使用天冬氨酸和维生素b12或生物素调节酮体的制剂的制作方法
专利名称：使用天冬氨酸和维生素b12或生物素调节酮体的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制剂，它将具有高天冬氨酸含量的特定蛋白质和/或肽的部分与维生素B12和/或生物素一起用于预防或治疗由哺乳动物血液中酮体、乳酸和/或其他有机酸的浓度升高而引起的代谢障碍，尤其是由酮体和乳酸的浓度升高而引起的代谢障碍。
背景技术：
在健康的情况下，碳水化合物在摄入后转化为葡萄糖，葡萄糖是身体主要的能量来源。但是，当碳水化合物的摄取在足够长的时间内受限制或者当碳水化合物的代谢受阻碍时，身体就会转而利用以储存的脂肪或氨基酸为燃料的另一套能量系统。在脂类代谢后会产生一些代谢产物，例如乙酰乙酸、丙酮和β-羟基丁酸，这些代谢产物被称为酮体。这些化合物在许多外周组织中充当重要的代谢燃料，特别是在心脏和骨骼肌中，当缺乏葡萄糖时，酮体成为脑的主要燃料来源。
当酮体的形成超过哺乳动物体对它们的处理能力时，酮体就会在血液中堆积而引发酮血症(ketonaemia)。尿中酮体浓度很高的症状称为酮尿，以上两种病症通常被统称为酮症。在酮症或高酮血症的过程中，血液内的酮体水平变得异常的高。一些酮症可能会导致酸中毒，在酸中毒时血液pH值通常下降到7.3以下，血液中的二氧化碳分压(PCO2)在30mmHg以下，血液中碳酸氢盐水平在15mmHg以下。酸中毒的症状包括不适、虚弱、食欲缺乏和呕吐，这些症状最后可能导致昏迷甚至死亡。
在碳水化合物代谢障碍时—这种情况可发生于胰岛素抵抗或缺氧状态下，丙酮酸盐经常不能被充分代谢为Krebs循环中间产物，而是至少部分地代谢为乳酸。乳酸堆积可能发生在局部例如组织或肌肉中，它在该处引起细胞功能代谢障碍和疼痛，也可能发生于全身而可能导致酸中毒。会导致乳酸性酸中毒的碳水化合物代谢障碍可能由肝功能异常例如肝脏损伤或肝脏酶功能发育不全而导致，例如可能发生于妊娠早期的部分婴儿中。在乳酸性酸中毒病症中血液中的乳酸含量通常大于2mmol/l。通常通过血液中的乳酸浓度是否达到大约5mol/l来区分高乳酸血症和严重的乳酸性酸中毒。
除了乳酸性酸中毒或酮体酸中毒之外，还有一类也属于代谢性酸中毒的有机酸尿(大约25-30种不同类型)，在这种病症中有机酸在血液和尿中堆积。
酮症可能因为高内源性生物合成和/或清除(clearance)或代谢受损而产生。许多患有严重的能量营养不良或蛋白质能量营养不良的人也会罹患某种酮症或一种被称为酮体酸中毒的更严重的酮症(血液中酮体水平大于7mmol/l)。糖尿病患者也经常受到异常高水平的酮体的危害。酮症甚或酮体酸中毒的病因可能为先天的或暂时性的代谢异常，例如糖原合成速度的遗传性障碍时的支链代谢异常—例如枫糖尿病，或在具有某种类型遗传性代谢异常的人中的代谢异常，这些具有遗传性代谢异常的人包括例如患有丙酸血症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、酮酸辅酶A硫解酶缺乏或其他硫解酶活性缺乏的人，以及代谢系统发育不全的人，例如妊娠早期的婴儿。
酮症可能还发生于患有高血糖的人中，高血糖是一种血液中葡萄糖水平比正常浓度高的身体代谢状态。虽然血液中葡萄糖水平很高，但是由于胰岛素刺激的葡萄糖进入细胞的过程受到一些损害，细胞还是会“饥饿”。受高血糖危害的人的实例是那些被诊断为患有所谓代谢综合征或X综合征、肥胖症和各种糖尿病的人，所述糖尿病例如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病。特别是患有胰岛素释放受损或“胰岛素抵抗”的人经常会发展为酮症。
由碳水化合物代谢障碍导致的长期高血糖可能会使得不需要的晚期糖化产物(AGE)的形成增加，所述晚期糖化产物是通过蛋白质中反应性氨基和特别是醛类的相互作用形成，所述反应性氨基例如伯氨基，例如存在于赖氨酸中的伯氨基，所述醛类例如由糖的还原产生的醛类。这样形成羧甲基化的赖氨酸。诸如酶的内源性蛋白与结构蛋白的Maillard型反应损害了它们的功能，这导致整个器官或组织的功能的不期望的损失。这些并发症特别为诸如大血管病变和微血管病的心血管疾病；肝、胰腺、肾、皮肤和眼病；以及妊娠过程中的胚胎病，这些病症常见于在糖尿病患者中，有一些也发生于老年人群中。
当酮症是由受损的葡萄糖代谢导致时，经常通过给予胰岛素或例如葡萄糖或木糖醇等的糖类进行治疗。然而如上所述，酮症并不总是与葡萄糖代谢障碍或AGE形成相关，并且当它们相关时，这些糖类或胰岛素的降低酮体浓度的作用经常是暂时的，只能持续很短一段时间。
高乳酸血症可能是由细胞呼吸障碍、丙酮酸脱氢酶活性异常、Krebs循环异常、呼吸链异常所导致，或者可能是由肝功能问题，包括糖元代谢障碍、糖异生障碍和脂肪酸氧化障碍所导致。乳酸酸血症还可在下列病症中见到慢性感染特别是尿路感染、慢性腹泻和组织缺氧，组织缺氧可能发生于缺血情况下，例如在手术或创伤经历中血液供应中断的情况，乳酸酸血症还可在例如部分新生儿的发育不全的代谢或解剖系统中见到。在高乳酸血症中乳酸和丙酮酸的在血液中的食前重量比通常大于0.35∶1。可以在包括感染、严重分解代谢、器官机能障碍和组织缺血的一系列后天性情况下观察到高乳酸血症，也可在一些遗传性代谢障碍中观察到它。它是一种儿科的常见病征。酮尿、高乳酸血症和高氨血症，以及丙酮酸、葡萄糖、血气、电解质和pH值的异常值，都是患者代谢情况的重要指标。
需要一种营养制剂、添加剂或食疗方法来预防或治疗哺乳动物体内与血液中酮体和/或乳酸浓度升高和/或组织中晚期糖化产物和/或Maillard产物浓度升高相关的代谢障碍。优选地，营养制剂或添加剂应由于其较好的感官特性而易于被接受，它应该适用于日常生活和饮食习惯，并且应没有不良副作用。
新生儿特别是早产儿经常受到代谢系统发育不全的危害，这就需要在短期内适应一种新的营养食谱。在最初的几天甚至几周内在他们体内发生了明显变化，例如在酶的表达，诸如肝、胰腺、肠道和肾的器官功能，以及肠道容量方面都有了明显变化。当营养措施不适于他们的代谢能力时，可观察到一些障碍或疾病，例如血液中的乳酸、酮体、氨和pH的水平异常高或异常低，对这些疾病或障碍通常需要进行医疗干预。
在摄入大量的脂类或过多的支链氨基酸时也会形成酮类。特别是当成人的完全营养构成中有40％以上的能量由脂类提供时，或早产儿的多于52％的能量由脂类提供时，就会形成酮类。当在完全营养构成中支链氨基酸的含量很高，例如大于24g/100g氨基酸，甚至大于26g/100g氨基酸时，也会形成酮类。用于成人的完全营养产品的每日剂量要提供大于80g的蛋白质和大于1800千卡的能量。用于早产儿的完全营养产品的每日剂量要提供6g的蛋白质和225千卡的能量。
本领域已报道了血液总酮体浓度和丙氨酸浓度呈负相关。Nosadini，R.等，Biochem J(1980)，190，323-332报道了在大鼠中的模型研究，证实在摄入高剂量的丙氨酸之后血液酮体水平下降。它的积极效果部分来自于草酰乙酸的利用度提高，认为这导致了柠檬酸盐的形成增加和用于生酮作用的线粒体内乙酰辅酶A的利用度下降。
将每千克体重每小时6mmol(＝0.69g)天冬氨酸的极高剂量用于饥饿48小时的大鼠可以部分模拟上述效果，而该剂量的一半则对血液酮体浓度没有任何明显效果。对于体重70千克的人类该剂量的等价剂量约为每天193克天冬氨酸，很明显，这样的剂量将严重影响正常的饮食，患者是否愿意接受将是一个问题。
发明内容
现在发现将高剂量的天冬氨酸等价物与维生素B12和/或生物素相组合，更优选地，将天冬氨酸等价物与维生素B12和生物素相组合，特别是在谷氨酸等价物相对缺乏的情况下，可改善哺乳动物体内的酮体和/或乳酸代谢，尤其是改善疾病或创伤情况下的哺乳动物体内的酮体和/或乳酸代谢。由此可降低酮体和乳酸水平并使非正常的高酸度正常化。
因此，本发明的一个目的是提供一种肠内营养组合物或药物组合物，用于治疗和/或预防酮和乳酸代谢障碍，所述酮和乳酸代谢障碍即在哺乳动物血液内特别是在患病、受创和代谢应激的哺乳动物血液内，酮体、乳酸和/或其他有机酸的浓度升高和/或pH体内稳态机能不全，尤其是酮体和/或乳酸的浓度升高，其中所述组合物包括与维生素B12和/或生物素相组合的高剂量的天冬氨酸等价物，优选地，谷氨酸等价物相对地缺乏。
“酮体和/或乳酸浓度升高”和“酮和乳酸代谢障碍”应被理解为包括乙酰乙酸、丙酮和β-羟基丁酸在内的酮体在血液中的浓度大于0.5mmol/l，乳酸在血液中的浓度大于2mmol/l。
组合物优选地含有蛋白质部分，而天冬氨酸等价物占蛋白质部分总重的至少10.8重量％。
优选地，至少一部分天冬氨酸等价物由含有至少12.0重量％、优选至少12.3重量％的天冬氨酸等价物的天冬氨酸来源提供。优选地，蛋白质部分还含有谷氨酸等价物，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比(asp∶glu)在0.41∶1至5∶1之间。
这种含量至少为12.0重量％的天冬氨酸来源可为完整蛋白、蛋白分离物、蛋白浓缩物或蛋白水解产物和/或游离天冬氨酸等价物。如果含量至少为12.0重量％的天冬氨酸来源为蛋白、蛋白分离物、蛋白浓缩物或蛋白水解产物，它在蛋白质部分中所占的量优选地为5-100重量％，更优选地为8-70重量％，再更优选地为10-60重量％。当存在多于一种的含至少12.0重量％天冬氨酸的蛋白质时，上述数量以这些蛋白质的总量计。当天冬氨酸来源由游离的天冬氨酸等价物组成时，它所占的量优选地为0.2-9重量％，更优选地为0.5-6重量％。
本发明的另一个目的是提供一种用于上述用途的肠内组合物，它含有提供15-22％能量的蛋白质部分和提供25-50％能量的碳水化合物部分，其中所述蛋白质部分含有占蛋白质总重的10.8-30重量％的天冬氨酸等价物，并且其中所述组合物还含有维生素B12和生物素中的至少一种。
本发明的另一个目的是提供一种方法，用于预防和/或治疗在需要进行预防和/或治疗的哺乳动物血液内酮体、乳酸和/或其他有机酸的浓度升高和/或pH体内稳态机能不全，尤其是酮体和/或乳酸的浓度升高，所述方法包括将本发明的肠内营养组合物或药物组合物给药至所述哺乳动物。
具体实施例方式
天冬氨酸，谷氨酸天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺这几种氨基酸都被认为是哺乳动物的非必需氨基酸，因为哺乳动物体具有在需要时合成这些氨基酸的代谢能力。具有生理活性的异构体为L-型，内源性氨基酸通常与他们的酮类似物形式——草酰乙酸(对于天冬氨酸)和α-酮戊二酸(对于谷氨酸)——相平衡。天冬酰胺和谷氨酰胺在体内可通过分别与天冬酰胺酶和谷氨酰胺酶的相互作用，各释放一个氨基而分别水解为天冬氨酸和谷氨酸。天冬氨酸和谷氨酸有时被认为是神经毒素。
在使用分析氨基酸含量的标准分析方法的过程中，天冬酰胺和谷氨酰胺很容易被水解，这就是为什么在蛋白质的氨基酸组成中通常不单独提供天冬酰胺的量而是给出天冬酰胺和天冬氨酸的总量。谷氨酰胺也是相同的情况。
出于本文的目的，“天冬氨酸等价物”被定义为在等价物由口服或肠内摄入例如管饲而摄入的条件下可在体内释放L-天冬氨酸的成分，所述释放可为直接释放或在消化、吸收以及通过肝脏代谢转化之后释放。天冬氨酸等价物的实例为含有L-天冬氨酸和/或L-天冬酰胺的蛋白质或肽；合成的或由天然物质提取的游离氨基酸；游离氨基酸的盐形式，例如与诸如钠、钾、锌、钙、镁等的金属离子形成的盐，或者与其他化合物例如其他氨基酸、肉碱、牛磺酸或季胺化合物——例如胆碱或甜菜碱——形成的盐形式；氨基酸的酯化形式，例如含有与一个羧酸部分结合的酰基部分的化合物，或者由例如丙酮酸的有机分子形成的酯类；以及含有连接到伯氮原子上的烷基或酰基基团的游离氨基酸的衍生物。因此，天冬氨酸等价物包括具有下述通式的任何化合物及其阴离子和阳离子盐和两性离子R1-NH-CH(COR2)-[CH2]n-CO-OR3或R1-NH-CH(COR2)-[CH2]n-CO-NHR3，其中n＝1，R1为H、(取代的)烷基或酰基(包括C-肽基)，R2为OH、OR3、NHR3或N-肽基，R3为H、(取代的)烷基或酰基。谷氨酸等价物同样如上定义，只不过其中的n＝2。肽优选地通过完整蛋白的水解获得。酮类似物草酰乙酸及其衍生物由于可能产生技术性(加工)和稳定性问题，因此不是特别适用于营养性产品中。
给予的剂量是以L-天冬氨酸的克数计的。其他组分的等价剂量可通过使用相同摩尔量并根据其他组分的分子量校正而计算。在计算时肽和蛋白中的残基根据氨基酸链中每一残基脱去一个水分子进行校正。所有等价物在总重中所占的比例是以其含有水分子的完整形式即水解形式计算。
“谷氨酸等价物”是以与天冬氨酸等价物相同的方式定义的。它们包括含有L-谷氨酸和/或L-谷氨酰胺的蛋白质或肽；合成的或由天然物质提取的游离谷氨酸和谷氨酰胺；游离氨基酸的盐形式等等。N-乙酰谷氨酸和N-乙酰谷氨酰胺也是合适的形式。在本说明书和权利要求书全文中，给予的剂量是以L-谷氨酸的克数计的，等价物为肽或蛋白形式时根据脱去水分子进行校正。
天冬氨酸和谷氨酸等价物的量基于营养组合物或药物组合物的总量计算。当组合物由不同部分组成时，要将在这些不同部分中的上述等价物的量相加。
在本文全文中，“游离天冬氨酸等价物”或“游离谷氨酸等价物”应被理解为包括天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺，包括它们的游离酸形式以及阴离子形式和盐形式，例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、取代铵盐和两性离子物质；这些酸都被统称为它们的酸名称或阴离子名称，例如分别称为天冬氨酸以及谷氨酸。游离天冬氨酸等价物和游离谷氨酸等价物还包括分别含有至少一分子天冬氨酸和谷氨酸的二肽。二肽作为天冬氨酸和谷氨酸的来源，在其所使用的浓度范围内不应有独立的生物学作用。
然而，特别是在包括游离形式的天冬氨酸等价物而不是其寡肽或多肽形式时，优选使用L-天冬氨酸或其衍生物而不使用L-天冬酰胺或其衍生物，这是为了防止在加工过程中产生不期望的副产物。L-天冬氨酸的合适形式是其与诸如钠、钾、钙、锌和镁的金属形成的盐，或是其与诸如L-赖氨酸和L-组氨酸的氨基酸形成的盐。
天冬氨酸盐的量不允许超过营养制剂的9重量％，优选少于6重量％，特别是当蛋白质部分以液体形式给予患者时，每一种天冬氨酸盐的量不应超过4.8重量％以避免电解质失衡。例如钾的量通常应少于400mg/100ml，优选地为50-250mg/100ml，最优选地为100-180mg/100ml。镁的量通常应少于200mg/100ml，优选地为10-120mg/100ml，更优选地为12-80mg/100ml。含有一个或多个天冬氨酸部分的二肽也是适用的，但并非优选的实施方案。另外一种来源为植物提取物，例如甘蔗提取物，尤其是富含天冬氨酸和甜菜碱的提取物，或者马铃薯提取物。通过至少部分的水解可使天冬氨酸部分被患者更快吸收。
由于天冬氨酸等价物在治疗与血液中酮体、乳酸和有机酸浓度升高相关的疾病方面的重要性，可进一步提高其含量，但不应超过蛋白质部分的95重量％。优选地，按蛋白质部分的重量计，蛋白质部分含有的天冬氨酸至少为10.8重量％，优选地为11.0-70重量％，更优选地为11.5-50重量％，再更优选地为11.8-4 5重量％，再更优选地为12.0-40重量％，最优选地为12.5-36重量％，含有特别是12.8-30重量％、尤其是少于25重量％的天冬氨酸等价物。含有多于13.0重量％甚或多于14.0重量％的天冬氨酸等价物的蛋白质部分是特别优选的。
优选地，本发明的蛋白质部分包括在体内被快速消化和吸收从而被利用的天冬氨酸部分。这可通过包含至少一部分形式为可快速通过胃且不必需很高消化酶活性的天冬氨酸等价物的方式实现，所述消化酶例如胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶。因此在一个优选的实施方案中，至少一部分、优选至少0.2重量％、更优选至少0.5重量％、再更优选至少0.7重量％、最优选至少1.0重量％、特别是至少1.5重量％的天冬氨酸等价物为游离天冬氨酸等价物和/或含有至少一分子天冬氨酸等价物的二肽。
此外，优选地，本发明的蛋白质部分含有的谷氨酸等价物以蛋白质部分的重量计为0.2-30重量％，优选的量为2.0-25.0重量％，更优选地为4.0-22.0重量％，再更优选地为5.0-22.0重量％，最优选地为8.0-21.0重量％，特别为10.0-20.5重量％。有时含有12.0-18重量％的谷氨酸等价物的蛋白质部分为优选的。
根据本发明，相对高的天冬氨酸等价物(asp)与谷氨酸等价物(glu)的重量比具有一定好处。尤其是在用于婴儿和幼儿的产品中，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比十分重要。因此蛋白质部分中asp∶glu的重量比在0.41∶1至5∶1之间，优选地在0.45∶1至4∶1之间，更优选地在0.50∶1至3∶1之间，特别是在0.53∶1至2∶1之间。在另一个实施方案中，特别是当产品主要由源于大豆的蛋白质组成时(优选蛋白质部分中多于50％，更优选地多于60％，最优选地多于70％)，更高的asp∶glu重量比是优选的。在这种情况下，优选地，蛋白质部分具有的天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比优选在0.58∶1至2∶1之间，优选在0.59∶1至1.8∶1之间，更优选地在0.60∶1至1.6∶1之间，再更优选地在0.62∶1至1.4∶1之间，最优选地在0.70∶1至1.2∶1的范围内。
很明显，对为本发明产品所设置的标准的满足程度越大，得到的结果就越好。特别是对于总的氨基酸组成以及包含与葡萄糖部分相比可更快地被产品摄入者利用的天冬氨酸等价物来源这两点而言，上述规律是正确的。
生物素生物素也应被理解为包括其等价物，即所有可增加血浆中D(+)生物素的物质。合适的来源为D-生物素(维生素H)的酸形式及其生物学和技术上可接受的盐或酯。生物素等价物的量可使用与双环生物素化合物相同的摩尔量进行计算。优选使用D-生物素的食品级形式。
用于肠内的生物素的合适剂量范围为10-20000μg/天。优选地，对于11岁以上儿童和成人的生物素剂量为50-20000μg/天，优选地为70-2000μg/天，更优选地为100-1000μg/天，对更年幼一些的儿童的剂量为10-500μg/天，优选地为15-250μg/天，更优选地为18-150μg/天。早产儿需要的剂量为6-200μg/天，优选地为8-100μg/天，更优选地为9-50μg/天。有时疾病具有慢性性质并且每天都要摄入肠内产品，像许多患II性糖尿病的人就要这样以预防或治疗血浆酮水平的升高，在这种情况下生物素的量如下所述对于11岁以上儿童和成人优选为50-1000μg/天，更优选地为70-500μg/天，再更优选地为80-300μg/天，以及为10-200μg/天、更优选地为15-150μg/天、再更优选地为18-100μg/天。对例如酸中毒的急性情况，剂量优选更高一些。例如11岁以上儿童和成人需要的剂量为300-20000μg/天，优选地为360-2000μg/天，更优选地为420-1000μg/天。更年幼一些的儿童需要的剂量为40-500μg/天，优选地为50-250μg/天，更优选地为60-150μg/天。对早产儿应给予的剂量为9-200μg/天，优选地为12-100μg/天，更优选地为15-50μg/天。
优选地，每千克组合物含有的生物素的量为10-10000μg，优选地为15-2000μg，更优选地为20-1000μg，特别为50-500μg。
发现使用本发明用量的生物素可以在短时间内降低血浆中的酮体水平、组织中的AGE产物和Maillard产物的水平和酸中毒的程度，例如乳酸性酸中毒和酮体酸中毒，还可以使酯类状况特别是血浆胆固醇水平正常化。
维生素B12维生素B12可使用合适的来源提供，所述来源例如合成的氰钴胺素、甲基钴胺素、腺苷钴胺素和羟基钴胺素，例如可从器官—特别是肝脏——的分离物中获得，例如可以以溶解的农业动物肝细胞的水性浓缩物形式获得，所述农业动物例如猪、牛和鸡，浓缩物的浓度大于每100ml提取物75μg钴胺素。
优选地，每千克组合物含有的维生素B12的量为2.5-500μg，更优选地为4-100μg，再更优选地为8-50μg。
当要将产品给予年龄为3-50岁且没有胃/肠道疾病或囊性纤维化病的患者时，在制备后用乳杆菌培养物发酵产品是有用的，这可以提高维生素B12的利用度，所述乳杆菌特别是嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)和/或双歧双歧杆菌(L.bifidus)。
蛋白质部分氨基酸组成在说明书和权利要求书通篇使用的“蛋白质部分”的定义为产品中所有蛋白质、肽和氨基酸的总和，蛋白质也应被理解为包括蛋白分离物、蛋白浓缩物和/或蛋白水解产物。当蛋白质部分满足下列标准时它就是有效的除了要满足天冬氨酸和谷氨酸等价物含量的条件之外，蛋白质部分中在蛋白质部分消化后可被哺乳动物的生物体利用的那些必需氨基酸的含量应足够保证机体的合成代谢和正常功能，所述必需氨基酸例如甲硫氨酸、支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸以及赖氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、苏氨酸和色氨酸。
具体而言，发现L-甲硫氨酸和L-赖氨酸以及L-亮氨酸的含量是十分关键的。除了对肿瘤患者的情况外，L-甲硫氨酸的含量优选为蛋白质部分的1.5-4重量％，更优选地为1.7-3.3重量％。优选地，蛋白质部分中L-甲硫氨酸和L-半胱氨酸的含量之和大于蛋白质部分的2.7重量％，更优选地大于2.9重量％，最优选地为3.5-8重量％。当患有单纯胰岛素抵抗和/或高血糖的患者同时还患有肿瘤时，优选地在蛋白质部分中不添加L-甲硫氨酸。
患有丙酸血症的患者不能耐受饮食中高含量的会代谢为丙酸的异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸。使用本发明的产品可提高耐受量。因此，在蛋白质部分中这些氨基酸的总量可为蛋白质部分的10重量％以上、优选地为12-30重量％、更优选地为16-26重量％。对患有甲基丙二酸血症的患者所使用的产品适用同样的标准。
蛋白质部分中L-赖氨酸的含量优选地为5.5-15重量％，更优选地为6.6-12重量％，最优选地为7.1-11重量％。然而，如果要向患有戊二酸血症的患者给药时，蛋白部分中的赖氨酸含量必须小于7重量％，优选地为5.5-6.9重量％。在这种情况下蛋白部分中的色氨酸水平应小于1.7重量％，优选地为1.3-1.6重量％。
为避免给药后胰岛素的大量释放，蛋白质部分中的精氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸的浓度必须相对较低。
精氨酸的含量优选地小于蛋白质部分的7.9重量％，更优选地小于7.8重量％，再更优选地小于7.0重量％，最优选地小于6.0重量％。产品中L-精氨酸和L-赖氨酸的比值通常为0.4∶1-1.43∶1，优选地为0.5∶1-1.40∶1，特别是在准备给予幼儿的产品中该比值优选地为1∶1-1.40∶1。产品中天冬氨酸等价物和L-精氨酸的比值优选地大于1.4，更优选地为1.5-5，最优选地为1.6-3.0，以获得最大的效果和平衡的氨基酸组成。
蛋白质部分中的L-甘氨酸含量优选地大于3.5重量％，优选地在3.6-4.5重量％之间，更优选地小于4.2重量％。Asp/Gly的重量比优选地在2.8∶1-100∶1的范围内，Asp/Phe的重量比在2.4∶1-100∶1的范围内。特别是L-丝氨酸的含量必须至少是L-甘氨酸的1.5倍。L-丝氨酸/L-甘氨酸的比值优选地大于2.0∶1，更优选地至少为2.3∶1。这可通过加入含有L-丝氨酸比L-甘氨酸多得多的蛋白质和/或加入合成L-丝氨酸或加入含有L-丝氨酸的二肽而实现。
L-苯丙氨酸的含量优选地小于蛋白质部分的5.6重量％，更优选地小于5.3重量％。阿斯巴甜由于其甜度太高而不是合适的天冬氨酸来源。
在本发明的产品的蛋白质部分中亮氨酸的含量为7.7-13重量％。患有异戊酸血症的人要求亮氨酸的水平小于10重量％，优选地小于9重量％。对于代谢功能发育不全和/或受损的人例如幼儿、早产儿和肝功能严重受损的人而言，天冬氨酸相对于亮氨酸的重量比优选地在0.85∶1-1.5∶1的范围内，更优选地在0.88∶1-1.4∶1的范围内，再更优选地在0.9∶1-1.1∶1的范围内，最优选地在0.95∶1-1.04∶1的范围内。为保持天冬氨酸和亮氨酸的含量的平衡，建议以α-酮-异己酸盐的形式包括部分量的亮氨酸。这种成分对于例如氨基酸或鸟氨酸或甜菜碱的成分而言在有效性和味道方面是极好的平衡离子。
在用于治疗代谢障碍的产品的制备中，特别优选地使用符合本发明的天冬氨酸等价物水平的蛋白质部分，其中所述蛋白质部分还包括下列组分之一a)总和为7.7-19重量％的支链氨基酸；b)7.7-9.0重量％的亮氨酸和3.6-4.5重量％的甘氨酸；c)总和为16-26重量％的异亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸和苏氨酸；d)5.5-6.9重量％的赖氨酸和1.3-1.6重量％的色氨酸，其中所述各数字均基于蛋白质部分的重量计算。
L-组氨酸的含量优选为蛋白质部分的2.3-4重量％，更优选地为2.5-3.2重量％。蛋白质部分中丙氨酸的含量通常为4.8-8重量％，优选地为5.1-7.5重量％，更优选地为5.3-7.0重量％。
含有胍基的有机分子可被有利地包括于产品中。然而，建议不要包括游离的精氨酸或其等价物，例如盐或含有L-精氨酸的小肽。而可以包括少量的胍基乙酸盐或3-胍基丙酸盐，例如每日剂量小于2g，优选每日剂量为0.1-1g。在液体产品中，3-胍基丙酸是一种极好的来源，其浓度通常为0.005-0.05重量％。因此，优选地不包括或只包括相当少量的肌酸，使得蛋白质部分中肌酸/天冬氨酸等价物的重量比小于0.2∶1，优选地小于0.1∶1，更优选地小于0.5∶1，以避免肌酸对转硫途径中的一些酶的潜在不良作用。重要的是，产品必须对高血糖和/或胰岛素抵抗的一些次级副作用例如血管疾病有效，所述血管疾病例如高血压和勃起障碍。
可以使用合成L-甲硫氨酸及其盐作为甲硫氨酸的来源，所述盐例如与碱金属、钙、镁、锌形成的盐；或与有机酸例如柠檬酸或苹果酸形成的盐；或与氨基酸例如天冬氨酸形成的盐。优选地使用比合成L-甲硫氨酸味道好的形式。合适的形式为酰化甲硫氨酸，例如EP 0758852和US 1560000所述的N-乙酰甲硫氨酸，以及US 5,430,064所述的甲硫氨酸类似物。少量的甲硫氨酸可以以甲硫氨酸锌盐复合物的形式加入。为避免锌的总剂量超过100mg/天，甲硫氨酸锌盐的含量应小于蛋白质部分的1重量％。
实施方案在本发明的一个实施方案中，营养制剂或药物制剂包括富含天冬氨酸的第一来源的蛋白质部分，以及与第一来源不同的富含天冬氨酸的第二来源的蛋白质部分，所述第一来源即蛋白质、蛋白浓缩物、蛋白分离物或蛋白水解产物甚或是游离的天冬氨酸等价物，其中所述富含天冬氨酸的第一来源含有大于12.0重量％、优选地至少12.3重量％的天冬氨酸等价物。天冬氨酸等价物的第二来源可为另一种蛋白质，其含有的天冬氨酸等价物优选地为至少7.8重量％，更优选地至少8.0重量％，再更优选地至少9.0重量％，更优选地至少10.0重量％，再更优选地至少10.5重量％。选择游离天冬氨酸等价物作为第一来源在需要将天冬氨酸从饮食中迅速吸收至血液的情况下是特别有利的。富含天冬氨酸的第一来源的其他优选选择为富含乳清蛋白的乳清和马铃薯蛋白质。
优选地，制剂包括至少两种蛋白质。为同时满足上述的全部营养标准，一种植物来源的蛋白质和一种动物来源的蛋白质的组合是最合适的。而且，这种方式可以使得蛋白质来源的味道比仅使用由植物来源蛋白质组成的蛋白质要好得多。使用一种植物来源的蛋白质和一种动物来源的蛋白质的组合还可以使天冬氨酸等价物被快速地利用，尤其是在至少一种蛋白为部分水解化的时候。如果蛋白质为部分水解化的，尤其对于液体制剂优选部分水解化的蛋白是植物来源蛋白质，而动物来源蛋白质可以不进行水解或仅进行轻微水解，这样是为了提高蛋白质的溶解性和获得在加工过程中特别是在加热过程中也稳定的液体。水解的程度优选地为5-70％，更优选地为8-60％，最优选地为11-50％。植物来源蛋白质与动物来源蛋白质的重量比优选地在4∶1至1∶4之间，更优选地在3∶1至1∶3之间，最优选地在2∶1至1∶2之间。
表1提供了一些比较数据，它们阐明了本发明的蛋白质组合物和现有技术已知的单个蛋白质之间的区别。
表1常见成分的氨基酸组成(蛋白质部分的重量百分比)
# 乳清是从牛奶中提取的粗脱盐的乳清蛋白质；EWP＝蛋清蛋白质；奶代表奶牛的奶；$ 天冬氨酸的水平依赖于种型(参见例如souci，Fachmann and Kraut in Foodcomposition and Nutritional Tables，第六版，Stuttgart，2000)和蛋白质分离方法。
当将表1中公开的最适氨基酸组合物加入到用于患遗传性代谢障碍的人的产品中时，重要的是存在于产品中的其余氨基酸要满足这种类型患者的特殊营养要求。例如，如果产品是用于患枫糖尿病的人，那么产品应含有低量的支链氨基酸，例如少于蛋白的20重量％，例如7.7-19重量％。
可将一些原材料有效地用于本发明的蛋白质部分中。乳清、大豆、羽扇豆、马铃薯、肉类、肝脏、鱼、白豆、利马豆、扁豆、木豆、其他豌豆种例如加拿大黄豌豆和黑绿豆(black gram)，它们都含有相对较高水平的蛋白，这些蛋白含有的天冬氨酸等价物相对比谷氨酸等价物丰富。所有哺乳动物(特别是奶牛、水牛、马、山羊、绵羊和骆驼)的奶的特定乳清部分只要符合上述标准就可以使用。由于实用性的原因和有利的氨基酸组成，来自奶牛的奶的乳清在大多数情况下特别适于用作起始原料，例如在乳酪生产之后得到的甜乳清或酸乳清。酸乳清由于不合配糖巨肽(glycomacropeptide)而成为非常合适的来源。
来自奶牛奶的粗制乳清含有多种蛋白质，例如β-乳球蛋白、免疫球蛋白、乳铁蛋白、牛血清清蛋白、α-乳清蛋白及其他一些蛋白质。含有这些蛋白总量的20％以上、优选在30-90重量％之间、更优选在33-70重量％之间的乳清部分以及纯的α-乳清蛋白可以有利地用于本发明的目的。如表2所示，天冬氨酸等价物含量至少为12重量％、aspglu比值至少为0.58的富含α-乳清蛋白的乳清蛋白质是非常合适的乳清蛋白质。
表2用于本发明产品的两种合适的牛奶乳清部分的氨基酸组成示例
# a-乳清为一种从奶牛奶中分离的特定乳清部分，它富含α-乳清蛋白；$ LP表示一种富含α-乳清蛋白的市售乳清部分。
马铃薯蛋白质是一种可被快速利用的天冬氨酸的很合适的形式，它用在干制产品中时不需要为水解化的。然而在液体产品中时它应当为水解化的以提高其溶解度。这一点对于被快速消化的蛋白质——例如在非脂肪营养产品中的肉类产物——也是适用的。肉类或肝脏蛋白，例如那些天冬氨酸等价物含量在8.5-11重量％之间并且asp∶glu比值在0.55至0.9之间的肉类或肝脏蛋白，也是很合适的。
优选地，本发明的制剂含有一种动物来源的蛋白质和另一种植物来源的蛋白质，所述动物来源选自肉、奶、乳清或肝脏，所述植物来源选自大豆、羽扇豆、豌豆，特别是木豆、菜豆，特别是白豆、利马豆、扁豆或黑绿豆，以及马铃薯。特别优选地，蛋白质部分含有大豆水解产物或浓缩物，或乳制品。乳制品应被理解为含有至少80重量％乳蛋白的蛋白质部分，所述乳蛋白包括例如从奶牛、水牛、骆驼、马、山羊和绵羊的奶中分离的蛋白质。奶中主要的两种蛋白组分为乳清(20重量％)和酪蛋白(80重量％)。这些具有高含量必需氨基酸组成的大豆蛋白水解产物或浓缩物或乳制品可以用少量富含天冬氨酸的蛋白质(例如豌豆蛋白质、马铃薯蛋白质或α-乳清蛋白)增加其中的天冬氨酸等价物。这类第二种蛋白质在蛋白质部分中的含量优选低于70重量％，更优选地低于40重量％，再更优选地低于30重量％，最优选地低于20重量％。
一些含有满足本发明要求的蛋白质部分的粗制成分还富含抗营养因子，例如血球凝集素、肌醇六磷酸、鞣质、黄酮类和蛋白酶抑制剂。优选地，这些成分在蛋白质部分中的含量应该非常低，这可以通过单独运用合适的分离手段或结合本领域已知的热处理(所谓的“煨”)方法实现。为保证产品中包括可被快速利用的天冬氨酸来源，重要的是蛋白酶抑制剂的量要很低，特别是在产品中包括完整蛋白质或轻微水解的蛋白质作为天冬氨酸等价物的情况下。蛋白酶抑制剂的量例如可使用本领域已知的方法通过剩余的胰蛋白酶抑制剂活性(TIA)或通过Bowman-Birk抑制剂的浓度来定量测定。通常的水平低于每千克蛋白质部分0.12g、优选地低于0.06g、更优选地低于0.02g、最优选地低于0.007g。特别是胰凝乳蛋白酶抑制剂水平应低于每千克蛋白质部分0.01、优选地低于0.004。经过充分处理的大豆蛋白质分离物的量为每克蛋白质部分中1-6TIA。
通过将上述几种成分的蛋白质部分相混合，可以得到满足本发明的完全营养物标准的氨基酸组成。在本发明的一个实施方案中，优选大豆蛋白和合成氨基酸的混合物或大豆蛋白和特定的乳清蛋白质(特别是富含α-乳清蛋白的乳清蛋白质)的混合物。
当产品中不包括游离L-天冬氨酸或其盐的时候，虽然出于味道的考虑应使全部蛋白的大部分保持完整，但是优选地使至少一种蛋白为水解化的。在蛋白质部分中完整的蛋白通常占30-95重量％，优选地占40-92重量％，更优选地占50-89重量％，再更优选地占至少60重量％，特别地占至少70重量％。如上所述，特别是出于感官特性和产品稳定性——例如在热处理过程中和/或储存期中的稳定性——的原因，优选对植物来源蛋白而不是对动物来源蛋白进行水解。例如，通过将95重量％大豆蛋白质分离物、2重量％L-天冬氨酸、1重量％L-赖氨酸和1重量％L-甲硫氨酸混合而制备的蛋白质部分就可满足上述标准。
在一些实施方案中，优选使用大部分的大豆蛋白质分离物或水解产物。然而优选使用少于92重量％的大豆蛋白分离物，它可以提供约10重量％的天冬氨酸等价物；优选使用少于90重量％的大豆蛋白分离物，更优选地使用少于85重量％的大豆蛋白分离物。然后用含有至少12重量％天冬氨酸等价物的非大豆蛋白或可被迅速消化的游离的天冬氨酸等价物来补充蛋白质部分，使其达到所需的天冬氨酸等价物水平。
满足本发明标准的蛋白质组合的实例为83重量％的水解化的大豆蛋白质浓缩物、15重量％的水解化的富含α-乳清蛋白的乳清蛋白质(由Arla公司提供)、0.5重量％的L-甲硫氨酸、0.5重量％的L-组氨酸和1重量％的L-丝氨酸的混合物；或者为40重量％的大豆蛋白质、50重量％的肉类蛋白质和10重量％的马铃薯蛋白质的混合物；或者为50重量％的水解化的大豆蛋白质分离物、48重量％的牛奶乳清部分、0.5重量％的N-乙酰甲硫氨酸、0.5重量％的L-组氨酸和1重量％的丝氨酸的混合物。
当优选基于乳制品制备组合物时，特别是在治疗已患有或易发展为高血糖、胰岛素抵抗、儿童肥胖症或糖尿病的幼儿时，乳蛋白质或牛奶蛋白质在蛋白质部分中的含量至少为50重量％，优选地至少为60重量％，更优选地至少为70重量％，最优选地至少为80重量％。用富含天冬氨酸的来源补充这样的组合物，使其满足本发明的asp∶glu的最低的重量比标准。
很多成分都可以在被胃肠道消化后作为天冬氨酸的代谢前体，但是其中的一些成分是优选的。建议使用来自一些来源的完整蛋白质及其水解产物。因此，蛋白质部分优选地包括肽、完整蛋白质和/或其水解产物。
谷氨酸等价物大量地存在于被选定的可满足氨基酸要求的蛋白质中。但是当满足上述对总体蛋白质组合物的要求的时候，只有包括N-乙酰谷氨酰胺时是可用的，并且，基于蛋白质部分的重量，N-乙酰谷氨酰胺不能超过谷氨酸等价物总量的50重量％，优选地在2-40重量％之间，更优选地在5-25重量％之间。后者对于避免氮的体内平衡问题十分重要。然而，由于它在高氨血症的情况下不起重要作用，因此当患者被诊断为高氨血症时不必对N-乙酰谷氨酰胺部分进行上述限制。
优选地，如果在总的食谱中将蛋白质与碳水化合物结合使用，提供的蛋白质量必须小于可消化的碳水化合物的量。在准备作为完全营养物使用的产品中，由蛋白质提供的能量通常占10-30％，优选地占15-25％，更优选地占18-22％，特别地占约20％。
蛋白质部分优选地不含有或仅含少量的酪蛋白或其水解产物，因为它含有的天冬氨酸等价物很少而含有的谷氨酸等价物对本发明的目的而言又太多。它的量优选地少于蛋白质的40重量％，更优选地少于25重量％，再更优选地少于10重量％，最优选地少于5重量％。
在准备给予营养组合物以获得对葡萄糖水平的有益效果时，为了估计所述营养组合物的成分的每日剂量，在假定一个体重70kg的患者的全部能量供应为约2000千卡/天的情况下，可使用如下计算方法将本文通篇所述的蛋白质重量百分比转化为每日剂量本发明的典型的营养组合物含有的蛋白质部分约提供20％的能量，因此每日给予患者的蛋白质部分的总能量约为400千卡，或者以重量计约为100g蛋白质部分。所以可以基于每日的蛋白质摄入为100g计算出每日剂量，例如要求的天冬氨酸含量为蛋白质部分的12重量％，对应的天冬氨酸的每日剂量为12g。如果需要的话，用B/70乘以所需量(其中B是用千克表示的体重)，就可以根据实际体重调整这些量。为计算婴幼儿的最适剂量，可以假定每日提供560千卡的能量，蛋白质提供其中的10％，从而得出每日蛋白质摄入为56千卡或14g，因此将要求的天冬氨酸含量乘以0.14(1/7)得到婴幼儿的最适剂量。例如，要求的天冬氨酸含量为12重量％，所对应的每日剂量为12×0.14＝1.68g。如果需要的话，用B/2乘以上述量就可以对上述量根据实际体重进行调整，2kg是作为上述计算起始点的婴幼儿体重。
碳水化合物部分优选地将至少一种碳水化合物与蛋白质部分组合使用。在食谱中的碳水化合物部分在哺乳动物胃肠道中的消化必须比含有天冬氨酸等价物的蛋白质部分相对要慢。使用血糖生成指数(glycemic index)低于70、优选低于55的产品得到最好的结果。使用血糖生成指数低于90、优选地在15至70之间、更优选地在25至55之间的碳水化合物部分可有利地得到该最好结果。血糖生成指数是将葡萄糖对血浆葡萄糖水平的即时作用规定为100，并用碳水化合物的即时作用与葡萄糖相比较而得的。测定血糖生成指数的方法和一些碳水化合物血糖生成指数的值在现有技术中已有记载。
可消化的碳水化合物的合适来源可为任何从块茎或谷物中提取的食品级碳水化合物提取物，所述块茎或谷物例如大麦、燕麦、马铃薯、玉米、小麦、黑麦、黑小麦(triticale)、小米、高粱、苋、稻谷、甘蔗、甜菜、木薯、木薯淀粉(topioca)等等。
可消化的碳水化合物部分可包括两类碳水化合物(i)葡萄糖等价物，这应被理解为葡萄糖多聚体、葡萄糖寡聚体、含有葡萄糖的二糖和葡萄糖本身，(ii)主要包含与葡萄糖不同的单糖单位的碳水化合物。后一类通常很难在人的胃肠道中消化。然而，通常单糖本身和一些二糖相对容易被吸收和消化。
优选地，天冬氨酸等价物按以下重量比给药天冬氨酸等价物∶葡萄糖等价物为0.037∶1-2∶1、更优选地为0.045∶1-1.8∶1、再更优选地为0.050∶1-1.5∶1、最优选地为0.060∶1-1∶1。葡萄糖等价物应被理解为不仅包括在营养制剂或药物制剂的一个或多个部分中给予的所有葡萄糖，还包括在给予富含天冬氨酸的制剂之后60分钟之内患者所摄入的食物中所含有的等价物。出于计算天冬氨酸与葡萄糖比例的目的，存在于α-葡聚糖、葡萄糖本身、蔗糖和乳糖中的所有葡萄糖都应包括在内，不论葡聚糖是否容易被吸收或消化。
可将可消化的碳水化合物来源处理为使得碳水化合物难以被消化酶处理。这样的实例有抗性淀粉。碳水化合物还可以包括彼此通过β-1，6-或α-1，1糖苷键相连的葡萄糖部分，这两种糖苷键难以被正常的消化酶水解。这类碳水化合物的实例在现有技术中有记载，例如WO2004/023891，改性淀粉和支链淀粉记载于WO 03/105605。使用诸如高支链淀粉的高度分支碳水化合物也可以延缓消化，可将其合适地包括在制剂中，例如那些含有支链淀粉多于75重量％的淀粉，优选地它们被轻微水解化。合适的来源可被基因改造或由植物筛选中获得，所述植物例如马铃薯、木薯淀粉、玉米、木薯或者谷物，例如高粱、小麦、黑麦、黑小麦、大麦、燕麦或小米。可被部分包括在制剂中的其他来源为含有大量的具有9个以上单糖单位的聚合物的麦芽糖糊精。通过对完整淀粉进行轻度水解获得合适的葡萄糖来源。可在淀粉的水解过程中使用添加剂来进一步延缓消化，这可使淀粉颗粒的膜结构保持得更为完整，如US 6,720,312所述。
碳水化合物部分的40-100重量％必须为葡萄糖等价物。这一含量优选地为45-90重量％，更优选地为49-80重量％，最优选地为52-75重量％。可用的葡萄糖等价物为例如具有9个以上单元的链长度的葡萄糖多聚物，它们例如存在于麦芽糖糊精DE 2-31和一些葡萄糖浆中。其他可用的葡萄糖寡聚物为葡萄糖与其他单糖共存的寡聚物，它们含有1-60重量％的葡萄糖等价物，所述其他单糖例如半乳糖、果糖、木糖、阿拉伯糖、甘露糖、岩藻糖、鼠李糖、唾液酸或抗坏血酸。对于幼儿，优选包括含有岩藻糖、鼠李糖、唾液酸或抗坏血酸的葡萄糖等价物。合适的成分可从奶中特别是山羊奶中提取。EP 0957692中给出了一些实例。对于后一类使用者，其用量优选地为葡萄糖等价物的1-40重量％。
在干制产品中包括葡萄糖含量在80重量％以上的葡萄糖多糖是特别有用的。实例为因为淀粉分子或颗粒的化学或物理改性而表现出消化延缓的淀粉类型。出于本发明的目的，可应用Englyst an Cummings，Adv.Exp.Med.Biol.270，205-225(1990)的方法测定抗性淀粉。抗性淀粉优选地含有10-80重量％、优选15-60重量％、更优选20-40重量％的不可消化的碳水化合物(纤维)部分。
合适的葡萄糖等价物的其他实例为含有50重量％以上葡萄糖且链长度为3-9的寡糖。在可消化碳水化合物中这些寡糖的含量应低于50重量％，优选地低于40重量％，最优选地低于30重量％。由于纯葡萄糖对渗透压的影响及其甜度，所以纯葡萄糖的含量必须较低。优选地其含量低于碳水化合物部分的10重量％，更优选地为1-8重量％。
含有葡萄糖部分的二糖类中，特别是蔗糖和乳糖中，蔗糖的含量优选不超过可消化碳水化合物部分的5重量％，这是由于蔗糖的甜度及其对产品渗透压的影响。虽然乳糖也影响渗透压，但是优选在产品中包括乳糖，除非患者明显不耐受乳糖。渗透压问题也适用于包含蛋白质部分的营养产品，所述蛋白质部分含有5重量％以上的来源于植物的蛋白质，例如来源于大豆、羽扇豆、豌豆、马铃薯等的蛋白质。
产品中还可以包含除葡萄糖以外的单糖类，但是含量很低，因为它们会严重地影响渗透压、在一定程度上影响甜度并且可能引起腹部不适。单糖的实例有阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、甘露糖、核糖、半乳糖、鼠李糖、木酮糖、木糖醇和果糖。诸如景天庚酮糖的七碳糖含量应低于单糖总量的10重量％，优选低于5重量％。在产品中非葡萄糖的单糖的总量必须低于葡萄糖等价物的含量，优选地低于葡萄糖等价物含量的0.8倍。因此换句话说就是它们的含量为可消化碳水化合物部分的1-40重量％，优选地为2-30重量％，更优选地为3-20重量％。
当包括果糖时，优选地，它的含量应相对有限。果糖的含量必须在可消化碳水化合物部分的0.1-20重量％之间，以保持其在血浆中的水平低于150μM，优选低于120μM。优选地，这可以通过在碳水化合物部分中包含0.2-15重量％、优选0.3-10重量％、更优选0.4-5重量％、最优选0.5-4重量％的果糖来实现。这样每餐摄入的果糖少于2g，优选少于1g。另一方面每餐摄入的葡萄糖单元多于2g，优选地多于10g。葡萄糖/果糖的重量比高于2∶1，优选在5∶1-100∶1之间，最优选在10∶1至50∶1之间。
除了葡萄糖和果糖之外，D-半乳糖也是优选的单糖。当包括D-半乳糖时，其含量可占产品中单糖重量的1-20％，优选2-10％。
可消化碳水化合物是这样定义的这些碳水化合物应在暴露于胃肠道中的消化酶时被水解80％以上，然后被肠吸收。可消化碳水化合物的所提供的全部能量必须占到整个营养组合物所提供全部能量的10-70％，优选地为20-65％，更优选地为30-60％，最优选地为34-55％。
运用上述的将营养中的蛋白质量转化为其每日剂量的计算方法，可先假定一个体重70kg的患者每天总的能量供应为约2000千卡，优选地40％的能量由可消化碳水化合物提供，那么每天给予患者的可消化碳水化合物提供的能量为约800千卡，或者按重量计每天约为200g的可消化碳水化合物。本领域技术人员可以容易地通过将上述数量按照合适的体重进行转换从而确定对于某一具体患者的每日剂量。
也可以通过可降低消化速度的组分来延缓碳水化合物的消化，所述可降低消化速度的组分例如聚酚化合物或膳食纤维。优选地，在产品中不包括聚酚，以避免它与蛋白质发生不期望的相互作用，例如在与产品中的蛋白质发生相互作用或与消化系统中起作用的酶发生相互作用。具体而言，类黄酮和鞣质的含量，特别是可能存在于市售的大豆或其它植物的蛋白质部分中的异黄酮的含量，应该保持每日剂量低于200mg，优选低于100mg，更优选低于50mg。因此每升产品中的浓度应低于100mg聚酚/升，优选低于50mg聚酚/升，更优选低于25mg聚酚/升。为达到这一目的，从聚酚含量很高的植物材料中分离的蛋白质部分通常应进行处理，例如使用诸如乙醇的有机溶剂进行洗涤。
优选地，碳水化合物部分含有膳食纤维。膳食纤维可为阴离子性多糖或其它的多糖或寡糖，可从例如胶中提取，例如黄原酸胶、阿拉伯胶、魔芋胶(Konjac gum)、结冷胶(gellan gum)、他拉胶和瓜尔胶；可从果胶、菊粉、藻酸盐、角叉菜聚糖(例如k变种或1变种)、硫酸葡聚糖、β-葡聚糖(特别是从例如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的酵母中产生的葡聚糖)中提取；膳食纤维还可为从豌豆(例如豌豆荚)、大麦、小麦、燕麦或稻谷中提取的纤维，或者这些膳食纤维的水解化形式。纤维应具有较低的固有粘度，以使其可以以有效的量包括在管饲中。产品的最终液体形式的粘度应在1-30cP之间(在20℃、100/秒的条件下测量)。建议使用由天然存在的纤维经水解或者天然存在的纤维的特定分离物经筛选而得到的寡糖。对于成年人，膳食纤维每日剂量的有效量通常为1-30g，优选地为1.5-20g，更优选地为1.8-15g。在液体产品中，膳食纤维的量通常占碳水化合物部分的0.05-4.0重量％，优选地占0.075-2.5重量％，更优选地占0.09-1.5重量％，特别地占0.1-1.0重量％。对婴幼儿的用量可通过体重校正来计算。令人意外地发现尤其是麸皮或低甲基化果胶是特别有效的膳食纤维。如上所述，抗性淀粉是纤维组分中重要的一部分。
脂部分如果产品中存在脂类，其大部分应该是可消化的，特别是不能影响天冬氨酸部分相对于葡萄糖等价物的消化和吸收速度。
脂部分中的脂肪酸大部分都具有18个碳原子或更长的链长度，也就是通常所说的长链脂肪酸。具体而言，脂肪酸中的50重量％以上、优选60-90重量％、更优选65-80重量％为LC脂肪酸，即链长度为18或更长。具有反式构型的不饱和脂肪酸的含量小于全部脂肪酸的0.8重量％，优选地小于0.5重量％，更优选地为0-0.3重量％。中链甘油三酯的含量可为全部脂肪酸的0-20重量％，优选地为0-10重量％。花生四烯酸的含量相对较低，占脂肪酸总重的0-5％，优选地占0-3％。这使得锌与花生四烯酸的重量比大于0.5，优选地大于0.8。可以通过对脂部分的提取和应用AOAC方法992.25来测定脂部分中的脂肪酸，从而确定脂肪酸在产品中的总量。
油酸是脂部分的重要组成部分。它的含量范围为脂肪酸的30-60重量％。诸如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的ω-3长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的含量相对较高。ω-3 LC-PUFA的总量占脂肪酸的0.5-20重量％，优选地占1-15重量％。EPA和DHA的含量之和优选地占脂肪酸的0.5-10重量％，更优选地占1-10重量％。优选地，饱和脂肪酸的含量少于脂肪酸总重量的10重量％。
脂部分中包括必需的长链脂肪酸，例如饮食专家建议的亚油酸和α-亚麻酸，含量为每日所需剂量的0.8-1.5倍，优选地为1-1.2倍。在脂部分中ω-6 LC-PUFA的含量相对较少。亚油酸的量必须占所有脂肪酸总量的5-35重量％，优选地占6-25重量％，更优选地占7-20重量％。
优选地包括相当一部分磷脂作为脂肪酸。磷脂的含量为脂部分的6-50重量％、优选地为7-30重量％、最优选地为8-25重量％。
脂肪酸的重要来源包括结构脂和天然油，例如海产油，例如鱼油和磷虾提取物；米糠油和高油酸植物油，例如橄榄油和高油酸红花油、花生油和菜籽油(canola oil)或高油酸葵花子油提取物，例如trisun-80。
因此，在用于成人和青少年的完全制剂中，脂类提供的总能量占营养组合物提供总能量的30％以上、优选地占32-60％、更优选地占35-50％、最优选地占40％以上。当产品将用于婴幼儿特别是早产儿时，脂类提供的能量占制剂总能量的30-60％、优选地占31-58％、更优选地占35％以上、最优选地占52％以上。这对于代谢系统发育不全的婴儿例如早产儿和具有患胰岛素抵抗或早期肥胖或早期糖尿病风险的婴幼儿而言特别重要，上述患病风险在例如婴幼儿的亲属普遍患有这些障碍或疾病时或者婴幼儿免疫系统失衡时会变得比较明显。婴幼儿免疫系统失衡的实例是那些1型T细胞活性比2型T细胞活性低的婴幼儿。这可以通过测量特异性针对1型T细胞的细胞因子(例如γ干扰素)和特异性针对2型T细胞的细胞因子(例如白细胞介素-4或白细胞介素-5)的量并比较它们的重量而确定。γ干扰素与(IL-4+IL-5)的重量比的值表现异常(过低)的婴幼儿，例如该比值低于1的婴幼儿被确定为免疫系统失衡，并有可能产生过敏反应或特应性反应。
产品本发明的产品可有多种形式。它可为液体；可为例如棒状或粉末的干制产品，或例如布丁的具有中等湿度的产品；也可为冰淇淋或各种形式的点心。然而，优选地使用适于患者管饲或吸食的液体形式。产品可为完全营养制剂或添加性制剂。产品可为药物制剂，它与含有葡萄糖等价物的餐食同时摄入或在餐前摄入，以使身体便于从血液中摄取葡萄糖。当准备在餐前摄入富含天冬氨酸的营养制剂或药物制剂时，优选摄入制剂的时间在摄入含有葡萄糖等价物的餐食之前最多60分钟，优选最多45分钟，更优选最多30分钟，再更优选最多15分钟，最优选最多10分钟，特别是在餐前最多5分钟。
应避免产品具有高渗透压。即用制剂的渗透压通常低于500mOsm/l，优选为250-400mOsm/l。产品的渗透压可用本领域已知的用于营养产品的标准方法测量。除了可被迅速利用的天冬氨酸部分之外，蛋白质部分中其余的天冬氨酸等价物可被较慢地消化，例如当天冬氨酸以完整蛋白的形式存在时。出于味道的原因，更优选使用完整蛋白。
用于成人和青少年的液体完全制剂通常预定为体重70kg的人每天提供2000千卡的能量，也就是每天每千克体重约28千卡。因此，待用的制剂的体积依赖于其能量密度。当产品的能量密度为1.0千卡/ml时，需要2升产品来实现每日剂量。当能量密度为1.25千卡/ml时，每天就需要1600ml。
通常，营养组合物的能量密度至少为0.95千卡/ml，优选至少1.0千卡/ml，更优选至少1.1千卡/ml，并且天冬氨酸等价物和葡萄糖等价物的重量比为0.046∶1-2∶1，优选至少0.050∶1，更优选至少0.060∶1。然而，当准备将营养组合物给予婴幼儿时，组合物的能量密度优选地低于0.8千卡/ml，更优选低于0.7千卡/ml，最优选低于0.6千卡/ml。给予组合物时所实现的天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.037∶1-2∶1，优选至少为0.040∶1，更优选至少0.045∶1，最优选至少0.050∶1。此处的天冬氨酸葡萄糖的重量比基于组合物中存在的和给予组合物之后60分钟内进食的那一餐中存在的天冬氨酸等价物和葡萄糖等价物的量，该数量分别基于蛋白质和碳水化合物的总重。
对于婴幼儿，对一个体重3kg的婴儿每天提供大约540千卡的能量，也就是每天每千克体重约180千卡。这个能量的数量会随着婴儿体重的增加迅速降低，到婴儿长到几个月大的时候，这一数量降低到每天每千克体重60千卡。当产品为补充完全营养和防止低血糖和高血糖和/或胰岛素抵抗的添加剂时，它每天提供的能量应在100-800千卡之间，优选在180-600千卡之间，更优选在190-560千卡之间。当产品用作与现有餐食组合的营养组合物或药物组合物的时候，每剂提供的能量应为10-200千卡，优选为15-160千卡，更优选为20-140千卡。当产品与含有葡萄糖等价物的餐食同时使用或在餐前使用时，也适用上述范围。
婴幼儿制剂是用于刚出生至24个月大的婴儿或幼儿的、目的是提供完全营养的营养产品，产品中的能量6-12.5％由蛋白质部分提供，38-50％由可消化碳水化合物提供，40-52％由脂部分提供，产品中含有根据官方建议的所有矿物质、微量元素和维生素，在每日剂量中它们的含量是建议每日摄取量的0.8-1.2倍，产品的能量密度为55-76千卡/ml。
营养组合物可包括至少两种独立组分，其中一种组分包括富含蛋白质并且碳水化合物和脂肪相对较少的部分，另一组分与第一组分相比按重量计包括的葡萄糖等价物较多而蛋白质较少，先后给予两种组分，其中先给予包括富含蛋白质部分的组分，然后在60分钟内给予富含碳水化合物的部分。优选地，给予富含蛋白质部分和富含碳水化合物部分之间的时间间隔少于45分钟，优选地少于30分钟，更优选地少于15分钟，再更优选地少于10分钟，最优选地少于5分钟，其中先给予富含蛋白质的部分。两种组分合起来满足本发明营养性产品的上述标准。
对于先后给予的情况，优选地，第一组分中蛋白质提供的能量通常比可消化碳水化合物提供的能量多。通常第一组分中蛋白质提供的能量占40-80％，而第一组分中碳水化合物部分提供的能量占第一组分提供总能量的少于60％、优选地少于50％、更优选地少于40％。在液体制剂中，该第一组分包括8-10重量％的蛋白质部分和5-15重量％、优选地6-12重量％的可消化碳水化合物部分，所述百分比基于含液体在内的第一组分总重。在相对干燥的形式中，第一组份可为点心或棒状的形式。优选地，在第一组分中包括其干重3-30重量％的膳食纤维。
第二组分可为含有葡萄糖来源的任何常规食品。第二组分中蛋白质提供的能量通常占第二组分提供总能量的10-32％，优选地占14-30％，更优选地占18-22％。碳水化合物提供的能量占第二组分提供总能量的25-70％，优选地占30-60％，更优选地占34-56％，最优选地占38-54％。脂部分有80-100％来自食谱中的第二组分，其含量通常为20-130克脂类。
产品中蛋白质、碳水化合物和脂类提供的能量可用本领域已知的方法进行计算，使用的因数为蛋白质等价物和可消化碳水化合物等价物为每克4千卡，包括磷脂在内的脂类为每克9千卡。
对于成人和青少年，肠内组合物提供的能量优选地多于1800千卡/天，更优选地为1900-2500千卡/天，优选地为大约2000千卡/天。如果组合物用于给予早产儿，组合物提供的能量多于225千卡/天，优选地为300-1000千卡/天。
矿物质等本发明的营养组合物任选地包括除上述蛋白质、可消化碳水化合物和脂类部分之外的其他组分。下面将提及一些组分，包括优选的成分和剂量。
在那些蛋白质部分中的精氨酸水平相对较低(例如低于蛋白质部分的4.0重量％，有时低于蛋白质部分的3.0重量％)的实施方案中，建议在产品中包括L-鸟氨酸和/或L-瓜氨酸。精氨酸加上鸟氨酸和任何瓜氨酸的总量优选地占蛋白质部分的至少3.0重量％，特别地占至少4.0重量％。优选地使用L-鸟氨酸或其等价物，使L-鸟氨酸/瓜氨酸的比值大于1，优选地大于5。L-异构体是优选的。建议的含量为蛋白质部分的0.3-5重量％，优选地为0.5-4重量％。(L-鸟氨酸+L-瓜氨酸)/L-精氨酸的重量比在0.07∶1-2∶1的范围内，优选地为0.1 2∶1-1.2∶1。因此，在含有完整蛋白和/或水解化形式的产品中，L-鸟氨酸与L-精氨酸的比值范围应为0.11-1.1，优选地为0.2-0.9。也可以包括原料提取物形式的L-鸟氨酸，所述原料例如肉类或肝脏。盐类也是合适的形式，特别是与例如氨基酸的有机酸形成的盐，例如天冬氨酸盐，或者是与例如苹果酸或柠檬酸或α-酮-异己酸(或2-氧代-异己酸)的有机酸形成的盐。
通过包括额外的L-鸟氨酸和/或L-瓜氨酸或其等价物，特别是将它们与添加的甲硫氨酸等价物结合使用，保证了内源多胺的生物合成速度。制剂中包括的额外的鸟氨酸或其等价物增强了患有高血糖或胰岛素抵抗的患者的肾脏功能。为进一步增强这些效果，重要的是在产品中包括碳酸盐或碳酸氢盐。合适的形式为与诸如钠、钾、锂、镁、锌、铁、铜和钙的金属形成的盐。建议使用碳酸铜、碳酸钙以及碳酸氢钠、碳酸氢镁和碳酸氢钾。制剂的pH值必须在6.3-7.1的范围内，优选地在6.4-6.8的范围内。制剂的每100g干重中，包括平衡离子在内的碳酸盐和碳酸氢盐的总量必须在0.8-10g的范围内，优选地为1.0-6g，更优选地为1.2-5g。
对于那些患有胰岛素抵抗或血糖水平升高从而导致肾并发症或肾功能障碍的患者，必须将生物素的水平增加到40-4000μg/100ml。本发明的液体产品中应包括浓度为4-20mg/100ml的镁。在本发明的这一实施方案中的蛋白质提供的能量水平必须占整个组合物提供的能量的10-22％。
本发明的营养产品在口服摄入的时候基本上不表现激素活性。因此在每升产品中，选自高血糖素和类固醇化合物的激素型组分的含量应很少，高血糖素的含量少于10mg，类固醇的水平通常低于0.1ppm，优选检测不到。
当蛋白质部分具有的丝氨酸和甘氨酸的重量比小于2.3∶1时，必须包括选自胆碱、甜菜碱、二甲基甘氨酸和肌氨酸的组分，以保证能够有效治疗高血糖和单纯性胰岛素抵抗，特别是对那些还伴有营养不良和炎症的患者更是如此。上述组分的每日剂量应大于0.5g，优选地大于0.8g。在本发明的液体产品中，其浓度应大于0.025重量％，或优选地为0.032-2重量％，更优选地为0.04-0.4重量％，最优选地为0.06-0.25重量％。在干制产品中，其含量通常为0.04-3重量％。可以通过测量炎症的循环标记，例如C反应蛋白或一些细胞因子在血液中的水平，从而验证有效性。
重要的是产品在制备过程特别是在灭菌过程中不应表现出广泛的Maillard反应，即褐变反应。这要通过防止在液体产品中在还原糖附近含有例如肌肽的组分来实现。因此，产品中L-赖氨酸与肌肽的重量比通常应大于5∶1，优选地大于10∶1。
锌对于患有高血糖和/或胰岛素抵抗的人来说是一种必需的矿物质。每日剂量中锌的含量通常高于14mg，优选地为18-40mg，更优选地为20-35mg，最优选地为22-30mg。重要的是要保持铜的含量相对较低，例如锌与铜的重量比为7-16∶1，优选地为8-15∶1，更优选地是9-13∶1。尽管在产品中锌的浓度相对较高，但是由于L-组氨酸的含量相对较高，所以产品中锌与L-组氨酸的重量比优选地在0.002∶1-0.2∶1的范围内。
可以有利地包括钙，每100ml中钙含量多于40mg、优选地为50-200mg、更优选地为60-120mg。
液体制剂中可以包括镁，每100ml液体产品中镁的剂量为20-60mg、优选地为25-40mg、更优选地为28-35mg。三磷酸镁(magnesiumtriphosphate)、碳酸镁和碳酸氢镁都是可用于液体制剂的合适的镁来源。
每100ml的本发明液体产品中钠的含量通常少于100mg，优选地为50-80mg，更优选地为55-74mg。钠和钾的重量比通常为0.3-0.66，优选地为0.4-0.64，更优选地为0.45-0.62。
每100ml的本发明液体产品中可包括1-50μg的铬或钒。
重要的是，除非说明书另作说明，否则整个食谱中包括的所有维生素、矿物质和微量元素的含量应足够满足例如美国食品与药品监督管理局提出的营养要求，同时还不超过上述建议的量，以避免长期使用或频繁使用过程中的过量反应。
优选地，在本发明的营养组合物中包括维生素B6。优选的维生素B6的水平至少为建议的每日剂量的二倍，以进一步改善产品治疗高血糖和/或胰岛素抵抗的效果。
吡哆醇、吡哆胺或吡哆醛或它们的盐、磷酸化衍生物、糖基化衍生物或其他衍生物，特别是吡哆醇，不论是合成的或是从天然来源分离的，均可用作维生素B6的合适来源。成人的每日剂量中优选包括3.2-100mg、更优选包括3.5-30mg的维生素B6或其来源。制剂中的维生素B6的重量应小于产品中天冬氨酸等价物或镁的重量。通常，产品中维生素B6的含量小于天冬氨酸等价物含量的0.01倍，小于镁含量的0.1倍。对用于婴幼儿的完全制剂而言，维生素B6的含量优选地大于75μg/100千卡，特别地为80-120μg/100千卡。
还推荐包括相对高含量的泛酸和硫辛酸。成人的每日剂量中，以酸或其盐或泛硫乙胺或泛醇的形式包括的泛酸的量应为12-300mg，优选地为14-100mg，最优选地为18-40mg。因此，在每100ml的本发明的液体产品中，其含量为0.6-15mg，优选地为0.7-5mg，最优选地为0.9-2mg。对用于婴幼儿的完全制剂而言，优选的泛酸含量为多于480μg，特别地为500μg-2.0mg。每日剂量中包括的硫辛酸含量可为5-500mg，优选地为10-300mg，最优选地为20-200mg，其形式为本领域已知的形式，例如它的游离盐形式或味道更好的衍生物。因此每100ml的本发明液体产品中硫辛酸的含量为0.25-25mg，优选地为0.5-15mg，最优选地为1-10mg。
优选地包括叶酸、其盐或其甲基化衍生物，成人的每日剂量中其含量为300-3000微克，优选地为350-2000微克，更优选地为400-1500微克，最优选地为500-1200微克。因此，在每100ml的本发明的液体产品中，叶酸的含量为15微克，优选地为17.5-100微克，更优选地为20-75微克，最优选地为25-60微克。在用于婴幼儿的完全制剂中，优选的叶酸含量大于18μg/100千卡，特别地为19-40mg/100ml。
当准备将本发明的营养产品给予患代谢系统发育不全的低龄婴儿时，优选其中还包括柠檬烯。该化合物可以以纯(R)-(+)柠檬烯的形式给予，所述纯(R)-(+)柠檬烯可以通过合成制备或从例如柑橘属的水果中分离制备。优选地通过水蒸气蒸馏法进行分离。每100g干制产品中的浓度应在1-1000mg的范围内。
本发明的组合物可以与胰岛素一起摄入。发现该组合物可以有益地降低所需的胰岛素剂量，从而降低胰岛素抵抗的风险。
治疗本发明的产品适用于预防和/或治疗与血液内酮体、乳酸和/或其他有机酸的浓度升高和/或pH体内稳态机能不全相关的代谢障碍，优选与酮体和乳酸的浓度升高相关的代谢障碍，并预防和/或治疗与这些代谢障碍相关的次级疾病。
在本发明背景中的代谢障碍包括代谢性酸中毒和组织中长期的晚期糖化产物(AGE)的形成和/或Maillard产物的形成，此时可在血液和/或组织中观察到糖基化产物特别是HbAlc的水平升高。体内高水平AGE和Maillard产物的存在会导致痴呆综合征、视网膜病变和短暂性缺血发作的出现。
在本发明背景中的代谢性酸中毒是由酮体和/或乳酸水平升高引起的，这种现象持续时间较短并为急性发作，它通常包括高酮血症、(高)酮症、酮酸中毒、(高)酮尿症、高乳酸血症、有机酸尿，例如乳酸血症和乳酸性酸中毒。代谢性酸中毒的重要指标为酮体、氨、乳酸或其他有机酸、丙酮酸盐和葡萄糖的浓度异常，以及血液pH值和/或二氧化碳分压(PCO2)较低。代谢性酸中毒的治疗对于新生儿特别是早产儿和外科手术中或手术后的患者尤其重要。
需要本发明产品的哺乳动物通常患有上文所述的疾病，特别是伴有以下各种次级疾病或障碍心血管疾病特别是动脉粥样硬化和微血管疾病、脑血管疾病特别是短暂性缺血发作和脑血管意外，肾脏疾病，肥胖，儿童肥胖，视力受损，高血压和组织或器官功能丧失，免疫功能受损，性器官功能障碍特别是性欲减退，分解代谢特别是在创伤、手术后或诸如癌症、感染和肢体坏疽的疾病的重症期的分解代谢，获得性免疫应激综合征(acquired immune distress syndrome)，代谢综合征，糖尿病，HbAlC水平升高，慢性炎症，慢性阻塞性肺疾病和肝脏疾病。
需要本发明的营养组合物或药物组合物的哺乳动物可能患有禁食后或餐后高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病；以及遗传性代谢异常例如枫糖尿病、糖元合成速度的遗传性障碍、丙酸血症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、酮酸辅酶A硫解酶缺乏或其他硫解酶活性缺乏；或者为代谢系统发育不全的人，例如妊娠早期的婴儿。
本产品尤其适合主要病因为胰岛素抵抗的雌性。
本产品的效果可以通过测量摄入本发明的营养产品后的血糖水平来确定。摄入含有相对高含量的可快速利用天冬氨酸的蛋白质部分，会降低摄入葡萄糖来源后观察到的餐后或手术后血糖水平。尤其当天冬氨酸在生物体中比葡萄糖来源更快被利用的时候更是如此。特别地，本文公开的碳水化合物部分的缓释系统保证了饮食性葡萄糖比天冬氨酸利用得慢。达到这一效果的另一种方法是将单独的蛋白质部分和可消化碳水化合物部分先后给予，即先给予蛋白质部分再给予碳水化合物部分。可以监测葡萄糖和胰岛素的清除速度(t1/2)和对葡萄糖和胰岛素水平的稳态的作用。例如通过观察低血糖状态(血糖低于50mg/100ml)发生的次数再结合高血糖状态发生的次数，可以清楚地得出饮食疗法的有效性。
通过测量患有高血糖和胰岛素抵抗的患者特别是营养不良性糖尿病患者的瘦体重的降低，可确定包括了本说明书所指定的氨基酸后的效果。
通过测量患有高血糖和/或胰岛素抵抗的肥胖患者的脂解作用的速度、胰岛素抗性和瘦体重，可确定包括了本说明书所指定的维生素后的效果。
通过测量血液中HbAlc和/或C反应蛋白的水平的降低，可以监测并发症的风险。典型并发症例如心血管疾病的发病率可被制成列表。对于患有高血糖、胰岛素抵抗或血液中酮体水平升高及其他肾脏疾病的患者，应监测血液中氨的水平。
对于患有因应激激素释放增加而导致胰岛素抗性增加的患者，应监测例如创伤或重度外科手术后血浆中的葡萄糖水平和瘦体重的变化，还包括监测发病率和死亡率。
通过测量例如血液中的气体、电解质例如碳酸氢盐和钠、丙酮酸盐、乳酸盐、葡萄糖和pH的水平，可以监测本产品对于酸中毒的发展的作用。
重要的是要将测量时间延长至2天或更长的时间，以使生物体能够适应该饮食性蛋白质组合物。然而根据患者的情况，此后的疗效可能为即时的或为长期的。
实施例实施例1一种用于肠内使用以预防或治疗代谢性酸中毒的饮品，它含有的能量为1.0千卡/ml，其中17％的能量由蛋白质部分提供，蛋白质部分由50重量％的α-乳清蛋白和50重量％的大豆蛋白分离物组成，另外45％的能量由碳水化合物部分提供，38％的能量由脂部分提供。每100ml产品中还含有30μg的生物素和10μg羟钴胺素以及16mg镁、4mg锌和80mg钙。每日给予该饮品2-5次，每次200ml。
实施例2一种用于肠内使用以预防组织内乳酸水平升高的饮品，它提供的能量为1.0千卡/ml，其中22％的能量由蛋白质部分提供，蛋白质部分含有79重量％的富含α-乳清蛋白的乳清、1重量％的含天冬氨酸的二肽(由天冬氨酸与精氨酸或丝氨酸形成)和20重量％的大豆蛋白分离物，另外55％的能量由碳水化合物部分提供，23％的能量由脂部分提供，每100ml产品中还含有提供50μg的生物素和10μg维生素B12的维生素部分，矿物质/微量元素部分按本说明书所述的浓度范围提供钙、镁和锌。每日必须摄入0.5-2升体积的该饮品。
实施例3一种用于肠内使用以治疗或预防高酮血症的饮品，它提供的能量为1.0千卡/ml，其中18％的能量由蛋白质部分提供，蛋白质部分含有60重量％的富含α-乳清蛋白的乳清、40重量％的大豆蛋白和2重量％的富含天冬氨酸的马铃薯蛋白，另外35％的能量由脂部分提供，47％的能量由碳水化合物部分提供，每100ml产品中还含有提供20μg的生物素和5μg氰钴胺素的维生素部分。每日必须摄入200毫升-2升体积的该饮品。
实施例4一种由肥胖的人用于肠内的饮品，它提供的能量为1.0千卡/ml，其中20％的能量由蛋白质部分提供，蛋白质部分含有63重量％的大豆蛋白、15重量％的富含天冬氨酸的马铃薯蛋白、20重量％的乳清蛋白和2重量％的氨基酸(L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-丝氨酸)，另外35％的能量由脂部分提供，45％的能量由碳水化合物部分提供。每100ml产品中还含有提供20μg的生物素等价物和10μg维生素B12的维生素部分。
权利要求
1.维生素B12和生物素中的至少一种与天冬氨酸等价物在制备肠内组合物中的用途，所述肠内组合物用于预防和/或治疗与哺乳动物血液内酮体、乳酸和/或有机酸的浓度升高相关以及/或者与pH体内稳态机能不全相关的代谢障碍，其中所述组合物包括蛋白质部分，所述蛋白质部分含有占蛋白质部分总重至少10.8重量％的天冬氨酸等价物。
2.根据权利要求1的用途，其中所述蛋白质部分提供的能量占肠内组合物提供总能量的15-22％，其中所述肠内组合物还包括碳水化合物部分，碳水化合物部分提供的能量占肠内组合物提供总能量的25-50％。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物含有维生素B12，每千克组合物中维生素B12的含量为2.5-500μg。
4.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物含有生物素，每千克组合物中生物素的含量为10-10000μg。
5.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述代谢障碍为代谢性酸中毒、组织中长期晚期糖化产物(AGE)形成和/或Maillard产物形成。
6.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述代谢性酸中毒为高酮血症、(高)酮症、酮酸中毒、(高)酮尿症、高乳酸血症或有机酸尿，例如乳酸血症和乳酸性酸中毒。
7.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述天冬氨酸等价物的至少一部分由含有至少12.0重量％的天冬氨酸等价物的天冬氨酸来源提供。
8.根据权利要求7的用途，其中所述天冬氨酸来源含有游离的天冬氨酸等价物，其含量为蛋白质部分的0.2-9重量％。
9.根据权利要求7的用途，其中所述天冬氨酸来源为蛋白质、蛋白分离物、蛋白浓缩物或蛋白水解产物，它们的存在量为蛋白质部分的5-100重量％。
10.根据权利要求9的用途，其中所述蛋白质为富含乳清蛋白的乳清或马铃薯蛋白质。
11.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述蛋白质部分还包括谷氨酸等价物，并且天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比(asp∶glu)在0.41∶1-5∶1之间。
12.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述蛋白质部分包括一种来源于动物来源的蛋白质和一种来源于植物的蛋白质，所述动物来源选自哺乳动物的肉或肝脏、奶乳清和马铃薯，所述植物选自大豆、羽扇豆、豌豆和黄豆。
13.维生素B12和生物素中的至少一种与天冬氨酸等价物在制备肠内组合物中的用途，所述肠内组合物用于预防和/或治疗与哺乳动物血液内酮体、乳酸和/或有机酸的浓度升高相关以及/或者与pH体内稳态机能不全相关的代谢障碍，其中所述天冬氨酸等价物的给予量为每天每千克体重140-400mg。
14.一种含有蛋白质部分和碳水化合物部分的肠内营养组合物，所述蛋白质部分和碳水化合物部分提供的能量分别占肠内组合物提供总能量的15-22％和25-50％，其中所述蛋白质部分含有占蛋白质部分总重至少10.8重量％的天冬氨酸等价物，并且其中所述组合物还含有维生素B12和生物素中的至少一种。
15.根据权利要求14的肠内营养组合物，它含有维生素B12，每千克组合物中维生素B12的含量为2.5-500μg。
16.根据权利要求14或15的肠内营养组合物，它含有生物素，每千克组合物中生物素的含量为10-10000μg。
17.根据权利要求14-16任一项的肠内营养组合物，其中所述蛋白质部分包括含有至少12.0重量％的天冬氨酸等价物的天冬氨酸来源。
18.根据权利要求17的肠内营养组合物，其中所述天冬氨酸来源含有游离的天冬氨酸等价物，所述天冬氨酸等价物含量为蛋白质部分的0.2-9重量％。
19.根据权利要求17的肠内营养组合物，其中所述天冬氨酸来源为蛋白质、蛋白分离物、蛋白浓缩物或蛋白水解产物，它们的存在量为蛋白质部分的5-100重量％。
20.根据权利要求19的肠内营养组合物，其中所述蛋白质为富含乳清蛋白的乳清或马铃薯蛋白质。
21.根据权利要求14-20任一项的肠内营养组合物，其中所述蛋白质部分还包括谷氨酸等价物，并且天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比(asp∶glu)在0.41∶1-5∶1之间。
全文摘要
现已发现将高剂量的天冬氨酸等价物与维生素B12和/或生物素相组合，特别是在谷氨酸等价物相对缺乏的情况下，可改善哺乳动物体内的酮体和/或乳酸代谢，尤其是改善疾病或创伤情况下的哺乳动物体内的酮体和/或乳酸代谢。由此可降低酮体和乳酸水平并使非正常的高酸度正常化。因此，本发明的一个目的是提供一种肠内营养组合物或药物组合物，用于预防和/或治疗的酮和乳酸代谢障碍，所述的酮和乳酸代谢障碍即在哺乳动物血液内的酮体、乳酸和/或其他有机酸的浓度升高和/或pH体内稳态机能不全，尤其是酮体和/或乳酸的浓度升高，其中所述组合物包括与维生素B12和/或生物素相组合的高剂量的天冬氨酸等价物，优选地，谷氨酸等价物相对地缺乏。
文档编号A61K38/16GK101018561SQ200580030466
公开日2007年8月15日 申请日期2005年7月18日 优先权日2004年7月19日
发明者R·J·J·哈格曼 申请人:N·V·努特里奇亚
技术领域：
本发明涉及一种制剂，它将具有高天冬氨酸含量的特定蛋白质和/或肽的部分与维生素B12和/或生物素一起用于预防或治疗由哺乳动物血液中酮体、乳酸和/或其他有机酸的浓度升高而引起的代谢障碍，尤其是由酮体和乳酸的浓度升高而引起的代谢障碍。
背景技术：
在健康的情况下，碳水化合物在摄入后转化为葡萄糖，葡萄糖是身体主要的能量来源。但是，当碳水化合物的摄取在足够长的时间内受限制或者当碳水化合物的代谢受阻碍时，身体就会转而利用以储存的脂肪或氨基酸为燃料的另一套能量系统。在脂类代谢后会产生一些代谢产物，例如乙酰乙酸、丙酮和β-羟基丁酸，这些代谢产物被称为酮体。这些化合物在许多外周组织中充当重要的代谢燃料，特别是在心脏和骨骼肌中，当缺乏葡萄糖时，酮体成为脑的主要燃料来源。
当酮体的形成超过哺乳动物体对它们的处理能力时，酮体就会在血液中堆积而引发酮血症(ketonaemia)。尿中酮体浓度很高的症状称为酮尿，以上两种病症通常被统称为酮症。在酮症或高酮血症的过程中，血液内的酮体水平变得异常的高。一些酮症可能会导致酸中毒，在酸中毒时血液pH值通常下降到7.3以下，血液中的二氧化碳分压(PCO2)在30mmHg以下，血液中碳酸氢盐水平在15mmHg以下。酸中毒的症状包括不适、虚弱、食欲缺乏和呕吐，这些症状最后可能导致昏迷甚至死亡。
在碳水化合物代谢障碍时—这种情况可发生于胰岛素抵抗或缺氧状态下，丙酮酸盐经常不能被充分代谢为Krebs循环中间产物，而是至少部分地代谢为乳酸。乳酸堆积可能发生在局部例如组织或肌肉中，它在该处引起细胞功能代谢障碍和疼痛，也可能发生于全身而可能导致酸中毒。会导致乳酸性酸中毒的碳水化合物代谢障碍可能由肝功能异常例如肝脏损伤或肝脏酶功能发育不全而导致，例如可能发生于妊娠早期的部分婴儿中。在乳酸性酸中毒病症中血液中的乳酸含量通常大于2mmol/l。通常通过血液中的乳酸浓度是否达到大约5mol/l来区分高乳酸血症和严重的乳酸性酸中毒。
除了乳酸性酸中毒或酮体酸中毒之外，还有一类也属于代谢性酸中毒的有机酸尿(大约25-30种不同类型)，在这种病症中有机酸在血液和尿中堆积。
酮症可能因为高内源性生物合成和/或清除(clearance)或代谢受损而产生。许多患有严重的能量营养不良或蛋白质能量营养不良的人也会罹患某种酮症或一种被称为酮体酸中毒的更严重的酮症(血液中酮体水平大于7mmol/l)。糖尿病患者也经常受到异常高水平的酮体的危害。酮症甚或酮体酸中毒的病因可能为先天的或暂时性的代谢异常，例如糖原合成速度的遗传性障碍时的支链代谢异常—例如枫糖尿病，或在具有某种类型遗传性代谢异常的人中的代谢异常，这些具有遗传性代谢异常的人包括例如患有丙酸血症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、酮酸辅酶A硫解酶缺乏或其他硫解酶活性缺乏的人，以及代谢系统发育不全的人，例如妊娠早期的婴儿。
酮症可能还发生于患有高血糖的人中，高血糖是一种血液中葡萄糖水平比正常浓度高的身体代谢状态。虽然血液中葡萄糖水平很高，但是由于胰岛素刺激的葡萄糖进入细胞的过程受到一些损害，细胞还是会“饥饿”。受高血糖危害的人的实例是那些被诊断为患有所谓代谢综合征或X综合征、肥胖症和各种糖尿病的人，所述糖尿病例如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病。特别是患有胰岛素释放受损或“胰岛素抵抗”的人经常会发展为酮症。
由碳水化合物代谢障碍导致的长期高血糖可能会使得不需要的晚期糖化产物(AGE)的形成增加，所述晚期糖化产物是通过蛋白质中反应性氨基和特别是醛类的相互作用形成，所述反应性氨基例如伯氨基，例如存在于赖氨酸中的伯氨基，所述醛类例如由糖的还原产生的醛类。这样形成羧甲基化的赖氨酸。诸如酶的内源性蛋白与结构蛋白的Maillard型反应损害了它们的功能，这导致整个器官或组织的功能的不期望的损失。这些并发症特别为诸如大血管病变和微血管病的心血管疾病；肝、胰腺、肾、皮肤和眼病；以及妊娠过程中的胚胎病，这些病症常见于在糖尿病患者中，有一些也发生于老年人群中。
当酮症是由受损的葡萄糖代谢导致时，经常通过给予胰岛素或例如葡萄糖或木糖醇等的糖类进行治疗。然而如上所述，酮症并不总是与葡萄糖代谢障碍或AGE形成相关，并且当它们相关时，这些糖类或胰岛素的降低酮体浓度的作用经常是暂时的，只能持续很短一段时间。
高乳酸血症可能是由细胞呼吸障碍、丙酮酸脱氢酶活性异常、Krebs循环异常、呼吸链异常所导致，或者可能是由肝功能问题，包括糖元代谢障碍、糖异生障碍和脂肪酸氧化障碍所导致。乳酸酸血症还可在下列病症中见到慢性感染特别是尿路感染、慢性腹泻和组织缺氧，组织缺氧可能发生于缺血情况下，例如在手术或创伤经历中血液供应中断的情况，乳酸酸血症还可在例如部分新生儿的发育不全的代谢或解剖系统中见到。在高乳酸血症中乳酸和丙酮酸的在血液中的食前重量比通常大于0.35∶1。可以在包括感染、严重分解代谢、器官机能障碍和组织缺血的一系列后天性情况下观察到高乳酸血症，也可在一些遗传性代谢障碍中观察到它。它是一种儿科的常见病征。酮尿、高乳酸血症和高氨血症，以及丙酮酸、葡萄糖、血气、电解质和pH值的异常值，都是患者代谢情况的重要指标。
需要一种营养制剂、添加剂或食疗方法来预防或治疗哺乳动物体内与血液中酮体和/或乳酸浓度升高和/或组织中晚期糖化产物和/或Maillard产物浓度升高相关的代谢障碍。优选地，营养制剂或添加剂应由于其较好的感官特性而易于被接受，它应该适用于日常生活和饮食习惯，并且应没有不良副作用。
新生儿特别是早产儿经常受到代谢系统发育不全的危害，这就需要在短期内适应一种新的营养食谱。在最初的几天甚至几周内在他们体内发生了明显变化，例如在酶的表达，诸如肝、胰腺、肠道和肾的器官功能，以及肠道容量方面都有了明显变化。当营养措施不适于他们的代谢能力时，可观察到一些障碍或疾病，例如血液中的乳酸、酮体、氨和pH的水平异常高或异常低，对这些疾病或障碍通常需要进行医疗干预。
在摄入大量的脂类或过多的支链氨基酸时也会形成酮类。特别是当成人的完全营养构成中有40％以上的能量由脂类提供时，或早产儿的多于52％的能量由脂类提供时，就会形成酮类。当在完全营养构成中支链氨基酸的含量很高，例如大于24g/100g氨基酸，甚至大于26g/100g氨基酸时，也会形成酮类。用于成人的完全营养产品的每日剂量要提供大于80g的蛋白质和大于1800千卡的能量。用于早产儿的完全营养产品的每日剂量要提供6g的蛋白质和225千卡的能量。
本领域已报道了血液总酮体浓度和丙氨酸浓度呈负相关。Nosadini，R.等，Biochem J(1980)，190，323-332报道了在大鼠中的模型研究，证实在摄入高剂量的丙氨酸之后血液酮体水平下降。它的积极效果部分来自于草酰乙酸的利用度提高，认为这导致了柠檬酸盐的形成增加和用于生酮作用的线粒体内乙酰辅酶A的利用度下降。
将每千克体重每小时6mmol(＝0.69g)天冬氨酸的极高剂量用于饥饿48小时的大鼠可以部分模拟上述效果，而该剂量的一半则对血液酮体浓度没有任何明显效果。对于体重70千克的人类该剂量的等价剂量约为每天193克天冬氨酸，很明显，这样的剂量将严重影响正常的饮食，患者是否愿意接受将是一个问题。
发明内容
现在发现将高剂量的天冬氨酸等价物与维生素B12和/或生物素相组合，更优选地，将天冬氨酸等价物与维生素B12和生物素相组合，特别是在谷氨酸等价物相对缺乏的情况下，可改善哺乳动物体内的酮体和/或乳酸代谢，尤其是改善疾病或创伤情况下的哺乳动物体内的酮体和/或乳酸代谢。由此可降低酮体和乳酸水平并使非正常的高酸度正常化。
因此，本发明的一个目的是提供一种肠内营养组合物或药物组合物，用于治疗和/或预防酮和乳酸代谢障碍，所述酮和乳酸代谢障碍即在哺乳动物血液内特别是在患病、受创和代谢应激的哺乳动物血液内，酮体、乳酸和/或其他有机酸的浓度升高和/或pH体内稳态机能不全，尤其是酮体和/或乳酸的浓度升高，其中所述组合物包括与维生素B12和/或生物素相组合的高剂量的天冬氨酸等价物，优选地，谷氨酸等价物相对地缺乏。
“酮体和/或乳酸浓度升高”和“酮和乳酸代谢障碍”应被理解为包括乙酰乙酸、丙酮和β-羟基丁酸在内的酮体在血液中的浓度大于0.5mmol/l，乳酸在血液中的浓度大于2mmol/l。
组合物优选地含有蛋白质部分，而天冬氨酸等价物占蛋白质部分总重的至少10.8重量％。
优选地，至少一部分天冬氨酸等价物由含有至少12.0重量％、优选至少12.3重量％的天冬氨酸等价物的天冬氨酸来源提供。优选地，蛋白质部分还含有谷氨酸等价物，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比(asp∶glu)在0.41∶1至5∶1之间。
这种含量至少为12.0重量％的天冬氨酸来源可为完整蛋白、蛋白分离物、蛋白浓缩物或蛋白水解产物和/或游离天冬氨酸等价物。如果含量至少为12.0重量％的天冬氨酸来源为蛋白、蛋白分离物、蛋白浓缩物或蛋白水解产物，它在蛋白质部分中所占的量优选地为5-100重量％，更优选地为8-70重量％，再更优选地为10-60重量％。当存在多于一种的含至少12.0重量％天冬氨酸的蛋白质时，上述数量以这些蛋白质的总量计。当天冬氨酸来源由游离的天冬氨酸等价物组成时，它所占的量优选地为0.2-9重量％，更优选地为0.5-6重量％。
本发明的另一个目的是提供一种用于上述用途的肠内组合物，它含有提供15-22％能量的蛋白质部分和提供25-50％能量的碳水化合物部分，其中所述蛋白质部分含有占蛋白质总重的10.8-30重量％的天冬氨酸等价物，并且其中所述组合物还含有维生素B12和生物素中的至少一种。
本发明的另一个目的是提供一种方法，用于预防和/或治疗在需要进行预防和/或治疗的哺乳动物血液内酮体、乳酸和/或其他有机酸的浓度升高和/或pH体内稳态机能不全，尤其是酮体和/或乳酸的浓度升高，所述方法包括将本发明的肠内营养组合物或药物组合物给药至所述哺乳动物。
具体实施例方式
天冬氨酸，谷氨酸天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺这几种氨基酸都被认为是哺乳动物的非必需氨基酸，因为哺乳动物体具有在需要时合成这些氨基酸的代谢能力。具有生理活性的异构体为L-型，内源性氨基酸通常与他们的酮类似物形式——草酰乙酸(对于天冬氨酸)和α-酮戊二酸(对于谷氨酸)——相平衡。天冬酰胺和谷氨酰胺在体内可通过分别与天冬酰胺酶和谷氨酰胺酶的相互作用，各释放一个氨基而分别水解为天冬氨酸和谷氨酸。天冬氨酸和谷氨酸有时被认为是神经毒素。
在使用分析氨基酸含量的标准分析方法的过程中，天冬酰胺和谷氨酰胺很容易被水解，这就是为什么在蛋白质的氨基酸组成中通常不单独提供天冬酰胺的量而是给出天冬酰胺和天冬氨酸的总量。谷氨酰胺也是相同的情况。
出于本文的目的，“天冬氨酸等价物”被定义为在等价物由口服或肠内摄入例如管饲而摄入的条件下可在体内释放L-天冬氨酸的成分，所述释放可为直接释放或在消化、吸收以及通过肝脏代谢转化之后释放。天冬氨酸等价物的实例为含有L-天冬氨酸和/或L-天冬酰胺的蛋白质或肽；合成的或由天然物质提取的游离氨基酸；游离氨基酸的盐形式，例如与诸如钠、钾、锌、钙、镁等的金属离子形成的盐，或者与其他化合物例如其他氨基酸、肉碱、牛磺酸或季胺化合物——例如胆碱或甜菜碱——形成的盐形式；氨基酸的酯化形式，例如含有与一个羧酸部分结合的酰基部分的化合物，或者由例如丙酮酸的有机分子形成的酯类；以及含有连接到伯氮原子上的烷基或酰基基团的游离氨基酸的衍生物。因此，天冬氨酸等价物包括具有下述通式的任何化合物及其阴离子和阳离子盐和两性离子R1-NH-CH(COR2)-[CH2]n-CO-OR3或R1-NH-CH(COR2)-[CH2]n-CO-NHR3，其中n＝1，R1为H、(取代的)烷基或酰基(包括C-肽基)，R2为OH、OR3、NHR3或N-肽基，R3为H、(取代的)烷基或酰基。谷氨酸等价物同样如上定义，只不过其中的n＝2。肽优选地通过完整蛋白的水解获得。酮类似物草酰乙酸及其衍生物由于可能产生技术性(加工)和稳定性问题，因此不是特别适用于营养性产品中。
给予的剂量是以L-天冬氨酸的克数计的。其他组分的等价剂量可通过使用相同摩尔量并根据其他组分的分子量校正而计算。在计算时肽和蛋白中的残基根据氨基酸链中每一残基脱去一个水分子进行校正。所有等价物在总重中所占的比例是以其含有水分子的完整形式即水解形式计算。
“谷氨酸等价物”是以与天冬氨酸等价物相同的方式定义的。它们包括含有L-谷氨酸和/或L-谷氨酰胺的蛋白质或肽；合成的或由天然物质提取的游离谷氨酸和谷氨酰胺；游离氨基酸的盐形式等等。N-乙酰谷氨酸和N-乙酰谷氨酰胺也是合适的形式。在本说明书和权利要求书全文中，给予的剂量是以L-谷氨酸的克数计的，等价物为肽或蛋白形式时根据脱去水分子进行校正。
天冬氨酸和谷氨酸等价物的量基于营养组合物或药物组合物的总量计算。当组合物由不同部分组成时，要将在这些不同部分中的上述等价物的量相加。
在本文全文中，“游离天冬氨酸等价物”或“游离谷氨酸等价物”应被理解为包括天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺，包括它们的游离酸形式以及阴离子形式和盐形式，例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、取代铵盐和两性离子物质；这些酸都被统称为它们的酸名称或阴离子名称，例如分别称为天冬氨酸以及谷氨酸。游离天冬氨酸等价物和游离谷氨酸等价物还包括分别含有至少一分子天冬氨酸和谷氨酸的二肽。二肽作为天冬氨酸和谷氨酸的来源，在其所使用的浓度范围内不应有独立的生物学作用。
然而，特别是在包括游离形式的天冬氨酸等价物而不是其寡肽或多肽形式时，优选使用L-天冬氨酸或其衍生物而不使用L-天冬酰胺或其衍生物，这是为了防止在加工过程中产生不期望的副产物。L-天冬氨酸的合适形式是其与诸如钠、钾、钙、锌和镁的金属形成的盐，或是其与诸如L-赖氨酸和L-组氨酸的氨基酸形成的盐。
天冬氨酸盐的量不允许超过营养制剂的9重量％，优选少于6重量％，特别是当蛋白质部分以液体形式给予患者时，每一种天冬氨酸盐的量不应超过4.8重量％以避免电解质失衡。例如钾的量通常应少于400mg/100ml，优选地为50-250mg/100ml，最优选地为100-180mg/100ml。镁的量通常应少于200mg/100ml，优选地为10-120mg/100ml，更优选地为12-80mg/100ml。含有一个或多个天冬氨酸部分的二肽也是适用的，但并非优选的实施方案。另外一种来源为植物提取物，例如甘蔗提取物，尤其是富含天冬氨酸和甜菜碱的提取物，或者马铃薯提取物。通过至少部分的水解可使天冬氨酸部分被患者更快吸收。
由于天冬氨酸等价物在治疗与血液中酮体、乳酸和有机酸浓度升高相关的疾病方面的重要性，可进一步提高其含量，但不应超过蛋白质部分的95重量％。优选地，按蛋白质部分的重量计，蛋白质部分含有的天冬氨酸至少为10.8重量％，优选地为11.0-70重量％，更优选地为11.5-50重量％，再更优选地为11.8-4 5重量％，再更优选地为12.0-40重量％，最优选地为12.5-36重量％，含有特别是12.8-30重量％、尤其是少于25重量％的天冬氨酸等价物。含有多于13.0重量％甚或多于14.0重量％的天冬氨酸等价物的蛋白质部分是特别优选的。
优选地，本发明的蛋白质部分包括在体内被快速消化和吸收从而被利用的天冬氨酸部分。这可通过包含至少一部分形式为可快速通过胃且不必需很高消化酶活性的天冬氨酸等价物的方式实现，所述消化酶例如胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶。因此在一个优选的实施方案中，至少一部分、优选至少0.2重量％、更优选至少0.5重量％、再更优选至少0.7重量％、最优选至少1.0重量％、特别是至少1.5重量％的天冬氨酸等价物为游离天冬氨酸等价物和/或含有至少一分子天冬氨酸等价物的二肽。
此外，优选地，本发明的蛋白质部分含有的谷氨酸等价物以蛋白质部分的重量计为0.2-30重量％，优选的量为2.0-25.0重量％，更优选地为4.0-22.0重量％，再更优选地为5.0-22.0重量％，最优选地为8.0-21.0重量％，特别为10.0-20.5重量％。有时含有12.0-18重量％的谷氨酸等价物的蛋白质部分为优选的。
根据本发明，相对高的天冬氨酸等价物(asp)与谷氨酸等价物(glu)的重量比具有一定好处。尤其是在用于婴儿和幼儿的产品中，天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比十分重要。因此蛋白质部分中asp∶glu的重量比在0.41∶1至5∶1之间，优选地在0.45∶1至4∶1之间，更优选地在0.50∶1至3∶1之间，特别是在0.53∶1至2∶1之间。在另一个实施方案中，特别是当产品主要由源于大豆的蛋白质组成时(优选蛋白质部分中多于50％，更优选地多于60％，最优选地多于70％)，更高的asp∶glu重量比是优选的。在这种情况下，优选地，蛋白质部分具有的天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比优选在0.58∶1至2∶1之间，优选在0.59∶1至1.8∶1之间，更优选地在0.60∶1至1.6∶1之间，再更优选地在0.62∶1至1.4∶1之间，最优选地在0.70∶1至1.2∶1的范围内。
很明显，对为本发明产品所设置的标准的满足程度越大，得到的结果就越好。特别是对于总的氨基酸组成以及包含与葡萄糖部分相比可更快地被产品摄入者利用的天冬氨酸等价物来源这两点而言，上述规律是正确的。
生物素生物素也应被理解为包括其等价物，即所有可增加血浆中D(+)生物素的物质。合适的来源为D-生物素(维生素H)的酸形式及其生物学和技术上可接受的盐或酯。生物素等价物的量可使用与双环生物素化合物相同的摩尔量进行计算。优选使用D-生物素的食品级形式。
用于肠内的生物素的合适剂量范围为10-20000μg/天。优选地，对于11岁以上儿童和成人的生物素剂量为50-20000μg/天，优选地为70-2000μg/天，更优选地为100-1000μg/天，对更年幼一些的儿童的剂量为10-500μg/天，优选地为15-250μg/天，更优选地为18-150μg/天。早产儿需要的剂量为6-200μg/天，优选地为8-100μg/天，更优选地为9-50μg/天。有时疾病具有慢性性质并且每天都要摄入肠内产品，像许多患II性糖尿病的人就要这样以预防或治疗血浆酮水平的升高，在这种情况下生物素的量如下所述对于11岁以上儿童和成人优选为50-1000μg/天，更优选地为70-500μg/天，再更优选地为80-300μg/天，以及为10-200μg/天、更优选地为15-150μg/天、再更优选地为18-100μg/天。对例如酸中毒的急性情况，剂量优选更高一些。例如11岁以上儿童和成人需要的剂量为300-20000μg/天，优选地为360-2000μg/天，更优选地为420-1000μg/天。更年幼一些的儿童需要的剂量为40-500μg/天，优选地为50-250μg/天，更优选地为60-150μg/天。对早产儿应给予的剂量为9-200μg/天，优选地为12-100μg/天，更优选地为15-50μg/天。
优选地，每千克组合物含有的生物素的量为10-10000μg，优选地为15-2000μg，更优选地为20-1000μg，特别为50-500μg。
发现使用本发明用量的生物素可以在短时间内降低血浆中的酮体水平、组织中的AGE产物和Maillard产物的水平和酸中毒的程度，例如乳酸性酸中毒和酮体酸中毒，还可以使酯类状况特别是血浆胆固醇水平正常化。
维生素B12维生素B12可使用合适的来源提供，所述来源例如合成的氰钴胺素、甲基钴胺素、腺苷钴胺素和羟基钴胺素，例如可从器官—特别是肝脏——的分离物中获得，例如可以以溶解的农业动物肝细胞的水性浓缩物形式获得，所述农业动物例如猪、牛和鸡，浓缩物的浓度大于每100ml提取物75μg钴胺素。
优选地，每千克组合物含有的维生素B12的量为2.5-500μg，更优选地为4-100μg，再更优选地为8-50μg。
当要将产品给予年龄为3-50岁且没有胃/肠道疾病或囊性纤维化病的患者时，在制备后用乳杆菌培养物发酵产品是有用的，这可以提高维生素B12的利用度，所述乳杆菌特别是嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)和/或双歧双歧杆菌(L.bifidus)。
蛋白质部分氨基酸组成在说明书和权利要求书通篇使用的“蛋白质部分”的定义为产品中所有蛋白质、肽和氨基酸的总和，蛋白质也应被理解为包括蛋白分离物、蛋白浓缩物和/或蛋白水解产物。当蛋白质部分满足下列标准时它就是有效的除了要满足天冬氨酸和谷氨酸等价物含量的条件之外，蛋白质部分中在蛋白质部分消化后可被哺乳动物的生物体利用的那些必需氨基酸的含量应足够保证机体的合成代谢和正常功能，所述必需氨基酸例如甲硫氨酸、支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸以及赖氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、苏氨酸和色氨酸。
具体而言，发现L-甲硫氨酸和L-赖氨酸以及L-亮氨酸的含量是十分关键的。除了对肿瘤患者的情况外，L-甲硫氨酸的含量优选为蛋白质部分的1.5-4重量％，更优选地为1.7-3.3重量％。优选地，蛋白质部分中L-甲硫氨酸和L-半胱氨酸的含量之和大于蛋白质部分的2.7重量％，更优选地大于2.9重量％，最优选地为3.5-8重量％。当患有单纯胰岛素抵抗和/或高血糖的患者同时还患有肿瘤时，优选地在蛋白质部分中不添加L-甲硫氨酸。
患有丙酸血症的患者不能耐受饮食中高含量的会代谢为丙酸的异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸。使用本发明的产品可提高耐受量。因此，在蛋白质部分中这些氨基酸的总量可为蛋白质部分的10重量％以上、优选地为12-30重量％、更优选地为16-26重量％。对患有甲基丙二酸血症的患者所使用的产品适用同样的标准。
蛋白质部分中L-赖氨酸的含量优选地为5.5-15重量％，更优选地为6.6-12重量％，最优选地为7.1-11重量％。然而，如果要向患有戊二酸血症的患者给药时，蛋白部分中的赖氨酸含量必须小于7重量％，优选地为5.5-6.9重量％。在这种情况下蛋白部分中的色氨酸水平应小于1.7重量％，优选地为1.3-1.6重量％。
为避免给药后胰岛素的大量释放，蛋白质部分中的精氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸的浓度必须相对较低。
精氨酸的含量优选地小于蛋白质部分的7.9重量％，更优选地小于7.8重量％，再更优选地小于7.0重量％，最优选地小于6.0重量％。产品中L-精氨酸和L-赖氨酸的比值通常为0.4∶1-1.43∶1，优选地为0.5∶1-1.40∶1，特别是在准备给予幼儿的产品中该比值优选地为1∶1-1.40∶1。产品中天冬氨酸等价物和L-精氨酸的比值优选地大于1.4，更优选地为1.5-5，最优选地为1.6-3.0，以获得最大的效果和平衡的氨基酸组成。
蛋白质部分中的L-甘氨酸含量优选地大于3.5重量％，优选地在3.6-4.5重量％之间，更优选地小于4.2重量％。Asp/Gly的重量比优选地在2.8∶1-100∶1的范围内，Asp/Phe的重量比在2.4∶1-100∶1的范围内。特别是L-丝氨酸的含量必须至少是L-甘氨酸的1.5倍。L-丝氨酸/L-甘氨酸的比值优选地大于2.0∶1，更优选地至少为2.3∶1。这可通过加入含有L-丝氨酸比L-甘氨酸多得多的蛋白质和/或加入合成L-丝氨酸或加入含有L-丝氨酸的二肽而实现。
L-苯丙氨酸的含量优选地小于蛋白质部分的5.6重量％，更优选地小于5.3重量％。阿斯巴甜由于其甜度太高而不是合适的天冬氨酸来源。
在本发明的产品的蛋白质部分中亮氨酸的含量为7.7-13重量％。患有异戊酸血症的人要求亮氨酸的水平小于10重量％，优选地小于9重量％。对于代谢功能发育不全和/或受损的人例如幼儿、早产儿和肝功能严重受损的人而言，天冬氨酸相对于亮氨酸的重量比优选地在0.85∶1-1.5∶1的范围内，更优选地在0.88∶1-1.4∶1的范围内，再更优选地在0.9∶1-1.1∶1的范围内，最优选地在0.95∶1-1.04∶1的范围内。为保持天冬氨酸和亮氨酸的含量的平衡，建议以α-酮-异己酸盐的形式包括部分量的亮氨酸。这种成分对于例如氨基酸或鸟氨酸或甜菜碱的成分而言在有效性和味道方面是极好的平衡离子。
在用于治疗代谢障碍的产品的制备中，特别优选地使用符合本发明的天冬氨酸等价物水平的蛋白质部分，其中所述蛋白质部分还包括下列组分之一a)总和为7.7-19重量％的支链氨基酸；b)7.7-9.0重量％的亮氨酸和3.6-4.5重量％的甘氨酸；c)总和为16-26重量％的异亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸和苏氨酸；d)5.5-6.9重量％的赖氨酸和1.3-1.6重量％的色氨酸，其中所述各数字均基于蛋白质部分的重量计算。
L-组氨酸的含量优选为蛋白质部分的2.3-4重量％，更优选地为2.5-3.2重量％。蛋白质部分中丙氨酸的含量通常为4.8-8重量％，优选地为5.1-7.5重量％，更优选地为5.3-7.0重量％。
含有胍基的有机分子可被有利地包括于产品中。然而，建议不要包括游离的精氨酸或其等价物，例如盐或含有L-精氨酸的小肽。而可以包括少量的胍基乙酸盐或3-胍基丙酸盐，例如每日剂量小于2g，优选每日剂量为0.1-1g。在液体产品中，3-胍基丙酸是一种极好的来源，其浓度通常为0.005-0.05重量％。因此，优选地不包括或只包括相当少量的肌酸，使得蛋白质部分中肌酸/天冬氨酸等价物的重量比小于0.2∶1，优选地小于0.1∶1，更优选地小于0.5∶1，以避免肌酸对转硫途径中的一些酶的潜在不良作用。重要的是，产品必须对高血糖和/或胰岛素抵抗的一些次级副作用例如血管疾病有效，所述血管疾病例如高血压和勃起障碍。
可以使用合成L-甲硫氨酸及其盐作为甲硫氨酸的来源，所述盐例如与碱金属、钙、镁、锌形成的盐；或与有机酸例如柠檬酸或苹果酸形成的盐；或与氨基酸例如天冬氨酸形成的盐。优选地使用比合成L-甲硫氨酸味道好的形式。合适的形式为酰化甲硫氨酸，例如EP 0758852和US 1560000所述的N-乙酰甲硫氨酸，以及US 5,430,064所述的甲硫氨酸类似物。少量的甲硫氨酸可以以甲硫氨酸锌盐复合物的形式加入。为避免锌的总剂量超过100mg/天，甲硫氨酸锌盐的含量应小于蛋白质部分的1重量％。
实施方案在本发明的一个实施方案中，营养制剂或药物制剂包括富含天冬氨酸的第一来源的蛋白质部分，以及与第一来源不同的富含天冬氨酸的第二来源的蛋白质部分，所述第一来源即蛋白质、蛋白浓缩物、蛋白分离物或蛋白水解产物甚或是游离的天冬氨酸等价物，其中所述富含天冬氨酸的第一来源含有大于12.0重量％、优选地至少12.3重量％的天冬氨酸等价物。天冬氨酸等价物的第二来源可为另一种蛋白质，其含有的天冬氨酸等价物优选地为至少7.8重量％，更优选地至少8.0重量％，再更优选地至少9.0重量％，更优选地至少10.0重量％，再更优选地至少10.5重量％。选择游离天冬氨酸等价物作为第一来源在需要将天冬氨酸从饮食中迅速吸收至血液的情况下是特别有利的。富含天冬氨酸的第一来源的其他优选选择为富含乳清蛋白的乳清和马铃薯蛋白质。
优选地，制剂包括至少两种蛋白质。为同时满足上述的全部营养标准，一种植物来源的蛋白质和一种动物来源的蛋白质的组合是最合适的。而且，这种方式可以使得蛋白质来源的味道比仅使用由植物来源蛋白质组成的蛋白质要好得多。使用一种植物来源的蛋白质和一种动物来源的蛋白质的组合还可以使天冬氨酸等价物被快速地利用，尤其是在至少一种蛋白为部分水解化的时候。如果蛋白质为部分水解化的，尤其对于液体制剂优选部分水解化的蛋白是植物来源蛋白质，而动物来源蛋白质可以不进行水解或仅进行轻微水解，这样是为了提高蛋白质的溶解性和获得在加工过程中特别是在加热过程中也稳定的液体。水解的程度优选地为5-70％，更优选地为8-60％，最优选地为11-50％。植物来源蛋白质与动物来源蛋白质的重量比优选地在4∶1至1∶4之间，更优选地在3∶1至1∶3之间，最优选地在2∶1至1∶2之间。
表1提供了一些比较数据，它们阐明了本发明的蛋白质组合物和现有技术已知的单个蛋白质之间的区别。
表1常见成分的氨基酸组成(蛋白质部分的重量百分比)
# 乳清是从牛奶中提取的粗脱盐的乳清蛋白质；EWP＝蛋清蛋白质；奶代表奶牛的奶；$ 天冬氨酸的水平依赖于种型(参见例如souci，Fachmann and Kraut in Foodcomposition and Nutritional Tables，第六版，Stuttgart，2000)和蛋白质分离方法。
当将表1中公开的最适氨基酸组合物加入到用于患遗传性代谢障碍的人的产品中时，重要的是存在于产品中的其余氨基酸要满足这种类型患者的特殊营养要求。例如，如果产品是用于患枫糖尿病的人，那么产品应含有低量的支链氨基酸，例如少于蛋白的20重量％，例如7.7-19重量％。
可将一些原材料有效地用于本发明的蛋白质部分中。乳清、大豆、羽扇豆、马铃薯、肉类、肝脏、鱼、白豆、利马豆、扁豆、木豆、其他豌豆种例如加拿大黄豌豆和黑绿豆(black gram)，它们都含有相对较高水平的蛋白，这些蛋白含有的天冬氨酸等价物相对比谷氨酸等价物丰富。所有哺乳动物(特别是奶牛、水牛、马、山羊、绵羊和骆驼)的奶的特定乳清部分只要符合上述标准就可以使用。由于实用性的原因和有利的氨基酸组成，来自奶牛的奶的乳清在大多数情况下特别适于用作起始原料，例如在乳酪生产之后得到的甜乳清或酸乳清。酸乳清由于不合配糖巨肽(glycomacropeptide)而成为非常合适的来源。
来自奶牛奶的粗制乳清含有多种蛋白质，例如β-乳球蛋白、免疫球蛋白、乳铁蛋白、牛血清清蛋白、α-乳清蛋白及其他一些蛋白质。含有这些蛋白总量的20％以上、优选在30-90重量％之间、更优选在33-70重量％之间的乳清部分以及纯的α-乳清蛋白可以有利地用于本发明的目的。如表2所示，天冬氨酸等价物含量至少为12重量％、aspglu比值至少为0.58的富含α-乳清蛋白的乳清蛋白质是非常合适的乳清蛋白质。
表2用于本发明产品的两种合适的牛奶乳清部分的氨基酸组成示例
# a-乳清为一种从奶牛奶中分离的特定乳清部分，它富含α-乳清蛋白；$ LP表示一种富含α-乳清蛋白的市售乳清部分。
马铃薯蛋白质是一种可被快速利用的天冬氨酸的很合适的形式，它用在干制产品中时不需要为水解化的。然而在液体产品中时它应当为水解化的以提高其溶解度。这一点对于被快速消化的蛋白质——例如在非脂肪营养产品中的肉类产物——也是适用的。肉类或肝脏蛋白，例如那些天冬氨酸等价物含量在8.5-11重量％之间并且asp∶glu比值在0.55至0.9之间的肉类或肝脏蛋白，也是很合适的。
优选地，本发明的制剂含有一种动物来源的蛋白质和另一种植物来源的蛋白质，所述动物来源选自肉、奶、乳清或肝脏，所述植物来源选自大豆、羽扇豆、豌豆，特别是木豆、菜豆，特别是白豆、利马豆、扁豆或黑绿豆，以及马铃薯。特别优选地，蛋白质部分含有大豆水解产物或浓缩物，或乳制品。乳制品应被理解为含有至少80重量％乳蛋白的蛋白质部分，所述乳蛋白包括例如从奶牛、水牛、骆驼、马、山羊和绵羊的奶中分离的蛋白质。奶中主要的两种蛋白组分为乳清(20重量％)和酪蛋白(80重量％)。这些具有高含量必需氨基酸组成的大豆蛋白水解产物或浓缩物或乳制品可以用少量富含天冬氨酸的蛋白质(例如豌豆蛋白质、马铃薯蛋白质或α-乳清蛋白)增加其中的天冬氨酸等价物。这类第二种蛋白质在蛋白质部分中的含量优选低于70重量％，更优选地低于40重量％，再更优选地低于30重量％，最优选地低于20重量％。
一些含有满足本发明要求的蛋白质部分的粗制成分还富含抗营养因子，例如血球凝集素、肌醇六磷酸、鞣质、黄酮类和蛋白酶抑制剂。优选地，这些成分在蛋白质部分中的含量应该非常低，这可以通过单独运用合适的分离手段或结合本领域已知的热处理(所谓的“煨”)方法实现。为保证产品中包括可被快速利用的天冬氨酸来源，重要的是蛋白酶抑制剂的量要很低，特别是在产品中包括完整蛋白质或轻微水解的蛋白质作为天冬氨酸等价物的情况下。蛋白酶抑制剂的量例如可使用本领域已知的方法通过剩余的胰蛋白酶抑制剂活性(TIA)或通过Bowman-Birk抑制剂的浓度来定量测定。通常的水平低于每千克蛋白质部分0.12g、优选地低于0.06g、更优选地低于0.02g、最优选地低于0.007g。特别是胰凝乳蛋白酶抑制剂水平应低于每千克蛋白质部分0.01、优选地低于0.004。经过充分处理的大豆蛋白质分离物的量为每克蛋白质部分中1-6TIA。
通过将上述几种成分的蛋白质部分相混合，可以得到满足本发明的完全营养物标准的氨基酸组成。在本发明的一个实施方案中，优选大豆蛋白和合成氨基酸的混合物或大豆蛋白和特定的乳清蛋白质(特别是富含α-乳清蛋白的乳清蛋白质)的混合物。
当产品中不包括游离L-天冬氨酸或其盐的时候，虽然出于味道的考虑应使全部蛋白的大部分保持完整，但是优选地使至少一种蛋白为水解化的。在蛋白质部分中完整的蛋白通常占30-95重量％，优选地占40-92重量％，更优选地占50-89重量％，再更优选地占至少60重量％，特别地占至少70重量％。如上所述，特别是出于感官特性和产品稳定性——例如在热处理过程中和/或储存期中的稳定性——的原因，优选对植物来源蛋白而不是对动物来源蛋白进行水解。例如，通过将95重量％大豆蛋白质分离物、2重量％L-天冬氨酸、1重量％L-赖氨酸和1重量％L-甲硫氨酸混合而制备的蛋白质部分就可满足上述标准。
在一些实施方案中，优选使用大部分的大豆蛋白质分离物或水解产物。然而优选使用少于92重量％的大豆蛋白分离物，它可以提供约10重量％的天冬氨酸等价物；优选使用少于90重量％的大豆蛋白分离物，更优选地使用少于85重量％的大豆蛋白分离物。然后用含有至少12重量％天冬氨酸等价物的非大豆蛋白或可被迅速消化的游离的天冬氨酸等价物来补充蛋白质部分，使其达到所需的天冬氨酸等价物水平。
满足本发明标准的蛋白质组合的实例为83重量％的水解化的大豆蛋白质浓缩物、15重量％的水解化的富含α-乳清蛋白的乳清蛋白质(由Arla公司提供)、0.5重量％的L-甲硫氨酸、0.5重量％的L-组氨酸和1重量％的L-丝氨酸的混合物；或者为40重量％的大豆蛋白质、50重量％的肉类蛋白质和10重量％的马铃薯蛋白质的混合物；或者为50重量％的水解化的大豆蛋白质分离物、48重量％的牛奶乳清部分、0.5重量％的N-乙酰甲硫氨酸、0.5重量％的L-组氨酸和1重量％的丝氨酸的混合物。
当优选基于乳制品制备组合物时，特别是在治疗已患有或易发展为高血糖、胰岛素抵抗、儿童肥胖症或糖尿病的幼儿时，乳蛋白质或牛奶蛋白质在蛋白质部分中的含量至少为50重量％，优选地至少为60重量％，更优选地至少为70重量％，最优选地至少为80重量％。用富含天冬氨酸的来源补充这样的组合物，使其满足本发明的asp∶glu的最低的重量比标准。
很多成分都可以在被胃肠道消化后作为天冬氨酸的代谢前体，但是其中的一些成分是优选的。建议使用来自一些来源的完整蛋白质及其水解产物。因此，蛋白质部分优选地包括肽、完整蛋白质和/或其水解产物。
谷氨酸等价物大量地存在于被选定的可满足氨基酸要求的蛋白质中。但是当满足上述对总体蛋白质组合物的要求的时候，只有包括N-乙酰谷氨酰胺时是可用的，并且，基于蛋白质部分的重量，N-乙酰谷氨酰胺不能超过谷氨酸等价物总量的50重量％，优选地在2-40重量％之间，更优选地在5-25重量％之间。后者对于避免氮的体内平衡问题十分重要。然而，由于它在高氨血症的情况下不起重要作用，因此当患者被诊断为高氨血症时不必对N-乙酰谷氨酰胺部分进行上述限制。
优选地，如果在总的食谱中将蛋白质与碳水化合物结合使用，提供的蛋白质量必须小于可消化的碳水化合物的量。在准备作为完全营养物使用的产品中，由蛋白质提供的能量通常占10-30％，优选地占15-25％，更优选地占18-22％，特别地占约20％。
蛋白质部分优选地不含有或仅含少量的酪蛋白或其水解产物，因为它含有的天冬氨酸等价物很少而含有的谷氨酸等价物对本发明的目的而言又太多。它的量优选地少于蛋白质的40重量％，更优选地少于25重量％，再更优选地少于10重量％，最优选地少于5重量％。
在准备给予营养组合物以获得对葡萄糖水平的有益效果时，为了估计所述营养组合物的成分的每日剂量，在假定一个体重70kg的患者的全部能量供应为约2000千卡/天的情况下，可使用如下计算方法将本文通篇所述的蛋白质重量百分比转化为每日剂量本发明的典型的营养组合物含有的蛋白质部分约提供20％的能量，因此每日给予患者的蛋白质部分的总能量约为400千卡，或者以重量计约为100g蛋白质部分。所以可以基于每日的蛋白质摄入为100g计算出每日剂量，例如要求的天冬氨酸含量为蛋白质部分的12重量％，对应的天冬氨酸的每日剂量为12g。如果需要的话，用B/70乘以所需量(其中B是用千克表示的体重)，就可以根据实际体重调整这些量。为计算婴幼儿的最适剂量，可以假定每日提供560千卡的能量，蛋白质提供其中的10％，从而得出每日蛋白质摄入为56千卡或14g，因此将要求的天冬氨酸含量乘以0.14(1/7)得到婴幼儿的最适剂量。例如，要求的天冬氨酸含量为12重量％，所对应的每日剂量为12×0.14＝1.68g。如果需要的话，用B/2乘以上述量就可以对上述量根据实际体重进行调整，2kg是作为上述计算起始点的婴幼儿体重。
碳水化合物部分优选地将至少一种碳水化合物与蛋白质部分组合使用。在食谱中的碳水化合物部分在哺乳动物胃肠道中的消化必须比含有天冬氨酸等价物的蛋白质部分相对要慢。使用血糖生成指数(glycemic index)低于70、优选低于55的产品得到最好的结果。使用血糖生成指数低于90、优选地在15至70之间、更优选地在25至55之间的碳水化合物部分可有利地得到该最好结果。血糖生成指数是将葡萄糖对血浆葡萄糖水平的即时作用规定为100，并用碳水化合物的即时作用与葡萄糖相比较而得的。测定血糖生成指数的方法和一些碳水化合物血糖生成指数的值在现有技术中已有记载。
可消化的碳水化合物的合适来源可为任何从块茎或谷物中提取的食品级碳水化合物提取物，所述块茎或谷物例如大麦、燕麦、马铃薯、玉米、小麦、黑麦、黑小麦(triticale)、小米、高粱、苋、稻谷、甘蔗、甜菜、木薯、木薯淀粉(topioca)等等。
可消化的碳水化合物部分可包括两类碳水化合物(i)葡萄糖等价物，这应被理解为葡萄糖多聚体、葡萄糖寡聚体、含有葡萄糖的二糖和葡萄糖本身，(ii)主要包含与葡萄糖不同的单糖单位的碳水化合物。后一类通常很难在人的胃肠道中消化。然而，通常单糖本身和一些二糖相对容易被吸收和消化。
优选地，天冬氨酸等价物按以下重量比给药天冬氨酸等价物∶葡萄糖等价物为0.037∶1-2∶1、更优选地为0.045∶1-1.8∶1、再更优选地为0.050∶1-1.5∶1、最优选地为0.060∶1-1∶1。葡萄糖等价物应被理解为不仅包括在营养制剂或药物制剂的一个或多个部分中给予的所有葡萄糖，还包括在给予富含天冬氨酸的制剂之后60分钟之内患者所摄入的食物中所含有的等价物。出于计算天冬氨酸与葡萄糖比例的目的，存在于α-葡聚糖、葡萄糖本身、蔗糖和乳糖中的所有葡萄糖都应包括在内，不论葡聚糖是否容易被吸收或消化。
可将可消化的碳水化合物来源处理为使得碳水化合物难以被消化酶处理。这样的实例有抗性淀粉。碳水化合物还可以包括彼此通过β-1，6-或α-1，1糖苷键相连的葡萄糖部分，这两种糖苷键难以被正常的消化酶水解。这类碳水化合物的实例在现有技术中有记载，例如WO2004/023891，改性淀粉和支链淀粉记载于WO 03/105605。使用诸如高支链淀粉的高度分支碳水化合物也可以延缓消化，可将其合适地包括在制剂中，例如那些含有支链淀粉多于75重量％的淀粉，优选地它们被轻微水解化。合适的来源可被基因改造或由植物筛选中获得，所述植物例如马铃薯、木薯淀粉、玉米、木薯或者谷物，例如高粱、小麦、黑麦、黑小麦、大麦、燕麦或小米。可被部分包括在制剂中的其他来源为含有大量的具有9个以上单糖单位的聚合物的麦芽糖糊精。通过对完整淀粉进行轻度水解获得合适的葡萄糖来源。可在淀粉的水解过程中使用添加剂来进一步延缓消化，这可使淀粉颗粒的膜结构保持得更为完整，如US 6,720,312所述。
碳水化合物部分的40-100重量％必须为葡萄糖等价物。这一含量优选地为45-90重量％，更优选地为49-80重量％，最优选地为52-75重量％。可用的葡萄糖等价物为例如具有9个以上单元的链长度的葡萄糖多聚物，它们例如存在于麦芽糖糊精DE 2-31和一些葡萄糖浆中。其他可用的葡萄糖寡聚物为葡萄糖与其他单糖共存的寡聚物，它们含有1-60重量％的葡萄糖等价物，所述其他单糖例如半乳糖、果糖、木糖、阿拉伯糖、甘露糖、岩藻糖、鼠李糖、唾液酸或抗坏血酸。对于幼儿，优选包括含有岩藻糖、鼠李糖、唾液酸或抗坏血酸的葡萄糖等价物。合适的成分可从奶中特别是山羊奶中提取。EP 0957692中给出了一些实例。对于后一类使用者，其用量优选地为葡萄糖等价物的1-40重量％。
在干制产品中包括葡萄糖含量在80重量％以上的葡萄糖多糖是特别有用的。实例为因为淀粉分子或颗粒的化学或物理改性而表现出消化延缓的淀粉类型。出于本发明的目的，可应用Englyst an Cummings，Adv.Exp.Med.Biol.270，205-225(1990)的方法测定抗性淀粉。抗性淀粉优选地含有10-80重量％、优选15-60重量％、更优选20-40重量％的不可消化的碳水化合物(纤维)部分。
合适的葡萄糖等价物的其他实例为含有50重量％以上葡萄糖且链长度为3-9的寡糖。在可消化碳水化合物中这些寡糖的含量应低于50重量％，优选地低于40重量％，最优选地低于30重量％。由于纯葡萄糖对渗透压的影响及其甜度，所以纯葡萄糖的含量必须较低。优选地其含量低于碳水化合物部分的10重量％，更优选地为1-8重量％。
含有葡萄糖部分的二糖类中，特别是蔗糖和乳糖中，蔗糖的含量优选不超过可消化碳水化合物部分的5重量％，这是由于蔗糖的甜度及其对产品渗透压的影响。虽然乳糖也影响渗透压，但是优选在产品中包括乳糖，除非患者明显不耐受乳糖。渗透压问题也适用于包含蛋白质部分的营养产品，所述蛋白质部分含有5重量％以上的来源于植物的蛋白质，例如来源于大豆、羽扇豆、豌豆、马铃薯等的蛋白质。
产品中还可以包含除葡萄糖以外的单糖类，但是含量很低，因为它们会严重地影响渗透压、在一定程度上影响甜度并且可能引起腹部不适。单糖的实例有阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、甘露糖、核糖、半乳糖、鼠李糖、木酮糖、木糖醇和果糖。诸如景天庚酮糖的七碳糖含量应低于单糖总量的10重量％，优选低于5重量％。在产品中非葡萄糖的单糖的总量必须低于葡萄糖等价物的含量，优选地低于葡萄糖等价物含量的0.8倍。因此换句话说就是它们的含量为可消化碳水化合物部分的1-40重量％，优选地为2-30重量％，更优选地为3-20重量％。
当包括果糖时，优选地，它的含量应相对有限。果糖的含量必须在可消化碳水化合物部分的0.1-20重量％之间，以保持其在血浆中的水平低于150μM，优选低于120μM。优选地，这可以通过在碳水化合物部分中包含0.2-15重量％、优选0.3-10重量％、更优选0.4-5重量％、最优选0.5-4重量％的果糖来实现。这样每餐摄入的果糖少于2g，优选少于1g。另一方面每餐摄入的葡萄糖单元多于2g，优选地多于10g。葡萄糖/果糖的重量比高于2∶1，优选在5∶1-100∶1之间，最优选在10∶1至50∶1之间。
除了葡萄糖和果糖之外，D-半乳糖也是优选的单糖。当包括D-半乳糖时，其含量可占产品中单糖重量的1-20％，优选2-10％。
可消化碳水化合物是这样定义的这些碳水化合物应在暴露于胃肠道中的消化酶时被水解80％以上，然后被肠吸收。可消化碳水化合物的所提供的全部能量必须占到整个营养组合物所提供全部能量的10-70％，优选地为20-65％，更优选地为30-60％，最优选地为34-55％。
运用上述的将营养中的蛋白质量转化为其每日剂量的计算方法，可先假定一个体重70kg的患者每天总的能量供应为约2000千卡，优选地40％的能量由可消化碳水化合物提供，那么每天给予患者的可消化碳水化合物提供的能量为约800千卡，或者按重量计每天约为200g的可消化碳水化合物。本领域技术人员可以容易地通过将上述数量按照合适的体重进行转换从而确定对于某一具体患者的每日剂量。
也可以通过可降低消化速度的组分来延缓碳水化合物的消化，所述可降低消化速度的组分例如聚酚化合物或膳食纤维。优选地，在产品中不包括聚酚，以避免它与蛋白质发生不期望的相互作用，例如在与产品中的蛋白质发生相互作用或与消化系统中起作用的酶发生相互作用。具体而言，类黄酮和鞣质的含量，特别是可能存在于市售的大豆或其它植物的蛋白质部分中的异黄酮的含量，应该保持每日剂量低于200mg，优选低于100mg，更优选低于50mg。因此每升产品中的浓度应低于100mg聚酚/升，优选低于50mg聚酚/升，更优选低于25mg聚酚/升。为达到这一目的，从聚酚含量很高的植物材料中分离的蛋白质部分通常应进行处理，例如使用诸如乙醇的有机溶剂进行洗涤。
优选地，碳水化合物部分含有膳食纤维。膳食纤维可为阴离子性多糖或其它的多糖或寡糖，可从例如胶中提取，例如黄原酸胶、阿拉伯胶、魔芋胶(Konjac gum)、结冷胶(gellan gum)、他拉胶和瓜尔胶；可从果胶、菊粉、藻酸盐、角叉菜聚糖(例如k变种或1变种)、硫酸葡聚糖、β-葡聚糖(特别是从例如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的酵母中产生的葡聚糖)中提取；膳食纤维还可为从豌豆(例如豌豆荚)、大麦、小麦、燕麦或稻谷中提取的纤维，或者这些膳食纤维的水解化形式。纤维应具有较低的固有粘度，以使其可以以有效的量包括在管饲中。产品的最终液体形式的粘度应在1-30cP之间(在20℃、100/秒的条件下测量)。建议使用由天然存在的纤维经水解或者天然存在的纤维的特定分离物经筛选而得到的寡糖。对于成年人，膳食纤维每日剂量的有效量通常为1-30g，优选地为1.5-20g，更优选地为1.8-15g。在液体产品中，膳食纤维的量通常占碳水化合物部分的0.05-4.0重量％，优选地占0.075-2.5重量％，更优选地占0.09-1.5重量％，特别地占0.1-1.0重量％。对婴幼儿的用量可通过体重校正来计算。令人意外地发现尤其是麸皮或低甲基化果胶是特别有效的膳食纤维。如上所述，抗性淀粉是纤维组分中重要的一部分。
脂部分如果产品中存在脂类，其大部分应该是可消化的，特别是不能影响天冬氨酸部分相对于葡萄糖等价物的消化和吸收速度。
脂部分中的脂肪酸大部分都具有18个碳原子或更长的链长度，也就是通常所说的长链脂肪酸。具体而言，脂肪酸中的50重量％以上、优选60-90重量％、更优选65-80重量％为LC脂肪酸，即链长度为18或更长。具有反式构型的不饱和脂肪酸的含量小于全部脂肪酸的0.8重量％，优选地小于0.5重量％，更优选地为0-0.3重量％。中链甘油三酯的含量可为全部脂肪酸的0-20重量％，优选地为0-10重量％。花生四烯酸的含量相对较低，占脂肪酸总重的0-5％，优选地占0-3％。这使得锌与花生四烯酸的重量比大于0.5，优选地大于0.8。可以通过对脂部分的提取和应用AOAC方法992.25来测定脂部分中的脂肪酸，从而确定脂肪酸在产品中的总量。
油酸是脂部分的重要组成部分。它的含量范围为脂肪酸的30-60重量％。诸如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的ω-3长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的含量相对较高。ω-3 LC-PUFA的总量占脂肪酸的0.5-20重量％，优选地占1-15重量％。EPA和DHA的含量之和优选地占脂肪酸的0.5-10重量％，更优选地占1-10重量％。优选地，饱和脂肪酸的含量少于脂肪酸总重量的10重量％。
脂部分中包括必需的长链脂肪酸，例如饮食专家建议的亚油酸和α-亚麻酸，含量为每日所需剂量的0.8-1.5倍，优选地为1-1.2倍。在脂部分中ω-6 LC-PUFA的含量相对较少。亚油酸的量必须占所有脂肪酸总量的5-35重量％，优选地占6-25重量％，更优选地占7-20重量％。
优选地包括相当一部分磷脂作为脂肪酸。磷脂的含量为脂部分的6-50重量％、优选地为7-30重量％、最优选地为8-25重量％。
脂肪酸的重要来源包括结构脂和天然油，例如海产油，例如鱼油和磷虾提取物；米糠油和高油酸植物油，例如橄榄油和高油酸红花油、花生油和菜籽油(canola oil)或高油酸葵花子油提取物，例如trisun-80。
因此，在用于成人和青少年的完全制剂中，脂类提供的总能量占营养组合物提供总能量的30％以上、优选地占32-60％、更优选地占35-50％、最优选地占40％以上。当产品将用于婴幼儿特别是早产儿时，脂类提供的能量占制剂总能量的30-60％、优选地占31-58％、更优选地占35％以上、最优选地占52％以上。这对于代谢系统发育不全的婴儿例如早产儿和具有患胰岛素抵抗或早期肥胖或早期糖尿病风险的婴幼儿而言特别重要，上述患病风险在例如婴幼儿的亲属普遍患有这些障碍或疾病时或者婴幼儿免疫系统失衡时会变得比较明显。婴幼儿免疫系统失衡的实例是那些1型T细胞活性比2型T细胞活性低的婴幼儿。这可以通过测量特异性针对1型T细胞的细胞因子(例如γ干扰素)和特异性针对2型T细胞的细胞因子(例如白细胞介素-4或白细胞介素-5)的量并比较它们的重量而确定。γ干扰素与(IL-4+IL-5)的重量比的值表现异常(过低)的婴幼儿，例如该比值低于1的婴幼儿被确定为免疫系统失衡，并有可能产生过敏反应或特应性反应。
产品本发明的产品可有多种形式。它可为液体；可为例如棒状或粉末的干制产品，或例如布丁的具有中等湿度的产品；也可为冰淇淋或各种形式的点心。然而，优选地使用适于患者管饲或吸食的液体形式。产品可为完全营养制剂或添加性制剂。产品可为药物制剂，它与含有葡萄糖等价物的餐食同时摄入或在餐前摄入，以使身体便于从血液中摄取葡萄糖。当准备在餐前摄入富含天冬氨酸的营养制剂或药物制剂时，优选摄入制剂的时间在摄入含有葡萄糖等价物的餐食之前最多60分钟，优选最多45分钟，更优选最多30分钟，再更优选最多15分钟，最优选最多10分钟，特别是在餐前最多5分钟。
应避免产品具有高渗透压。即用制剂的渗透压通常低于500mOsm/l，优选为250-400mOsm/l。产品的渗透压可用本领域已知的用于营养产品的标准方法测量。除了可被迅速利用的天冬氨酸部分之外，蛋白质部分中其余的天冬氨酸等价物可被较慢地消化，例如当天冬氨酸以完整蛋白的形式存在时。出于味道的原因，更优选使用完整蛋白。
用于成人和青少年的液体完全制剂通常预定为体重70kg的人每天提供2000千卡的能量，也就是每天每千克体重约28千卡。因此，待用的制剂的体积依赖于其能量密度。当产品的能量密度为1.0千卡/ml时，需要2升产品来实现每日剂量。当能量密度为1.25千卡/ml时，每天就需要1600ml。
通常，营养组合物的能量密度至少为0.95千卡/ml，优选至少1.0千卡/ml，更优选至少1.1千卡/ml，并且天冬氨酸等价物和葡萄糖等价物的重量比为0.046∶1-2∶1，优选至少0.050∶1，更优选至少0.060∶1。然而，当准备将营养组合物给予婴幼儿时，组合物的能量密度优选地低于0.8千卡/ml，更优选低于0.7千卡/ml，最优选低于0.6千卡/ml。给予组合物时所实现的天冬氨酸等价物与葡萄糖等价物的重量比为0.037∶1-2∶1，优选至少为0.040∶1，更优选至少0.045∶1，最优选至少0.050∶1。此处的天冬氨酸葡萄糖的重量比基于组合物中存在的和给予组合物之后60分钟内进食的那一餐中存在的天冬氨酸等价物和葡萄糖等价物的量，该数量分别基于蛋白质和碳水化合物的总重。
对于婴幼儿，对一个体重3kg的婴儿每天提供大约540千卡的能量，也就是每天每千克体重约180千卡。这个能量的数量会随着婴儿体重的增加迅速降低，到婴儿长到几个月大的时候，这一数量降低到每天每千克体重60千卡。当产品为补充完全营养和防止低血糖和高血糖和/或胰岛素抵抗的添加剂时，它每天提供的能量应在100-800千卡之间，优选在180-600千卡之间，更优选在190-560千卡之间。当产品用作与现有餐食组合的营养组合物或药物组合物的时候，每剂提供的能量应为10-200千卡，优选为15-160千卡，更优选为20-140千卡。当产品与含有葡萄糖等价物的餐食同时使用或在餐前使用时，也适用上述范围。
婴幼儿制剂是用于刚出生至24个月大的婴儿或幼儿的、目的是提供完全营养的营养产品，产品中的能量6-12.5％由蛋白质部分提供，38-50％由可消化碳水化合物提供，40-52％由脂部分提供，产品中含有根据官方建议的所有矿物质、微量元素和维生素，在每日剂量中它们的含量是建议每日摄取量的0.8-1.2倍，产品的能量密度为55-76千卡/ml。
营养组合物可包括至少两种独立组分，其中一种组分包括富含蛋白质并且碳水化合物和脂肪相对较少的部分，另一组分与第一组分相比按重量计包括的葡萄糖等价物较多而蛋白质较少，先后给予两种组分，其中先给予包括富含蛋白质部分的组分，然后在60分钟内给予富含碳水化合物的部分。优选地，给予富含蛋白质部分和富含碳水化合物部分之间的时间间隔少于45分钟，优选地少于30分钟，更优选地少于15分钟，再更优选地少于10分钟，最优选地少于5分钟，其中先给予富含蛋白质的部分。两种组分合起来满足本发明营养性产品的上述标准。
对于先后给予的情况，优选地，第一组分中蛋白质提供的能量通常比可消化碳水化合物提供的能量多。通常第一组分中蛋白质提供的能量占40-80％，而第一组分中碳水化合物部分提供的能量占第一组分提供总能量的少于60％、优选地少于50％、更优选地少于40％。在液体制剂中，该第一组分包括8-10重量％的蛋白质部分和5-15重量％、优选地6-12重量％的可消化碳水化合物部分，所述百分比基于含液体在内的第一组分总重。在相对干燥的形式中，第一组份可为点心或棒状的形式。优选地，在第一组分中包括其干重3-30重量％的膳食纤维。
第二组分可为含有葡萄糖来源的任何常规食品。第二组分中蛋白质提供的能量通常占第二组分提供总能量的10-32％，优选地占14-30％，更优选地占18-22％。碳水化合物提供的能量占第二组分提供总能量的25-70％，优选地占30-60％，更优选地占34-56％，最优选地占38-54％。脂部分有80-100％来自食谱中的第二组分，其含量通常为20-130克脂类。
产品中蛋白质、碳水化合物和脂类提供的能量可用本领域已知的方法进行计算，使用的因数为蛋白质等价物和可消化碳水化合物等价物为每克4千卡，包括磷脂在内的脂类为每克9千卡。
对于成人和青少年，肠内组合物提供的能量优选地多于1800千卡/天，更优选地为1900-2500千卡/天，优选地为大约2000千卡/天。如果组合物用于给予早产儿，组合物提供的能量多于225千卡/天，优选地为300-1000千卡/天。
矿物质等本发明的营养组合物任选地包括除上述蛋白质、可消化碳水化合物和脂类部分之外的其他组分。下面将提及一些组分，包括优选的成分和剂量。
在那些蛋白质部分中的精氨酸水平相对较低(例如低于蛋白质部分的4.0重量％，有时低于蛋白质部分的3.0重量％)的实施方案中，建议在产品中包括L-鸟氨酸和/或L-瓜氨酸。精氨酸加上鸟氨酸和任何瓜氨酸的总量优选地占蛋白质部分的至少3.0重量％，特别地占至少4.0重量％。优选地使用L-鸟氨酸或其等价物，使L-鸟氨酸/瓜氨酸的比值大于1，优选地大于5。L-异构体是优选的。建议的含量为蛋白质部分的0.3-5重量％，优选地为0.5-4重量％。(L-鸟氨酸+L-瓜氨酸)/L-精氨酸的重量比在0.07∶1-2∶1的范围内，优选地为0.1 2∶1-1.2∶1。因此，在含有完整蛋白和/或水解化形式的产品中，L-鸟氨酸与L-精氨酸的比值范围应为0.11-1.1，优选地为0.2-0.9。也可以包括原料提取物形式的L-鸟氨酸，所述原料例如肉类或肝脏。盐类也是合适的形式，特别是与例如氨基酸的有机酸形成的盐，例如天冬氨酸盐，或者是与例如苹果酸或柠檬酸或α-酮-异己酸(或2-氧代-异己酸)的有机酸形成的盐。
通过包括额外的L-鸟氨酸和/或L-瓜氨酸或其等价物，特别是将它们与添加的甲硫氨酸等价物结合使用，保证了内源多胺的生物合成速度。制剂中包括的额外的鸟氨酸或其等价物增强了患有高血糖或胰岛素抵抗的患者的肾脏功能。为进一步增强这些效果，重要的是在产品中包括碳酸盐或碳酸氢盐。合适的形式为与诸如钠、钾、锂、镁、锌、铁、铜和钙的金属形成的盐。建议使用碳酸铜、碳酸钙以及碳酸氢钠、碳酸氢镁和碳酸氢钾。制剂的pH值必须在6.3-7.1的范围内，优选地在6.4-6.8的范围内。制剂的每100g干重中，包括平衡离子在内的碳酸盐和碳酸氢盐的总量必须在0.8-10g的范围内，优选地为1.0-6g，更优选地为1.2-5g。
对于那些患有胰岛素抵抗或血糖水平升高从而导致肾并发症或肾功能障碍的患者，必须将生物素的水平增加到40-4000μg/100ml。本发明的液体产品中应包括浓度为4-20mg/100ml的镁。在本发明的这一实施方案中的蛋白质提供的能量水平必须占整个组合物提供的能量的10-22％。
本发明的营养产品在口服摄入的时候基本上不表现激素活性。因此在每升产品中，选自高血糖素和类固醇化合物的激素型组分的含量应很少，高血糖素的含量少于10mg，类固醇的水平通常低于0.1ppm，优选检测不到。
当蛋白质部分具有的丝氨酸和甘氨酸的重量比小于2.3∶1时，必须包括选自胆碱、甜菜碱、二甲基甘氨酸和肌氨酸的组分，以保证能够有效治疗高血糖和单纯性胰岛素抵抗，特别是对那些还伴有营养不良和炎症的患者更是如此。上述组分的每日剂量应大于0.5g，优选地大于0.8g。在本发明的液体产品中，其浓度应大于0.025重量％，或优选地为0.032-2重量％，更优选地为0.04-0.4重量％，最优选地为0.06-0.25重量％。在干制产品中，其含量通常为0.04-3重量％。可以通过测量炎症的循环标记，例如C反应蛋白或一些细胞因子在血液中的水平，从而验证有效性。
重要的是产品在制备过程特别是在灭菌过程中不应表现出广泛的Maillard反应，即褐变反应。这要通过防止在液体产品中在还原糖附近含有例如肌肽的组分来实现。因此，产品中L-赖氨酸与肌肽的重量比通常应大于5∶1，优选地大于10∶1。
锌对于患有高血糖和/或胰岛素抵抗的人来说是一种必需的矿物质。每日剂量中锌的含量通常高于14mg，优选地为18-40mg，更优选地为20-35mg，最优选地为22-30mg。重要的是要保持铜的含量相对较低，例如锌与铜的重量比为7-16∶1，优选地为8-15∶1，更优选地是9-13∶1。尽管在产品中锌的浓度相对较高，但是由于L-组氨酸的含量相对较高，所以产品中锌与L-组氨酸的重量比优选地在0.002∶1-0.2∶1的范围内。
可以有利地包括钙，每100ml中钙含量多于40mg、优选地为50-200mg、更优选地为60-120mg。
液体制剂中可以包括镁，每100ml液体产品中镁的剂量为20-60mg、优选地为25-40mg、更优选地为28-35mg。三磷酸镁(magnesiumtriphosphate)、碳酸镁和碳酸氢镁都是可用于液体制剂的合适的镁来源。
每100ml的本发明液体产品中钠的含量通常少于100mg，优选地为50-80mg，更优选地为55-74mg。钠和钾的重量比通常为0.3-0.66，优选地为0.4-0.64，更优选地为0.45-0.62。
每100ml的本发明液体产品中可包括1-50μg的铬或钒。
重要的是，除非说明书另作说明，否则整个食谱中包括的所有维生素、矿物质和微量元素的含量应足够满足例如美国食品与药品监督管理局提出的营养要求，同时还不超过上述建议的量，以避免长期使用或频繁使用过程中的过量反应。
优选地，在本发明的营养组合物中包括维生素B6。优选的维生素B6的水平至少为建议的每日剂量的二倍，以进一步改善产品治疗高血糖和/或胰岛素抵抗的效果。
吡哆醇、吡哆胺或吡哆醛或它们的盐、磷酸化衍生物、糖基化衍生物或其他衍生物，特别是吡哆醇，不论是合成的或是从天然来源分离的，均可用作维生素B6的合适来源。成人的每日剂量中优选包括3.2-100mg、更优选包括3.5-30mg的维生素B6或其来源。制剂中的维生素B6的重量应小于产品中天冬氨酸等价物或镁的重量。通常，产品中维生素B6的含量小于天冬氨酸等价物含量的0.01倍，小于镁含量的0.1倍。对用于婴幼儿的完全制剂而言，维生素B6的含量优选地大于75μg/100千卡，特别地为80-120μg/100千卡。
还推荐包括相对高含量的泛酸和硫辛酸。成人的每日剂量中，以酸或其盐或泛硫乙胺或泛醇的形式包括的泛酸的量应为12-300mg，优选地为14-100mg，最优选地为18-40mg。因此，在每100ml的本发明的液体产品中，其含量为0.6-15mg，优选地为0.7-5mg，最优选地为0.9-2mg。对用于婴幼儿的完全制剂而言，优选的泛酸含量为多于480μg，特别地为500μg-2.0mg。每日剂量中包括的硫辛酸含量可为5-500mg，优选地为10-300mg，最优选地为20-200mg，其形式为本领域已知的形式，例如它的游离盐形式或味道更好的衍生物。因此每100ml的本发明液体产品中硫辛酸的含量为0.25-25mg，优选地为0.5-15mg，最优选地为1-10mg。
优选地包括叶酸、其盐或其甲基化衍生物，成人的每日剂量中其含量为300-3000微克，优选地为350-2000微克，更优选地为400-1500微克，最优选地为500-1200微克。因此，在每100ml的本发明的液体产品中，叶酸的含量为15微克，优选地为17.5-100微克，更优选地为20-75微克，最优选地为25-60微克。在用于婴幼儿的完全制剂中，优选的叶酸含量大于18μg/100千卡，特别地为19-40mg/100ml。
当准备将本发明的营养产品给予患代谢系统发育不全的低龄婴儿时，优选其中还包括柠檬烯。该化合物可以以纯(R)-(+)柠檬烯的形式给予，所述纯(R)-(+)柠檬烯可以通过合成制备或从例如柑橘属的水果中分离制备。优选地通过水蒸气蒸馏法进行分离。每100g干制产品中的浓度应在1-1000mg的范围内。
本发明的组合物可以与胰岛素一起摄入。发现该组合物可以有益地降低所需的胰岛素剂量，从而降低胰岛素抵抗的风险。
治疗本发明的产品适用于预防和/或治疗与血液内酮体、乳酸和/或其他有机酸的浓度升高和/或pH体内稳态机能不全相关的代谢障碍，优选与酮体和乳酸的浓度升高相关的代谢障碍，并预防和/或治疗与这些代谢障碍相关的次级疾病。
在本发明背景中的代谢障碍包括代谢性酸中毒和组织中长期的晚期糖化产物(AGE)的形成和/或Maillard产物的形成，此时可在血液和/或组织中观察到糖基化产物特别是HbAlc的水平升高。体内高水平AGE和Maillard产物的存在会导致痴呆综合征、视网膜病变和短暂性缺血发作的出现。
在本发明背景中的代谢性酸中毒是由酮体和/或乳酸水平升高引起的，这种现象持续时间较短并为急性发作，它通常包括高酮血症、(高)酮症、酮酸中毒、(高)酮尿症、高乳酸血症、有机酸尿，例如乳酸血症和乳酸性酸中毒。代谢性酸中毒的重要指标为酮体、氨、乳酸或其他有机酸、丙酮酸盐和葡萄糖的浓度异常，以及血液pH值和/或二氧化碳分压(PCO2)较低。代谢性酸中毒的治疗对于新生儿特别是早产儿和外科手术中或手术后的患者尤其重要。
需要本发明产品的哺乳动物通常患有上文所述的疾病，特别是伴有以下各种次级疾病或障碍心血管疾病特别是动脉粥样硬化和微血管疾病、脑血管疾病特别是短暂性缺血发作和脑血管意外，肾脏疾病，肥胖，儿童肥胖，视力受损，高血压和组织或器官功能丧失，免疫功能受损，性器官功能障碍特别是性欲减退，分解代谢特别是在创伤、手术后或诸如癌症、感染和肢体坏疽的疾病的重症期的分解代谢，获得性免疫应激综合征(acquired immune distress syndrome)，代谢综合征，糖尿病，HbAlC水平升高，慢性炎症，慢性阻塞性肺疾病和肝脏疾病。
需要本发明的营养组合物或药物组合物的哺乳动物可能患有禁食后或餐后高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病；以及遗传性代谢异常例如枫糖尿病、糖元合成速度的遗传性障碍、丙酸血症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、酮酸辅酶A硫解酶缺乏或其他硫解酶活性缺乏；或者为代谢系统发育不全的人，例如妊娠早期的婴儿。
本产品尤其适合主要病因为胰岛素抵抗的雌性。
本产品的效果可以通过测量摄入本发明的营养产品后的血糖水平来确定。摄入含有相对高含量的可快速利用天冬氨酸的蛋白质部分，会降低摄入葡萄糖来源后观察到的餐后或手术后血糖水平。尤其当天冬氨酸在生物体中比葡萄糖来源更快被利用的时候更是如此。特别地，本文公开的碳水化合物部分的缓释系统保证了饮食性葡萄糖比天冬氨酸利用得慢。达到这一效果的另一种方法是将单独的蛋白质部分和可消化碳水化合物部分先后给予，即先给予蛋白质部分再给予碳水化合物部分。可以监测葡萄糖和胰岛素的清除速度(t1/2)和对葡萄糖和胰岛素水平的稳态的作用。例如通过观察低血糖状态(血糖低于50mg/100ml)发生的次数再结合高血糖状态发生的次数，可以清楚地得出饮食疗法的有效性。
通过测量患有高血糖和胰岛素抵抗的患者特别是营养不良性糖尿病患者的瘦体重的降低，可确定包括了本说明书所指定的氨基酸后的效果。
通过测量患有高血糖和/或胰岛素抵抗的肥胖患者的脂解作用的速度、胰岛素抗性和瘦体重，可确定包括了本说明书所指定的维生素后的效果。
通过测量血液中HbAlc和/或C反应蛋白的水平的降低，可以监测并发症的风险。典型并发症例如心血管疾病的发病率可被制成列表。对于患有高血糖、胰岛素抵抗或血液中酮体水平升高及其他肾脏疾病的患者，应监测血液中氨的水平。
对于患有因应激激素释放增加而导致胰岛素抗性增加的患者，应监测例如创伤或重度外科手术后血浆中的葡萄糖水平和瘦体重的变化，还包括监测发病率和死亡率。
通过测量例如血液中的气体、电解质例如碳酸氢盐和钠、丙酮酸盐、乳酸盐、葡萄糖和pH的水平，可以监测本产品对于酸中毒的发展的作用。
重要的是要将测量时间延长至2天或更长的时间，以使生物体能够适应该饮食性蛋白质组合物。然而根据患者的情况，此后的疗效可能为即时的或为长期的。
实施例实施例1一种用于肠内使用以预防或治疗代谢性酸中毒的饮品，它含有的能量为1.0千卡/ml，其中17％的能量由蛋白质部分提供，蛋白质部分由50重量％的α-乳清蛋白和50重量％的大豆蛋白分离物组成，另外45％的能量由碳水化合物部分提供，38％的能量由脂部分提供。每100ml产品中还含有30μg的生物素和10μg羟钴胺素以及16mg镁、4mg锌和80mg钙。每日给予该饮品2-5次，每次200ml。
实施例2一种用于肠内使用以预防组织内乳酸水平升高的饮品，它提供的能量为1.0千卡/ml，其中22％的能量由蛋白质部分提供，蛋白质部分含有79重量％的富含α-乳清蛋白的乳清、1重量％的含天冬氨酸的二肽(由天冬氨酸与精氨酸或丝氨酸形成)和20重量％的大豆蛋白分离物，另外55％的能量由碳水化合物部分提供，23％的能量由脂部分提供，每100ml产品中还含有提供50μg的生物素和10μg维生素B12的维生素部分，矿物质/微量元素部分按本说明书所述的浓度范围提供钙、镁和锌。每日必须摄入0.5-2升体积的该饮品。
实施例3一种用于肠内使用以治疗或预防高酮血症的饮品，它提供的能量为1.0千卡/ml，其中18％的能量由蛋白质部分提供，蛋白质部分含有60重量％的富含α-乳清蛋白的乳清、40重量％的大豆蛋白和2重量％的富含天冬氨酸的马铃薯蛋白，另外35％的能量由脂部分提供，47％的能量由碳水化合物部分提供，每100ml产品中还含有提供20μg的生物素和5μg氰钴胺素的维生素部分。每日必须摄入200毫升-2升体积的该饮品。
实施例4一种由肥胖的人用于肠内的饮品，它提供的能量为1.0千卡/ml，其中20％的能量由蛋白质部分提供，蛋白质部分含有63重量％的大豆蛋白、15重量％的富含天冬氨酸的马铃薯蛋白、20重量％的乳清蛋白和2重量％的氨基酸(L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-丝氨酸)，另外35％的能量由脂部分提供，45％的能量由碳水化合物部分提供。每100ml产品中还含有提供20μg的生物素等价物和10μg维生素B12的维生素部分。
权利要求
1.维生素B12和生物素中的至少一种与天冬氨酸等价物在制备肠内组合物中的用途，所述肠内组合物用于预防和/或治疗与哺乳动物血液内酮体、乳酸和/或有机酸的浓度升高相关以及/或者与pH体内稳态机能不全相关的代谢障碍，其中所述组合物包括蛋白质部分，所述蛋白质部分含有占蛋白质部分总重至少10.8重量％的天冬氨酸等价物。
2.根据权利要求1的用途，其中所述蛋白质部分提供的能量占肠内组合物提供总能量的15-22％，其中所述肠内组合物还包括碳水化合物部分，碳水化合物部分提供的能量占肠内组合物提供总能量的25-50％。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物含有维生素B12，每千克组合物中维生素B12的含量为2.5-500μg。
4.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物含有生物素，每千克组合物中生物素的含量为10-10000μg。
5.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述代谢障碍为代谢性酸中毒、组织中长期晚期糖化产物(AGE)形成和/或Maillard产物形成。
6.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述代谢性酸中毒为高酮血症、(高)酮症、酮酸中毒、(高)酮尿症、高乳酸血症或有机酸尿，例如乳酸血症和乳酸性酸中毒。
7.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述天冬氨酸等价物的至少一部分由含有至少12.0重量％的天冬氨酸等价物的天冬氨酸来源提供。
8.根据权利要求7的用途，其中所述天冬氨酸来源含有游离的天冬氨酸等价物，其含量为蛋白质部分的0.2-9重量％。
9.根据权利要求7的用途，其中所述天冬氨酸来源为蛋白质、蛋白分离物、蛋白浓缩物或蛋白水解产物，它们的存在量为蛋白质部分的5-100重量％。
10.根据权利要求9的用途，其中所述蛋白质为富含乳清蛋白的乳清或马铃薯蛋白质。
11.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述蛋白质部分还包括谷氨酸等价物，并且天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比(asp∶glu)在0.41∶1-5∶1之间。
12.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述蛋白质部分包括一种来源于动物来源的蛋白质和一种来源于植物的蛋白质，所述动物来源选自哺乳动物的肉或肝脏、奶乳清和马铃薯，所述植物选自大豆、羽扇豆、豌豆和黄豆。
13.维生素B12和生物素中的至少一种与天冬氨酸等价物在制备肠内组合物中的用途，所述肠内组合物用于预防和/或治疗与哺乳动物血液内酮体、乳酸和/或有机酸的浓度升高相关以及/或者与pH体内稳态机能不全相关的代谢障碍，其中所述天冬氨酸等价物的给予量为每天每千克体重140-400mg。
14.一种含有蛋白质部分和碳水化合物部分的肠内营养组合物，所述蛋白质部分和碳水化合物部分提供的能量分别占肠内组合物提供总能量的15-22％和25-50％，其中所述蛋白质部分含有占蛋白质部分总重至少10.8重量％的天冬氨酸等价物，并且其中所述组合物还含有维生素B12和生物素中的至少一种。
15.根据权利要求14的肠内营养组合物，它含有维生素B12，每千克组合物中维生素B12的含量为2.5-500μg。
16.根据权利要求14或15的肠内营养组合物，它含有生物素，每千克组合物中生物素的含量为10-10000μg。
17.根据权利要求14-16任一项的肠内营养组合物，其中所述蛋白质部分包括含有至少12.0重量％的天冬氨酸等价物的天冬氨酸来源。
18.根据权利要求17的肠内营养组合物，其中所述天冬氨酸来源含有游离的天冬氨酸等价物，所述天冬氨酸等价物含量为蛋白质部分的0.2-9重量％。
19.根据权利要求17的肠内营养组合物，其中所述天冬氨酸来源为蛋白质、蛋白分离物、蛋白浓缩物或蛋白水解产物，它们的存在量为蛋白质部分的5-100重量％。
20.根据权利要求19的肠内营养组合物，其中所述蛋白质为富含乳清蛋白的乳清或马铃薯蛋白质。
21.根据权利要求14-20任一项的肠内营养组合物，其中所述蛋白质部分还包括谷氨酸等价物，并且天冬氨酸等价物与谷氨酸等价物的重量比(asp∶glu)在0.41∶1-5∶1之间。
全文摘要
现已发现将高剂量的天冬氨酸等价物与维生素B12和/或生物素相组合，特别是在谷氨酸等价物相对缺乏的情况下，可改善哺乳动物体内的酮体和/或乳酸代谢，尤其是改善疾病或创伤情况下的哺乳动物体内的酮体和/或乳酸代谢。由此可降低酮体和乳酸水平并使非正常的高酸度正常化。因此，本发明的一个目的是提供一种肠内营养组合物或药物组合物，用于预防和/或治疗的酮和乳酸代谢障碍，所述的酮和乳酸代谢障碍即在哺乳动物血液内的酮体、乳酸和/或其他有机酸的浓度升高和/或pH体内稳态机能不全，尤其是酮体和/或乳酸的浓度升高，其中所述组合物包括与维生素B12和/或生物素相组合的高剂量的天冬氨酸等价物，优选地，谷氨酸等价物相对地缺乏。
文档编号A61K38/16GK101018561SQ200580030466
公开日2007年8月15日 申请日期2005年7月18日 优先权日2004年7月19日
发明者R·J·J·哈格曼 申请人:N·V·努特里奇亚
最新回复(0)