2Hz)，8.46(1H，t，J＝5.2Hz)，10.32(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，d，J＝5.8Hz).
A-2f 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-[(2-羟基-乙基)-酰胺]熔点285-287℃NMR(DMSO-d6)d3.44-3.61(4H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.91(1H，s)，7.13-7.21(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.24(1H，s)，8.53(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，12.23(1H，brs).
A-2g 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-[(噻吩-2-基甲基)酰胺]熔点297-300℃NMR(DMSO-d6)d4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，4.75(2H，d，J＝5.8Hz)，6.96-6.99(1H，m)，7.06-7.07(1H，m)，7.14-7.21(2H，m)，7.35-7.44(3H，m)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，8.88(1H，t，J＝6.0Hz)，10.33(1H，t，J＝5.7Hz)，12.32(1H，d，J＝6.3Hz).
A-2h 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸双(4-氟-苄基酰胺)熔点279-280℃NMR(DMSO-d6)d4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，4.57(2H，d，J＝6.0Hz)，7.14-7.20(4H，m)，7.36-7.42(4H，m)，8.24(1H，d，J＝7.1Hz)，8.85(1H，t，J＝6.4Hz)，10.34(1H，t，J＝5.9Hz)，12.28(1H，d，J＝7.0Hz).
A-2i 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-[(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺]
NMR(DMSO-d6)d2.07-2.16(2H，m)，3.40(2H，q，J＝6.6Hz)，4.26(2H，t，J＝7.1Hz)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.70-7.71(1H，m)，7.83-7.84(1H，m)，9.18(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.8Hz)，12.29(1H，brs)，14.74(1H，brs).
A-2j 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-环己基酰胺5-(4-氟-苄基酰胺)熔点290-293℃NMR(DMSO-d6)d1.24-1.89(10H，m)，3.85-3.87(1H，m)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，8.23-8.26(2H，m)，10.33(1H，t，J＝5.6Hz)，12.24(1H，d，J＝7.3Hz).
A-2k 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-{[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]酰胺}熔点248-252℃NMR(DMSO-d6)d1.72(2H，t，J＝6.9Hz)，1.93(2H，q，J＝7.5Hz)，2.22(2H，t，J＝8.0Hz)，3.22(2H，t，J＝6.9Hz)，3.30-3.37(4H，m)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.23-8.25(1H，m)，8.49(1H，t，J＝6.0Hz)，10.35(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，d，J＝7.3Hz).
A-2l 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-[(2-苯氧基-乙基)酰胺]熔点279-282℃NMR(DMSO-d6)d3.74-3.80(2H，m)，4.12-4.16(2H，d，J＝5.5Hz)，4.50-4.53(2H，m)，6.92-7.00(3H，m)，7.13-7.20(3H，m)，7.27-7.40(4H，m)，8.24(1H，s)，8.70(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.6Hz)，12.24(1H，brs).
A-2m 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-{[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺}5-(4-氟-苄基酰胺)熔点241-245℃
NMR(DMSO-d6)d2.86(2H，t，J＝7.1Hz)，3.61(2H，q，J＝6.4Hz)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.27-7.40(6H，m)，8.23(1H，d，J＝7.2 Hz)，8.45(1H，t，J＝5.9Hz)，10.34(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，d，J＝7.0Hz).
A-2n 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-[(S)-1-环己基-乙基]-酰胺]5-(4-氟-苄基酰胺)熔点262-264℃NMR(DMSO-d6)d0.92-1.77(10H，m)，3.90-3.97(1H，m)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.13-7.21(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.17-8.25(2H，m)，10.33(1H，t，J＝6.1Hz)，12.23(1H，d，J＝5.8Hz).
A-2o 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-茚满-1-基酰胺熔点237-240℃NMR(DMSO-d6)d1.89-1.96(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.86-3.00(2H，m)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，5.55-5.58(1H，m)，7.14-7.40(8H，m)，8.27(1H，d，J＝6.6Hz)，8.55(1H，d，J＝8.1Hz)，10.32(1H，t，J＝5.8Hz)，12.35(1H，d，J＝5.8Hz).
A-2p 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-[(2-环己-1-烯基-乙基)酰胺]5-(4-氟-苄基酰胺)熔点251-253℃NMR(DMSO-d6)d1.48-1.59(4H，m)，1.94-1.95(4H，m)，2.14-2.19(2H，m)，3.42-3.49(2H，m)，2.91(3H，d，J＝4.7Hz)，4.53(2H，d，J＝5.6 Hz)，5.46(1H，s)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，8.36(1H，d，J＝5.6Hz)，10.35(1H，t，J＝5.6Hz)，12.23(1H，d，J＝7.3Hz).
NMR(DMSO d)δ1.48 1.59(4H，m)，1.94 1.95(4H，m)，2.14 2.19(2H，m)，3.423实施例A-3[化学式14]
1)在冰冷却下向化合物10(4.8g，14mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(30ml)。室温搅拌1.5小时后，缓慢加入2N盐酸至酸性。用水清洗析出的结晶，干燥得到化合物13(3.75g)。
2)向化合物13(200mg，0.624mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.1ml，3.10mmol)，室温下搅拌混合物3小时30分钟。将反应溶液倒入冰水，加入2M盐酸，用乙酸乙酯萃取。用水清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用乙酸乙酯-甲醇的混合溶液清洗残余物，得到化合物A-3的无色结晶(35mg)。
NMR(DMSO-d6)d4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.33-7.39(2H，m)，8.17(1H，s).
本发明也包括下列化合物。
R1氢或甲基R2-X R3氢Y＞NH、＞NMe、＞NPh、＞NBn、＞ORA
R6a，R6b(1)氢、(2)甲基、(3)乙基、(4)正丙基、(5)异丙基、(6)2-羟基乙基、(7)2-甲氧基乙基、(8)苯基、(9)苄基、(10)吗啉、(11)1，1-二甲基肼、(12)O-甲基羟基胺、(13)4-氟苄基、(14)4-氟苯基氧基、(15)4-氟苄基氧基R7a，R7b(1)氢、(2)甲基、(3)乙基、(4)正丙基、(5)异丙基、(6)2-羟基乙基、(7)2-甲氧基乙基、(8)苯基、(9)苄基、(10)吗啉、(11)1，1-二甲基肼、(12)O-甲基羟基胺、(13)卤素(F、Cl、Br、I)、(14)羟基、(15)乙酰基、(16)甲氧基羰基、(17)氨基甲酰基、(18)4-氟苄基、(19)4-氟苯基氧基、(20)4-氟苄基氧基更具体地说，包括下列化合物。
(表中各符号表示上述取代基。例如“R6a，R6b＝(1，2)”表示R6a为(1)氢和R6b为(2)甲基)
1)Y＝NH
2)Y＝NMe
3)Y＝NPh
4)Y＝Bn
5)Y＝O
1)Y＝NH
2)Y＝NMe
3)Y＝NPh
4)Y＝Bn
5)Y＝O
1)Y＝NH
2)Y＝NMe
3)Y＝NPh
4)Y＝Bn
5)Y＝O
1)Y＝NH
2)Y＝NMe
3)Y＝NPh
4)Y＝Bn
5)Y＝O
本发明还提供下列化合物。RA、R7a和R7b选自上述基团，R2-X选自下列基团(1)氢、(2)甲基、(3)乙基、(4)正丙基、(5)异丙基、(6)2-羟基乙基、(7)2-甲氧基乙基、(8)苯基、(9)苄基、(10)吗啉、(11)1，1-二甲基肼、(12)O-甲基羟基胺。
1)Y＝NH，R2-X＝(1)to(12)
2)Y＝NMe，R2-X＝(1)to(12)
3)Y＝NPh，R2-X＝(1)to(12)
4)Y＝NBn，R2-X＝(1)to(12)
5)Y＝O，R2-X＝(1)to(12)
Y＝NH、NMe、NPh、NBn、O、SR2-X＝(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)或(12)[化学式44] Y＝NH、NMe、NPh、NBn、O、SR2-X＝(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)或(12)测试例1基于下述测定法检测HIV整合酶抑制活性。
(1)DNA溶液的制备用与WO 2004/024693的测试例1所述相同的方法，制备底物DNA溶液(2pmol/μl)和目标DNA溶液(5pmol/μl)。将各目标DNA溶液在煮沸后使用，缓慢降低温度使互补链退火。底物DNA和目标DNA的各序列与上述测试例相同。
(2)抑制率(IC50值)的测定将链霉抗生物素蛋白(Vector Laboratories制)溶于0.1M碳酸盐缓冲液(组成90mM Na2CO3、10mM NaHCO3)中，使浓度达到40μg/ml。将各50μl该溶液加入到免疫板(NUNC制)的孔中，在4℃静置过夜以进行吸附。接着，用磷酸盐缓冲液(组成13.7mM NaCl、0.27mMKCl、0.43mM Na2HPO4、0.14mM KH2PO4)清洗各孔2次，加入300μl含1％脱脂乳的磷酸盐缓冲液，封闭30分钟。接下来，用磷酸盐缓冲液清洗各孔2次，加入50μl底物DNA溶液(2pmol/μl)，在振荡、室温条件下吸附30分钟后，用磷酸盐缓冲液清洗2次，接着用蒸馏水清洗1次。
接下来，向用上述方法调制的各孔中加入51μl反应溶液，该反应溶液由12μl缓冲液(组成150mM MOPS(pH7.2)、75mM MnCl2、50mM 2-巯基乙醇、25％甘油、500μg/ml牛血清白蛋白组分V)和39μl蒸馏水制备。接着加入9μl整合酶溶液(30pmol)，充分混合。向作为阴性对照(NC)的孔中加入9μl稀释剂(组成20mM MOPS(pH7.2)、400mM谷氨酸钾、1mM EDTA、0.1％NP-40、20％甘油、1mM DTT、4M脲)，用板式混合器充分混合。
将所述板在30℃温育60分钟，弃去反应溶液，之后用250μl清洗缓冲液(组成150mM MOPS(pH7.2)、50mM 2-巯基乙醇、25％甘油、500μg/ml牛血清白蛋白组分V)清洗3次。
接着，向各孔中加入53μl反应溶液，该反应溶液由12μl缓冲液(组成150mM MOPS(pH7.2)、75mM MgCl2、50mM 2-巯基乙醇、25％甘油、500μg/ml牛血清白蛋白组分V)和41μl蒸馏水制备。进一步向各孔中加入6μl测试化合物的DMSO溶液，向作为阳性对照(PC)的孔中加入6μl DMSO，用板式混合器充分混合。将板在30℃温育30分钟后，加入1μl目标DNA(5pmol/μl)，用板式混合器充分混合。
将各板在30℃温育10分钟，弃去反应溶液，之后用磷酸盐缓冲液清洗2次。然后，用抗体稀释剂将碱性磷酸酶标记的抗洋地黄毒苷抗体(羊Fab片段Boehringer制)稀释2000倍，加入100μl，使它们在30℃结合1小时，之后顺次用包含0.05％吐温20的磷酸盐缓冲液清洗2次，用磷酸盐缓冲液清洗1次。接着，加入150μl碱性磷酸酶显色缓冲液(组成10mM对硝基苯基磷酸盐(Vector Laboratories制)、5mM MgCl2100mM NaCl、100mM Tris-盐酸(pH9.5))，在30℃反应2小时，加入50μl 1N NaOH溶液以终止反应，测量各孔的吸光度(OD 405nm)，根据以下计算公式求出抑制率(IC50)。
抑制率(％)＝100[1-{(C abs.-NC abs.)/(PC abs.-NC abs.)}]C abs.化合物的孔的吸光度NC abs.NC的吸光度PC abs.PC的吸光度测试结果如下[表1]
本发明化合物对HIV具有很强的整合酶抑制活性。
制剂例术语“活性成分”表示本发明化合物、其互变异构体、其前体药物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
(制剂例1)用如下成分制备硬明胶胶囊剂量(mg/胶囊)活性成分250淀粉，干200硬脂酸镁10总计460mg
(制剂例2)用如下成分制备片剂剂量(mg/片剂)活性成分 250纤维素，微晶 400二氧化硅，烟雾(fumed) 10硬脂酸5总计 665mg将各成分混合，压缩制成各自重665mg的片剂。
权利要求
1.下式表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物[化学式1] 其中Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团，取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，或2)下式表示的基团[化学式2] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，R4如上定义。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4，R4为氢、低级烷基、苯基或苄基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为O。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为S、SO或SO2。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，R5如上定义。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，R5为氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基或任选取代的氨基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，R5为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或任选取代的氨基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为下式表示的基团[化学式3] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为任选取代的下示任一个的含氮芳族杂环[化学式4]
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为任选取代的下示任一个的含氮芳族杂环[化学式5]
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R1为氢或甲基。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中X为低级亚烷基或O；R2为任选取代的苯基。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R3为氢、羟基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的氨基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R3为氢。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，其中R4如上所定义；R1为氢或甲基；X为低级亚烷基或O；R2为任选取代的苯基；R3为氢。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，其中R4为氢、低级烷基、苯基或苄基；R1为氢或甲基；X为亚甲基或O；R2为任选被卤素取代的苯基；R3为氢。
18.药物组合物，其含有权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
19.抗HIV剂，其含有权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
20.下式所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物[化学式6] 其中P1为羟基保护基；Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团，取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，或2)下式表示的基团[化学式7] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
21.下式所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物[化学式8] 其中P3为氢或羟基保护基；P4为羟基保护基；Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团，取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，或2)下式表示的基团[化学式48] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
全文摘要
本发明提供具有抗病毒活性，特别是HIV整合酶抑制活性的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物以及含有该化合物、盐或溶剂合物的药物，特别是抗HIV药。式中，Y为NR
文档编号A61K31/455GK101014572SQ200580030458
公开日2007年8月8日 申请日期2005年9月14日 优先权日2004年9月15日
发明者吉田弘志 申请人:盐野义制药株式会社
技术领域：
本发明涉及具有抗病毒活性的新化合物，更具体地说，涉及具有HIV整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物和含有该衍生物的药用组合物，特别是抗HIV剂。
背景技术：
在各种病毒中，已知逆转录病毒的一种--人免疫缺陷病毒(HIV)引起了获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。AIDS的治疗剂主要选自逆转录酶抑制剂(例如AZT、3TC)和蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦)，但它们已被证实伴随有例如肾病的副作用和出现抗性病毒。因此，人们希望开发具有其它作用机理的抗HIV剂。
另一方面，由于经常出现抗性突变体，据报导多药物组合疗法能有效用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。虽然逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂在临床上用作抗HIV剂，但具有相同作用机理的试剂常显示出交叉抗性或者仅具有附加活性。因此，人们希望开发具有其他作用机理的抗HIV剂。
在这种情况下，作为具有新机理的抗HIV药，整合酶抑制剂引起了人们的关注(参见专利文件1和2)。另外，作为具有相同作用的抗HIV药，氨基甲酰基-取代的羟基嘧啶酮衍生物(参见专利文件3和4)和氨基甲酰基-取代的羟基吡咯烷酮衍生物(参见专利文件5)是已知的。另外，针对由氨基甲酰基衍生的羟基吡啶酮衍生物也进行了专利申请(参见专利文件6，实施例8)。
作为其他氨基甲酰基吡啶酮衍生物，5-烷氧基吡啶-3-甲酰胺衍生物和γ-吡喃酮-3-甲酰胺衍生物是已知的，它们是植物生长抑制剂和除草剂(参见专利文件7-9)。
WO 03/0166275[专利文件2]WO 2004/024693[专利文件3]WO 03/035076[专利文件4]WO 03/035076[专利文件5]WO 2004/004657[专利文件6]日本特愿2003-32772[专利文件7]日本特开平2-108668[专利文件8]日本特开平2-108683[专利文件9]日本特开平2-96506在上述情况下，人们希望开发新的整合酶抑制剂。
发明公开发明人进行了深入的研究，结果发现新的氨基甲酰基吡啶酮衍生物具有很强的HIV整合酶抑制活性，进而发现本发明的化合物以及含有该化合物的药物作为抗病毒药(例如抗逆转录病毒药、抗HIV药、抗HTLV-1(人T细胞白血病病毒1型)药、抗FIV(猫免疫缺陷病毒)药、抗SIV(猿免疫缺陷病毒))，特别是抗HIV药、抗AIDS药或相关疾病的治疗药是有用的，完成了下示的本发明。
(1)下式表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物[化学式1] 其中Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团，取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，或2)下式表示的基团[化学式2] (其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基)。
上述(1)的一个方面包括如下情况其中R2为任选取代的芳基，R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
(2)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，其中R4如上所定义。
(3)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4，其中R4为氢、低级烷基、苯基或苄基。
(4)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为O。
(5)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为S、SO或SO2。
(6)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，其中R5如上所定义。
(7)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，其中R5为氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基或任选取代的氨基。
(8)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，其中R5为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或任选取代的氨基。
(9)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为下式表示的基团[化学式3] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在。
(10)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为任选取代的下示任一个的含氮芳族杂环[化学式4] (11)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为任选取代的下示任一个的含氮芳族杂环[化学式5]
(12)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R1为氢或甲基。
(13)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中X为低级亚烷基或O；R2为任选取代的苯基。
(14)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R3为氢、羟基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的氨基。
(15)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R3为氢。
(16)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，其中R4如上所定义；R1为氢或甲基；X为低级亚烷基或O；R2为任选取代的苯基；R3为氢。
(17)上述1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，其中R4为氢、低级烷基、苯基或苄基；R1为氢或甲基；X为亚甲基或O；R2为任选被卤素取代的苯基；R3为氢。
(18)药物组合物，其含有上述1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
(19)抗HIV剂，其含有上述1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
(20)下式所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物 其中P1为羟基保护基；Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团，取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，或2)下式表示的基团[化学式46] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
(21)下式所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物[化学式47] 其中P3为氢或羟基保护基；P4为羟基保护基；Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，
或2)下式表示的基团[化学式48] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
发明效果本发明化合物具有对病毒、特别是HIV的整合酶抑制活性和/或细胞增殖抑制活性。因此，所述化合物对于预防或治疗与整合酶相关的各种疾病或病毒感染(例如AIDS)是有用的。本发明还提供整合酶抑制的合成中间体。
实施发明的最佳方式下面将解释本文中使用的术语。各术语单独或与其他术语一起具有下述含义。
“低级亚烷基”表示碳数为1-6的直链或支链低级亚烷基，其例子包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、五亚甲基和六亚甲基。优选碳数为1-4的直链低级亚烷基，如亚甲基、亚乙基、三亚甲基和四亚甲基，更优选亚甲基和亚乙基。
“低级亚烯基”表示上述“低级亚烷基”中具有一个或多个双键的、碳数为2-6的直链或支链低级亚烯基，其例子包括亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。优选碳数为2-3的直链低级亚烯基，如亚乙烯基和亚丙烯基。
“烷基”表示碳数为1-10的直链或支链烷基基团，其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选碳数为1-6的低级烷基，更优选碳数为1-4的低级烷基。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基和异己基。
“烯基”表示上述“烷基”中具有一个或多个双键的、碳数为2-8的直链或支链烯基，其例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。优选碳数为2-6的低级烷基，更优选碳数为2-4的低级烷基。
“环烷基”表示碳数为3-10的环状饱和烃基，其例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选碳数为3-6的环烷基。
“环烯基”表示碳数为3-10的环状非芳族烃基，其例子包括环丙烯基(例如1-环丙烯基)、环丁烯基(例如1-环丁烯基)、环戊烯基(例如1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如1-环庚烯基)、环辛烯基(例如1-环辛烯基)等。
“芳基”表示单环芳族烃基(苯基)和多环芳族烃基(例如1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选的例子包括苯基和萘基(1-萘基、2-萘基)。
“芳烷基”表示被1-3个上述“芳基”取代的上述“烷基”，其例子包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等)等。优选苄基。
“杂环基”表示“杂环”或“杂芳基”。
“杂环”表示环中具有至少一个氮原子、氧原子和/或硫原子、在可取代的任意位置具有键的非芳族杂环基(优选5-7元环)，其例子包括1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。“非芳族杂环基”只要是非芳族的即可，可以是饱和或不饱和的。
“杂芳基”表示单环芳族杂环基或稠合芳族杂环基。
单环芳族杂环基表示任选在可取代的任意位置具有键的基团，其衍生自环中任选包含1-4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5-8元芳环。
稠合芳族杂环基表示任选在可取代的任意位置具有键的基团，其中环中任选包含1-4个氧原子、硫原子和/或氮原子的5-8元芳环与1-4个5-8元芳族碳环或其他5-8元芳族杂环稠合。
“杂芳基”的例子包括呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、唑基(例如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、二唑基(例如1，3，4-二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、puryl、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)和吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)。
“烷氧基”的烷基部分具有与上述“烷基”相同的含义，“烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
“烷氧基羰基”表示被“烷氧基”取代的羰基，其例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“烷氧基烷基”表示被“烷氧基”取代的“烷基”，其例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基、正丁氧基乙基、异丁氧基乙基和叔丁氧基乙基。
“烷酰基”表示被“烷基”取代的羰基，其例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基和月桂酰基。
“炔基”表示上述“烷基”中具有一或多个三键的、碳数为2-8的炔基，其例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
“烷硫基”表示硫原子被上述“烷基”取代的基团，其例子包括甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、正己基硫基、异己基硫基、正庚基硫基、正辛基硫基、正壬基硫基、正癸基硫基等。优选硫原子被碳数为1-6的烷基取代的基团。
“卤代烷基”表示被一或多个卤素取代的上述“烷基”。特别优选碳数为1-3的卤代烷基，其例子包括三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、1，1-二氯乙基和2，2，2-三氯乙基。
“卤代烷氧基”表示氧原子被上述“卤代烷基”取代的基团，其例子包括三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、1，1-二氯乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基。
“酰基”表示被“烷基”取代的羰基和被“芳基”取代的羰基，其例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、月桂酰基、苯甲酰基等。
当“任选取代的低级烷基”、“任选取代的低级烯基”、“任选取代的低级烷氧基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烷基低级烷基”、“任选取代的低级烷基氨基”、“任选取代的杂环基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的芳烷基”、“任选取代的低级烷酰基”、“任选取代的低级烷氧基羰基”、“任选取代的杂环羰基”、“任选取代的环烷基羰基”、“任选取代的芳基羰基”、“任选取代的含氮芳族杂环”、“任选取代的杂环低级烷基”、“任选取代的环烷基氧基”、“任选取代的杂环氧基”、“任选取代的芳基氧基”、“任选取代的芳烷基氧基”等具有取代基时，它们可以在任意位置被选自取代基组B的1-4个相同或不同基团取代。
取代基组B的例子包括羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烯基氧基(例如乙烯基氧基、芳基氧基等)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、硝基、亚硝基、任选取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基等)、叠氮化物、芳基(例如苯基等)、芳烷基(例如苄基等)、氰基、异氰基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、巯基、烷硫基(例如甲硫基等)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、任选取代的氨基甲酰基(例如烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等)等)、氨磺酰基、酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、甲酰基氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、肼基、叠氮基、酰脲基、脒基、胍基、苯二酰亚氨基、氧代等。
“任选取代的氨基”或“任选取代的氨基甲酰基”的取代基的例子包括任选取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基(例如氨基甲酰基甲基)、单或二烷基氨基甲酰基烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羟基烷基、杂环烷基(例如吗啉代乙基、四氢吡喃基乙基)、烷氧基羰基烷基(例如乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、单或二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基)等)、烷氧基烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、任选取代的烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基、烷氧基烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、烷基氨基甲酰基烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基等)、任选取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯酰基等)、任选取代的芳烷基(例如苄基、4-氟苄基等)、羟基、任选取代的烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基、2，2，2-三氟乙磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基等)、任选被烷基或卤素取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟苯磺酰基)、环烷基(例如环丙基等)、任选被烷基取代的芳基(例如苯基、三苯甲基等)、烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等)、烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基等)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基等)、环烷基羰基(例如环丙基羰基、环己基羰基等)、任选取代的氨磺酰基(例如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基等)、烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基)、杂环(例如吗啉代、四氢吡喃基)、任选取代的氨基(例如单或二烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲酰基氨基)等。优选甲基。取代基可以是单或二取代。
“任选取代的氨基”、“任选取代的氨基甲酰基”或“任选取代的氨基甲酰基羰基”的氨基基团可以是氨基基团的两个取代基与相邻的氮原子一起形成环中任选包含硫原子和/或氧原子的含氮杂环(优选5-7元环，优选饱和)，该环可以被氧代或羟基取代。形成环的硫原子可以被氧代取代。优选5元或6元环，如哌嗪基、哌啶子基、吗啉代、吡咯烷基、thiadinan-2-yl、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、1，1-二氧化物-1，2-thiazinan-2-yl、4-羟基吗啉代等。
(更优选的方面)Y可以是二价基团，其例子包括任选取代的亚氨基、O、S、SO和SO2。优选Y为任选取代的亚氨基，具体地说，为-N(R4)-所示基团(其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基)或-O-。R4的任选取代的低级烷基或任选取代的芳基的取代基的优选例子包括卤素、低级烷氧基、氨基和羟基。R4优选氢、低级烷基、苯基或苄基。
在RA中，从药理活性的角度来看，上述1)表示的酰基中的羰基或上述2)表示的C环中的N原子特别重要。其它部分的结构只要不对主药理活性产生不利影响，可以取各种结构。
RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团。
取代基组A包括氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基和任选取代的芳基羰基。
任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的环烷基的取代基的优选例子包括羟基、卤素、氨基和低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)。任选取代的氨基的取代基的优选例子包括低级烷基(例如甲基、乙基、二甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、任选取代的芳基和任选取代的芳烷基(例如苄基、4-F-苄基)。任选取代的杂环基或任选取代的芳基的取代基的优选例子包括低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基和卤素。
R5优选氢、羟基、任选取代的低级烷基(取代基的例子羟基、低级烷氧基)、任选取代的低级烷氧基(取代基的例子羟基、低级烷氧基)、任选取代的氨基(取代基的例子低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、苯基、苄基、4-氟苄基)、苯基、任选取代的苯氧基(例如苯氧基、4-氟苯基氧基)、任选取代的苄基(例如苄基、4-氟苄基)、任选取代的苄基氧基(例如苄基氧基、4-氟苄基氧基)、吗啉代、吗啉代氧基、2，2-二甲基肼基、甲氧基氨基等。在其它方面，R5的优选例子包括甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基和任选取代的芳基羰基。它们的“任选取代的”取代基的优选例子包括低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、羟基、卤素和苯基。
当R5为杂环羰基时，杂环的例子有上述C环。RA可以取下式结构。在这种情况下，C环中氮原子的位置可以是与键相邻的位置之外的位置，并不限于下示结构。
在本发明的另一方面，RA为2)下式表示的基团[化学式7] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在。
C环表示含氮芳族杂环，该环中在与结合部位相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子。虚线表示键的存在或不存在。曲线部分表示构成C环的原子和键，可以对这些原子和键进行选择以使C环表现出芳香性。优选C环在结合部位的原子为碳原子，该碳原子与相邻的一个原子通过双键结合，与相邻的另一个原子通过单键结合。
优选C环为5-8元环，更优选为5或6元环，也可以是与其它环(例如碳环、杂环)的稠合环。除1个N原子外，C环还可含有1-4个，优选1-3个相同或不同的选自O、S和N原子的杂原子。C环优选含有1-3个N原子，或者含有1或2个N原子，且含有1个O或S原子。具体的例子如下所示。
C环更优选为下示的环。
C环为稠合环的例子表示上述单环与1-4个5-8元芳族碳环(5-8元芳族碳环)和/或其它5-8元芳族杂环(环中任选包含1-4个O原子、S原子和/或N原子的5-8元芳族杂环)稠合的杂芳基。其例子包括苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、喹喔啉-2-基、噌啉-3-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹啉-2-基、酞嗪-1-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-8-基、蝶啶-2-基、蝶啶-4-基、蝶啶-6-基、蝶啶-7-基、咔唑-1-基、菲啶-6-基、吲哚-2-基、异吲哚-1-基等。
当C环被取代时，取代基的更优选例子包括氢、任选取代的低级烷基(取代基的例子羟基、低级烷氧基、氨基、卤素)、任选取代的芳基(例如苯基、4-氟苯基)、任选取代的芳烷基(例如苄基、4-氟苄基)、任选取代的芳基氧基(例如苯基氧基、4-氟苯基氧基)、任选取代的芳烷基氧基(例如苄基氧基、4-氟苄基氧基)、杂环基(例如吗啉代)、任选取代的氨基(取代基的例子低级烷基(例如甲基、乙基)、氨基、单或二低级烷基氨基、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基))、卤素、羟基、低级烷基羰基(例如乙酰基)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)和任选取代的氨基甲酰基(取代基的例子低级烷基)。更优选的例子包括下述R7a和R7b，即(1)氢、(2)甲基、(3)乙基、(4)正丙基、(5)异丙基、(6)2-羟基乙基、(7)2-甲氧基乙基、(8)苯基、(9)苄基、(10)吗啉、(11)1，1-二甲基肼、(12)O-甲基羟基胺、(13)卤素(F、Cl、Br、I)、(14)羟基、(15)乙酰基、(16)甲氧基羰基、(17)氨基甲酰基、(18)4-氟苄基、(19)4-氟苯基氧基、(20)4-氟苄基氧基等。这些取代基可以相同或不同，并且可在C环的1-3个位置，优选1-2个位置取代。
C环更优选为后述实施例中记载的式RA-4至RA-11所示基团。
R1为氢或低级烷基，优选氢或碳数为1-3的低级烷基(例如甲基)，特别优选氢。
X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基(下文中有时称为M)或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基。这里，“插入其中”表示如下三种情况1)杂原子基存在于构成亚烷基或亚烯基的碳原子之间；2)杂原子基结合至与X相邻的氨基甲酰基的N原子上；和/或3)杂原子基结合至与X相邻的R2。另外，杂原子基(M)可以是一个或多个相同或不同的基团。例如当杂原子基插入在低级亚烷基中时，可以举出的例子有-M-CH2-、-CH2-M-CH2-、-CH2-M-和-CH2-M-M-CH2-。X优选由1-3个原子结合而成的间隔基。X更优选杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基、或者O，更优选碳数为1-3的低级亚烷基或碳数为2-3的低级亚烯基或者O，特别优选亚甲基或O。
R2为选自取代基组A的基团，优选任选取代的芳基。所述芳基优选苯基。芳基上的取代基优选例如1-3个，优选1-2个相同或不同的选自下述的取代基卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、氰基、羧基、甲酰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。更优选所述取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、低级烷基和低级烷氧基，所述取代基特别优选卤素(例如F)。芳基上取代基的位置优选4位。R2更优选任选被卤素取代的苯基，进一步优选苯基或至少被卤素取代的苯基。特别优选4-卤代苯基(例如4-F-苯基)。
只要不对式(I)化合物的药理活性产生不利影响，R3可以是各种取代基，例如氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。“任选取代的”的取代基的例子包括卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、氰基、羧基、甲酰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、芳基、杂环基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、卤代低级烷基和卤代低级烷氧基。R3优选氢或低级烷基(例如甲基)，更优选氢。
化合物(I)更优选包括下列方面。
(1)Y为NR4(其中R4为氢、任选取代的低级烷基(例如甲基)、任选取代的芳基(例如苯基)、任选取代的芳烷基(例如苄基))或O，优选NR4(其中R4为氢、低级烷基(例如甲基)、苯基或苄基)或O，更优选NH；RA为式-COR5(R5为选自取代基组A的基团)所示基团；R1为氢或低级烷基(例如甲基)，优选氢；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基，优选所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基或者O，更优选所述杂原子基可插入其中的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基或者O，特别优选亚甲基；R2为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，更优选任选被卤素取代的苯基时。
在这种情况下，R5优选低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、氨基、单或二低级烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基)或羟基，更优选低级烷氧基。另一方面，R5优选甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基(例如C环)、任选取代的环烷基羰基或任选取代的芳基羰基。
R3优选氢、卤素、羟基或低级烷基，更优选氢。
(2)Y为NR4(其中R4为氢、任选取代的低级烷基(例如甲基)、任选取代的芳基(例如苯基))、任选取代的芳烷基(例如苄基))或O，优选NR4(其中R4为氢、低级烷基(例如甲基)、苯基或苄基)或O，更优选NH；RA为上述式2)表示的含氮芳族杂环(C环)；R1为氢或低级烷基(例如甲基)，优选氢；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基，优选所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基或者O，更优选所述杂原子基可插入其中的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基或者O，特别优选亚甲基；R2为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，更优选任选被卤素取代的苯基时。
在这种情况下，R3优选氢、卤素、羟基、低级烷基，更优选氢。
(3)Y为O、S、SO或SO2，优选O；RA为式-COR5(其中R5为选自取代基组A的基团)表示的基团；R1为氢或低级烷基(例如甲基)，优选氢；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基，优选所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基或者O，更优选所述杂原子基可插入其中的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基或者O，特别优选亚甲基；R2为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，更优选任选被卤素取代的苯基时。
在这种情况下，R5优选低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、氨基、单或二低级烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基)或羟基，更优选低级烷氧基。R3优选氢、卤素、羟基或低级烷基，更优选氢。此外，在另一方面，R5优选甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基(例如C环)、任选取代的环烷基羰基或任选取代的芳基羰基。
(4)Y为O、S、SO或SO2，优选O；RA为上述式2)表示的含氮芳族杂环(C环)；R1为氢或低级烷基，优选氢；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基，优选所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基或者O，更优选所述杂原子基可插入其中的C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基或者O，特别优选亚甲基；R2为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，更优选任选被卤素取代的苯基时。
在这种情况下，R3优选氢、卤素、羟基或低级烷基，更优选氢。
(5)Y为NR4(其中R4为氢、任选取代的低级烷基(例如甲基)、任选取代的芳基(例如苯基))、任选取代的芳烷基(例如苄基))、O或S；RA为上述式2)表示的含氮芳族杂环(C环，优选C-3、C-5、C-7、C-11、C-12、C-17或C-22，更优选RA-4、RA-5、RA-6、RA-7、RA-8、RA-10或RA-11，均可被取代)；R1为氢或低级烷基，优选氢；R2-X为氢、低级烷基、任选取代的低级烷基(取代基的例子羟基、低级烷氧基)、苯基、芳烷基(例如苄基)、杂环基(优选5-7元环)、1，1-二甲基肼或O-甲基羟基胺时。
在这种情况下，R3优选氢、卤素、羟基或低级烷基，更优选氢。
(6)Y为NR4(其中R4为氢、任选取代的低级烷基(例如甲基)、任选取代的芳基(例如苯基))、任选取代的芳烷基(例如苄基))、O或S；RA为-COR5(其中R5为任选取代的氨基(取代基的例子芳烷基(例如苄基)、取代的芳烷基(例如4-F-苄基))、任选取代的芳烷基氧基(例如苄基氧基、4-F-苄基氧基))；R1为氢或低级烷基，优选氢；R2-X为氢、低级烷基、取代的低级烷基(取代基的例子羟基、低级烷氧基)、苯基、芳烷基(例如苄基)、杂环基(优选5-7元环)、1，1-二甲基肼或O-甲基羟基胺时。
在这种情况下，R3优选氢、卤素、羟基或低级烷基，更优选氢。
化合物(I)在化学结构上具有至少下列特征(1)氧代(＝O)、羟基(OH)和RA相邻地结合在主骨架杂环上，RA在与所述杂环结合的碳原子的相邻部位具有杂原子(O或N)。
(2)在与主骨架杂环上的氧代相邻的部位具有取代的氨基甲酰基(-CONR1XR2)。R2为选自取代基组A的基团，优选任选取代的芳基。
通过具有这种结构，显示出对包括HIV的病毒的极强整合酶抑制活性和/或细胞增殖抑制活性。
本发明还提供化合物(I)的药学上可接受的盐及其溶剂合物。本发明化合物的理论上可能的所有互变异构体、几何异构体等也包括在本发明的范围内。
本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括作为碱式盐的碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；铵盐；脂肪胺盐如三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、brocaine盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐和乙二胺盐；芳烷基胺盐如N，N--二苄基乙二胺盐、苯乙苄胺盐等；杂环芳族胺盐如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等；季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等；碱性氨基酸盐如藻酸盐、赖氨酸盐等；作为酸式盐的无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、过氯酸盐等；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等；磺酸盐如甲烷磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；酸性氨基酸盐如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
本发明化合物的溶剂合物的例子包括醇合物、水合物等。
下面将举例说明本发明化合物的一般制法。
(制法1)Y＝NH，RA＝-COR5时(化合物I-A、I-B、I-C)[化学式10]
其中L1为离去基团(例如卤素)；P1和P2为羟基保护基；P3为羧基保护基(例如低级烷基)；Ra和Rb为氢或氨基上的取代基。
羟基保护基(P1、P2)的例子包括酰基(例如乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基)、芳烷基(例如苄基)、低级烷基(例如甲基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基)、低级烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)等。
羧基保护基团(P3)的例子包括低级烷基(例如甲基、乙基)和芳烷基(例如苄基)。
(第一步骤)该步骤是使化合物(II)与化合物(III)缩合而制备化合物(IV)的反应。该反应可根据通常进行的羧酸的酰胺化反应条件进行。化合物(II)可原样进行反应，或者在转化为相应的酰氯或活性酯后进行反应。优选所述反应在缩合剂的存在下、在适当的溶剂中进行。
缩合剂可使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。必要时，可加入1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等试剂和三乙胺、N-甲基吗啉和吡啶等碱。
反应温度为0至150℃，优选室温至70℃。
反应溶剂可广泛使用非质子溶剂，优选四氢呋喃(THF)、1，4-二恶烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选9至17小时。
(第二步骤)该步骤为向化合物(IV)中引入保护羟基(OP1)制备化合物(V)的反应。该反应可根据通常进行的烷氧基化反应条件进行。
例如，通过使金属醇盐(例如MeONa)与化合物(IV)反应，可以合成P1为甲基的化合物(V)。
反应温度为0至200℃，优选80至200℃。
反应溶剂的例子包括醇、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)。
反应时间为几分钟至几十小时，优选2至4小时。
(第三步骤)
该步骤为保护化合物(V)的羟基制备化合物(VI)的反应。该反应可根据通常进行的保护羟基的反应条件进行。例如，通过将二异丙基偶氮二羧基酯或二乙基偶氮二羧基酯与醇和各种膦共用，可以合成P2为烷基的化合物(VI)。
反应温度为0至100℃，优选0℃至室温。
反应溶剂的例子包括THF、甲苯、二氯甲烷等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1至3小时。
(第四步骤)该步骤为氧化化合物(VI)的N原子制备化合物(VII)的反应。该反应可根据通常进行的使用氧化剂的氧化反应条件进行。
反应温度为0至100℃，优选冰冷却至室温。
反应溶剂的例子包括氯仿、二氯甲烷、乙酸等。
氧化剂的例子包括间氯过苯甲酸、过氧化氢等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1-5。
(第五步骤)该步骤为对化合物(VII)的甲基进行羟基化的反应。优选在甲基与乙酸酐反应被乙酸化后(反应温度0至150℃，优选室温至100℃)，进行水解(例如用碱(例如碱金属氢氧化物)处理)。
反应时间为几分钟至几十小时，优选乙酸化0.5至2小时，水解0.5至1小时。
(第六步骤)该步骤为对化合物(VIII)的羟基进行氧化合成化合物(IX)的反应。
反应温度为0至150℃，优选室温至70℃。
反应溶剂的例子包括氯仿等。
氧化剂的例子包括二甲基亚砜等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选0.1至1小时。
(第七步骤)该步骤为对化合物(IX)的甲酰基进行氧化合成化合物(X)的反应。
反应温度为0至150℃，优选冰冷却至室温。
反应溶剂的例子包括醇等。
氧化剂的例子包括氢氧化钾和碘。
反应时间为几分钟至几十小时，优选0.5至3小时。
(第八步骤)该步骤为对化合物(X)的OP2部分进行脱保护合成化合物(XI)的反应。该反应可根据通常进行的对羟基保护基进行脱保护的反应条件进行。
反应温度为0至150℃，优选冰冷却至室温。
反应溶剂的例子包括乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1至3小时。
(第九步骤)该步骤为对化合物(XI)的OP1部分进行脱保护合成本发明化合物(I-A)的反应。该反应可通过用优选的路易斯酸(例如氯化铝)处理进行。
反应温度为0至150℃，优选10至50℃。
反应溶剂的例子包括二氯甲烷、THF等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1至3小时。
(第十步骤)
该步骤为对化合物(X)的酯部分(COOP3)进行脱保护合成羧酸(XII)的反应。优选所述酯部分可用碱(例如NaOH)水解。
反应温度为0至150℃，优选10至50℃。
反应溶剂的例子包括甲醇、水等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选几分钟至2小时。
羧酸(XII)可被转化为各种衍生物(例如酰胺)。
(第十一步骤)该步骤为使各种胺与化合物(XII)反应合成化合物(XIII)的反应。该反应可根据通常进行的羧酸的酰胺化反应条件进行。例如，该反应可与第一步骤同样地进行。
反应温度为0至150℃，优选室温至70℃。
反应溶剂可广泛使用非质子溶剂，优选四氢呋喃(THF)、1，4-二烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选几分钟至3小时。
所得化合物(XIII)的酰胺部分可进一步被化学修饰(例如N-烷基化)。
(第十二步骤)该步骤为对化合物(XIII)的OP1和OP2部分进行脱保护合成本发明化合物(I-B)的反应。该反应可根据通常进行的羟基保护基的脱保护反应条件进行。
例如，当使用吡啶盐酸盐时，反应温度为0至200℃，优选150至180℃。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1至5分钟。
(第十三步骤)该步骤为对化合物(XI)的酯部分(COOP3)进行脱保护合成羧酸(XIV)的反应。优选所述酯部分可用碱(例如LiOH)水解。
反应温度为0至150℃，优选10至50℃。
反应溶剂的例子包括甲醇、水等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选几分钟至3小时。
(第十四步骤)该步骤为对化合物(XIV)的OP1部分进行脱保护合成本发明化合物(I-C)的反应。该反应可通过优选用路易斯酸(例如三溴化硼)处理进行。
反应温度为0至150℃，优选冰冷却至室温。
反应溶剂的例子包括二氯甲烷等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选几分钟至5小时。
(制法2)杂环基中Y＝NH，RA＝C环时(化合物I-D)[化学式11] 其中X1为NH或CHR7b；X2为N或CR7b；7a和7b为杂环上的取代基；其他符号如上定义。
(第十五步骤)
该步骤为使化合物(XII)和化合物(XVIII)缩合制备化合物(XV)的反应。该反应可根据通常进行的羧酸的酰胺化反应条件进行。化合物(XII)可原样进行反应，或者在转化为相应的酰氯或活性酯后进行反应。优选所述反应在缩合剂的存在下、在适当的溶剂中进行。
缩合剂可使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。必要时，可加入1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等试剂和三乙胺、N-甲基吗啉和吡啶等碱。
反应温度为0至150℃，优选室温至70℃。
反应溶剂可广泛使用非质子溶剂，优选四氢呋喃(THF)、1，4-二烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选9至17小时。
(第十六步骤)该步骤为由化合物(XV)进行脱水环化反应制备化合物(XVI)的反应。该反应可根据通常进行的脱水反应条件进行。例如，通过使磷酰氯与化合物(XV)反应，可合成化合物(XVI)。
反应温度为0至150℃，优选室温至100℃。
反应溶剂优选甲苯、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为几分钟至几十小时，优选1至3小时。
(第十七步骤)该步骤为对化合物(XVI)的OP1和OP2部分进行脱保护合成化合物(I-D)的反应。该步骤可根据第十二步进行。
上述所得的本发明化合物可进一步被化学修饰，合成其它化合物。在上述反应中，当侧链部分存在反应性官能团(例如OH、COOH、NH2)时，如果希望，可在反应前对所述基团进行保护，在反应后脱保护。
本发明还提供化合物(I)的合成中间体化合物(I′)、(I″)或(I)。根据制法1或2中的脱保护反应条件对这些化合物进行脱保护，获得化合物(I)。
其中P1为羟基保护基；P3为氢或羟基保护基；P4为羟基保护基；其他符号如上定义。
下面将解释化合物(I′)、(I″)或(I)的优选方面。
优选各羟基保护基为低级烷基(例如甲基、乙基)或芳烷基(例如苄基)。
R1优选氢或低级烷基，特别优选氢。
X优选低级亚烷基，更优选C1-C3低级亚烷基，特别优选亚甲基。
R2优选任选取代的苯基，更优选苯基或至少被卤素取代的苯基(例如4-F-苯基)。
R3优选氢。
RA优选式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团。更优选R5为氢、羟基或低级烷基。
Y优选NR4，其中R4优选氢或任选取代的低级烷基。R4的任选取代的低级烷基的取代基优选-CH＝CH2、-CHO等。R4更优选氢、-CH2CH＝CH2、-CH2CHO等。
化合物(I′)和(I)的一个方面包括化合物(XI)和(XIV)。
化合物(I″)的一个方面包括化合物(X)、(XII)、(XIII)、(XV)和(XVI)。
本发明化合物作为药物例如抗病毒药等是有用的。本发明化合物对病毒的整合酶具有显著的抑制活性。因此，预期本发明化合物对于由病毒引起的各种疾病具有预防或治疗效果，所述病毒在动物细胞内感染时至少产生整合酶而增殖。本发明化合物作为逆转录病毒(例如HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等)的整合酶抑制剂是有用的，作为抗HIV药等是有用的。
本发明化合物也可与逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂等具有不同作用机理的抗HIV药组合应用于组合疗法中。特别是目前整合酶抑制剂尚未上市，本发明化合物与逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂组合应用于组合疗法是有用的。
此外，上述使用不仅包括用作抗HIV药物组合物，还包括用作增强其他抗HIV药的抗HIV活性的联合用药，如鸡尾酒疗法。
另外，当将基于HIV或MLV的逆转录病毒载体用于基因治疗领域时，本发明化合物可用于防止逆转录病毒载体的感染扩大至目标组织以外的组织。特别是在细胞于体外被载体感染，再返回体内的情况下，事先给予本发明的化合物可防止体内不必要的感染。
本发明化合物可以经口或不经口给予。当经口给予时，本发明化合物可用作常规制剂，例如用作片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等固体剂型；溶液剂；油性悬浮剂；糖浆剂或酏剂等液体剂型的任一种剂型。当不经口给予时，本发明化合物可用作水性或油性悬浮注射剂或滴鼻剂。在调制时，可任意使用常规的赋形剂、结合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、稳定剂等。作为抗HIV药，特别优选经口制剂。本发明的制剂可通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合(例如混合)制备。
本发明化合物的剂量根据给予方法、患者的年龄、体重和状态以及疾病的种类不同而不同。通常，当经口给予时，本发明化合物可按成人每天约0.05mg至3000mg，优选约0.1mg至1000mg的量给予，必要时可分次给予。当不经口给予时，本发明化合物可按成人每天约0.01mg至1000mg，优选约0.05mg至500mg的量给予。
实施例(缩写)Me＝甲基；Bn＝苄基实施例A-1[化学式12]
A-1a.5-(4-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯1)将4-羟基-6-甲基烟酸1(95.6g，0.625mol)溶于乙酸(950ml)和水(190ml)中，在15分钟内加入溴(39ml，0.750mol)。在60℃搅拌溶液5小时后，减压馏去溶剂，加入甲醇(200ml)，过滤收集结晶。减压馏去溶液，再次向残余物中加入甲醇，过滤收集结晶。合并结晶，得到142.2g(98％)5-溴-4-羟基-6-甲基烟酸2的无色结晶。NMR(DMSO-d6)d2.53(3H，s)，8.56(1H，s)，13.45(1H，brs)，14.80(1H，brs).
2)将化合物2(138g，0.596mol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(148g，0.775mol)和1-羟基苯并三唑(100g，0.656mol)溶于二甲基甲酰胺(970ml)，加入4-氟苄基胺(79ml，0.715mol)。室温搅拌反应溶液9小时，加入水(2升)，过滤收集结晶，用醚清洗。得到5-溴-N-(4-氟苄基)-4-羟基-6-甲基烟酰胺3(156g，77％)的无色结晶。
NMR(DMSO-d6)d2.47(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，7.12-7.20(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，8.38(1H，s)，10.50(1H，t，J＝5.9Hz)，12.72(1H，brs).
3)将化合物3(75.2g，222mmol)和碘化铜(I)(21.1g，111mmol)溶于二甲基甲酰胺(750ml)，加入28％甲醇钠-甲醇溶液(216ml，888mmol)，于105℃搅拌混合物100分钟。冷却后，加入冰水(800ml)，滤去不希望的物质。向溶液中加入2M盐酸(443ml)，过滤收集结晶，得到N-(4-氟苄基)-4-羟基-5-甲氧基-6-甲基烟酰胺4(56.0g，87％)的无色结晶。
NMR(DMSO-d6)d2.26(3H，s)，3.74(3H，s)，4.49(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10-7.19(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，8.24(1H，s)，10.68(1H，t，J＝6.0Hz)，12.21(1H，brs).
4)在冰冷却下，用30分钟向化合物4(100g，344mmol)、苄醇(46ml，447mmol)和三丁基膦(128ml，516mmol)的四氢呋喃(1.0升)溶液中加入40％偶氮二甲酸二异丙酯-甲苯溶液(280ml，516mmol)。在冰冷却下搅拌30分钟后，升至室温，再搅拌混合物2小时，减压馏去溶剂。向残余物中加入甲苯(100ml)和己烷(2升)，滤去析出的结晶。减压馏去溶剂，向残余物中加入乙醚(200ml)和己烷(2升)，滤去析出的结晶。减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-苄基氧基-N-(4-氟苄基)-5-甲氧基-6-甲基烟酰胺5(68.5g，52％)的无色结晶。
NMR(CDCl3)d2.58(3H，s)，3.86(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.21(2H，s)，6.91-7.00(2H，m)，7.0 8-7.14(2H，m)，7.19-7.27(2H，m)，7.32-7.40(3H，m)，7.87(1H，brs)，8.97(1H，s).
5)在冰冷却下，用30分钟向化合物5(67.5g，177mmol)的氯仿(350ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(65％)(49.5g，186mmol)的氯仿(350ml)溶液。在冰冷却下搅拌45分钟后，升至室温，搅拌溶液75分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，向残余物中加入乙醚(200ml)，过滤收集析出的结晶(47.8g)。减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(甲苯/丙酮)纯化残余物，得到2.65g结晶。合并结晶，得到50.5g(72％)4-苄基氧基-N-(4-氟苄基)-5-甲氧基-6-甲基-4-氧基烟酰胺6的无色结晶。
NMR(CDCl3)d2.55(3H，s)，3.90(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.16(2H，s)，6.93-6.70(2H，s)，6.90-7.19(5H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.94(1H，brs)，8.81(1H，s).
6)将化合物6(49.4g，125mmol)溶于乙酸酐(350ml)，于80℃搅拌30分钟。减压馏去溶剂，将残余物溶于甲醇(500ml)，在冰冷却下加入28％甲醇钠-甲醇溶液(7.5ml，31.3mmol)，室温搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入Amberlite(注册商标)IR-120B，直到溶液呈中性，滤去固体。减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-苄基氧基-N-(氟苄基)-6-羟基甲基-5-甲氧基烟酰胺7(25.4g，51％)的无色结晶。
NMR(CDCl3)d3.42(1H，brs)，3.89(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，s)，5.23(2H，s)，6.92-6.99(2H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.85(1H，brs)，9.03(1H，s).
7)在冰冷却下，向化合物7(25.0g，63.1mmol)、二甲基亚砜(44.8ml，631mmol)和三乙基胺(44.3ml，378mmol)的氯仿(250ml)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(50.2g，315mmol)，室温搅拌混合物20分钟。向反应溶液中加入水，减压馏去氯仿，用乙酸乙酯萃取残余物。用水清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，向残余物中加入乙醚，过滤收集结晶(17.7g)。减压馏去溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3.16g结晶。合并结晶，得到20.9g(84％)4-苄基氧基-N-(4-氟苄基)-6-甲酰基-5-甲氧基烟酰胺8的无色结晶。
NMR(CDCl3)d4.02(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，5.30(2H，s)，6.93-6.70(2H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.31-7.40(3H，m)，7.83(1H，brs)，9.20(1H，s)，10.26(1H，s).
8)在冰冷却下，向化合物8(300mg，0.761mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入氢氧化钾(111mg，1.99mmol)的甲醇(1ml)溶液，加入碘(251mg，1.00mmol)的甲醇(4ml)溶液，在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入5％亚硫酸氢钠水溶液和水，过滤收集沉淀的结晶。得到4-苄基氧基-5-(4-氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯9(275mg，85％)的无色结晶。
NMR(CDCl3)d3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，7.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.26(2H，s)，6.92-6.99(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)，7.81(1H，brs)，9.09(1H，s).
9)向碘化钠(5.51g，36.8mmol)的乙腈(50ml)悬浮液中加入氯代三甲基硅烷(4.66ml，36.8mmol)，室温下搅拌混合物10分钟。在冰冷却下向该溶液中加入化合物9(2.60g，6.13mmol)，在相同温度下搅拌混合物20分钟。向反应溶液中加入5％亚硫酸氢钠溶液，之后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，对所得固体进行重结晶(丙酮-二异丙基醚)，得到5-(4-氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯10(1.73g，84％)的无色结晶。
NMR(CDCl3)d4，04(6H，s)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.03(2H，m)，7.29-7.35(2H，m)，8.63(1H，s)，9.68(1H，brs)，10.34(1H，brs).
10)向化合物10(1.73g，5.17mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入氯化铝(6.97g，51.7mmol)，室温下搅拌混合物2小时。将反应溶液注入加了冰的2M盐酸中，之后用乙酸乙酯萃取。用2M盐酸和水清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，对所得固体进行重结晶(四氢呋喃-甲醇)得到化合物A-1a(919mg，56％)的无色结晶。
熔点242-244℃元素分析C15H13FN2O5计算值(％)C，56.25；H，4.09；F，5.93；N，8.75。
实测值(％)C，56.00；H，4.03；F，5.58；N，8.69。
NMR(DMSO-d6)d3.91(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，8.19-8.22(1H，m)，10，12(1H，brs)，10.20(1H，d，J＝5.8Hz)，12.43(1H，brs).
实施例A-2[化学式13] 1)将9(900mg，2.12mmol)溶于甲醇(8ml)，加入2N氢氧化钠水溶液(4ml)。在室温搅拌溶液2小时，加入2M盐酸(3ml)，滤取结晶。得到4-苄基氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸11(474mg，54％)的无色结晶。
NMR(CDCl3)d4.05(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.6Hz)，5.36(2H，s)，6.94-7.01(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.21-7.24(2H，m)，7.29-7.41(3H，m)，7.87(1H，brs)，9.03(1H，s).
2)将化合物11(155mg，0.378mmol)、2-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.453mmol)和1-羟基苯并三唑(61mg，0.453mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)，在室温搅拌溶液30分钟。之后加入氯化铵(40mg，0.756mmol)和二异丙基乙基胺(198μl，1.13mmol)。在室温搅拌反应溶液1小时，加入水，过滤收集结晶，用醚清洗，得到4-苄基氧基-3-甲氧基-吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-(4-氟-苄基酰胺)12(127mg，82％)的无色结晶。
3)向化合物12(127mg，0.310mmol)中加入氯化吡啶(1.27g)，在180℃加热混合物5分钟。冷却后加入水，过滤收集结晶，用醚清洗。得到3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-(4-氟-苄基酰胺)A-2a(88mg，93％)的肤色结晶。
熔点300℃或更高元素分析C14H12FN3O4计算值(％)C，55.08；H，3.96；F，6.22；N，13.77。
实测值(％)C，54.82；H，3.96；F，5.75；N，13.53；Cl，0.79。
NMR(DMSO-d6)d4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.79(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，8.33(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.6Hz)，12.23(1H，d，J＝7.0Hz).
用类似的方法合成下列化合物。
A-2b 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-甲基酰胺熔点300℃或更高元素分析C15H14FN3O4计算值(％)C，56.43；H，4.42；F，5.95；N，13.16。
实测值(％)C，56.18；H，4.36；F，5.63；N，12.96。
NMR(DMSO-d6)d2.91(3H，d，J＝4.7Hz)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.23-8.25(1H，m)，8.35(1H，d.J＝5.0Hz).10.35(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，d，J＝6.3Hz).
A-2c 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-二甲基酰胺5-(氟-苄基酰胺)
熔点269-270℃元素分析C16H16FN3O4计算值(％)C，57.65；H，4.84；F，5.70；N，12.61。
实测值(％)C，57.44；H，4.79；F，5.40；N，12.41；Cl，0.59。
NMR(DMSO-d6)d2.92(3H，s)，3.00(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，8.19-8.21(1H，m)，9.63(1H，brs)，10.44(1H，t，J＝5.8Hz)，12.60(1H，brs).
实施例A-2d[化学式37] 1)将A-1a(100mg，0.3mmol)溶于甲醇(1ml)，用微波反应装置在140℃反应15分钟。冷却至室温后加入2N盐酸(3ml)，搅拌混合物，过滤收集沉淀的结晶。得到3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-异丙基酰胺A-2d(93mg，86％)的无色结晶。
熔点295-299℃NMR(DMSO-d6)d1.21(6H，d，J＝6.6Hz)，4.06-4.15(1H，m)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，7.13-7.21(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.16(1H，d，J＝7.6Hz)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，10.33(1H，t，J＝5.7Hz)，12.24(1H，d，J＝5.5Hz).
用类似的方法合成下列化合物。
A-2e 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-[(2-甲氧基-乙基)酰胺]熔点295-299℃
NMR(DMSO-d6)d3.28(3H，s)，3.39-3.62(4H，m)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，8.24(1H，d，J＝7.2Hz)，8.46(1H，t，J＝5.2Hz)，10.32(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，d，J＝5.8Hz).
A-2f 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-[(2-羟基-乙基)-酰胺]熔点285-287℃NMR(DMSO-d6)d3.44-3.61(4H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.91(1H，s)，7.13-7.21(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.24(1H，s)，8.53(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，12.23(1H，brs).
A-2g 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-[(噻吩-2-基甲基)酰胺]熔点297-300℃NMR(DMSO-d6)d4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，4.75(2H，d，J＝5.8Hz)，6.96-6.99(1H，m)，7.06-7.07(1H，m)，7.14-7.21(2H，m)，7.35-7.44(3H，m)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，8.88(1H，t，J＝6.0Hz)，10.33(1H，t，J＝5.7Hz)，12.32(1H，d，J＝6.3Hz).
A-2h 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸双(4-氟-苄基酰胺)熔点279-280℃NMR(DMSO-d6)d4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，4.57(2H，d，J＝6.0Hz)，7.14-7.20(4H，m)，7.36-7.42(4H，m)，8.24(1H，d，J＝7.1Hz)，8.85(1H，t，J＝6.4Hz)，10.34(1H，t，J＝5.9Hz)，12.28(1H，d，J＝7.0Hz).
A-2i 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-[(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺]
NMR(DMSO-d6)d2.07-2.16(2H，m)，3.40(2H，q，J＝6.6Hz)，4.26(2H，t，J＝7.1Hz)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.70-7.71(1H，m)，7.83-7.84(1H，m)，9.18(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.8Hz)，12.29(1H，brs)，14.74(1H，brs).
A-2j 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-环己基酰胺5-(4-氟-苄基酰胺)熔点290-293℃NMR(DMSO-d6)d1.24-1.89(10H，m)，3.85-3.87(1H，m)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，8.23-8.26(2H，m)，10.33(1H，t，J＝5.6Hz)，12.24(1H，d，J＝7.3Hz).
A-2k 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-{[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]酰胺}熔点248-252℃NMR(DMSO-d6)d1.72(2H，t，J＝6.9Hz)，1.93(2H，q，J＝7.5Hz)，2.22(2H，t，J＝8.0Hz)，3.22(2H，t，J＝6.9Hz)，3.30-3.37(4H，m)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.23-8.25(1H，m)，8.49(1H，t，J＝6.0Hz)，10.35(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，d，J＝7.3Hz).
A-2l 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-[(2-苯氧基-乙基)酰胺]熔点279-282℃NMR(DMSO-d6)d3.74-3.80(2H，m)，4.12-4.16(2H，d，J＝5.5Hz)，4.50-4.53(2H，m)，6.92-7.00(3H，m)，7.13-7.20(3H，m)，7.27-7.40(4H，m)，8.24(1H，s)，8.70(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.6Hz)，12.24(1H，brs).
A-2m 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-{[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺}5-(4-氟-苄基酰胺)熔点241-245℃
NMR(DMSO-d6)d2.86(2H，t，J＝7.1Hz)，3.61(2H，q，J＝6.4Hz)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.27-7.40(6H，m)，8.23(1H，d，J＝7.2 Hz)，8.45(1H，t，J＝5.9Hz)，10.34(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，d，J＝7.0Hz).
A-2n 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-[(S)-1-环己基-乙基]-酰胺]5-(4-氟-苄基酰胺)熔点262-264℃NMR(DMSO-d6)d0.92-1.77(10H，m)，3.90-3.97(1H，m)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，7.13-7.21(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.17-8.25(2H，m)，10.33(1H，t，J＝6.1Hz)，12.23(1H，d，J＝5.8Hz).
A-2o 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸5-(4-氟-苄基酰胺)2-茚满-1-基酰胺熔点237-240℃NMR(DMSO-d6)d1.89-1.96(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，2.86-3.00(2H，m)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，5.55-5.58(1H，m)，7.14-7.40(8H，m)，8.27(1H，d，J＝6.6Hz)，8.55(1H，d，J＝8.1Hz)，10.32(1H，t，J＝5.8Hz)，12.35(1H，d，J＝5.8Hz).
A-2p 3-羟基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2，5-二甲酸2-[(2-环己-1-烯基-乙基)酰胺]5-(4-氟-苄基酰胺)熔点251-253℃NMR(DMSO-d6)d1.48-1.59(4H，m)，1.94-1.95(4H，m)，2.14-2.19(2H，m)，3.42-3.49(2H，m)，2.91(3H，d，J＝4.7Hz)，4.53(2H，d，J＝5.6 Hz)，5.46(1H，s)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，8.36(1H，d，J＝5.6Hz)，10.35(1H，t，J＝5.6Hz)，12.23(1H，d，J＝7.3Hz).
NMR(DMSO d)δ1.48 1.59(4H，m)，1.94 1.95(4H，m)，2.14 2.19(2H，m)，3.423实施例A-3[化学式14]
1)在冰冷却下向化合物10(4.8g，14mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(30ml)。室温搅拌1.5小时后，缓慢加入2N盐酸至酸性。用水清洗析出的结晶，干燥得到化合物13(3.75g)。
2)向化合物13(200mg，0.624mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.1ml，3.10mmol)，室温下搅拌混合物3小时30分钟。将反应溶液倒入冰水，加入2M盐酸，用乙酸乙酯萃取。用水清洗萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用乙酸乙酯-甲醇的混合溶液清洗残余物，得到化合物A-3的无色结晶(35mg)。
NMR(DMSO-d6)d4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.33-7.39(2H，m)，8.17(1H，s).
本发明也包括下列化合物。
R1氢或甲基R2-X R3氢Y＞NH、＞NMe、＞NPh、＞NBn、＞ORA
R6a，R6b(1)氢、(2)甲基、(3)乙基、(4)正丙基、(5)异丙基、(6)2-羟基乙基、(7)2-甲氧基乙基、(8)苯基、(9)苄基、(10)吗啉、(11)1，1-二甲基肼、(12)O-甲基羟基胺、(13)4-氟苄基、(14)4-氟苯基氧基、(15)4-氟苄基氧基R7a，R7b(1)氢、(2)甲基、(3)乙基、(4)正丙基、(5)异丙基、(6)2-羟基乙基、(7)2-甲氧基乙基、(8)苯基、(9)苄基、(10)吗啉、(11)1，1-二甲基肼、(12)O-甲基羟基胺、(13)卤素(F、Cl、Br、I)、(14)羟基、(15)乙酰基、(16)甲氧基羰基、(17)氨基甲酰基、(18)4-氟苄基、(19)4-氟苯基氧基、(20)4-氟苄基氧基更具体地说，包括下列化合物。
(表中各符号表示上述取代基。例如“R6a，R6b＝(1，2)”表示R6a为(1)氢和R6b为(2)甲基)
1)Y＝NH
2)Y＝NMe
3)Y＝NPh
4)Y＝Bn
5)Y＝O
1)Y＝NH
2)Y＝NMe
3)Y＝NPh
4)Y＝Bn
5)Y＝O
1)Y＝NH
2)Y＝NMe
3)Y＝NPh
4)Y＝Bn
5)Y＝O
1)Y＝NH
2)Y＝NMe
3)Y＝NPh
4)Y＝Bn
5)Y＝O
本发明还提供下列化合物。RA、R7a和R7b选自上述基团，R2-X选自下列基团(1)氢、(2)甲基、(3)乙基、(4)正丙基、(5)异丙基、(6)2-羟基乙基、(7)2-甲氧基乙基、(8)苯基、(9)苄基、(10)吗啉、(11)1，1-二甲基肼、(12)O-甲基羟基胺。
1)Y＝NH，R2-X＝(1)to(12)
2)Y＝NMe，R2-X＝(1)to(12)
3)Y＝NPh，R2-X＝(1)to(12)
4)Y＝NBn，R2-X＝(1)to(12)
5)Y＝O，R2-X＝(1)to(12)
Y＝NH、NMe、NPh、NBn、O、SR2-X＝(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)或(12)[化学式44] Y＝NH、NMe、NPh、NBn、O、SR2-X＝(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)或(12)测试例1基于下述测定法检测HIV整合酶抑制活性。
(1)DNA溶液的制备用与WO 2004/024693的测试例1所述相同的方法，制备底物DNA溶液(2pmol/μl)和目标DNA溶液(5pmol/μl)。将各目标DNA溶液在煮沸后使用，缓慢降低温度使互补链退火。底物DNA和目标DNA的各序列与上述测试例相同。
(2)抑制率(IC50值)的测定将链霉抗生物素蛋白(Vector Laboratories制)溶于0.1M碳酸盐缓冲液(组成90mM Na2CO3、10mM NaHCO3)中，使浓度达到40μg/ml。将各50μl该溶液加入到免疫板(NUNC制)的孔中，在4℃静置过夜以进行吸附。接着，用磷酸盐缓冲液(组成13.7mM NaCl、0.27mMKCl、0.43mM Na2HPO4、0.14mM KH2PO4)清洗各孔2次，加入300μl含1％脱脂乳的磷酸盐缓冲液，封闭30分钟。接下来，用磷酸盐缓冲液清洗各孔2次，加入50μl底物DNA溶液(2pmol/μl)，在振荡、室温条件下吸附30分钟后，用磷酸盐缓冲液清洗2次，接着用蒸馏水清洗1次。
接下来，向用上述方法调制的各孔中加入51μl反应溶液，该反应溶液由12μl缓冲液(组成150mM MOPS(pH7.2)、75mM MnCl2、50mM 2-巯基乙醇、25％甘油、500μg/ml牛血清白蛋白组分V)和39μl蒸馏水制备。接着加入9μl整合酶溶液(30pmol)，充分混合。向作为阴性对照(NC)的孔中加入9μl稀释剂(组成20mM MOPS(pH7.2)、400mM谷氨酸钾、1mM EDTA、0.1％NP-40、20％甘油、1mM DTT、4M脲)，用板式混合器充分混合。
将所述板在30℃温育60分钟，弃去反应溶液，之后用250μl清洗缓冲液(组成150mM MOPS(pH7.2)、50mM 2-巯基乙醇、25％甘油、500μg/ml牛血清白蛋白组分V)清洗3次。
接着，向各孔中加入53μl反应溶液，该反应溶液由12μl缓冲液(组成150mM MOPS(pH7.2)、75mM MgCl2、50mM 2-巯基乙醇、25％甘油、500μg/ml牛血清白蛋白组分V)和41μl蒸馏水制备。进一步向各孔中加入6μl测试化合物的DMSO溶液，向作为阳性对照(PC)的孔中加入6μl DMSO，用板式混合器充分混合。将板在30℃温育30分钟后，加入1μl目标DNA(5pmol/μl)，用板式混合器充分混合。
将各板在30℃温育10分钟，弃去反应溶液，之后用磷酸盐缓冲液清洗2次。然后，用抗体稀释剂将碱性磷酸酶标记的抗洋地黄毒苷抗体(羊Fab片段Boehringer制)稀释2000倍，加入100μl，使它们在30℃结合1小时，之后顺次用包含0.05％吐温20的磷酸盐缓冲液清洗2次，用磷酸盐缓冲液清洗1次。接着，加入150μl碱性磷酸酶显色缓冲液(组成10mM对硝基苯基磷酸盐(Vector Laboratories制)、5mM MgCl2100mM NaCl、100mM Tris-盐酸(pH9.5))，在30℃反应2小时，加入50μl 1N NaOH溶液以终止反应，测量各孔的吸光度(OD 405nm)，根据以下计算公式求出抑制率(IC50)。
抑制率(％)＝100[1-{(C abs.-NC abs.)/(PC abs.-NC abs.)}]C abs.化合物的孔的吸光度NC abs.NC的吸光度PC abs.PC的吸光度测试结果如下[表1]
本发明化合物对HIV具有很强的整合酶抑制活性。
制剂例术语“活性成分”表示本发明化合物、其互变异构体、其前体药物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
(制剂例1)用如下成分制备硬明胶胶囊剂量(mg/胶囊)活性成分250淀粉，干200硬脂酸镁10总计460mg
(制剂例2)用如下成分制备片剂剂量(mg/片剂)活性成分 250纤维素，微晶 400二氧化硅，烟雾(fumed) 10硬脂酸5总计 665mg将各成分混合，压缩制成各自重665mg的片剂。
权利要求
1.下式表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物[化学式1] 其中Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团，取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，或2)下式表示的基团[化学式2] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，R4如上定义。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4，R4为氢、低级烷基、苯基或苄基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为O。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为S、SO或SO2。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，R5如上定义。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，R5为氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基或任选取代的氨基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为-COR5，R5为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或任选取代的氨基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为下式表示的基团[化学式3] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为任选取代的下示任一个的含氮芳族杂环[化学式4]
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中RA为任选取代的下示任一个的含氮芳族杂环[化学式5]
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R1为氢或甲基。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中X为低级亚烷基或O；R2为任选取代的苯基。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R3为氢、羟基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的氨基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R3为氢。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，其中R4如上所定义；R1为氢或甲基；X为低级亚烷基或O；R2为任选取代的苯基；R3为氢。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y为NR4或O，其中R4为氢、低级烷基、苯基或苄基；R1为氢或甲基；X为亚甲基或O；R2为任选被卤素取代的苯基；R3为氢。
18.药物组合物，其含有权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
19.抗HIV剂，其含有权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
20.下式所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物[化学式6] 其中P1为羟基保护基；Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团，取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，或2)下式表示的基团[化学式7] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或者所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
21.下式所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物[化学式8] 其中P3为氢或羟基保护基；P4为羟基保护基；Y为NR4、O、S、SO或SO2，其中R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；RA为1)式-COR5表示的基团，其中R5为选自取代基组A的基团，取代基组A氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、甲酰基、羧基、任选取代的低级烷酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的芳基羰基，或2)下式表示的基团[化学式48] 其中C环为任选取代的含氮芳族杂环，环中在与具有键的原子相邻的原子中，至少一个原子为未取代的氮原子，虚线表示键的存在或不存在；R1为氢或低级烷基；X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基或所述杂原子基可插入其中的低级亚烷基或低级亚烯基；R2为选自取代基组A的基团；R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环低级烷基。
全文摘要
本发明提供具有抗病毒活性，特别是HIV整合酶抑制活性的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物以及含有该化合物、盐或溶剂合物的药物，特别是抗HIV药。式中，Y为NR
文档编号A61K31/455GK101014572SQ200580030458
公开日2007年8月8日 申请日期2005年9月14日 优先权日2004年9月15日
发明者吉田弘志 申请人:盐野义制药株式会社
最新回复(0)