7－氮杂吲哚以及其用作ppar激动剂的应用的制作方法
专利名称：7－氮杂吲哚以及其用作ppar激动剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及表现出PPAR激动剂活性的7-氮杂吲哚以及其生理学可接受的盐和具有生理学功能的衍生物。
在现有技术中已经对PPARδ激动剂进行了描述(例如在WO01/00603、WO 02/092590中进行了描述)；在WO 04/074284中对氮杂吲哚进行了描述。
本发明基于提供可在治疗学上用来调节脂质和/或碳水化合物代谢并因此适用于预防和/或治疗糖尿病如2型糖尿病和动脉粥样硬化以及其不同的后遗症的化合物的目的。
已经发现了一系列调控PPA受体活性的化合物。这些化合物特别适用于活化PPARδ和PPARα，但是其相对活化程度将根据化合物的不同而不同。
本发明的化合物如式I所述 式I其中
R1，R2独立地是H、(C1-C6)-烷基，或者与携带R1和R2的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基、苯基；R3是H、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基，R4是H、(C1-C6)-烷基，R5是H、(C1-C6)-烷基、苯基-；R6是H、F、Cl、Br、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基、(C1-C6)亚烷基-S(O)n-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NR10R11、(C1-C6)亚烷基-CONR10R11、(C1-C6)亚烷基-SO2NR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OCONR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10COR11、(C1-C6)亚烷基-NR10CONR11，其中烷基可以被一个或多个氟或苯基所取代并且其中n可以是0、1或2；R8，R9独立地是H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCHF2、OCH2F、OCF2-CHF2、O-苯基、OH、NO2；R10，R11是H、任选地被一至三个F或杂芳基取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；R10和R11可以和其与之相结合的N原子一起形成一种其中一个C原子可以被N、O、S、SO、SO2代替的4、5或6元饱和、部分饱和或不饱和杂环；X是-CH2-或-CH2CH2-；以及其生理学可接受的盐。
优选其中苯基仅被R9取代的式I的化合物。
还优选其中R9位于对位的式I的化合物。
优选其中一个或多个取代基具有下面含义的式I的化合物R1，R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；R5是H；R6是H；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基、(C1-C6)亚烷基-S(O)n-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NR10R11、(C1-C6)亚烷基-CONR10R11、(C1-C6)亚烷基-SO2NR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OCONR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10COR11、(C1-C6)亚烷基-NR10CONR11，其中烷基可以被一个或多个氟原子或苯基取代并且其中n可以是0、1或2；R8是H；R9是CF3；R10，R11是H、任选地被一至三个F、杂芳基取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；R10和R11可以和其与之相结合的N原子一起形成一种其中一个C原子可以被N、O、S、SO、SO2代替的4、5或6元杂环。
X是-CH2-。
还优选其中一个或多个取代基具有下面含义的式I的化合物R1，R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；
R5是H；R6是H；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基，其中烷基可以被一个或多个氟原子或苯基所取代并且其中n可以是0、1或2；R8是H；R9是CF3；X是-CH2-。
特别优选如下式I的化合物，其中R1，R2，R5，R6是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；R7是(C1-C6)-烷基；R8是CF3；R9是H；X是-CH2-。
本发明还包括这里所述本发明优选方面的所有组合。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的烷基和链烯基可以是直链或支链的并且可以被一至四个氟原子取代。
除非特别说明，否则术语杂芳基指的是具有4至11个碳原子的芳族、单-或二环状的环，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子所代替。
式I的化合物可以以其外消旋体、外消旋混合物、纯对映异构体、非对映异构体和非对映异构体混合物以及其互变异构形式存在。本发明包括式I化合物所有这些异构体形式以及互变异构形式。即使在一些情况中没有特定进行描述，这些异构体形式也可以用已知的方法获得。
因为其在水中的溶解度比原始或基本的化合物更高，所以可药用的盐特别适用于医学应用。这些盐必需具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如镁和钙盐)、以及氨基三丁醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
因为可用作制备或纯化可药用盐的有用的中间体和/或可用于非治疗目的，例如用于体外应用，所以具有不可药用阴离子的盐如例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围。
这里所用的术语“具有生理学功能的衍生物”指的是本发明式I化合物任何生理学可耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳动物如，例如人时能形成(直接或间接)式I的化合物或其活性代谢物。
具有生理学功能的衍生物还包括本发明化合物的前体药物，如，例如在H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的物质。该类前体药物在体内可以代谢成本发明的化合物。这些前体药物本身可以是有活性或无活性的。
本发明的化合物还可以以各种多晶形形式，例如无定形和结晶多晶形形式存在。本发明化合物所有的多晶形形式都在本发明的范围内并且是本发明的另一方面。
在下文涉及“式I的化合物”时都指的是上面式I的化合物以及这里所述的其盐、溶剂化物和具有生理学功能的衍生物。
应用本发明还涉及式I的化合物以及其药物组合物作为PPAR配体的应用。本发明的PPAR配体适宜作为PPAR活性的调节剂。
过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)是可以被一些配体激活的转录因子并且属于核激素受体类。有三种PPAR亚型--PPARα、PPARγ和PPARδ(等同于PPARβ)，其被不同的基因(PPAR)所编码(过氧化物酶体增生物激活受体结构、活化机理和不同的功能Motojima K.，Cell StructFunct.，1993，18(5)，267-77)。
对人而言，PPARγ表现出三种变型--PPARγ1、γ2、和γ3，其是启动子和差别mRNA剪接选择应用的结果。不同的PPAR具有不同的组织分布并调节着不同的生理学功能。PPAR在大量基因调节的各方面起着关键作用，其中所说基因的产物在脂质和碳水化合物代谢中直接或间接起着关键作用。因此，例如，所说的PPARα受体在肝的脂肪酸代谢或脂蛋白代谢调节中起着重要作用，而PPARγ例如在调节脂肪细胞分化中起着重要作用。但是，在包括与碳水化合物或脂质代谢不直接相关的生理学过程在内的许多其它生理学过程的调节中也涉及PPAR。不同的脂肪酸、脂肪酸衍生物以及合成化合物可以在不同程度上调节不同PPAR的活性。对于其功能、生理学作用和病理生理学的相关综述而言可参见Berger，J.等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，Recent Prog Horm Res.，2001，56，239-63；Moller，D.E.和Berger，J.P.，Int J Obes Relat Metab Disord.，2003，27增刊3，17-21；Ram，V.J.，Drugs Today，2003，39(8)，609-32)。
在所说的三种PPAR-亚型中，长久以来，PPARδ的生理学功能一直是个谜。所提出的PPARδ的第一种药理学作用是调节胆固醇体内稳态。已经表明，某种程度上的选择性PPARδ配体L-165041在糖尿病动物模型中升高了血浆胆固醇(Berger J.等人，J.Bio1.Chem.，1999，274，6718-6725；Leibowitz M.D.等人，FEBS Lett.，2000，473(3)，333-336)。对于肥胖的胰岛素耐受性弥猴而言，强效的选择性PPARδ配体GW501516升高了HDL-胆固醇、降低了血浆LDL-胆固醇、甘油三酯和胰岛素水平(Oliver，W.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2001，98，5306-5311)。双重PPARδ/PPARα激动剂YM-16638显著降低了弥猴和短尾猴的血浆脂质(Goto，S.等人，Br.J.Pharm.，1996，118，174-178)并且在用健康志愿者进行的两周临床试验中以相似方式起作用(Shimokawa，T.等人，Drug Dev.Res.，1996，38，86-92)。最近的公开物强调了PPARδ是血脂障碍、胰岛素耐受性、2型糖尿病、动脉粥样硬化和X综合征治疗的重要目标(Wang，Y-X.等人，Cell，2003，113，159-170；Luquet，S.等人，FASEB J.，2003，17，209-226；Tanaka，T.等人，PNAS，2003，100，15924-15929；Holst，D.等人，BioChem.Biophys.Acta，2003，1633，43-50；Dressel，U.等人，Mol.Endocrin.，2003，17，2477-2493；Lee，C.H.等人，Science，2003，302，453-457)。
除了其作为脂质、葡萄糖和胆固醇代谢调节剂的作用外，已知PPARδ在胚胎发育、移植和骨形成中也起一定的作用(Lim，H.和Dey，S.K.，Trends Endocrinol Metab.，2000，11(4)，137-42；Ding，N.Z.等人，MolReprod Dev.，2003，66(3)，218-24；Mano，H.等人，J Biol Chem.，2000，275(11)，8126-32)。
许多出版物证明PPARδ触发角质化细胞的增生和分化，表明了其在皮肤病症和伤口愈合中的作用(Di-Poi，N.等人，J Steroid Biochem Mol Biol.，2003，85(2-5)，257-65；Tan，N.S.等人，Am J Clin Dermatol.，2003，4(8)，523-30；Wahli，W.，Swiss Med Wkly.，2002，132(7-8)，83-91)。
表明PPARδ主要在CNS中进行表达；但是，它的许多功能仍然还没有被发现。但是，令人异常感兴趣的是，发现PPARδ在啮齿动物少突神经胶质细胞--CNS主要的脂质产生细胞--中进行表达(J.Granneman，等人，J.Neurosci.Res.，1998，51，563-573)。此外，还发现PPARδ选择性激动剂可显著增加小鼠培养物中少突神经胶质细胞髓磷脂基因表达和髓磷脂鞘直径(I.Saluja等人，Glia，2001，33，194-204)。因此，PPARδ活化剂可用于治疗脱髓鞘和髓鞘形成障碍(dysmyelinating)疾病。
脱髓鞘病症表现为髓磷脂(覆盖许多神经纤维的脂质和蛋白的浓密多层)的损失。这些层在中枢神经系统(CNS)中是由少突神经胶质提供的，在外周神经系统(PNS)中是由许旺氏细胞提供的。对于具有脱髓鞘病症的患者而言，脱髓鞘可能是不可逆的；其通常伴有或者随后出现轴索变性，并且常常伴有或者随后出现细胞变性。脱髓鞘可能是由于神经元损害或者髓磷脂本身的损害(不管是由于异常的免疫响应、局部损伤、局部缺血、代谢病症、毒性剂、还是由于病毒感染造成的)而造成的(Prineas和McDonald，脱髓鞘疾病(Demyelinating Diseases).In Greenfield′s Neuropathology，第6版(Edward ArnoldNew York，1997)813-811，Beers和Berkow编著，TheMerck Manual of Diagnosis and Therapy，第17版(Whitehouse Station，N.J.Merck Research Laboratories，1999)1299，1437，1473-76，1483)。
中枢脱髓鞘(CNS的脱髓鞘)发生于许多疾病中，其病因学常常不明，被称为原发性脱髓鞘疾病。其中，多发性硬化(MS)是最常见的疾病。其它原发性脱髓鞘疾病包括脑白质肾上腺素萎缩症(ALD)、肾上腺脊髓神经病、AIDS-空泡脊髓病、与HTLV有关的脊髓病、Leber’s遗传性视神经萎缩、进行性多灶性白质脑病(PML)、亚急性硬化性全脑炎、Guillian-Barre综合征和热带强直性下肢轻瘫。此外，还有一些其中可能在CNS中发生脱髓鞘的急性病症，例如，急性散播性脑脊髓炎(ADEM)和急性病毒性脑炎。此外，急性横贯性脊髓炎(一种其中原因不明的急性脊髓横贯损害既影响一个或多个相邻胸节中的灰质又影响其白质中的综合症)也可导致脱髓鞘。还包括其中形成髓磷脂的神经胶质细胞被损害的病症，包括脊髓损伤、神经病和神经损伤。
本发明涉及适用于调节PPAR活性，尤其是PPARδ和PPARα的活性的式I的化合物。根据其调节性，式I的化合物适用于治疗、控制和预防下文所述的适应症以及与其相关的许多其它药学应用(见，例如Berger，J.，等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，Recent Prog Horm Res.，2001，56，239-63；Fruchart，J.C.等人，2001，Pharmacological Research，44(5)，345-52；Kersten，S.等人，Nature，2000，405，421-424；Torra，I.P.等人，Curr Opin Lipidol，2001，12，245-254)。
这种类型的化合物特别适用于治疗和/或预防1.-脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症。
-其中涉及胰岛素耐受性的病症。
2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括预防与其有关的后遗症。在这方面特别可提及的有-高血糖，-改善胰岛素耐受性，-改善葡萄糖耐受性，-保护胰腺B细胞-预防大血管和微血管病症3.血脂障碍以及其后遗症如，例如，动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病症等，尤其是这些特征在于一种或多种下面因素的病症(但是并不限于这些病症)-高血浆甘油三酯浓度，饭后高血浆甘油三酯浓度，-低HDL胆固醇浓度-低ApoA脂蛋白浓度-高LDL胆固醇浓度-小的密集的LDL胆固醇颗粒-高ApoB脂蛋白浓度4.可能与代谢综合征有关的许多其它病症，如-肥胖(过重)，包括向心性肥胖-血栓形成、凝固性过高和血栓形成后的状态(动脉和静脉)-高血压-心衰，例如但不限于心肌梗死、高血压性心脏病或心肌病后的心衰5.其中涉及炎性反应的疾病或病症-动脉粥样硬化，例如但不限于冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗死、中风-血管再狭窄或再闭合，-慢性炎性肠病如，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎-哮喘
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病如，例如类风湿性关节炎-其它炎性状态6.细胞周期或细胞分化病症-脂肪细胞肿瘤-脂瘤样癌如，例如脂肪肉瘤-实体瘤和赘生物如，例如但不限于胃肠道的癌、肝癌、胆道癌和胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生病症和淋巴瘤-血管生成7.CNS病症、神经变性病症和/或脱髓鞘病症-阿耳茨海默氏病-多发性硬化-帕金森氏病-脑白质肾上腺素萎缩症(ALD)-肾上腺脊髓神经病-AIDS-空泡脊髓病-与HTLV有关的脊髓病-Leber’s遗传性视神经萎缩-进行性多灶性白质脑病(PML)-亚急性硬化性全脑炎-Guillian-Barre综合征-热带强直性下肢轻瘫-急性散播性脑脊髓炎(ADEM)-急性病毒性脑炎-急性横贯性脊髓炎-脊髓和脑创伤-Charot-Marie-Tooth病8.皮肤病症和/或伤口愈合过程的病症
-红斑-鳞屑皮肤病如，例如，牛皮癣-寻常痤疮-PPAR调节的其它皮肤病症和皮肤病学病症-湿疹和神经性皮炎-皮炎如，例如，脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病如，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导的角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防-疣，包括湿疣或尖锐湿疣-人乳头状瘤病毒(human papilloma viral)(HPV)感染如，例如venerealpapillomata、病毒性疣如，例如传染性软疣、粘膜白斑病-丘疹性皮肤病如，例如扁平苔藓-皮肤癌如，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤-局部良性表皮肿瘤如，例如皮肤角化病、表皮痔-冻疮-伤口愈合9.其它病症-高血压-胰腺炎-X综合征-多囊性卵巢综合征(PCOS)-哮喘-骨关节炎-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病如，例如类风湿性关节炎-脉管炎-消耗性病(恶病质)-痛风-局部缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)制剂获得所需生物学作用所必需的式I化合物的量取决于许多因素，例如所选择的特定化合物、所需的应用、施用方式以及患者的临床情况。其日剂量一般为每天每公斤体重0.001mg至100mg(一般为0.01mg至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.001mg至1.0mg/kg，其可以适宜地以每公斤每分钟10ng至100ng输液的形式进行施用。用于这些目的的适宜输注溶液的含量可以为例如每毫升0.1ng至10mg，一般为1ng至10mg。单剂量可包含例如1mg至10g活性成分。因此，注射用的安瓿剂可包含例如，1mg至100mg，并且可以被口服施用的单剂量制剂例如胶囊或片剂可包含0.05至1000mg，一般为0.5至600mg。为了治疗上述的病症，式I的化合物可以以该化合物本身的形式进行应用，但是其优选地是具有可药用载体的药物组合物形式。当然，该载体必须是可接受的，即其能与该组合物的其它成分相容并且对患者的健康无害。该载体可以是固体和/或液体，并且优选地与所说化合物一起被配制为单剂量形式，例如片剂，其可包含0.05％至95％重量的活性成分。同样可以存在其它药学活性物质，包括其它式I的化合物。本发明的药物组合物可以用已知药学方法中的一种来进行制备，所说的方法基本是由将该活性成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂混合到一起所组成的。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)施用的药物组合物，但是最适宜的施用方式在各个体中取决于被治疗病症的性质和严重程度以及在各病例中所用式I化合物的性质。包衣的制剂和包衣的缓释制剂也在本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。耐受胃液的适宜包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适宜药物制剂可以为独立单位如，例如胶囊、扁囊剂、可吮吸的片剂或片剂的形式，其各自包含确定数量式I的化合物；可以为粉末或颗粒的形式、为位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液形式；或者可以为水包油或油包水乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以用任何适宜的药用方法来进行制备，所说的方法包括一种其中将活性物质和载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。该组合物通常是通过将活性成分与液体和/或分割得很细得固体载体均匀混合到一起，其后如果需要的话将该产品成型来进行制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况中还包含一种或多种另外的成分)压制或模制来进行制备。压制片可以通过将自由流动形式，如，例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜的情况中其可混有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(多种)表面活性剂/分散剂)在适宜的机器中进行压片来进行制备。模制片可以通过将粉末形式并用惰性液体稀释剂润湿的化合物在适宜的机器中进行模制来进行制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括包含式I化合物和矫味剂(通常为蔗糖)以及阿拉伯胶或黄蓍胶的吮吸片以及在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含所说化合物的软锭剂。
适于胃肠外施用的适宜药物组合物优选地包括式I化合物无菌的水性制剂，其优选地与所用的领受者的血液等渗。这些制剂优选地被静脉内给药，但是也可以通过皮下、肌内或真皮内注射来进行施用。这些制剂优选地是通过将所说的化合物与水进行混合并使所得溶液无菌和与血液等渗来进行制备的。本发明可注射的组合物通常包含0.1至5％重量的活性化合物。
适于直肠施用的适宜药物组合物优选地为单剂量栓剂的形式。这些制剂可通过将式I的化合物与一种或多种常规固体载体，例如可可豆脂进行混合并将所得的混合物成型来进行制备。
适于局部应用于皮肤上的适宜药物组合物优选地为软膏、乳膏、洗剂、糊剂、喷雾、气雾剂或油状物的形式。可以使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。该活性成分的存在浓度通常为所说组合物的0.1至15％重量，例如0.5至2％。
还可以进行经皮施用。适于经皮应用的适宜药物组合物可以为适于长期与患者的表皮接触的单硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地包含被溶解和/或分散于胶粘剂中或被分散于聚合物中的位于适当地被缓冲的水溶液中的活性成分。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选地为约3％至15％。活性成分特别是可以，如例如，Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的那样通过电转运或离子电渗疗法进行释放。
式I的化合物的特征在于对代谢病症的有益作用。其可有益地影响脂质和糖代谢，其特别是可以降低甘油三酯水平并适用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化以及其种种后遗症。
与其它药物的组合本发明的化合物可以被单独施用或者与一种或多种对代谢紊乱或常常与其有关的病症具有有利作用的另外的药理学活性物质一起联合施用。该类药物的实例有1.降低血糖的药物，抗糖尿病药，2.用于治疗血脂障碍的活性成分，3.抗动脉粥样硬化药，4.抗肥胖剂，5.抗炎活性成分6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分7.抗血栓形成的活性成分8.用于治疗高血压的活性成分9.用于治疗心衰的活性成分和10.用于治疗和/或预防由糖尿病造成的或者与糖尿病有关的并发症的活性成分。
其可以与本发明式I的化合物联用，特别是用于产生协同改善作用。活性成分联合施用可以通过将活性成分独立施用于患者来进行或者可以用多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
可提及的实例有抗糖尿病药在例如Rote Liste 2001，第12章或者the USP Dictionary of USAN andInternational Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中公开了适宜的抗糖尿病药。抗糖尿病药包括所有的胰岛素类物质和胰岛素衍生物如，例如Lantus(见www.lantus.com)或Apidra、以及其它快速起效的胰岛素类物质(见US 6,221,633)、在WO 01/04146中所述的GLP-1受体调节剂、或者例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中所公开的物质。
口服有效的降血糖活性成分优选地包括磺酰脲类物质、双胍类物质、氯茴苯酸类物质、二唑烷二酮类物质、噻唑烷二酮类物质、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂如，例如，在WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的物质、胰岛素敏化剂、在刺激糖异生和/或糖原分解中所涉及的肝酶的抑制剂，葡萄糖吸收的调节剂、改变脂质代谢并导致血脂组成发生改变的化合物、降低食物摄取的化合物、PPAR和PXR调节剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与胰岛素一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与影响肝葡萄糖产生的物质如，例如，糖原磷酸化酶抑制剂(见WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188)一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与磺酰脲类物质如，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分，如，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与双胍类物质如，例如，甲福明一起联合施用。
在另一个实施方案中，将式I的化合物与氯茴苯酸如，例如，瑞格列奈一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与噻唑烷二酮类物质如，例如，环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与DPPIV抑制剂如，例如，在WO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所述的抑制剂，特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵(pentanammonium))、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与PPARγ激动剂如，例如，罗格列酮、吡格列酮一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与对SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物，如例如在WO 2004/007517、WO 2004/052902、和WO2004/052903中直接或间接公开的化合物一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与α-葡糖苷酶抑制剂如，例如，米格列醇或阿卡波糖一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与一种以上上述化合物一起联合施用，例如将其与磺酰脲类物质和甲福明一起联合施用、与磺酰脲类物质和阿卡波糖一起联合施用、与瑞格列奈和甲福明一起联合施用、与胰岛素和磺酰脲类物质一起联合施用、与胰岛素和甲福明一起联合施用、与胰岛素和曲格列酮一起联合施用、与胰岛素和洛伐它汀一起联合施用等。
脂质调节剂在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐它汀、氟伐它汀、普伐它汀、辛伐它汀、ivastatin、伊伐它汀、阿伐它汀、罗苏伐它汀一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与胆汁酸吸收抑制剂(见，例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683774)一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与聚合物胆汁酸吸收剂如，例如，消胆胺或考来维仑一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与胆固醇吸收抑制剂如例如在WO 0250027中所述的化合物、或依泽替米贝、替奎安、帕马苷一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与LDL受体诱导剂(见，例如US 6,342,512)一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与膨胀剂，优选不溶性膨胀剂(见，例如角豆胶(carob)/Caromax(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆胶果肉制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6.)Caromax是一种得自Nutrinova，Nutrition Specialties&FoodIngredients GmbH，Industriepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main的包含角豆胶的产品))一起联合施用。与Caromax的联合可以在一种制剂中进行或者可以通过将式I的化合物和Caromax分别施用来进行。在此而言，Caromax还可以以食品的形式被施用，如，例如其可以为面包店产品或牛奶什锦早餐棒(muesli bars)的形式。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与PPARα激动剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与贝特类物质(fibrate)如，例如，非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与烟酸(nicotinic acid)或尼克酸(niacin)一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与CETP抑制剂，例如CP-529,414(torcetrapib)一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与ACAT抑制剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与MTP抑制剂如，例如，英普他派一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合与抗氧剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂一起联合施用。
抗肥胖药在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与脂肪酶抑制剂如，例如，奥利斯特一起联合施用。
在一个实施方案中，所说的另外的活性成分是氟芬拉明或右旋氟芬拉明。
在另一个实施方案中，所说的另外的活性成分是西布曲明。
在另一个实施方案中，将式I的化合物与CART调节剂(见“可卡因-苯丙胺-调节的转录对小鼠能量代谢、焦虑和胃排空的影响”Asakawa，A，等人，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂，例如奈1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]-环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))，阿立新拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如urocortin)、urocortin激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5--二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))、血清素再吸收抑制剂(例如右旋氟芬拉明)、混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)、铃蟾肽激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、促生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(见，例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、来普汀激动剂(见，例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.作为用于治疗肥胖的可能方法的来普汀激动剂，Drugs ofthe Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(例如溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，所说的另外的活性成分是来普汀。
在一个实施方案中，所说的另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，将式I的化合物与对冠状动脉循环和血管系统有作用的药物，如，例如，ACE抑制剂(例如雷米普利)、对血管紧张素-肾素系统有作用的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与具有抗炎作用的药物一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与被用于癌症治疗和癌症预防的药物一起联合施用。
应当理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选的一种或多种其它药理学活性物质的各种适宜组合都在本发明的保护范围内。
如下那样对所说化合物的活性进行试验在细胞PPARα试验中进行的PPAR激动剂EC50值的测定原理用在这里被称为PPARα报告细胞系的被稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚肾)来对与人PPARα结合并以激动方式将其活化的物质的效力进行分析。其包含两种基因元件--萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，其介导了依赖于PPARα配体的萤光素酶报告元件的表达。被稳定和结构性表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核内通过GAL4蛋白部分结合到被稳定整合在细胞系的基因组中的萤光素酶报告元件的GAL4 DNA结合基序(binding motifs)5’-上游。如果在所说的试验中使用脂肪酸被耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，则在不存在PPARα配体的情况下仅有萤光素酶报告基因的弱表达。PPARα配体结合并活化PPARα融合蛋白，并且由此刺激萤光素酶报告基因的表达。可以通过适宜的底物用化学发光法来探测所形成的萤光素酶。
PPARα报告细胞系的构建所说的PPARα报告细胞系是分成两步来进行制备的。首先，构建所说的萤光素酶报告元件并将其稳定转染到HEK细胞中。为此，将酵母菌转录因子GAL4的五个结合部位(Accession#AF264724)克隆到68个碱基对长的最小MMTV启动子(Accession#V01175)的5’-上游中。所说的最小MMTV启动子包含CCAAT框和TATA元件，从而可以确保通过RNA聚合酶II进行的有效转录。所说GAL4-MMTV构建体的克隆和定序是用与Sambrook J.等人所述的方法(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)相似的方法来进行的。然后，将完整的萤火虫萤光素酶基因(Accession#M15077)克隆到GAL4-MMTV元件的3’-下游中。在定序后，将所说的由5个CAL4结合部位、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件重新克隆到一种质粒中，其赋予其zeocin耐受性从而得到质粒pδM-GAL4-Luc-Zeo。根据Ausubel，F.M.等人(Currentprotocols in molecular biology，第1-3卷，John Wiley&Sons，Inc.，1995)的描述将这种载体转染到HEK细胞中。然后，用包含zeocin的培养基(0.5mg/ml)来对表现出极低的萤光素酶(luceriferase)基因基础水平的适宜的稳定的细胞克隆进行选择。
在第二步中，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)引入到所述的稳定的细胞克隆中。为此，首先将编码糖皮质激素受体的N-末端76个氨基酸的cDNA(Accession#P04150)与编码所说酵母菌转录因子GAL4的1-147位氨基酸的cDNA片段(Accession#P04386)连接到一起。将人PPARα受体的配体结合结构域的cDNA(氨基酸S167-Y468；Accession#S74349)克隆到这种GR-GAL4构建体的3’-末端。将用这种方式制得的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)重新克隆到所说的质粒pcDNA3(Invitrogen)中从而确保巨细胞病毒启动子在其中的组成型表达。用限制性内切核酸酶使这种质粒线性化并将其稳定转染到之前所述的包含所述萤光素酶报告元件的细胞克隆中。通过用zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)进行选择来将最后获得的包含萤光素酶报告元件并组成表达PPARα融合蛋白的PPARα报告细胞系(GR-GAL4-人PPARα-LBD)分离出来。
试验方法在如下所述的为期3天的试验中测定PPARα激动剂的活性第1天将PPARα报告细胞系在混有下列添加物的MEM(#41965-039，Invitrogen)中培养至80％的融合率10％cs-FCS(胎牛血清；#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml zeocin(#R250-01，Invitrogen)、0.5mg/ml G418(#10131-027，Invitrogen)、1％青霉素-链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷酰胺(#25030-024，Invitrogen)。所说的培养是在标准细胞培养瓶(#353112，Becton Dickinson)中在细胞培养恒温箱中在37℃下、在存在5％CO2的情况下进行的。将该80％融合的细胞用15ml PBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃下处理2分钟，吸收于5ml所述的DMEM中并在细胞计数器中对其进行计数。在稀释至500000个细胞/ml后，将35000个细胞接种到具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的各孔中。将这些板在所说的细胞培养恒温箱中在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。
第2天将进行试验的PPARα激动剂以10mM的浓度溶解于DMSO中。将这种储备液用混有5％cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM L-谷酰胺(#25030-024，Invitrogen)和之前所述的抗生素(zeocin、G418、青霉素和链霉素)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)稀释。
在范围为10μM至100pM的11种不同浓度下对试验物质进行试验。在1μM至10pM或100nM至1pM的浓度范围内对效力较强的化合物进行试验。
通过吸取完全除去在第1天接种的PPARα报告细胞系中的培养基，并立即向这些细胞中加入用培养基稀释的试验物质。试验物质的稀释和加入都是用自动装置(robot)(Beckman FX)进行的。用培养基稀释的试验物质的终体积为96孔微量滴定板的每个孔100μl。在所说试验中，DMSO的浓度低于0.1％v/v以避免该溶剂的细胞毒性作用。
向各板中加入标准PPARα激动剂(其同样被稀释成11种不同的浓度)以证明各板中所说试验的功能。将这些试验板在恒温箱中在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。
第3天从所说的恒温箱中取出用试验物质进行了处理的PPARα报告细胞，并抽吸掉培养基。通过向96孔微孔板的各孔中用移液管移入50μl BrightGlo试剂(得自Promega)来使这些细胞溶解。在将其在室温下在黑暗中培养10分钟后，在发光计(Trilux，Wallac)中对这些微量滴定板进行测量。所说微量滴定板各孔的测量时间为1秒。
评估将得自所说发光计的原始数据转移到Microsoft Excel文件中。如制造商(IDBS)所述的那样用XL.Fit程序来计算PPAR激动剂的剂量-作用图和EC50值。
原理用在这里被称为PPARδ指示细胞系的被稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚肾)来对与人PPARδ结合并以激动方式将其活化的物质的效力进行分析。与PPARα所述的试验相似，该PPARδ报告细胞也包含两种基因元件--萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)，其介导了依赖于PPARδ配体的萤光素酶报告元件的表达。被稳定和结构性表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARδ-LBD在PPARδ报告细胞系的细胞核内通过GAL4蛋白部分结合到被稳定整合在细胞系的基因组中的萤光素酶报告元件的GAL4 DNA结合基序(binding motifs)5’-上游。如果在所说的试验中使用脂肪酸被耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，则在不存在PPARδ配体的情况下仅有萤光素酶报告基因的十分少的表达。PPARδ配体结合并活化PPARδ融合蛋白，并且由此刺激萤光素酶报告基因的表达。可以通过适宜的底物用化学发光法来探测所形成的萤光素酶。
PPARδ报告细胞系的构建所说的稳定的PPARδ报告细胞系的制备是以用萤光素酶报告元件稳定转染的稳定的HEK-细胞克隆为基础的。在上面“PPAR α报告细胞系的构建”部分中已经对这一步进行了描述。在第二步中，将PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)稳定引入到这种细胞克隆中。为此，将编码所说糖皮质激素受体N-末端76个氨基酸的cDNA(Accession#P04150)连接到编码所说酵母菌转录因子GAL4的1-147位氨基酸的cDNA片段(Accession#P04386)部分上。将人PPARδ受体的配体结合结构域的cDNA(氨基酸S139-Y441；Accession#L07592)克隆到这种GR-GAL4构建体的3’-末端。将用这种方式制得的融合构建体(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)重新克隆到所说的质粒pcDNA3(Invitrogen)中从而确保了巨细胞病毒启动子的组成型表达。用限制性内切核酸酶使这种质粒线性化并将其稳定转染到之前所述的包含所述萤光素酶报告元件的细胞克隆中。通过用zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)进行选择来将所得的包含萤光素酶报告元件并组成表达PPARδ融合蛋白的PPARδ报告细胞系(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)分离出来。
试验方法和评估用一种与上述关于PPARα报告细胞系已经进行了描述的试验方法相似的为期3天的试验对PPARδ激动剂的活性进行测定，只是采用PPARδ报告细胞系并用特异性PPARδ激动剂作为标准物来控制试验功效。
在下表中表明了所述实施例的效力
用表1中所给出的实施例来对本发明进行非限制性说明。
表I
其中R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝H。
方法本发明通式I的化合物可以如下面反应流程图所概括的那样来获得方法A
将其中R3、R4、R5和R6的定义如上所述的通式A的5-甲氧基-7-氮杂吲哚与其中X、R7、R8和R9的定义如上所述的通式B的苯基噻唑-甲基卤化物或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在存在碱，例如氢化钠的情况下在溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，从而得到通式C的化合物。
通过与三溴化硼在溶剂如二氯甲烷中进行反应而将通式C的化合物转化成通式D的产物。将通式D的化合物与其中R1和R2的定义如上所述的通式E的溴乙酸衍生物在存在碱如碳酸铯的情况下在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，从而得到通式F的化合物。在用酸如三氟乙酸在非极性溶剂如二氯甲烷中进行处理时，通式F的化合物被转化成通式G的化合物。
实施例1是根据方法A获得的。
可以相应地或者用已知方法获得其它化合物。
方法B 将其中R3＝H且R4、R5、R6、R7、R8、R9以及X的定义如上所述的通式D的化合物与烯丙基溴在存在碱如碳酸铯的情况下在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，从而得到通式H的化合物。在加热时，例如在微波中加热时，通式H的化合物重排成通式I的化合物。将通式I的化合物与其中R1和R2的定义如上所述的通式E的溴乙酸衍生物在存在碱如碳酸铯的情况下在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，从而得到通式K的化合物。在用酸如三氟乙酸在非极性溶剂如二氯甲烷中进行处理时，通式K的化合物被转化成通式L的化合物。在用氢在存在催化剂如钯的情况下进行处理时，通式L的化合物被转化成通式M的化合物。
实施例2是根据方法B获得的。
可以相应地或者用已知方法获得其它化合物。
方法C用这种方法来合成其中X＝CH2且R7、R8以及R9的定义如上所述的构件B。
R’＝甲基或乙基将其中R7的定义如上所述的通式N的3-氧代-丁酸甲酯或乙酯与磺酰氯进行反应，从而得到通式O的氯取代的化合物。将这种通式O的化合物与其中R8和R9的定义如上所述的通式P的硫代苯甲酰胺进行反应，从而得到通式Q的苯基噻唑酯。将通式Q的酯用还原剂，例如氢化铝锂还原，从而得到通式R的醇。将通式R的醇与甲磺酰氯在存在碱如三乙胺的情况下在溶剂如二氯甲烷中进行反应，从而得到通式S的构件。
可以相应地或者用已知方法获得其它化合物。
缩写列表Ac 乙酰基Bn 苄基iBu 异丁基tBu 叔丁基BuLi正丁基锂Bz 苯甲酰基Cy 环己基DC 薄层色谱法DCI 直接化学电离(MS)DCM 二氯甲烷DMAPN，N-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO甲基亚砜EE 乙酸乙酯eq 当量ESI 电喷雾电离(MS)FG 离去基团Hal 卤素HPLC高效液相色谱LC-MS 与质谱偶联的液相色谱Me 甲基MS 质谱MsCl甲磺酰氯NMR 核磁共振p 对Pd/C钯披碳iPr 异丙基
nPr正丙基Rf 保留时间(DC)tert 叔可以相应地或者用已知方法制备其它式I的化合物。
在下面描述了用于制备上述实施例的实验方法根据方法C进行的构件合成4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑 4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸甲酯
将5.0g 3-氧代-庚酸甲酯溶解于80ml无水二氯甲烷中并向其中加入2.82ml磺酰氯。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入20ml水并将该反应混合物用每份30ml的二氯甲烷萃取5次。将所合并的有机萃取物用水和饱和NaHCO3溶液以及盐水进行洗涤并用MgSO4进行干燥。在减压下除去溶剂，从而得到6.0g作为原材料的2-氯-3-氧代-庚酸甲酯。将这种材料在不进行进一步纯化的情况下进行使用。将6.0g 2-氯-3-氧代-庚酸甲酯溶解于50ml乙醇中并向其中加入6.4g 4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺。将该反应混合物在回流下加热一整夜。在减压下除去溶剂并将残余物用色谱法进行纯化，用正庚烷∶乙酸乙酯＝100∶1＝＞60∶1作为洗脱剂。得到7.4g黄色油状物形式的4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸甲酯。C16H16F3NO2S(343.37)，MS(ESI)344.1(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.62。-甲醇 将1.2g氢化铝锂溶解于100ml无水四氢呋喃中。向其中加入5.3g溶解于100ml四氢呋喃中的4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸甲酯。将该反应混合物在室温下搅拌一小时，然后向其中加入50ml饱和氯化铵溶液和50ml 1M盐酸溶液。将该反应混合物用每份60ml的乙酸乙酯萃取5次。将所合并的有机层用MgSO4干燥并在减压下除去溶剂，从而得到4.6g黄色油状物形式的[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇，其在室温下静置时固化。
C15H16F3NOS(315.36)，MS(ESI)316.4(M+H+)。
4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑 将1.0g[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇溶解于50ml二氯甲烷中，向其中加入0.88ml三乙胺和0.39ml甲磺酰氯。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后向其中加入100ml二氯甲烷并将该反应混合物用50ml饱和NaHCO3溶液、水和盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。得到1.0g黄色油状物形式的4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。
C15H15ClF3NS(333.81)，MS(ESI)334.3(M+H+)。
实施例1{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸
1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将1.10g 5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1(含有杂质5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶)溶解于50ml无水二甲基甲酰胺中。向其中加入890mg 60％氢化钠在矿物油中的混悬液并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入2.5g 4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑并将该反应混合物在室温下再搅拌1小时。然后，向其中加入150ml乙酸乙酯并将该反应混合物用每份20ml的水和盐水萃取三次。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，用正庚烷∶乙酸乙酯＝40∶1＝＞20∶1作为洗脱剂，从而分离出副产物5-溴-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。得到950mg黄色固体形式的1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
C23H22F3N3OS(445-51)，LCMS(ESI)446.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)＝0.22。
1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇1在HETEROCYCLES，第50卷，第2期，1999和WO2003/064413中对5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成进行了描述。
将850mg 1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶解于50ml二氯甲烷中。在-78℃下，向其中加入1.90ml 1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。使该反应混合物温热至室温。然后，将该反应混合物在回流下再加热2小时。向其中加入150ml乙酸乙酯并将该混合物用50ml 1M的盐酸溶液进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。将残余物用RP-HPLC进行纯化，从而得到930mg冷冻干燥物(lyophilisate)形式的1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇。
C22H20F3N3OS(431.48)，LCMS(ESI)432.4(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.11。
{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸 将200mg 1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇溶解于20ml二甲基甲酰胺中并向其中加入300mg碳酸铯和180mg溴乙酸叔丁酯。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后向其中加入100ml乙酸乙酯并将该混合物用每份20ml的水洗涤5次。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。将残余物溶解于10ml二氯甲烷中并向其中加入4ml三氟乙酸。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后向其中加入100ml甲苯并在减压下除去溶剂。将残余物用RP-HPLC进行纯化，从而得到155mg冷冻干燥物形式的{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸。
C24H22F3N3O3S(489.52)，LCMS(ESI)490.2(M+H+)。
实施例2{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-4-丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸
5-烯丙氧基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将730mg 1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇溶解于20ml二甲基甲酰胺中并向其中加入1.1mg碳酸铯和410mg烯丙基溴。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后，向其中加入100ml乙酸乙酯并将该混合物用每份20ml的水洗涤5次。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。得到800mg黄色油状物形式的5-烯丙氧基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
C25H24F3N3OS(471.55)，LCMS(ESI)472.2(M+H+)。
4-烯丙基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇 将800mg 5-烯丙氧基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1-H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶解于15ml二甲基甲酰胺中并将其在微波辐射(Personal chemistry/200℃)下搅拌2小时。将冷却了的混合物真空蒸发并将所得的粗品用反相HPLC进行纯化。分离出副产物6-烯丙基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇，从而得到140mg冷冻干燥物形式的4-烯丙基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇。
C25H24F3N3OS(471.55)，LCMS(ESI)472.5(M+H+)。
{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-4-丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸 将140mg 4-烯丙基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇溶解于10ml二甲基甲酰胺中并向其中加入195mg碳酸铯和116mg溴乙酸叔丁酯。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后向其中加入100ml乙酸乙酯并将该混合物用每份20ml的水洗涤5次。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。将残余物溶解于10ml二氯甲烷中并向其中加入4ml三氟乙酸。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后向其中加入100ml甲苯并在减压下除去溶剂。将残余物溶解于20ml甲醇中并向其中加入50mg钯(10％披碳)。将该反应混合物在室温下在氢气气氛(5巴)中搅拌1小时。将催化剂滤出并在减压下除去溶剂。将残余物用RP-HPLC进行纯化，得到70mg无色冷冻干燥物形式的{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-4-丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸。
C27H28F3N3O3S(531.60)，LCMS(ESI)532.3(M+H+)。
权利要求
1.式I的化合物以及其生理学可接受的盐 式I其中R1，R2独立地是H、(C1-C6)-烷基，或者与携带R1和R2的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基、苯基；R3是H、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基R4是H、(C1-C6)-烷基，R5是H、(C1-C6)-烷基、苯基-；R6是H、F、Cl、Br、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基、(C1-C6)亚烷基-S(O)n-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NR10R11、(C1-C6)亚烷基-CONR10R11、(C1-C6)亚烷基-SO2NR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OCONR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10COR11、(C1-C6)亚烷基-NR10CONR11，其中烷基可以被一个或多个氟原子或苯基取代并且其中n可以是0、1或2；R8，R9独立地是H、F、Cl、Br、CF3，OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCHF2、OCH2F、OCF2-CHF2、O-苯基、OH、NO2；R10，R11是H、任选地被一至三个F或杂芳基取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；R10和R11可以和其与之相结合的N原子一起形成一种其中一个C原子可以被N、O、S、SO、SO2代替的4、5或6元饱和、部分饱和或不饱和的杂环；X是-CH2-或-CH2CH2-。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中苯基仅被R9取代。
3.如权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R9位于对位上。
4.如权利要求1至3所述的式I的化合物，其中一个或多个取代基具有下面的含义R1，R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；R5是H；R6是H；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基、(C1-C6)亚烷基-S(O)n-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NR10R11、(C1-C6)亚烷基-CONR10R11、(C1-C6)亚烷基-SO2NR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OCONR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10COR11、(C1-C6)亚烷基-NR10CONR11，其中烷基可以被一个或多个氟原子或苯基取代并且其中n可以是0、1或2；R8是H；R9是CF3；R10，R11是H、任选地被一至三个F、杂芳基取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；R10和R11可以和其与之相合的N原子一起形成一种其中一个C原子可以被N、O、S、SO、SO2代替的4、5或6元杂环；X是-CH2-。
5.如权利要求1至4所述的式I的化合物，其中一个或多个取代基具有下面的含义R1，R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；R5是H；R6是H；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基，其中烷基可以被一个或多个氟原子或苯基取代并且其中n可以是0、1或2；R8是H；R9是CF3；X是-CH2-。
6.如权利要求1至5所述的式I的化合物，其中R1，R2，R5，R6是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；R7是(C1-C6)-烷基；R8是CF3；R9是H；X是-CH2-。
7.包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物的药物。
8.包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种对代谢紊乱或者常常与其有关的病症具有有利作用的活性物质的药物。
9.包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种抗糖尿病药的药物。
10.包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种脂质调节剂的药物。
11.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症的应用。
12.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素耐受性的病症的应用。
13.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防糖尿病，包括预防与其有关的后遗症的应用。
14.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防血脂障碍以及其后遗症的应用。
15.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防可能与代谢综合征有关的病症的应用。
16.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防脱髓鞘和髓鞘形成障碍疾病的应用。
17.如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物与至少一种另外的活性化合物联合用于治疗脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症的应用。
18.如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物与至少一种另外的活性化合物联合用于治疗其中涉及胰岛素耐受性的病症的应用。
19.一种用于制备包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述化合物的药物的方法，其包括将所说的活性化合物与可药用的载体混合到一起并将这种混合物成型为适于施用的形式。
全文摘要
本发明涉及表现出PPAR激动剂活性的7－氮杂吲哚以及其生理学可接受的盐和具有生理学功能的衍生物。描述了其中的基团具有所定义的含义的式I化合物和其生理学可接受的盐以及其制备方法。所说的化合物适用于治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症以及其中涉及胰岛素耐受性的病症。
文档编号A61P3/10GK101018790SQ200580030462
公开日2007年8月15日 申请日期2005年8月27日 优先权日2004年9月11日
发明者S·凯尔, M·格莱恩, H-L·舍费尔, W·文德勒, P·伯恩纳尔德里, C·泰里耶, B·罗南 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司
技术领域：
本发明涉及表现出PPAR激动剂活性的7-氮杂吲哚以及其生理学可接受的盐和具有生理学功能的衍生物。
在现有技术中已经对PPARδ激动剂进行了描述(例如在WO01/00603、WO 02/092590中进行了描述)；在WO 04/074284中对氮杂吲哚进行了描述。
本发明基于提供可在治疗学上用来调节脂质和/或碳水化合物代谢并因此适用于预防和/或治疗糖尿病如2型糖尿病和动脉粥样硬化以及其不同的后遗症的化合物的目的。
已经发现了一系列调控PPA受体活性的化合物。这些化合物特别适用于活化PPARδ和PPARα，但是其相对活化程度将根据化合物的不同而不同。
本发明的化合物如式I所述 式I其中
R1，R2独立地是H、(C1-C6)-烷基，或者与携带R1和R2的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基、苯基；R3是H、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基，R4是H、(C1-C6)-烷基，R5是H、(C1-C6)-烷基、苯基-；R6是H、F、Cl、Br、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基、(C1-C6)亚烷基-S(O)n-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NR10R11、(C1-C6)亚烷基-CONR10R11、(C1-C6)亚烷基-SO2NR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OCONR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10COR11、(C1-C6)亚烷基-NR10CONR11，其中烷基可以被一个或多个氟或苯基所取代并且其中n可以是0、1或2；R8，R9独立地是H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCHF2、OCH2F、OCF2-CHF2、O-苯基、OH、NO2；R10，R11是H、任选地被一至三个F或杂芳基取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；R10和R11可以和其与之相结合的N原子一起形成一种其中一个C原子可以被N、O、S、SO、SO2代替的4、5或6元饱和、部分饱和或不饱和杂环；X是-CH2-或-CH2CH2-；以及其生理学可接受的盐。
优选其中苯基仅被R9取代的式I的化合物。
还优选其中R9位于对位的式I的化合物。
优选其中一个或多个取代基具有下面含义的式I的化合物R1，R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；R5是H；R6是H；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基、(C1-C6)亚烷基-S(O)n-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NR10R11、(C1-C6)亚烷基-CONR10R11、(C1-C6)亚烷基-SO2NR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OCONR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10COR11、(C1-C6)亚烷基-NR10CONR11，其中烷基可以被一个或多个氟原子或苯基取代并且其中n可以是0、1或2；R8是H；R9是CF3；R10，R11是H、任选地被一至三个F、杂芳基取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；R10和R11可以和其与之相结合的N原子一起形成一种其中一个C原子可以被N、O、S、SO、SO2代替的4、5或6元杂环。
X是-CH2-。
还优选其中一个或多个取代基具有下面含义的式I的化合物R1，R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；
R5是H；R6是H；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基，其中烷基可以被一个或多个氟原子或苯基所取代并且其中n可以是0、1或2；R8是H；R9是CF3；X是-CH2-。
特别优选如下式I的化合物，其中R1，R2，R5，R6是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；R7是(C1-C6)-烷基；R8是CF3；R9是H；X是-CH2-。
本发明还包括这里所述本发明优选方面的所有组合。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的烷基和链烯基可以是直链或支链的并且可以被一至四个氟原子取代。
除非特别说明，否则术语杂芳基指的是具有4至11个碳原子的芳族、单-或二环状的环，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子所代替。
式I的化合物可以以其外消旋体、外消旋混合物、纯对映异构体、非对映异构体和非对映异构体混合物以及其互变异构形式存在。本发明包括式I化合物所有这些异构体形式以及互变异构形式。即使在一些情况中没有特定进行描述，这些异构体形式也可以用已知的方法获得。
因为其在水中的溶解度比原始或基本的化合物更高，所以可药用的盐特别适用于医学应用。这些盐必需具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如镁和钙盐)、以及氨基三丁醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
因为可用作制备或纯化可药用盐的有用的中间体和/或可用于非治疗目的，例如用于体外应用，所以具有不可药用阴离子的盐如例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围。
这里所用的术语“具有生理学功能的衍生物”指的是本发明式I化合物任何生理学可耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳动物如，例如人时能形成(直接或间接)式I的化合物或其活性代谢物。
具有生理学功能的衍生物还包括本发明化合物的前体药物，如，例如在H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的物质。该类前体药物在体内可以代谢成本发明的化合物。这些前体药物本身可以是有活性或无活性的。
本发明的化合物还可以以各种多晶形形式，例如无定形和结晶多晶形形式存在。本发明化合物所有的多晶形形式都在本发明的范围内并且是本发明的另一方面。
在下文涉及“式I的化合物”时都指的是上面式I的化合物以及这里所述的其盐、溶剂化物和具有生理学功能的衍生物。
应用本发明还涉及式I的化合物以及其药物组合物作为PPAR配体的应用。本发明的PPAR配体适宜作为PPAR活性的调节剂。
过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)是可以被一些配体激活的转录因子并且属于核激素受体类。有三种PPAR亚型--PPARα、PPARγ和PPARδ(等同于PPARβ)，其被不同的基因(PPAR)所编码(过氧化物酶体增生物激活受体结构、活化机理和不同的功能Motojima K.，Cell StructFunct.，1993，18(5)，267-77)。
对人而言，PPARγ表现出三种变型--PPARγ1、γ2、和γ3，其是启动子和差别mRNA剪接选择应用的结果。不同的PPAR具有不同的组织分布并调节着不同的生理学功能。PPAR在大量基因调节的各方面起着关键作用，其中所说基因的产物在脂质和碳水化合物代谢中直接或间接起着关键作用。因此，例如，所说的PPARα受体在肝的脂肪酸代谢或脂蛋白代谢调节中起着重要作用，而PPARγ例如在调节脂肪细胞分化中起着重要作用。但是，在包括与碳水化合物或脂质代谢不直接相关的生理学过程在内的许多其它生理学过程的调节中也涉及PPAR。不同的脂肪酸、脂肪酸衍生物以及合成化合物可以在不同程度上调节不同PPAR的活性。对于其功能、生理学作用和病理生理学的相关综述而言可参见Berger，J.等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，Recent Prog Horm Res.，2001，56，239-63；Moller，D.E.和Berger，J.P.，Int J Obes Relat Metab Disord.，2003，27增刊3，17-21；Ram，V.J.，Drugs Today，2003，39(8)，609-32)。
在所说的三种PPAR-亚型中，长久以来，PPARδ的生理学功能一直是个谜。所提出的PPARδ的第一种药理学作用是调节胆固醇体内稳态。已经表明，某种程度上的选择性PPARδ配体L-165041在糖尿病动物模型中升高了血浆胆固醇(Berger J.等人，J.Bio1.Chem.，1999，274，6718-6725；Leibowitz M.D.等人，FEBS Lett.，2000，473(3)，333-336)。对于肥胖的胰岛素耐受性弥猴而言，强效的选择性PPARδ配体GW501516升高了HDL-胆固醇、降低了血浆LDL-胆固醇、甘油三酯和胰岛素水平(Oliver，W.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2001，98，5306-5311)。双重PPARδ/PPARα激动剂YM-16638显著降低了弥猴和短尾猴的血浆脂质(Goto，S.等人，Br.J.Pharm.，1996，118，174-178)并且在用健康志愿者进行的两周临床试验中以相似方式起作用(Shimokawa，T.等人，Drug Dev.Res.，1996，38，86-92)。最近的公开物强调了PPARδ是血脂障碍、胰岛素耐受性、2型糖尿病、动脉粥样硬化和X综合征治疗的重要目标(Wang，Y-X.等人，Cell，2003，113，159-170；Luquet，S.等人，FASEB J.，2003，17，209-226；Tanaka，T.等人，PNAS，2003，100，15924-15929；Holst，D.等人，BioChem.Biophys.Acta，2003，1633，43-50；Dressel，U.等人，Mol.Endocrin.，2003，17，2477-2493；Lee，C.H.等人，Science，2003，302，453-457)。
除了其作为脂质、葡萄糖和胆固醇代谢调节剂的作用外，已知PPARδ在胚胎发育、移植和骨形成中也起一定的作用(Lim，H.和Dey，S.K.，Trends Endocrinol Metab.，2000，11(4)，137-42；Ding，N.Z.等人，MolReprod Dev.，2003，66(3)，218-24；Mano，H.等人，J Biol Chem.，2000，275(11)，8126-32)。
许多出版物证明PPARδ触发角质化细胞的增生和分化，表明了其在皮肤病症和伤口愈合中的作用(Di-Poi，N.等人，J Steroid Biochem Mol Biol.，2003，85(2-5)，257-65；Tan，N.S.等人，Am J Clin Dermatol.，2003，4(8)，523-30；Wahli，W.，Swiss Med Wkly.，2002，132(7-8)，83-91)。
表明PPARδ主要在CNS中进行表达；但是，它的许多功能仍然还没有被发现。但是，令人异常感兴趣的是，发现PPARδ在啮齿动物少突神经胶质细胞--CNS主要的脂质产生细胞--中进行表达(J.Granneman，等人，J.Neurosci.Res.，1998，51，563-573)。此外，还发现PPARδ选择性激动剂可显著增加小鼠培养物中少突神经胶质细胞髓磷脂基因表达和髓磷脂鞘直径(I.Saluja等人，Glia，2001，33，194-204)。因此，PPARδ活化剂可用于治疗脱髓鞘和髓鞘形成障碍(dysmyelinating)疾病。
脱髓鞘病症表现为髓磷脂(覆盖许多神经纤维的脂质和蛋白的浓密多层)的损失。这些层在中枢神经系统(CNS)中是由少突神经胶质提供的，在外周神经系统(PNS)中是由许旺氏细胞提供的。对于具有脱髓鞘病症的患者而言，脱髓鞘可能是不可逆的；其通常伴有或者随后出现轴索变性，并且常常伴有或者随后出现细胞变性。脱髓鞘可能是由于神经元损害或者髓磷脂本身的损害(不管是由于异常的免疫响应、局部损伤、局部缺血、代谢病症、毒性剂、还是由于病毒感染造成的)而造成的(Prineas和McDonald，脱髓鞘疾病(Demyelinating Diseases).In Greenfield′s Neuropathology，第6版(Edward ArnoldNew York，1997)813-811，Beers和Berkow编著，TheMerck Manual of Diagnosis and Therapy，第17版(Whitehouse Station，N.J.Merck Research Laboratories，1999)1299，1437，1473-76，1483)。
中枢脱髓鞘(CNS的脱髓鞘)发生于许多疾病中，其病因学常常不明，被称为原发性脱髓鞘疾病。其中，多发性硬化(MS)是最常见的疾病。其它原发性脱髓鞘疾病包括脑白质肾上腺素萎缩症(ALD)、肾上腺脊髓神经病、AIDS-空泡脊髓病、与HTLV有关的脊髓病、Leber’s遗传性视神经萎缩、进行性多灶性白质脑病(PML)、亚急性硬化性全脑炎、Guillian-Barre综合征和热带强直性下肢轻瘫。此外，还有一些其中可能在CNS中发生脱髓鞘的急性病症，例如，急性散播性脑脊髓炎(ADEM)和急性病毒性脑炎。此外，急性横贯性脊髓炎(一种其中原因不明的急性脊髓横贯损害既影响一个或多个相邻胸节中的灰质又影响其白质中的综合症)也可导致脱髓鞘。还包括其中形成髓磷脂的神经胶质细胞被损害的病症，包括脊髓损伤、神经病和神经损伤。
本发明涉及适用于调节PPAR活性，尤其是PPARδ和PPARα的活性的式I的化合物。根据其调节性，式I的化合物适用于治疗、控制和预防下文所述的适应症以及与其相关的许多其它药学应用(见，例如Berger，J.，等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，Recent Prog Horm Res.，2001，56，239-63；Fruchart，J.C.等人，2001，Pharmacological Research，44(5)，345-52；Kersten，S.等人，Nature，2000，405，421-424；Torra，I.P.等人，Curr Opin Lipidol，2001，12，245-254)。
这种类型的化合物特别适用于治疗和/或预防1.-脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症。
-其中涉及胰岛素耐受性的病症。
2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括预防与其有关的后遗症。在这方面特别可提及的有-高血糖，-改善胰岛素耐受性，-改善葡萄糖耐受性，-保护胰腺B细胞-预防大血管和微血管病症3.血脂障碍以及其后遗症如，例如，动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病症等，尤其是这些特征在于一种或多种下面因素的病症(但是并不限于这些病症)-高血浆甘油三酯浓度，饭后高血浆甘油三酯浓度，-低HDL胆固醇浓度-低ApoA脂蛋白浓度-高LDL胆固醇浓度-小的密集的LDL胆固醇颗粒-高ApoB脂蛋白浓度4.可能与代谢综合征有关的许多其它病症，如-肥胖(过重)，包括向心性肥胖-血栓形成、凝固性过高和血栓形成后的状态(动脉和静脉)-高血压-心衰，例如但不限于心肌梗死、高血压性心脏病或心肌病后的心衰5.其中涉及炎性反应的疾病或病症-动脉粥样硬化，例如但不限于冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗死、中风-血管再狭窄或再闭合，-慢性炎性肠病如，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎-哮喘
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病如，例如类风湿性关节炎-其它炎性状态6.细胞周期或细胞分化病症-脂肪细胞肿瘤-脂瘤样癌如，例如脂肪肉瘤-实体瘤和赘生物如，例如但不限于胃肠道的癌、肝癌、胆道癌和胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生病症和淋巴瘤-血管生成7.CNS病症、神经变性病症和/或脱髓鞘病症-阿耳茨海默氏病-多发性硬化-帕金森氏病-脑白质肾上腺素萎缩症(ALD)-肾上腺脊髓神经病-AIDS-空泡脊髓病-与HTLV有关的脊髓病-Leber’s遗传性视神经萎缩-进行性多灶性白质脑病(PML)-亚急性硬化性全脑炎-Guillian-Barre综合征-热带强直性下肢轻瘫-急性散播性脑脊髓炎(ADEM)-急性病毒性脑炎-急性横贯性脊髓炎-脊髓和脑创伤-Charot-Marie-Tooth病8.皮肤病症和/或伤口愈合过程的病症
-红斑-鳞屑皮肤病如，例如，牛皮癣-寻常痤疮-PPAR调节的其它皮肤病症和皮肤病学病症-湿疹和神经性皮炎-皮炎如，例如，脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病如，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导的角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防-疣，包括湿疣或尖锐湿疣-人乳头状瘤病毒(human papilloma viral)(HPV)感染如，例如venerealpapillomata、病毒性疣如，例如传染性软疣、粘膜白斑病-丘疹性皮肤病如，例如扁平苔藓-皮肤癌如，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤-局部良性表皮肿瘤如，例如皮肤角化病、表皮痔-冻疮-伤口愈合9.其它病症-高血压-胰腺炎-X综合征-多囊性卵巢综合征(PCOS)-哮喘-骨关节炎-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病如，例如类风湿性关节炎-脉管炎-消耗性病(恶病质)-痛风-局部缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)制剂获得所需生物学作用所必需的式I化合物的量取决于许多因素，例如所选择的特定化合物、所需的应用、施用方式以及患者的临床情况。其日剂量一般为每天每公斤体重0.001mg至100mg(一般为0.01mg至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.001mg至1.0mg/kg，其可以适宜地以每公斤每分钟10ng至100ng输液的形式进行施用。用于这些目的的适宜输注溶液的含量可以为例如每毫升0.1ng至10mg，一般为1ng至10mg。单剂量可包含例如1mg至10g活性成分。因此，注射用的安瓿剂可包含例如，1mg至100mg，并且可以被口服施用的单剂量制剂例如胶囊或片剂可包含0.05至1000mg，一般为0.5至600mg。为了治疗上述的病症，式I的化合物可以以该化合物本身的形式进行应用，但是其优选地是具有可药用载体的药物组合物形式。当然，该载体必须是可接受的，即其能与该组合物的其它成分相容并且对患者的健康无害。该载体可以是固体和/或液体，并且优选地与所说化合物一起被配制为单剂量形式，例如片剂，其可包含0.05％至95％重量的活性成分。同样可以存在其它药学活性物质，包括其它式I的化合物。本发明的药物组合物可以用已知药学方法中的一种来进行制备，所说的方法基本是由将该活性成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂混合到一起所组成的。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)施用的药物组合物，但是最适宜的施用方式在各个体中取决于被治疗病症的性质和严重程度以及在各病例中所用式I化合物的性质。包衣的制剂和包衣的缓释制剂也在本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。耐受胃液的适宜包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适宜药物制剂可以为独立单位如，例如胶囊、扁囊剂、可吮吸的片剂或片剂的形式，其各自包含确定数量式I的化合物；可以为粉末或颗粒的形式、为位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液形式；或者可以为水包油或油包水乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以用任何适宜的药用方法来进行制备，所说的方法包括一种其中将活性物质和载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。该组合物通常是通过将活性成分与液体和/或分割得很细得固体载体均匀混合到一起，其后如果需要的话将该产品成型来进行制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况中还包含一种或多种另外的成分)压制或模制来进行制备。压制片可以通过将自由流动形式，如，例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜的情况中其可混有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(多种)表面活性剂/分散剂)在适宜的机器中进行压片来进行制备。模制片可以通过将粉末形式并用惰性液体稀释剂润湿的化合物在适宜的机器中进行模制来进行制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括包含式I化合物和矫味剂(通常为蔗糖)以及阿拉伯胶或黄蓍胶的吮吸片以及在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含所说化合物的软锭剂。
适于胃肠外施用的适宜药物组合物优选地包括式I化合物无菌的水性制剂，其优选地与所用的领受者的血液等渗。这些制剂优选地被静脉内给药，但是也可以通过皮下、肌内或真皮内注射来进行施用。这些制剂优选地是通过将所说的化合物与水进行混合并使所得溶液无菌和与血液等渗来进行制备的。本发明可注射的组合物通常包含0.1至5％重量的活性化合物。
适于直肠施用的适宜药物组合物优选地为单剂量栓剂的形式。这些制剂可通过将式I的化合物与一种或多种常规固体载体，例如可可豆脂进行混合并将所得的混合物成型来进行制备。
适于局部应用于皮肤上的适宜药物组合物优选地为软膏、乳膏、洗剂、糊剂、喷雾、气雾剂或油状物的形式。可以使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。该活性成分的存在浓度通常为所说组合物的0.1至15％重量，例如0.5至2％。
还可以进行经皮施用。适于经皮应用的适宜药物组合物可以为适于长期与患者的表皮接触的单硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地包含被溶解和/或分散于胶粘剂中或被分散于聚合物中的位于适当地被缓冲的水溶液中的活性成分。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选地为约3％至15％。活性成分特别是可以，如例如，Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的那样通过电转运或离子电渗疗法进行释放。
式I的化合物的特征在于对代谢病症的有益作用。其可有益地影响脂质和糖代谢，其特别是可以降低甘油三酯水平并适用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化以及其种种后遗症。
与其它药物的组合本发明的化合物可以被单独施用或者与一种或多种对代谢紊乱或常常与其有关的病症具有有利作用的另外的药理学活性物质一起联合施用。该类药物的实例有1.降低血糖的药物，抗糖尿病药，2.用于治疗血脂障碍的活性成分，3.抗动脉粥样硬化药，4.抗肥胖剂，5.抗炎活性成分6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分7.抗血栓形成的活性成分8.用于治疗高血压的活性成分9.用于治疗心衰的活性成分和10.用于治疗和/或预防由糖尿病造成的或者与糖尿病有关的并发症的活性成分。
其可以与本发明式I的化合物联用，特别是用于产生协同改善作用。活性成分联合施用可以通过将活性成分独立施用于患者来进行或者可以用多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
可提及的实例有抗糖尿病药在例如Rote Liste 2001，第12章或者the USP Dictionary of USAN andInternational Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中公开了适宜的抗糖尿病药。抗糖尿病药包括所有的胰岛素类物质和胰岛素衍生物如，例如Lantus(见www.lantus.com)或Apidra、以及其它快速起效的胰岛素类物质(见US 6,221,633)、在WO 01/04146中所述的GLP-1受体调节剂、或者例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中所公开的物质。
口服有效的降血糖活性成分优选地包括磺酰脲类物质、双胍类物质、氯茴苯酸类物质、二唑烷二酮类物质、噻唑烷二酮类物质、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂如，例如，在WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的物质、胰岛素敏化剂、在刺激糖异生和/或糖原分解中所涉及的肝酶的抑制剂，葡萄糖吸收的调节剂、改变脂质代谢并导致血脂组成发生改变的化合物、降低食物摄取的化合物、PPAR和PXR调节剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与胰岛素一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与影响肝葡萄糖产生的物质如，例如，糖原磷酸化酶抑制剂(见WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188)一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与磺酰脲类物质如，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分，如，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与双胍类物质如，例如，甲福明一起联合施用。
在另一个实施方案中，将式I的化合物与氯茴苯酸如，例如，瑞格列奈一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与噻唑烷二酮类物质如，例如，环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与DPPIV抑制剂如，例如，在WO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所述的抑制剂，特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵(pentanammonium))、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与PPARγ激动剂如，例如，罗格列酮、吡格列酮一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与对SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物，如例如在WO 2004/007517、WO 2004/052902、和WO2004/052903中直接或间接公开的化合物一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与α-葡糖苷酶抑制剂如，例如，米格列醇或阿卡波糖一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与一种以上上述化合物一起联合施用，例如将其与磺酰脲类物质和甲福明一起联合施用、与磺酰脲类物质和阿卡波糖一起联合施用、与瑞格列奈和甲福明一起联合施用、与胰岛素和磺酰脲类物质一起联合施用、与胰岛素和甲福明一起联合施用、与胰岛素和曲格列酮一起联合施用、与胰岛素和洛伐它汀一起联合施用等。
脂质调节剂在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐它汀、氟伐它汀、普伐它汀、辛伐它汀、ivastatin、伊伐它汀、阿伐它汀、罗苏伐它汀一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与胆汁酸吸收抑制剂(见，例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683774)一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与聚合物胆汁酸吸收剂如，例如，消胆胺或考来维仑一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与胆固醇吸收抑制剂如例如在WO 0250027中所述的化合物、或依泽替米贝、替奎安、帕马苷一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与LDL受体诱导剂(见，例如US 6,342,512)一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与膨胀剂，优选不溶性膨胀剂(见，例如角豆胶(carob)/Caromax(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆胶果肉制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6.)Caromax是一种得自Nutrinova，Nutrition Specialties&FoodIngredients GmbH，Industriepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main的包含角豆胶的产品))一起联合施用。与Caromax的联合可以在一种制剂中进行或者可以通过将式I的化合物和Caromax分别施用来进行。在此而言，Caromax还可以以食品的形式被施用，如，例如其可以为面包店产品或牛奶什锦早餐棒(muesli bars)的形式。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与PPARα激动剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与贝特类物质(fibrate)如，例如，非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与烟酸(nicotinic acid)或尼克酸(niacin)一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与CETP抑制剂，例如CP-529,414(torcetrapib)一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与ACAT抑制剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与MTP抑制剂如，例如，英普他派一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合与抗氧剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂一起联合施用。
抗肥胖药在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与脂肪酶抑制剂如，例如，奥利斯特一起联合施用。
在一个实施方案中，所说的另外的活性成分是氟芬拉明或右旋氟芬拉明。
在另一个实施方案中，所说的另外的活性成分是西布曲明。
在另一个实施方案中，将式I的化合物与CART调节剂(见“可卡因-苯丙胺-调节的转录对小鼠能量代谢、焦虑和胃排空的影响”Asakawa，A，等人，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂，例如奈1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]-环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))，阿立新拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如urocortin)、urocortin激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5--二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))、血清素再吸收抑制剂(例如右旋氟芬拉明)、混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)、铃蟾肽激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、促生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(见，例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、来普汀激动剂(见，例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.作为用于治疗肥胖的可能方法的来普汀激动剂，Drugs ofthe Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(例如溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，所说的另外的活性成分是来普汀。
在一个实施方案中，所说的另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，将式I的化合物与对冠状动脉循环和血管系统有作用的药物，如，例如，ACE抑制剂(例如雷米普利)、对血管紧张素-肾素系统有作用的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与具有抗炎作用的药物一起联合施用。
在一个实施方案中，将式I的化合物与被用于癌症治疗和癌症预防的药物一起联合施用。
应当理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选的一种或多种其它药理学活性物质的各种适宜组合都在本发明的保护范围内。
如下那样对所说化合物的活性进行试验在细胞PPARα试验中进行的PPAR激动剂EC50值的测定原理用在这里被称为PPARα报告细胞系的被稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚肾)来对与人PPARα结合并以激动方式将其活化的物质的效力进行分析。其包含两种基因元件--萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，其介导了依赖于PPARα配体的萤光素酶报告元件的表达。被稳定和结构性表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核内通过GAL4蛋白部分结合到被稳定整合在细胞系的基因组中的萤光素酶报告元件的GAL4 DNA结合基序(binding motifs)5’-上游。如果在所说的试验中使用脂肪酸被耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，则在不存在PPARα配体的情况下仅有萤光素酶报告基因的弱表达。PPARα配体结合并活化PPARα融合蛋白，并且由此刺激萤光素酶报告基因的表达。可以通过适宜的底物用化学发光法来探测所形成的萤光素酶。
PPARα报告细胞系的构建所说的PPARα报告细胞系是分成两步来进行制备的。首先，构建所说的萤光素酶报告元件并将其稳定转染到HEK细胞中。为此，将酵母菌转录因子GAL4的五个结合部位(Accession#AF264724)克隆到68个碱基对长的最小MMTV启动子(Accession#V01175)的5’-上游中。所说的最小MMTV启动子包含CCAAT框和TATA元件，从而可以确保通过RNA聚合酶II进行的有效转录。所说GAL4-MMTV构建体的克隆和定序是用与Sambrook J.等人所述的方法(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)相似的方法来进行的。然后，将完整的萤火虫萤光素酶基因(Accession#M15077)克隆到GAL4-MMTV元件的3’-下游中。在定序后，将所说的由5个CAL4结合部位、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件重新克隆到一种质粒中，其赋予其zeocin耐受性从而得到质粒pδM-GAL4-Luc-Zeo。根据Ausubel，F.M.等人(Currentprotocols in molecular biology，第1-3卷，John Wiley&Sons，Inc.，1995)的描述将这种载体转染到HEK细胞中。然后，用包含zeocin的培养基(0.5mg/ml)来对表现出极低的萤光素酶(luceriferase)基因基础水平的适宜的稳定的细胞克隆进行选择。
在第二步中，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)引入到所述的稳定的细胞克隆中。为此，首先将编码糖皮质激素受体的N-末端76个氨基酸的cDNA(Accession#P04150)与编码所说酵母菌转录因子GAL4的1-147位氨基酸的cDNA片段(Accession#P04386)连接到一起。将人PPARα受体的配体结合结构域的cDNA(氨基酸S167-Y468；Accession#S74349)克隆到这种GR-GAL4构建体的3’-末端。将用这种方式制得的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)重新克隆到所说的质粒pcDNA3(Invitrogen)中从而确保巨细胞病毒启动子在其中的组成型表达。用限制性内切核酸酶使这种质粒线性化并将其稳定转染到之前所述的包含所述萤光素酶报告元件的细胞克隆中。通过用zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)进行选择来将最后获得的包含萤光素酶报告元件并组成表达PPARα融合蛋白的PPARα报告细胞系(GR-GAL4-人PPARα-LBD)分离出来。
试验方法在如下所述的为期3天的试验中测定PPARα激动剂的活性第1天将PPARα报告细胞系在混有下列添加物的MEM(#41965-039，Invitrogen)中培养至80％的融合率10％cs-FCS(胎牛血清；#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml zeocin(#R250-01，Invitrogen)、0.5mg/ml G418(#10131-027，Invitrogen)、1％青霉素-链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷酰胺(#25030-024，Invitrogen)。所说的培养是在标准细胞培养瓶(#353112，Becton Dickinson)中在细胞培养恒温箱中在37℃下、在存在5％CO2的情况下进行的。将该80％融合的细胞用15ml PBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃下处理2分钟，吸收于5ml所述的DMEM中并在细胞计数器中对其进行计数。在稀释至500000个细胞/ml后，将35000个细胞接种到具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的各孔中。将这些板在所说的细胞培养恒温箱中在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。
第2天将进行试验的PPARα激动剂以10mM的浓度溶解于DMSO中。将这种储备液用混有5％cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM L-谷酰胺(#25030-024，Invitrogen)和之前所述的抗生素(zeocin、G418、青霉素和链霉素)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)稀释。
在范围为10μM至100pM的11种不同浓度下对试验物质进行试验。在1μM至10pM或100nM至1pM的浓度范围内对效力较强的化合物进行试验。
通过吸取完全除去在第1天接种的PPARα报告细胞系中的培养基，并立即向这些细胞中加入用培养基稀释的试验物质。试验物质的稀释和加入都是用自动装置(robot)(Beckman FX)进行的。用培养基稀释的试验物质的终体积为96孔微量滴定板的每个孔100μl。在所说试验中，DMSO的浓度低于0.1％v/v以避免该溶剂的细胞毒性作用。
向各板中加入标准PPARα激动剂(其同样被稀释成11种不同的浓度)以证明各板中所说试验的功能。将这些试验板在恒温箱中在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。
第3天从所说的恒温箱中取出用试验物质进行了处理的PPARα报告细胞，并抽吸掉培养基。通过向96孔微孔板的各孔中用移液管移入50μl BrightGlo试剂(得自Promega)来使这些细胞溶解。在将其在室温下在黑暗中培养10分钟后，在发光计(Trilux，Wallac)中对这些微量滴定板进行测量。所说微量滴定板各孔的测量时间为1秒。
评估将得自所说发光计的原始数据转移到Microsoft Excel文件中。如制造商(IDBS)所述的那样用XL.Fit程序来计算PPAR激动剂的剂量-作用图和EC50值。
原理用在这里被称为PPARδ指示细胞系的被稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚肾)来对与人PPARδ结合并以激动方式将其活化的物质的效力进行分析。与PPARα所述的试验相似，该PPARδ报告细胞也包含两种基因元件--萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)，其介导了依赖于PPARδ配体的萤光素酶报告元件的表达。被稳定和结构性表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARδ-LBD在PPARδ报告细胞系的细胞核内通过GAL4蛋白部分结合到被稳定整合在细胞系的基因组中的萤光素酶报告元件的GAL4 DNA结合基序(binding motifs)5’-上游。如果在所说的试验中使用脂肪酸被耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，则在不存在PPARδ配体的情况下仅有萤光素酶报告基因的十分少的表达。PPARδ配体结合并活化PPARδ融合蛋白，并且由此刺激萤光素酶报告基因的表达。可以通过适宜的底物用化学发光法来探测所形成的萤光素酶。
PPARδ报告细胞系的构建所说的稳定的PPARδ报告细胞系的制备是以用萤光素酶报告元件稳定转染的稳定的HEK-细胞克隆为基础的。在上面“PPAR α报告细胞系的构建”部分中已经对这一步进行了描述。在第二步中，将PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)稳定引入到这种细胞克隆中。为此，将编码所说糖皮质激素受体N-末端76个氨基酸的cDNA(Accession#P04150)连接到编码所说酵母菌转录因子GAL4的1-147位氨基酸的cDNA片段(Accession#P04386)部分上。将人PPARδ受体的配体结合结构域的cDNA(氨基酸S139-Y441；Accession#L07592)克隆到这种GR-GAL4构建体的3’-末端。将用这种方式制得的融合构建体(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)重新克隆到所说的质粒pcDNA3(Invitrogen)中从而确保了巨细胞病毒启动子的组成型表达。用限制性内切核酸酶使这种质粒线性化并将其稳定转染到之前所述的包含所述萤光素酶报告元件的细胞克隆中。通过用zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)进行选择来将所得的包含萤光素酶报告元件并组成表达PPARδ融合蛋白的PPARδ报告细胞系(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)分离出来。
试验方法和评估用一种与上述关于PPARα报告细胞系已经进行了描述的试验方法相似的为期3天的试验对PPARδ激动剂的活性进行测定，只是采用PPARδ报告细胞系并用特异性PPARδ激动剂作为标准物来控制试验功效。
在下表中表明了所述实施例的效力
用表1中所给出的实施例来对本发明进行非限制性说明。
表I
其中R1＝R2＝R4＝R5＝R6＝H。
方法本发明通式I的化合物可以如下面反应流程图所概括的那样来获得方法A
将其中R3、R4、R5和R6的定义如上所述的通式A的5-甲氧基-7-氮杂吲哚与其中X、R7、R8和R9的定义如上所述的通式B的苯基噻唑-甲基卤化物或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在存在碱，例如氢化钠的情况下在溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，从而得到通式C的化合物。
通过与三溴化硼在溶剂如二氯甲烷中进行反应而将通式C的化合物转化成通式D的产物。将通式D的化合物与其中R1和R2的定义如上所述的通式E的溴乙酸衍生物在存在碱如碳酸铯的情况下在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，从而得到通式F的化合物。在用酸如三氟乙酸在非极性溶剂如二氯甲烷中进行处理时，通式F的化合物被转化成通式G的化合物。
实施例1是根据方法A获得的。
可以相应地或者用已知方法获得其它化合物。
方法B 将其中R3＝H且R4、R5、R6、R7、R8、R9以及X的定义如上所述的通式D的化合物与烯丙基溴在存在碱如碳酸铯的情况下在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，从而得到通式H的化合物。在加热时，例如在微波中加热时，通式H的化合物重排成通式I的化合物。将通式I的化合物与其中R1和R2的定义如上所述的通式E的溴乙酸衍生物在存在碱如碳酸铯的情况下在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应，从而得到通式K的化合物。在用酸如三氟乙酸在非极性溶剂如二氯甲烷中进行处理时，通式K的化合物被转化成通式L的化合物。在用氢在存在催化剂如钯的情况下进行处理时，通式L的化合物被转化成通式M的化合物。
实施例2是根据方法B获得的。
可以相应地或者用已知方法获得其它化合物。
方法C用这种方法来合成其中X＝CH2且R7、R8以及R9的定义如上所述的构件B。
R’＝甲基或乙基将其中R7的定义如上所述的通式N的3-氧代-丁酸甲酯或乙酯与磺酰氯进行反应，从而得到通式O的氯取代的化合物。将这种通式O的化合物与其中R8和R9的定义如上所述的通式P的硫代苯甲酰胺进行反应，从而得到通式Q的苯基噻唑酯。将通式Q的酯用还原剂，例如氢化铝锂还原，从而得到通式R的醇。将通式R的醇与甲磺酰氯在存在碱如三乙胺的情况下在溶剂如二氯甲烷中进行反应，从而得到通式S的构件。
可以相应地或者用已知方法获得其它化合物。
缩写列表Ac 乙酰基Bn 苄基iBu 异丁基tBu 叔丁基BuLi正丁基锂Bz 苯甲酰基Cy 环己基DC 薄层色谱法DCI 直接化学电离(MS)DCM 二氯甲烷DMAPN，N-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO甲基亚砜EE 乙酸乙酯eq 当量ESI 电喷雾电离(MS)FG 离去基团Hal 卤素HPLC高效液相色谱LC-MS 与质谱偶联的液相色谱Me 甲基MS 质谱MsCl甲磺酰氯NMR 核磁共振p 对Pd/C钯披碳iPr 异丙基
nPr正丙基Rf 保留时间(DC)tert 叔可以相应地或者用已知方法制备其它式I的化合物。
在下面描述了用于制备上述实施例的实验方法根据方法C进行的构件合成4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑 4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸甲酯
将5.0g 3-氧代-庚酸甲酯溶解于80ml无水二氯甲烷中并向其中加入2.82ml磺酰氯。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入20ml水并将该反应混合物用每份30ml的二氯甲烷萃取5次。将所合并的有机萃取物用水和饱和NaHCO3溶液以及盐水进行洗涤并用MgSO4进行干燥。在减压下除去溶剂，从而得到6.0g作为原材料的2-氯-3-氧代-庚酸甲酯。将这种材料在不进行进一步纯化的情况下进行使用。将6.0g 2-氯-3-氧代-庚酸甲酯溶解于50ml乙醇中并向其中加入6.4g 4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺。将该反应混合物在回流下加热一整夜。在减压下除去溶剂并将残余物用色谱法进行纯化，用正庚烷∶乙酸乙酯＝100∶1＝＞60∶1作为洗脱剂。得到7.4g黄色油状物形式的4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸甲酯。C16H16F3NO2S(343.37)，MS(ESI)344.1(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.62。-甲醇 将1.2g氢化铝锂溶解于100ml无水四氢呋喃中。向其中加入5.3g溶解于100ml四氢呋喃中的4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸甲酯。将该反应混合物在室温下搅拌一小时，然后向其中加入50ml饱和氯化铵溶液和50ml 1M盐酸溶液。将该反应混合物用每份60ml的乙酸乙酯萃取5次。将所合并的有机层用MgSO4干燥并在减压下除去溶剂，从而得到4.6g黄色油状物形式的[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇，其在室温下静置时固化。
C15H16F3NOS(315.36)，MS(ESI)316.4(M+H+)。
4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑 将1.0g[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇溶解于50ml二氯甲烷中，向其中加入0.88ml三乙胺和0.39ml甲磺酰氯。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后向其中加入100ml二氯甲烷并将该反应混合物用50ml饱和NaHCO3溶液、水和盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。得到1.0g黄色油状物形式的4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。
C15H15ClF3NS(333.81)，MS(ESI)334.3(M+H+)。
实施例1{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸
1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将1.10g 5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1(含有杂质5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶)溶解于50ml无水二甲基甲酰胺中。向其中加入890mg 60％氢化钠在矿物油中的混悬液并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入2.5g 4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑并将该反应混合物在室温下再搅拌1小时。然后，向其中加入150ml乙酸乙酯并将该反应混合物用每份20ml的水和盐水萃取三次。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，用正庚烷∶乙酸乙酯＝40∶1＝＞20∶1作为洗脱剂，从而分离出副产物5-溴-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。得到950mg黄色固体形式的1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
C23H22F3N3OS(445-51)，LCMS(ESI)446.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)＝0.22。
1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇1在HETEROCYCLES，第50卷，第2期，1999和WO2003/064413中对5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成进行了描述。
将850mg 1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶解于50ml二氯甲烷中。在-78℃下，向其中加入1.90ml 1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。使该反应混合物温热至室温。然后，将该反应混合物在回流下再加热2小时。向其中加入150ml乙酸乙酯并将该混合物用50ml 1M的盐酸溶液进行洗涤。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。将残余物用RP-HPLC进行纯化，从而得到930mg冷冻干燥物(lyophilisate)形式的1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇。
C22H20F3N3OS(431.48)，LCMS(ESI)432.4(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)＝0.11。
{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸 将200mg 1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇溶解于20ml二甲基甲酰胺中并向其中加入300mg碳酸铯和180mg溴乙酸叔丁酯。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后向其中加入100ml乙酸乙酯并将该混合物用每份20ml的水洗涤5次。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。将残余物溶解于10ml二氯甲烷中并向其中加入4ml三氟乙酸。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后向其中加入100ml甲苯并在减压下除去溶剂。将残余物用RP-HPLC进行纯化，从而得到155mg冷冻干燥物形式的{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸。
C24H22F3N3O3S(489.52)，LCMS(ESI)490.2(M+H+)。
实施例2{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-4-丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸
5-烯丙氧基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将730mg 1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇溶解于20ml二甲基甲酰胺中并向其中加入1.1mg碳酸铯和410mg烯丙基溴。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后，向其中加入100ml乙酸乙酯并将该混合物用每份20ml的水洗涤5次。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。得到800mg黄色油状物形式的5-烯丙氧基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
C25H24F3N3OS(471.55)，LCMS(ESI)472.2(M+H+)。
4-烯丙基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇 将800mg 5-烯丙氧基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1-H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶解于15ml二甲基甲酰胺中并将其在微波辐射(Personal chemistry/200℃)下搅拌2小时。将冷却了的混合物真空蒸发并将所得的粗品用反相HPLC进行纯化。分离出副产物6-烯丙基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇，从而得到140mg冷冻干燥物形式的4-烯丙基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇。
C25H24F3N3OS(471.55)，LCMS(ESI)472.5(M+H+)。
{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-4-丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸 将140mg 4-烯丙基-1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇溶解于10ml二甲基甲酰胺中并向其中加入195mg碳酸铯和116mg溴乙酸叔丁酯。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后向其中加入100ml乙酸乙酯并将该混合物用每份20ml的水洗涤5次。将有机层用MgSO4进行干燥并在减压下除去溶剂。将残余物溶解于10ml二氯甲烷中并向其中加入4ml三氟乙酸。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后向其中加入100ml甲苯并在减压下除去溶剂。将残余物溶解于20ml甲醇中并向其中加入50mg钯(10％披碳)。将该反应混合物在室温下在氢气气氛(5巴)中搅拌1小时。将催化剂滤出并在减压下除去溶剂。将残余物用RP-HPLC进行纯化，得到70mg无色冷冻干燥物形式的{1-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-4-丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基}-乙酸。
C27H28F3N3O3S(531.60)，LCMS(ESI)532.3(M+H+)。
权利要求
1.式I的化合物以及其生理学可接受的盐 式I其中R1，R2独立地是H、(C1-C6)-烷基，或者与携带R1和R2的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基、苯基；R3是H、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基R4是H、(C1-C6)-烷基，R5是H、(C1-C6)-烷基、苯基-；R6是H、F、Cl、Br、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基、(C1-C6)亚烷基-S(O)n-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NR10R11、(C1-C6)亚烷基-CONR10R11、(C1-C6)亚烷基-SO2NR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OCONR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10COR11、(C1-C6)亚烷基-NR10CONR11，其中烷基可以被一个或多个氟原子或苯基取代并且其中n可以是0、1或2；R8，R9独立地是H、F、Cl、Br、CF3，OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCHF2、OCH2F、OCF2-CHF2、O-苯基、OH、NO2；R10，R11是H、任选地被一至三个F或杂芳基取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；R10和R11可以和其与之相结合的N原子一起形成一种其中一个C原子可以被N、O、S、SO、SO2代替的4、5或6元饱和、部分饱和或不饱和的杂环；X是-CH2-或-CH2CH2-。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中苯基仅被R9取代。
3.如权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R9位于对位上。
4.如权利要求1至3所述的式I的化合物，其中一个或多个取代基具有下面的含义R1，R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；R5是H；R6是H；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基、(C1-C6)亚烷基-S(O)n-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NR10R11、(C1-C6)亚烷基-CONR10R11、(C1-C6)亚烷基-SO2NR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OCONR10R11、(C1-C6)亚烷基-NR10COR11、(C1-C6)亚烷基-NR10CONR11，其中烷基可以被一个或多个氟原子或苯基取代并且其中n可以是0、1或2；R8是H；R9是CF3；R10，R11是H、任选地被一至三个F、杂芳基取代的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；R10和R11可以和其与之相合的N原子一起形成一种其中一个C原子可以被N、O、S、SO、SO2代替的4、5或6元杂环；X是-CH2-。
5.如权利要求1至4所述的式I的化合物，其中一个或多个取代基具有下面的含义R1，R2是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；R5是H；R6是H；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C6)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、O-苯基，其中烷基可以被一个或多个氟原子或苯基取代并且其中n可以是0、1或2；R8是H；R9是CF3；X是-CH2-。
6.如权利要求1至5所述的式I的化合物，其中R1，R2，R5，R6是H；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4是H；R7是(C1-C6)-烷基；R8是CF3；R9是H；X是-CH2-。
7.包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物的药物。
8.包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种对代谢紊乱或者常常与其有关的病症具有有利作用的活性物质的药物。
9.包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种抗糖尿病药的药物。
10.包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种脂质调节剂的药物。
11.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症的应用。
12.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素耐受性的病症的应用。
13.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防糖尿病，包括预防与其有关的后遗症的应用。
14.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防血脂障碍以及其后遗症的应用。
15.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防可能与代谢综合征有关的病症的应用。
16.如权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防脱髓鞘和髓鞘形成障碍疾病的应用。
17.如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物与至少一种另外的活性化合物联合用于治疗脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症的应用。
18.如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物与至少一种另外的活性化合物联合用于治疗其中涉及胰岛素耐受性的病症的应用。
19.一种用于制备包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述化合物的药物的方法，其包括将所说的活性化合物与可药用的载体混合到一起并将这种混合物成型为适于施用的形式。
全文摘要
本发明涉及表现出PPAR激动剂活性的7－氮杂吲哚以及其生理学可接受的盐和具有生理学功能的衍生物。描述了其中的基团具有所定义的含义的式I化合物和其生理学可接受的盐以及其制备方法。所说的化合物适用于治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症以及其中涉及胰岛素耐受性的病症。
文档编号A61P3/10GK101018790SQ200580030462
公开日2007年8月15日 申请日期2005年8月27日 优先权日2004年9月11日
发明者S·凯尔, M·格莱恩, H-L·舍费尔, W·文德勒, P·伯恩纳尔德里, C·泰里耶, B·罗南 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司
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