用咔唑衍生物治疗增生性皮肤病的方法
专利名称：用咔唑衍生物治疗增生性皮肤病的方法
技术领域：
本发明涉及治疗增生性皮肤病的领域。尤其是，本发明涉及trk抑制剂，包括稠合吡咯并咔唑衍生物在治疗增生性皮肤病，包括银屑病中的应用。
背景技术：
角化细胞中细胞增生速度异常，有时合并编程性细胞死亡速度异常和/或炎症，可导致过度增生，这种过度增生体现在许多增生性皮肤病中，包括光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维组织细胞癌、隆突性皮肤纤维内瘤、血管瘤、鲜红斑痣、黄瘤、Kaposi肉瘤、肥大细胞增生症、蕈样真菌病(mycosis fungoide)、雀斑样痣、痣细胞痣、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、转移癌以及各种银屑病，包括寻常型银屑病和嗜酸性粒细胞增多性银屑病。
过度增生性皮肤病的一种特别类型是银屑病，是慢性的遗传影响的皮肤病，感染了世界人口的1％～3％。银屑病是一种致残性疾病，其社会和经济影响为医生和其它医疗保健提供者所低估。银屑病有很多种类型，包括脓疱型、点滴型、关节炎变异性和慢性斑块型银屑病，其中慢性斑块型银屑病是其最为常见的类型。银屑病的发作伴有可见的表现症状，即边界清楚的变厚的鳞片状斑块，这些斑块可能骚痒，并多发于肘、膝、臀、头皮和创伤部位。银屑病病情的严重程度可以以顾及发病面积大小、色泽红度、厚度和剥落情况的“银屑病面积和严重度指数”进行评价。
银屑病的一种类型，斑块型银屑病的病理学特征为表皮的过度增生以及表皮和真皮的炎症。银屑病表皮的增生活性远高于正常表皮；角质形成细胞从基底层向皮肤表面的迁移速度更快，角质形成细胞的细胞循环持续时间变短。
目前对银屑病尚没有治愈的方法，只能抑制性治疗。银屑病目前可用的治疗方法通常包括局部疗法、光疗法和全身疗法。轻到中度的银屑病患者通常接受局部药物治疗，一部分患者在病情发展到更加严重后由光疗法过渡到全身疗法。
局部治疗的药物包括蒽林、煤焦油、皮质类固醇药膏、维生素类药膏如他扎罗汀和卡泊三醇、吡美莫司(Elidel)以及他克莫司(Prograf)。尽管局部治疗有一定的益处，但也有一些严重的局限性，包括煤焦油-具有令人不愉快的气味，引起发炎，可在正常皮肤上形成痤疮状发疹，并与皮肤癌有关；蒽林-可使皮肤和衣服染色，并刺激皮肤；皮质类固醇-皮肤变薄，产生线纹，掩盖局部感染，色素沉着不足和对治疗方法的抗炎作用的耐受性(快速耐受性)；以及卡泊三醇-复发率和长期治疗的安全性不确定。
一些患者选择接受光疗法，如准分子激光(高强度UVB)或更常规的UVB和UVA。然而，这些治疗可引起疼痛和刺激，并可能增加皮肤癌长期风险。此外，光疗法是诊所密集型的(clinic intensive)，因为治疗通常由技师在诊所或医生办公室里完成。这就要求患者花费很多努力去接受它，因此这种治疗方法是令人不快的。
尽管大部分银屑病患者都接受局部药物治疗和光疗法，但仍有一些患者要求更积极的治疗。当大面积(超过体表的20％)局部处理由于不方便和昂贵而变得不切实际，或当局部治疗无效的银屑病患者丧失职业能力或因病在心理上受到影响时，更积极的治疗方法成为必要。全身治疗药物包括类维生素A-阿维A(Soriatane)，环孢菌素(Neoral)和氨甲喋呤。这些疗法可能导致某些毒性反应，每个方法的治疗指数必须反复评价以避免风险大于受益。虽然氨甲喋呤是几种严重病情时的替代治疗药物，但足够强大的肾功能是必要的，因为85％的药物通过肾脏排泄，肾功能不全的患者血药浓度持续增加，导致发生急性副作用，包括白细胞减少症和急性胃肠道或皮肤糜烂。氨甲喋呤长期治疗的主要副作用是肝硬化；有肝病史或酒精过量摄入的患者以及那些肝功能异常的患者都不能服用此药。接受环孢菌素治疗的泛发性银屑病患者可能有起色；然而，与其它银屑病的治疗方法一样，环孢菌素是非治愈性的。据发现，银屑病通常在治疗停止后的数天或数周内复发。同样，环孢菌素的副作用包括高血压和肾功能损伤，这种损伤可能是不可逆的。环孢菌素的免疫抑制特性提高了增加癌症风险的可能性。目前可获得的信息表明，环孢菌素的使用不能超过一年。
正常角化细胞以生长调节方式表达神经生长因子(NGF)。已知NGF与一种低亲和力受体(p75)和一种高亲和力受体(trkA)结合。尽管没有被广泛地研究，现有的一些研究已表明NGF在银屑病中可能发挥一定作用。据一个研究组报道，银屑病角化细胞的NGF水平高于正常角化细胞的NGF水平。还有报道称，NGF对角化细胞有保护作用。一项研究表明，酪氨酸磷酸化抑制剂K-252a可阻断自分泌NGF循环，导致角化细胞凋亡。同样的研究组还发现，用K-252a处理可使SCID-小鼠-人银屑病皮肤模型的皮肤状况明显改善。Raychaudhuri SP，et al.J.Invest.Dermatol.122812-819(2004)。尽管这些研究显示了有趣的结果，但仍需要进行更多的研究以阐明NGF在炎症和角化细胞过度增生中的作用。
现在仍然需要一种通过施用有效治疗组分，治疗或缓解增生性皮肤病的新的方法。特别是需要一种治疗或缓解银屑病的方法。本发明涉及存在的这些需求以及其它需求。
发明概述本发明涉及治疗增生性皮肤病的方法，包括施用一种化合物的治疗性组合物，该化合物为trk抑制剂。
在本发明的一个实施方案中，trk抑制剂的结构式(A1)如下 其中组成成员如下文的限定。
另一方面，本发明涉及包含一种或多种药用赋形剂和治疗有效量的trk抑制剂的药物组合物，该trk抑制剂包括在下文中有更详细描述的本发明的稠合吡咯并咔唑化合物。
发明详述本发明涉及治疗增生性皮肤病的方法，包括施用含有结构式(A1)表示的活性药物或其立体异构体或药用盐的治疗组合物 其中环B和F独立地为苯基或杂芳基；R1为H；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；-COR9；-OR10；-CONR7R8；-NR7R8；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pOR10；-O(CH2)pOR10；或-O(CH2)pNR7R8；R2为H；-SO2R9；-CO2R9；-COR9；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；或5-7个碳原子的单糖；其中，单糖的每一个羟基都独立地被1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烷基羰氧基或1-4个碳原子的烷氧基任选取代；以及其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代。
R3、R4、R5和R6独立地为H；芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-S(O)yR11；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNR12R13；-(CH2)pS(O)yR9；-CH2SR15；-CH2S(O)yR14；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pNHR14；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代。
X是1-3个碳原子被至少一个OH任选取代的亚烃基；＝O；＝NOR11；OR11；-OCOR9；-OCONR7R8；-O(CH2)pNR7R8；-O(CH2)pOR10；芳基；芳烷基，杂芳基；-SO2R9；-CO2R9；-COR9；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；或5-7个碳原子的单糖；其中，单糖的每一个羟基都独立地被1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烷基羰氧基或1-4个碳原子的烷氧基任选取代；以及其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代；-O-；-S(O)y-；N(R16)；-CH2Z-；-Z-CH2-；或-CH2ZCH2-；其中，Z是C(OR11)(R11)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)或NR11；或CHR16；其中，R16和R2可任选结合在一起形成通过其2位和5位连接的呋喃，其中，连接的呋喃的2位和5位分别被R28和R29任选取代；连接的呋喃的3位被R17和R18二取代。
A1和A2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；以及B1和B2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；
条件是，A1和A2、B1和B2中至少有一对结合在一起形成＝O；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R15是1-4个碳原子的烷基；R16是低级烷基、芳基或杂芳基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5，或CH2Y，其中Y是OR19；SOR20；NR21R22；或SR23；N3；CO2R15；S-Glc；CONR24R25；CH＝NNHCONH2；CONHOR10；CH＝NOR10；CH＝NNHC(＝NH)NH2； CH＝NN(R26)2；或CH2NHCONHR16；或R17和R18任选结合在一起形成-CH2NHCO2-、-CH2OC(CH3)2O-、＝O、或-CH2N(CH3)CO2-；以及R19是H、1-4个碳原子的烷基、或2-5个碳原子的酰基；R20是1-4个碳原子的烷基、芳基、或含一个氮原子的杂环烷基；R21和R22独立地为H、1-4个碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys、或2-5个碳原子的酰基，条件是R21和R22中只有一个为Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；R23是一种芳基、1-4个碳原子的烷基、或含一个氮原子的杂环烷基；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；
R26是芳基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28和R29独立地为一种1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
本发明的一些实施例由结构式(A2)或其立体异构体或药用盐表示 其中R1为H；烷基；苯基；7-10个碳原子的芳烷基；5-6元的杂芳基；杂芳烷基；-COR9；-OR10；-CONR7R8；-NR7R8；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pOR10；-O(CH2)pOR10；或-O(CH2)pNR7R8；R3、R4、R5和R6独立地为H；苯基；5-6元的杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-S(O)yR11；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNR12R13；-(CH2)pS(O)yR9；-CH2SR15；-CH2S(O)yR14；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pNHR14；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；或2-8个碳原子的炔基；其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代。
X是-CH-、-O-或N；A1和A2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11；以及B1和B2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11；条件是，A1和A2、B1和B2中至少有一对结合在一起形成＝O；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R15是1-4个碳原子的烷基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5、或CH2Y，其中Y是OR19；SOR20；NR21R22；或SR23；N3；CO2R15；S-Glc；CONR24R25；CH＝NNHCONH2；CONHOR10；CH＝NOR10；CH＝NNHC(＝NH)NH2； CH＝NN(R26)2；或CH2NHCONHR16；或R17和R18结合起来形成-CH2NHCO2-、-CH2OC(CH3)2O-、＝O、或-CH2N(CH3)CO2-；以及R19是H、1-4个碳原子的烷基、或2-5个碳原子的酰基；
R20是1-4个碳原子的烷基、芳基、或含一个氮原子的杂环烷基；R21和R22独立地为H、1-4个碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys或2-5个碳原子的酰基，条件是R21和R22中只有一个为Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；R23是一种芳基、1-4个碳原子的烷基、或含一个氮原子的杂环烷基；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R26是芳基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28和R29独立地为一种1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
本发明的一些实施方案由以下结构式(A3)或其立体异构体或药用盐表示
其中R1为H；烷基；苯基；7-10个碳原子的芳烷基；5-6元的杂芳基；杂芳烷基；-COR9；-OR10；-CONR7R8；-NR7R8；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pOR10；-O(CH2)pOR10；或-O(CH2)pNR7R8；R3、R4、R5和R6独立地为H；苯基；5-6元的杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-S(O)yR11；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNR12R13；-(CH2)pS(O)yR9；-CH2SR15；-CH2S(O)yR14；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pNHR14；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代。
X是-CH-、-O-或N；A1和A2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；以及B1和B2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；条件是，A1和A2、B1和B2中至少有一对结合在一起形成＝O；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；
R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R15是1-4个碳原子的烷基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5、或CH2Y，其中Y是OR19；SOR20；NR21R22；或SR23；N3；CO2R15；S-Glc；CONR24R25；CH＝NNHCONH2；CONHOR10；CH＝NOR10；CH＝NNHC(＝NH)NH2； CH＝NN(R26)2；或CH2NHCONHR16；或R17和R18结合起来形成-CH2NHCO2-、-CH2OC(CH3)2O-、＝O、或-CH2N(CH3)CO2-；以及R19是H、1-4个碳原子的烷基、或2-5个碳原子的酰基；R20是1-4个碳原子的烷基、芳基、或含一个氮原子的杂环烷基；R21和R22独立地为H、1-4个碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys、或2-5个碳原子的酰基，条件是R21和R22中只有一个为Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；R23是芳基、1-4个碳原子的烷基、或含一个氮原子的杂环烷基；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R26是芳基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28和R29独立地为一种1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
本发明的一些实施方案由结构式(A4)或其立体异构体或药用盐表示 其中；R3、R4、R5和R6独立地为H；苯基；F；Cl；-OR10；-NR7R8；-CHO；-(CH2)pNR7R8；或1-8个碳原子的烷基；其中，烷基被1-3个R27基团任选取代；X是-CH-或N；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5、CH2OH；CH2OCH；CH2OCCH3；CH2NH2；CO2CH3；CONR24R25；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28和R29独立地为一种1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
另外，本发明的一些实施方案表述由以下结构式(A5)或其立体异构体或药用盐表示 其中X是CH或N；R3、R4、R5和R6独立地为H、Cl、1-4个碳原子的烷基、-OR10、CH2OH、CHO、NH2、CH2NH2、CH2OCH、CH2OCCH3、CONHC6H5、或CONH2；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R17是OH、1-4个碳原子的O-烷基；
R18是H、CH2OH、CO2CH3、CHOOCH3、CHOOCH2CH3、CHOOCH2CH2CH3、或CHOOCH(CH3)2；或R28和R29独立地为H或CH3；本发明的一个优选实施方案由以下结构式(A6)表述，也被称为“lestaurtinib”。
这个化合物-lestaurtinib，适用于全身治疗或光线治疗人选-成年慢性中、重度斑块型银屑病患者的治疗。
本发明的另一个较佳实施例包括以下结构式(A7)表示的化合物 本发明的一方面，治疗性组合物包括具有下表A中所列结构式的有效成分。
结构式1
结构式1a
结构式1b
表A
(1)除非另有说明，R1、R5和R6均为H。
(2)根据说明，A1和A2为H，H；H，OH；或两者结合起来形成氧。
(3)根据说明，B1和B2为H，H；H，OH；或两者结合起来形成氧。
(4)化合物1-5是A1A2为H，H，B1B2为O的化合物与A1A2为O，B1B2为H，H的化合物按摩尔比5∶1混合的混合物。
(5)化合物1-8是A1A2为H，H，B1B2为O的化合物与A1A2为O，B1B2为H，H的化合物按摩尔比2∶1混合的混合物。
(7)R6为Br。
(8)R5为Br。
(9)R6为F。
(10)R6为2-吡啶乙烯基。
(11)R6为2-吡啶乙基。
(12)2-pyr为2-吡啶基表A中的优选化合物包括化合物1-2、1-3、1-12、1-17、1-23和1-29。
具有表A所列结构式的化合物可以通过例如以全部公开的内容引入本文作为参考的美国专利5,705,511所述的合成方法获得，该专利也揭示了这些化合物中的某些能抑制trkA酪氨酸激酶的活性。
在本发明的另一方面，治疗性组合物包括一种具有以下结构之一的有效成分。
W＝CH2，O，S，NH，或R42W＝HR41＝H或低级烷基R42＝低级烷基 优选化合物具有VI、VII、X、XIV或XV所示的结构。
具有上述VI、VII、VIII、X、XII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XXV和XXVII结构的化合物，可以通过例如以全部公开的内容引入本文作为参考的美国专利6,093,713所述的合成方法获得，该专利也揭示了这些化合物中的某些能抑制trkA酪氨酸激酶的活性。
在本发明的另一方面，治疗性组合物包括具有下表B中所列结构式的有效成分，并根据结构式2，R1、R4、R6、R7都是H，Y是O，n是1。
结构式2
表B
表B中所述优选化合物包括结构式为2-1、2-3、2-5、2-6、2-7a、2-7b、2-11、2-12和2-14a的化合物。
具有表B中所列结构式的化合物可以通过例如以全部公开的内容引入本文作为参考的美国专利6,127,401所述的合成方法获得，该专利也揭示了这些化合物中的某些能抑制trkA酪氨酸激酶的活性。
在本发明的另一方面，治疗性组合物包括一种具有下表C1和C2中所列结构式的有效成分。
表C1中的值与结构式3A所示结构对应，其中，R1、R4和R6都是H，Q是NH，G是化学键。表C2中的值与结构式3B所示结构对应，其中，R1、R4、R5、R6和R8都是H，W是CH2，m等于0，G是CH2。
结构式3A
表C1
结构式3B
表C2
表C1和C2中所述的优选化合物包括结构式为3B-01a、3A-02、3A-03、3A-04、3A-06、3A-07、3A-21、3A-22、3A-23、3A-26、3A-29、3A-35、3A-36、3A-40a、3A-40b、3A-44、3A-47、3A-52、3A-53和3A-54的化合物。
具有表C1和C2中所列结构式的化合物可以通过例如以全部公开的内容引入本文作为参考的国际公开专利WO 00/47583所述的合成方法获得，该专利也揭示了这些化合物中的某些能抑制trkA酪氨酸激酶的活性。
下面的表D1和D2列举了一些结构式4的化合物，限定了其取代基X、R、R1和R2(见脚注)。
结构式4
根据本发明，这些化合物可用于治疗增生性皮肤病，优选银屑病；其中，R3、R4、R6、R30为H，R29为甲基，X为CH。
表D1
(1)脚注6、7、8注明的除外，R2是氢。
(2)X和R结合起来形成连接基团。
(3)NH-氨基酸的键合是通过氨基酸的羧基形成酰胺键。
(4)Glc是葡萄糖，通过1-位连接。
(5)R2是溴。
(6)R2是氯。
(7)化合物为盐酸盐形式。
表D2
(1)脚注4、5注明的除外，R2是氢。
(2)X和R结合起来形成连接基团。
(3)NH-氨基酸的键合是通过氨基酸的羧基形成酰胺键。
(4)R2是CH2OH(5)R2是CH2S(O)C2H5。
具有表D1和D2中所列结构式的化合物，特别是表D1中的化合物2，可以通过例如Lewis等的美国专利5,756,494所述的合成方法获得，该专利公开的内容全部引入本文作为参考。
定义术语“治疗”是指为了提高患者的生活质量，从治疗学上改善和/或减轻和/或使更能忍受治疗，或者消除疾病的症状或起因或临床病症。术语治疗意思是包括“减轻”、“改善”，这些词的意思都是为了提高患者的生活质量，从治疗学上改善和/或减轻和/或使更能忍受治疗。
首字母缩拼词“NGF”是指神经生长因子。
与NGF或NGF-受体相关的术语“抑制”是指本发明的化合物的存在可大大减弱和/或抑制和/或阻碍NGF与其天然受体p75或trkA的结合，并阻碍下游的信号效应，包括促有丝分裂活性和保护细胞免于凋亡。
术语“NGF受体”指的是NGF的天然受体，包括p75或trkA。
本文中用到的术语“Atrk”指的是目前包括trkA、trkB和trkC的高亲和力的神经营养因子受体家族，以及其它与神经营养因子尤其是NGF结合的膜相关蛋白。
术语“Pro”、“Ser”、“Gly”、“Lys”是氨基酸的三字母缩写词。
术语“烷基”是指1-8个碳原子的直链、环状或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、辛基、环丙基和环戊基。含烷基的基团，如烷氧基、烷氧羰基和烷氨羰基的烷基部分，具有跟上述烷基一样的含义。环状烷基也被称为“环烷基”。优选的低级烷基是指含1-4个碳原子的上述烷基。术语“烯基”是指含至少一个碳碳双键的直链或支链烃。烯基的例子包括乙烯基和丙烯基。本文中用到的术语“炔基”是指含至少一个碳碳三键的直链或支链烃。炔基的例子包括乙炔基和丙炔基。“1-4个碳原子的烷基”是指一种含有1-4个碳原子的烷基。
术语“亚烃基”是指失去两个氢原子的烷烃，优选直链烷烃，如亚甲基(-CH2)，或＝CH2。
“杂环烷基”是指含3-7个碳原子，其中一个或多个环碳原子被杂(即，非碳)原子如O、N或S替代的环状烷基。
含酰基的基团如酰氧基的酰基部分是指1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、特戊酰基或己酰基。
“O-n-烷基”是烷基的一种，是在其末端之一有一个氧原子的直链烷基。当与另一个碳通过该氧原子结合时，就形成了一个醚基部分。
本文中用到的术语“芳基”是指如苯基、联苯基和萘基这样的含6-12个碳原子的基团。优选芳基包括未取代或取代的苯基和萘基。本文中用到的术语“杂芳基”表示一个或多个环碳原子被杂(即，非碳)原子如O、N或S替代的芳基。优选杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并噻唑基。
术语“芳烷基”表示由带有一个芳基的烷基组成的含7-15个碳原子的基团。芳烷基的例子包括苄基、苯乙基、二苯甲基和萘甲基。烷基和包含在取代基团如芳烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基烷硫基、烷基羰氧基、羟基烷基、酰氧基中的烷基部分可以是取代或未取代的。取代烷基含1-3个独立选择的取代基，优选羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基-低级烷氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基-低级烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、硝基、氨基、单低级烷氨基或二低级烷氨基、二氧戊环、二氧杂环己烷、二硫戊环、二硫酮、呋喃、内酯或内酰胺。
与氮原子形成的杂环基团或“杂环烷基”包括吡咯烷基、哌啶基、哌啶代、吗啉基、吗啉代、硫吗啉代、N-甲基哌嗪基、吲哚基、异氮茚基、咪唑、咪唑啉、噁唑啉、噁唑、三唑、噻唑啉、噻唑、吡唑、吡唑啉酮和三唑基团。与氧原子形成的杂环基团包括呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃基团。
“羟基烷基”是其上带有羟基的烷基。卤素包括氟、氯、溴和碘。
本文中用到的术语“杂芳烷基”是指含有杂原子的芳烷基。“氧”意指氧原子的存在。因此，“烷氧基”是指通过氧原子连接的烷基，“羰氧基”是指通过氧原子连接的羰基。
术语“杂环烷氧基”是指其烷基部分连有杂环的烷氧基，术语“芳烷氧基”是指其烷基部分连有芳基的烷氧基。术语“烷基羰氧基”是指分子式为-O-C-(＝O)-烷基的基团。
术语“烷基羰氧基”是指含羰基或酰基的烷基，也就是含末端活性氧的官能团。
本文中用到的术语“烷氧基烷氧基”是指其烷基部分连有烷氧取代基的烷氧基。术语“烷氧基烷硫基”是指其烷基部分连有烷氧取代基的烷硫基(即，分子式为-S-烷基的基团)。术语“羟基烷硫基”是指其烷基部分连有羟基取代基的烷硫基(即，分子式为-S-烷基的基团)。
本文中用到的术语“单糖”是指通常意义上的单一的糖。
本文中用到的术语“氨基酸”是指同时含有氨基和羧基的分子。氨基酸的实施方案包括α-氨基酸；即，通用分子式为HOOC-CH(NH2)-(侧链)的羧酸。
氨基酸侧链包括天然的和非天然的部分。非天然(即，非自然)氨基酸侧链是用来代替例如氨基酸类似物中的天然氨基酸侧链的部分。参见，例如引入本文作为参考的Lehninger，Biochemistry，SecondEdition，Worth Publishers，Inc，1975，第73-75页。
优选的α-氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸和赖氨酸的D构型、L构型或外消旋体。
其它典型的氨基酸侧链列于下表i中
表i 术语“Glc”是指葡萄糖。
术语“呋喃”在本文中指的是呋喃取代基。呋喃的“2位”是本技术领域用于说明呋喃的某个特定环碳的标准术语。另外，“连接的呋喃”是指连接另一个环状结构如吡咯并咔唑的两个原子，尤其是12位和13位的两个原子的呋喃基。术语“通过其2位和5位连接的呋喃”指明了连接的呋喃上连接呋喃与另一个环状结构如吡咯并咔唑的位置。
除非另有说明，本文中所有的科技术语的意思都如本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的那样。虽然在实施或测试本发明时可以运用与本文所述那些方法和原料相似或相当的方法和原料，优选的方法和材料在下文中描述。所有本文中提及的出版物、专利申请、专利和其它文献均以全文引入本文作为参考。如果发生冲突，将以本文，包括定义为准。除非另有说明，本文所述原料、方法和实施例都只是说明性的，对本发明并无限制。本发明的各种特征和优势，将很容易地从下面的详细描述及权利要求书中看出。
本发明的化合物可以为药用盐的形式，包括药学上可接受的酸性加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐。药用酸性加成盐的示例为无机酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。药用金属盐的示例为碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如镁盐和钙盐，铝盐和锌盐。药用铵盐的示例为铵盐和四乙基铵盐。药学用有机胺加成盐的示例为与吗啉和哌啶成的盐。药用氨基酸加成盐的示例为与赖氨酸、甘氨酸和苯基丙氨酸成的盐。
剂量和制剂为达到治疗的目的，本发明的化合物可以通过任何能使有效成分与其人体作用部位相接触的方式给药。这些化合物可作为单一的治疗成分或与其它治疗成分，例如止痛剂联合，通过任何可用于药品的常规方式给药。本发明的化合物首选以治疗本文所述疾病的治疗有效量对需要治疗的人体给药。
治疗有效量可以由主治诊断医生——本领域的技术人员，通过运用常规技术容易地确定。有效剂量根据多项因素而变化，包括疾病的类型和发展程度，患者的整体健康状况，所选化合物的相对生物效率，有效成分与适当赋形剂的剂型，以及给药途径。一般来说，这些化合物先以低剂量水平给药，然后逐步增加剂量，直至达到预期效果。
典型的剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，优选剂量为约0.01mg/kg体重/天至10mg/kg体重/天。成人优选日剂量包括约25、50、100和200mg，儿童日用量与成人相同。化合物可以单剂量或多剂量给药方式给药。单剂量在约1mg至约500mg的范围内变动，一日一至四次，优选约10mg至约300mg，一日两次。用另一种描述有效剂量的方法表述时，口服单次剂量是指达到约0.05至20μg/ml，优选1至20μg/ml的血清水平所必需的剂量。
本发明的化合物可与一种或多种药用赋形剂混合制成药物组合物。赋形剂的选择依据选定的给药途径和描述于，例如RemingtonTheScience and Practice Of Pharmacy，20thed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott WilliamsWilkinsPhiladelphia，PA，2000中的一般药学实践。组合物可配制成控制和/或延迟有效成分的释放，如制成速溶、调释或缓释剂型。这些控释或持续释放组合物可应用例如生物相容性的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或其它为本技术领域人员所共知的固体或半固体聚合基质。
组合物可以制备成经口服途径；肠外途径，包括静脉内、肌内和皮下路径；局部或透皮途径；透粘膜途径，包括直肠、阴道、舌下和口腔路径；眼途径；或吸入途径给药。组合物优选制成口服给药，尤其是片剂、胶囊或糖浆剂；肠外给药，尤其是溶液剂、混悬剂或乳剂；鼻内给药，尤其是粉剂、滴鼻剂或气雾剂；或局部给药，如乳膏剂、软膏剂、溶液剂、混悬气雾剂、粉剂等。
对于口服给药，片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、锭剂等可以包含以下的一种或多种稀释剂或填充剂如淀粉或纤维素；粘合剂如微晶纤维素、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁；助流剂如胶状二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或芳香剂如薄荷或樱桃香精。胶囊剂可能包含以上所列任何赋形剂，同时可另外包含一种半固体或液体载体，如聚乙二醇。固体口服剂型可能有糖衣、虫胶包衣或肠溶成分包衣。液体制剂可以为水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等，也可以以干品形式存在，临用前用水或其它适宜介质复溶。这类液体制剂可能包含常规添加剂，例如表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和芳香剂、染料和防腐剂。
组合物也可以通过非胃肠道给药。适用于注射用途的剂型包括，例如无菌水溶液，或混悬液。水性载体包括醇和水的混合物，缓冲介质等等。非水性溶剂包括醇和二醇，如乙醇和聚乙二醇；油，如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯等等。其它可加入的成分包括表面活性剂，如羟丙基纤维素；等渗调节剂，如氯化钠；流质和营养补充剂；电解质补充剂；控制有效成分释放的物质，如单硬脂酸铝和各种共聚物；抗菌剂，如氯丁醇，或苯酚；缓冲剂等等。非胃肠道制剂可封于安瓿、一次性注射器或多剂量小玻璃瓶内。其它潜在可用的有效成分的非胃肠道输送系统包括乙烯-乙酸乙烯共聚物颗粒、渗透泵、植入式输液系统以及脂质体。
其它可能的给药模式包括吸入剂型，包括例如干粉、气雾剂或滴剂这样的方式。它们可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者是以滴鼻剂形式给药的油溶液，也可以是经鼻内给药的一种凝胶。局部使用的剂型为软膏剂、乳膏剂或凝胶。通常这些剂型包括一种载体，如矿脂、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或它们的组合物，以及一种乳化剂，如月桂基硫酸钠，或者一种胶凝剂，如黄芪胶。适于透皮给药的剂型为储藏系统或微储系统、粘胶扩散控制系统或骨架分散型系统的离散贴片。口腔给药剂型包括例如锭剂，同时包括调味剂，如蔗糖或阿拉伯胶以及其它赋形剂如甘胆酸盐。适于直肠给药的剂型优选具有固体载体，如可可脂的单剂量栓剂，可能包括水杨酸酯。
本发明的化合物可以在药物中作为单一的有效成分使用，也可以与其它有效成分，例如其它NGF抑制剂或银屑病治疗药物联合运用。
银屑病是一种以表皮角质形成细胞过度增生为特征的皮肤疾病。NGF由人角质形成细胞产生和分泌，在银屑病病变和损伤部位数量增加。本发明的原料提供抑制NGF有丝分裂作用，尤其是抑制NGF与其受体结合后的作用的抑制剂，这些原料的应用依据本发明的方法。另外，这些原料也可有效抑制增生性皮肤病，尤其是银屑病，并可有效减轻与本发明相符的增生性皮肤病的症状。
大多数的银屑病临床试验用“银屑病面积和严重度指数(PASI)”进行定量，PASI下降75％(PASI 75)是试验首要终点的基准。一些本专业人士报道，PASI下降50％(PASI 50)导致病情明显改善，并明显提高患者的生活质量。
接受治疗的患者由皮肤科医生或有经验的医师对身体上感染银屑病的每一个区域进行分析。每个区域均对红斑、鳞片以及斑块平均厚度或该部位的斑块整体情况进行评估。在检查之日对明显清楚的斑块进行评估，不与基线情况进行比较。
PASI评分PASI分数可在0到72之间。皮肤病严重度如下法进行评分评估四个主要的身体区域——分别占总体表面积(BSA)10％、30％、20％和40％的头部、躯干、上肢和下肢。每一个身体区域的银屑病面积均根据受损的程度以数值表示·0＝未受损1＝＜10％受损率2＝10％至＜30％受损率3＝30％至＜50％受损率4＝50％至＜70％受损率5＝70％至＜90％受损率6＝90％至＜100％受损率估算体表面积(BSA)的惯例包括·一般在感染区域仅包括一种活动性疾病·由于面积小，估算时零散的病变部位不包括病变部位间的皮肤·对中心已清除的斑块，仅计算红肿的外环面积·不包括残余色素沉着过度、色素沉着不足、色素斑疹或扩散性微红色·脖子——计入头部·臀部——计入下肢·腋窝——计入躯干·生殖器官——计入躯干·躯干和下肢的分隔物——腹股沟管将躯干和腿在前部分离另外，银屑病的病变严重度有三个主要体征——红斑(E)、厚度(T)和鳞片(S)，按照0-4的等级对每一个身体区域的银屑病病变严重度进行评价，其中0表示完全没有皮肤受损，4表示最严重的可能受损率。
银屑病病变体征
*红斑不包括残余色素沉着过度、色素沉着不足、色素斑疹或扩散性微红色计算PASI为计算PASI，将三个主要体征的严重等级的和乘以感染部位面积值和四个身体区域不同的百分比。然后将这些值加起来完成公式如下PASI＝0.1(Eh+Th+Sh)Ah+0.3(Et+Tt+St)At+0.2(Eu+Tu+Su)Au+0.4(El+Tl+Sl)Al
a银屑病的病变严重等级0为无，1为轻度，2为中度，3为严重，4为非常严重。
b银屑病受损面积等级0为无，1为＜10％，2为10％至＜30％，3为30％至＜50％，4为50％至＜70％，5为70％至＜90％，6为90％至＜100％。
在基线研究和最终评价研究时测定每个患者的PASI分数。确定符合PASI-50和PASI-75标准的患者的例数，其中PSAI-50是指PASI分数比基线降低50％或50％以上，PASI-75是指PASI分数降低75％或75％以上。
实施例1
Trk抑制试验抑制角质形成细胞增生的候选化合物根据它们抑制与trkA相关的酪氨酸激酶的活性的能力进行选择。与NGF结合时，作为激活其酪氨酸激酶域的结果，trkA经历自身磷酸化(Kaplan等，Nature 350158-160，1991)。
采用已报道过的酶联免疫吸附剂法(Angeles et al.，Anal.Biochem.23649-55，1996)测定候选化合物对杆状病毒表达人trkA胞浆域激酶的活性的抑制性。简言之，将96孔微滴定板涂以底物溶液(重组人磷脂酶C-γ1/谷胱甘肽S转移酶融合蛋白(Rotin et al.，EMBO J.，11559-567，1992))。抑制试验在100μl含50mM的N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸、40μM pH7.4的三磷酸腺苷、10mM氯化锰、0.1％牛血清白蛋白、2％二甲基亚砜及不同浓度抑制剂的供试混合物中完成。加入trkA激酶，在37℃反应15分钟。然后依次加入磷酸酪氨酸(UBI)抗体、第二酶结合抗体——碱性磷酸酶标记的山羊抗小鼠IgG(Bio-Rad公司)。通过扩增检测系统(Gibco-BRL公司)测定结合酶的活性。采用GraphPad Prism软件中的Sigmodial剂量-反应(可变斜率)方程对抑制试验的数据进行分析。对激酶活性的抑制率为50％时的浓度被称为“IC50”。
实施例2一名有肾及前列腺癌史的70岁男性白人，其踝部有严重的银屑病，并伴有关节痛及慢性支气管炎。该患者在治疗开始时服用lestaurtinib 60mg，一日两次。Lestaurtinib以浓度为25mg/ml的口服溶液给药，以果汁稀释，一日两次，口服溶液的溶剂为符合国家处方集(NF)标准的聚山梨酸酯80(10ml)和符合美国药典(USP)标准的聚乙二醇(10ml)。下列果汁可用于lestaurtinib给药葡萄汁、菠萝汁、苹果汁、V8100％蔬菜汁和橙汁(无果肉型)。从治疗开始29天后，将剂量增加至80mg，一日两次。从治疗开始的第60天，可观察到患者的银屑病已相对缓解。
实施例3选择特征为体表面积受损率为10％或10％以上的中、重度银屑病患者一名。该患者接受含60mg lestaurtinib的药物组合物的治疗，一日两次。
接受治疗的患者由皮肤科医生或有经验的医师对身体上感染银屑病的每一个区域进行分析。每个区域均对红斑、鳞片以及斑块平均厚度或该部位的斑块整体情况进行评估。在检查之日对明显清楚的斑块进行评估，不与基线情况进行比较。
在基线研究和最终评价研究时测定患者的PASI分数。确定患者是否符合PASI-50级或PASI-75级，其中PSAI-50是指PASI分数比基线降低50％或50％以上，PASI-75是指PASI分数降低75％或75％以上。
正如本领域技术人员理解的那样，根据以上教导可对本发明进行各种修改或变动。因此，应该理解，在随附权利要求的范围内，可以实施本发明，与本文具体描述的一样进行实施，本发明的范围意欲包括所有这类改变。
权利要求
1.治疗增生性皮肤病的方法，包括给患者施用治疗有效量的作为trk抑制剂的化合物。
2.权利要求1的方法，其中的trk抑制剂为具有下列通式的化合物 或其立体异构体或药用盐的形式，其中环B和F独立地为苯基或杂芳基；R1为H；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；-COR9；-OR10；-CONR7R8；-NR7R8；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pOR10；-O(CH2)pOR10；或-O(CH2)pNR7R8；R2为H；-SO2R9；-CO2R9；-COR9；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；或5-7个碳原子的单糖；其中，单糖的每一个羟基都独立地被1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烷基羰氧基或1-4个碳原子的烷氧基任选取代；以及其中，烷基、烯基或炔基都被1-3个R27基团任选取代；R3、R4、R5和R6独立地为H；芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-S(O)yR11；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNR12R13；-(CH2)pS(O)yR9；-CH2SR15；-CH2S(O)yR14；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pNHR14；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；或2-8个碳原子的炔基；其中，烷基、烯基或炔基都被1-3个R27基团任选取代；X是1-3个碳原子、被至少一个OH任选取代的亚烃基；＝O；＝NOR11；OR11；-OCOR9；-OCONR7R8；-O(CH2)pNR7R8；-O(CH2)pOR10；芳基；芳烷基，杂芳基；-SO2R9；-CO2R9；-COR9；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；或5-7个碳原子的单糖；其中，单糖的每一个羟基独立地被1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烷基羰氧基或1-4个碳原子的烷氧基任选取代；以及其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代；-O-；-S(O)y-；N(R16)；-CH2Z-；-Z-CH2-；或-CH2ZCH2-；其中，Z是C(OR11)(R11)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)或NR11；或CHR16；其中，R16和R2可任选连接在一起形成通过其2位和5位连接的呋喃，其中，连接的呋喃的2位和5位分别被R28和R29任选取代；连接的呋喃的3位被R17和R18双取代；A1和A2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；以及B1和B2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；条件是，A1和A2、B1和B2中至少有一对结合在一起形成＝O；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所连接的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所连接的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R15是1-4个碳原子的烷基；R16是低级烷基、芳基或杂芳基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H；1-4个碳原子的烷基；CONHC6H5；CH2Y，其中Y是OR19；SOR20；NR21R22；或SR23；N3；CO2R15；S-Glc；CONR24R25；CH＝NNHCONH2；CONHOR10；CH＝NOR10；CH＝NNHC(＝NH)NH2； CH＝NN(R26)2；或CH2NHCONHR16；或R17和R18任选结合起来形成-CH2NHCO2-、-CH2OC(CH3)2O-、＝O、或-CH2N(CH3)CO2-；以及R19是H、1-4个碳原子的烷基、或2-5个碳原子的酰基；R20是1-4个碳原子的烷基、芳基、或含一个氮原子的杂环烷基；R21和R22独立地为H、1-4个碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys、或2-5个碳原子的酰基，条件是R21和R22中只有一个为Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；R23是一种芳基、1-4个碳原子的烷基、或含一个氮原子的杂环烷基；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所连接的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R26是芳基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃基；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28为1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；R29为H、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
3.权利要求1的方法，其中trk抑制剂为具有下列通式的化合物 或其立体异构体或药用盐形式，其中R1为H；烷基；苯基；7-10个碳原子的芳烷基；5-6元的杂芳基；杂芳烷基；-COR9；-OR10；-CONR7R8；-NR7R8；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pOR10；-O(CH2)pOR10；或-O(CH2)pNR7R8；R3、R4、R5和R6独立地为H；苯基；5-6元的杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-S(O)yR11；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNR12R13；-(CH2)pS(O)yR9；-CH2SR15；-CH2S(O)yR14；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pNHR14；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；或2-8个碳原子的炔基；其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代；X是-CH-或N；A1和A2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；以及B1和B2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；条件是，A1和A2、B1和B2中至少有一对结合在一起形成＝O；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R15是1-4个碳原子的烷基；R16是低级烷基、芳基或杂芳基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5、或CH2Y，其中Y是OR19；SOR20；NR21R22；或SR23；N3；CO2R15；S-Glc；CONR24R25；CH＝NNHCONH2；CONHOR10；CH＝NOR10；CH＝NNHC(＝NH)NH2； CH＝NN(R26)2；或CH2NHCONHR16；或R17和R18任选结合起来形成-CH2NHCO2-、-CH2OC(CH3)2O-、＝O、或-CH2N(CH3)CO2-；以及R19是H、1-4个碳原子的烷基、或2-5个碳原子的酰基；R20是1-4个碳原子的烷基、芳基、或含一个氮原子的杂环烷基；R21和R22独立地为H、1-4个碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys或2-5个碳原子的酰基，条件是R21和R22中只有一个为Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；R23是一种芳基、1-4个碳原子的烷基、或含一个氮原子的杂环烷基；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R26是芳基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃基；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28为1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；R29为H、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
4.权利要求3的方法，其中trk抑制剂为具有下列通式的化合物
5.权利要求1的方法，其中trk抑制剂为具有下列通式的化合物 或其立体异构体或药用盐形式，其中R3、R4、R5和R6独立地为H；苯基；F；Cl；-OR10；-NR7R8；-CHO；-(CH2)pNR7R8；或1-8个碳原子的烷基；其中，烷基被1-3个R27基团任选取代；X是-CH-或N；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5、CH2OH；CH2OCH3；CH2OC(CH3)3；CH2NH2；CO2CH3；CONR24R25；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃基；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28为1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；R29为H、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
6.权利要求1的方法，其中的trk抑制剂为具有下列通式的化合物 或其立体异构体或药用盐形式，其中X是CH或N；R3、R4、R5和R6独立地为H、Cl、1-4个碳原子的烷基、-OR10、CH2OH、CHO、NH2、CH2NH2、CH2OCH、CH2OC(CH3)3或CONH2；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R17是OH、1-4个碳原子的O-n-烷基；R18是H、CH2OH、CO2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3或CO2CH(CH3)2；或R28为CH3；以及R29为H或CH3。
7.权利要求1的方法，其中的trk抑制剂为具有下列通式的化合物
8.权利要求1的方法，其中的trk抑制剂为具有下列通式的化合物
9.权利要求1的方法，其中的增生性皮肤病为光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维组织细胞癌、隆突性皮肤纤维内瘤、血管瘤、鲜红斑痣、黄瘤、Kaposi肉瘤、肥大细胞增生症、蕈样真菌病、雀斑样痣、痣细胞痣、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、转移癌或银屑病。
10.权利要求2的方法，其中的增生性皮肤病为光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维组织细胞癌、隆突性皮肤纤维内瘤、血管瘤、鲜红斑痣、黄瘤、Kaposi肉瘤、肥大细胞增生症、蕈样真菌病、雀斑样痣、痣细胞痣、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、转移癌或银屑病。
11.权利要求7的方法，其中的增生性皮肤病为光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维组织细胞癌、隆突性皮肤纤维内瘤、血管瘤、鲜红斑痣、黄瘤、Kaposi肉瘤、肥大细胞增生症、蕈样真菌病、雀斑样痣、痣细胞痣、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、转移癌或银屑病。
12.权利要求8的方法，其中的增生性皮肤病为光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维组织细胞癌、隆突性皮肤纤维内瘤、血管瘤、鲜红斑痣、黄瘤、Kaposi肉瘤、肥大细胞增生症、蕈样真菌病、雀斑样痣、痣细胞痣、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、转移癌或银屑病。
13.权利要求1的方法，其中的增生性皮肤病为银屑病。
14.权利要求2的方法，其中的增生性皮肤病为银屑病。
15.权利要求7的方法，其中的增生性皮肤病为银屑病。
16.权利要求8的方法，其中的增生性皮肤病为银屑病。
全文摘要
本发明涉及一种治疗增生性皮肤病的方法，包括施用治疗有效量的trk抑制剂。
文档编号A61P17/06GK101052395SQ200580030489
公开日2007年10月10日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月10日
发明者萨穆尔·R·登米德, 罗伯特·L·胡德金斯 申请人:赛福伦公司
技术领域：
本发明涉及治疗增生性皮肤病的领域。尤其是，本发明涉及trk抑制剂，包括稠合吡咯并咔唑衍生物在治疗增生性皮肤病，包括银屑病中的应用。
背景技术：
角化细胞中细胞增生速度异常，有时合并编程性细胞死亡速度异常和/或炎症，可导致过度增生，这种过度增生体现在许多增生性皮肤病中，包括光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维组织细胞癌、隆突性皮肤纤维内瘤、血管瘤、鲜红斑痣、黄瘤、Kaposi肉瘤、肥大细胞增生症、蕈样真菌病(mycosis fungoide)、雀斑样痣、痣细胞痣、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、转移癌以及各种银屑病，包括寻常型银屑病和嗜酸性粒细胞增多性银屑病。
过度增生性皮肤病的一种特别类型是银屑病，是慢性的遗传影响的皮肤病，感染了世界人口的1％～3％。银屑病是一种致残性疾病，其社会和经济影响为医生和其它医疗保健提供者所低估。银屑病有很多种类型，包括脓疱型、点滴型、关节炎变异性和慢性斑块型银屑病，其中慢性斑块型银屑病是其最为常见的类型。银屑病的发作伴有可见的表现症状，即边界清楚的变厚的鳞片状斑块，这些斑块可能骚痒，并多发于肘、膝、臀、头皮和创伤部位。银屑病病情的严重程度可以以顾及发病面积大小、色泽红度、厚度和剥落情况的“银屑病面积和严重度指数”进行评价。
银屑病的一种类型，斑块型银屑病的病理学特征为表皮的过度增生以及表皮和真皮的炎症。银屑病表皮的增生活性远高于正常表皮；角质形成细胞从基底层向皮肤表面的迁移速度更快，角质形成细胞的细胞循环持续时间变短。
目前对银屑病尚没有治愈的方法，只能抑制性治疗。银屑病目前可用的治疗方法通常包括局部疗法、光疗法和全身疗法。轻到中度的银屑病患者通常接受局部药物治疗，一部分患者在病情发展到更加严重后由光疗法过渡到全身疗法。
局部治疗的药物包括蒽林、煤焦油、皮质类固醇药膏、维生素类药膏如他扎罗汀和卡泊三醇、吡美莫司(Elidel)以及他克莫司(Prograf)。尽管局部治疗有一定的益处，但也有一些严重的局限性，包括煤焦油-具有令人不愉快的气味，引起发炎，可在正常皮肤上形成痤疮状发疹，并与皮肤癌有关；蒽林-可使皮肤和衣服染色，并刺激皮肤；皮质类固醇-皮肤变薄，产生线纹，掩盖局部感染，色素沉着不足和对治疗方法的抗炎作用的耐受性(快速耐受性)；以及卡泊三醇-复发率和长期治疗的安全性不确定。
一些患者选择接受光疗法，如准分子激光(高强度UVB)或更常规的UVB和UVA。然而，这些治疗可引起疼痛和刺激，并可能增加皮肤癌长期风险。此外，光疗法是诊所密集型的(clinic intensive)，因为治疗通常由技师在诊所或医生办公室里完成。这就要求患者花费很多努力去接受它，因此这种治疗方法是令人不快的。
尽管大部分银屑病患者都接受局部药物治疗和光疗法，但仍有一些患者要求更积极的治疗。当大面积(超过体表的20％)局部处理由于不方便和昂贵而变得不切实际，或当局部治疗无效的银屑病患者丧失职业能力或因病在心理上受到影响时，更积极的治疗方法成为必要。全身治疗药物包括类维生素A-阿维A(Soriatane)，环孢菌素(Neoral)和氨甲喋呤。这些疗法可能导致某些毒性反应，每个方法的治疗指数必须反复评价以避免风险大于受益。虽然氨甲喋呤是几种严重病情时的替代治疗药物，但足够强大的肾功能是必要的，因为85％的药物通过肾脏排泄，肾功能不全的患者血药浓度持续增加，导致发生急性副作用，包括白细胞减少症和急性胃肠道或皮肤糜烂。氨甲喋呤长期治疗的主要副作用是肝硬化；有肝病史或酒精过量摄入的患者以及那些肝功能异常的患者都不能服用此药。接受环孢菌素治疗的泛发性银屑病患者可能有起色；然而，与其它银屑病的治疗方法一样，环孢菌素是非治愈性的。据发现，银屑病通常在治疗停止后的数天或数周内复发。同样，环孢菌素的副作用包括高血压和肾功能损伤，这种损伤可能是不可逆的。环孢菌素的免疫抑制特性提高了增加癌症风险的可能性。目前可获得的信息表明，环孢菌素的使用不能超过一年。
正常角化细胞以生长调节方式表达神经生长因子(NGF)。已知NGF与一种低亲和力受体(p75)和一种高亲和力受体(trkA)结合。尽管没有被广泛地研究，现有的一些研究已表明NGF在银屑病中可能发挥一定作用。据一个研究组报道，银屑病角化细胞的NGF水平高于正常角化细胞的NGF水平。还有报道称，NGF对角化细胞有保护作用。一项研究表明，酪氨酸磷酸化抑制剂K-252a可阻断自分泌NGF循环，导致角化细胞凋亡。同样的研究组还发现，用K-252a处理可使SCID-小鼠-人银屑病皮肤模型的皮肤状况明显改善。Raychaudhuri SP，et al.J.Invest.Dermatol.122812-819(2004)。尽管这些研究显示了有趣的结果，但仍需要进行更多的研究以阐明NGF在炎症和角化细胞过度增生中的作用。
现在仍然需要一种通过施用有效治疗组分，治疗或缓解增生性皮肤病的新的方法。特别是需要一种治疗或缓解银屑病的方法。本发明涉及存在的这些需求以及其它需求。
发明概述本发明涉及治疗增生性皮肤病的方法，包括施用一种化合物的治疗性组合物，该化合物为trk抑制剂。
在本发明的一个实施方案中，trk抑制剂的结构式(A1)如下 其中组成成员如下文的限定。
另一方面，本发明涉及包含一种或多种药用赋形剂和治疗有效量的trk抑制剂的药物组合物，该trk抑制剂包括在下文中有更详细描述的本发明的稠合吡咯并咔唑化合物。
发明详述本发明涉及治疗增生性皮肤病的方法，包括施用含有结构式(A1)表示的活性药物或其立体异构体或药用盐的治疗组合物 其中环B和F独立地为苯基或杂芳基；R1为H；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；-COR9；-OR10；-CONR7R8；-NR7R8；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pOR10；-O(CH2)pOR10；或-O(CH2)pNR7R8；R2为H；-SO2R9；-CO2R9；-COR9；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；或5-7个碳原子的单糖；其中，单糖的每一个羟基都独立地被1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烷基羰氧基或1-4个碳原子的烷氧基任选取代；以及其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代。
R3、R4、R5和R6独立地为H；芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-S(O)yR11；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNR12R13；-(CH2)pS(O)yR9；-CH2SR15；-CH2S(O)yR14；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pNHR14；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代。
X是1-3个碳原子被至少一个OH任选取代的亚烃基；＝O；＝NOR11；OR11；-OCOR9；-OCONR7R8；-O(CH2)pNR7R8；-O(CH2)pOR10；芳基；芳烷基，杂芳基；-SO2R9；-CO2R9；-COR9；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；或5-7个碳原子的单糖；其中，单糖的每一个羟基都独立地被1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烷基羰氧基或1-4个碳原子的烷氧基任选取代；以及其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代；-O-；-S(O)y-；N(R16)；-CH2Z-；-Z-CH2-；或-CH2ZCH2-；其中，Z是C(OR11)(R11)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)或NR11；或CHR16；其中，R16和R2可任选结合在一起形成通过其2位和5位连接的呋喃，其中，连接的呋喃的2位和5位分别被R28和R29任选取代；连接的呋喃的3位被R17和R18二取代。
A1和A2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；以及B1和B2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；
条件是，A1和A2、B1和B2中至少有一对结合在一起形成＝O；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R15是1-4个碳原子的烷基；R16是低级烷基、芳基或杂芳基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5，或CH2Y，其中Y是OR19；SOR20；NR21R22；或SR23；N3；CO2R15；S-Glc；CONR24R25；CH＝NNHCONH2；CONHOR10；CH＝NOR10；CH＝NNHC(＝NH)NH2； CH＝NN(R26)2；或CH2NHCONHR16；或R17和R18任选结合在一起形成-CH2NHCO2-、-CH2OC(CH3)2O-、＝O、或-CH2N(CH3)CO2-；以及R19是H、1-4个碳原子的烷基、或2-5个碳原子的酰基；R20是1-4个碳原子的烷基、芳基、或含一个氮原子的杂环烷基；R21和R22独立地为H、1-4个碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys、或2-5个碳原子的酰基，条件是R21和R22中只有一个为Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；R23是一种芳基、1-4个碳原子的烷基、或含一个氮原子的杂环烷基；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；
R26是芳基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28和R29独立地为一种1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
本发明的一些实施例由结构式(A2)或其立体异构体或药用盐表示 其中R1为H；烷基；苯基；7-10个碳原子的芳烷基；5-6元的杂芳基；杂芳烷基；-COR9；-OR10；-CONR7R8；-NR7R8；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pOR10；-O(CH2)pOR10；或-O(CH2)pNR7R8；R3、R4、R5和R6独立地为H；苯基；5-6元的杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-S(O)yR11；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNR12R13；-(CH2)pS(O)yR9；-CH2SR15；-CH2S(O)yR14；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pNHR14；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；或2-8个碳原子的炔基；其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代。
X是-CH-、-O-或N；A1和A2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11；以及B1和B2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11；条件是，A1和A2、B1和B2中至少有一对结合在一起形成＝O；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R15是1-4个碳原子的烷基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5、或CH2Y，其中Y是OR19；SOR20；NR21R22；或SR23；N3；CO2R15；S-Glc；CONR24R25；CH＝NNHCONH2；CONHOR10；CH＝NOR10；CH＝NNHC(＝NH)NH2； CH＝NN(R26)2；或CH2NHCONHR16；或R17和R18结合起来形成-CH2NHCO2-、-CH2OC(CH3)2O-、＝O、或-CH2N(CH3)CO2-；以及R19是H、1-4个碳原子的烷基、或2-5个碳原子的酰基；
R20是1-4个碳原子的烷基、芳基、或含一个氮原子的杂环烷基；R21和R22独立地为H、1-4个碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys或2-5个碳原子的酰基，条件是R21和R22中只有一个为Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；R23是一种芳基、1-4个碳原子的烷基、或含一个氮原子的杂环烷基；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R26是芳基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28和R29独立地为一种1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
本发明的一些实施方案由以下结构式(A3)或其立体异构体或药用盐表示
其中R1为H；烷基；苯基；7-10个碳原子的芳烷基；5-6元的杂芳基；杂芳烷基；-COR9；-OR10；-CONR7R8；-NR7R8；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pOR10；-O(CH2)pOR10；或-O(CH2)pNR7R8；R3、R4、R5和R6独立地为H；苯基；5-6元的杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-S(O)yR11；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNR12R13；-(CH2)pS(O)yR9；-CH2SR15；-CH2S(O)yR14；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pNHR14；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代。
X是-CH-、-O-或N；A1和A2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；以及B1和B2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；条件是，A1和A2、B1和B2中至少有一对结合在一起形成＝O；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；
R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R15是1-4个碳原子的烷基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5、或CH2Y，其中Y是OR19；SOR20；NR21R22；或SR23；N3；CO2R15；S-Glc；CONR24R25；CH＝NNHCONH2；CONHOR10；CH＝NOR10；CH＝NNHC(＝NH)NH2； CH＝NN(R26)2；或CH2NHCONHR16；或R17和R18结合起来形成-CH2NHCO2-、-CH2OC(CH3)2O-、＝O、或-CH2N(CH3)CO2-；以及R19是H、1-4个碳原子的烷基、或2-5个碳原子的酰基；R20是1-4个碳原子的烷基、芳基、或含一个氮原子的杂环烷基；R21和R22独立地为H、1-4个碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys、或2-5个碳原子的酰基，条件是R21和R22中只有一个为Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；R23是芳基、1-4个碳原子的烷基、或含一个氮原子的杂环烷基；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R26是芳基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28和R29独立地为一种1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
本发明的一些实施方案由结构式(A4)或其立体异构体或药用盐表示 其中；R3、R4、R5和R6独立地为H；苯基；F；Cl；-OR10；-NR7R8；-CHO；-(CH2)pNR7R8；或1-8个碳原子的烷基；其中，烷基被1-3个R27基团任选取代；X是-CH-或N；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5、CH2OH；CH2OCH；CH2OCCH3；CH2NH2；CO2CH3；CONR24R25；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28和R29独立地为一种1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
另外，本发明的一些实施方案表述由以下结构式(A5)或其立体异构体或药用盐表示 其中X是CH或N；R3、R4、R5和R6独立地为H、Cl、1-4个碳原子的烷基、-OR10、CH2OH、CHO、NH2、CH2NH2、CH2OCH、CH2OCCH3、CONHC6H5、或CONH2；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R17是OH、1-4个碳原子的O-烷基；
R18是H、CH2OH、CO2CH3、CHOOCH3、CHOOCH2CH3、CHOOCH2CH2CH3、或CHOOCH(CH3)2；或R28和R29独立地为H或CH3；本发明的一个优选实施方案由以下结构式(A6)表述，也被称为“lestaurtinib”。
这个化合物-lestaurtinib，适用于全身治疗或光线治疗人选-成年慢性中、重度斑块型银屑病患者的治疗。
本发明的另一个较佳实施例包括以下结构式(A7)表示的化合物 本发明的一方面，治疗性组合物包括具有下表A中所列结构式的有效成分。
结构式1
结构式1a
结构式1b
表A
(1)除非另有说明，R1、R5和R6均为H。
(2)根据说明，A1和A2为H，H；H，OH；或两者结合起来形成氧。
(3)根据说明，B1和B2为H，H；H，OH；或两者结合起来形成氧。
(4)化合物1-5是A1A2为H，H，B1B2为O的化合物与A1A2为O，B1B2为H，H的化合物按摩尔比5∶1混合的混合物。
(5)化合物1-8是A1A2为H，H，B1B2为O的化合物与A1A2为O，B1B2为H，H的化合物按摩尔比2∶1混合的混合物。
(7)R6为Br。
(8)R5为Br。
(9)R6为F。
(10)R6为2-吡啶乙烯基。
(11)R6为2-吡啶乙基。
(12)2-pyr为2-吡啶基表A中的优选化合物包括化合物1-2、1-3、1-12、1-17、1-23和1-29。
具有表A所列结构式的化合物可以通过例如以全部公开的内容引入本文作为参考的美国专利5,705,511所述的合成方法获得，该专利也揭示了这些化合物中的某些能抑制trkA酪氨酸激酶的活性。
在本发明的另一方面，治疗性组合物包括一种具有以下结构之一的有效成分。
W＝CH2，O，S，NH，或R42W＝HR41＝H或低级烷基R42＝低级烷基 优选化合物具有VI、VII、X、XIV或XV所示的结构。
具有上述VI、VII、VIII、X、XII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XXV和XXVII结构的化合物，可以通过例如以全部公开的内容引入本文作为参考的美国专利6,093,713所述的合成方法获得，该专利也揭示了这些化合物中的某些能抑制trkA酪氨酸激酶的活性。
在本发明的另一方面，治疗性组合物包括具有下表B中所列结构式的有效成分，并根据结构式2，R1、R4、R6、R7都是H，Y是O，n是1。
结构式2
表B
表B中所述优选化合物包括结构式为2-1、2-3、2-5、2-6、2-7a、2-7b、2-11、2-12和2-14a的化合物。
具有表B中所列结构式的化合物可以通过例如以全部公开的内容引入本文作为参考的美国专利6,127,401所述的合成方法获得，该专利也揭示了这些化合物中的某些能抑制trkA酪氨酸激酶的活性。
在本发明的另一方面，治疗性组合物包括一种具有下表C1和C2中所列结构式的有效成分。
表C1中的值与结构式3A所示结构对应，其中，R1、R4和R6都是H，Q是NH，G是化学键。表C2中的值与结构式3B所示结构对应，其中，R1、R4、R5、R6和R8都是H，W是CH2，m等于0，G是CH2。
结构式3A
表C1
结构式3B
表C2
表C1和C2中所述的优选化合物包括结构式为3B-01a、3A-02、3A-03、3A-04、3A-06、3A-07、3A-21、3A-22、3A-23、3A-26、3A-29、3A-35、3A-36、3A-40a、3A-40b、3A-44、3A-47、3A-52、3A-53和3A-54的化合物。
具有表C1和C2中所列结构式的化合物可以通过例如以全部公开的内容引入本文作为参考的国际公开专利WO 00/47583所述的合成方法获得，该专利也揭示了这些化合物中的某些能抑制trkA酪氨酸激酶的活性。
下面的表D1和D2列举了一些结构式4的化合物，限定了其取代基X、R、R1和R2(见脚注)。
结构式4
根据本发明，这些化合物可用于治疗增生性皮肤病，优选银屑病；其中，R3、R4、R6、R30为H，R29为甲基，X为CH。
表D1
(1)脚注6、7、8注明的除外，R2是氢。
(2)X和R结合起来形成连接基团。
(3)NH-氨基酸的键合是通过氨基酸的羧基形成酰胺键。
(4)Glc是葡萄糖，通过1-位连接。
(5)R2是溴。
(6)R2是氯。
(7)化合物为盐酸盐形式。
表D2
(1)脚注4、5注明的除外，R2是氢。
(2)X和R结合起来形成连接基团。
(3)NH-氨基酸的键合是通过氨基酸的羧基形成酰胺键。
(4)R2是CH2OH(5)R2是CH2S(O)C2H5。
具有表D1和D2中所列结构式的化合物，特别是表D1中的化合物2，可以通过例如Lewis等的美国专利5,756,494所述的合成方法获得，该专利公开的内容全部引入本文作为参考。
定义术语“治疗”是指为了提高患者的生活质量，从治疗学上改善和/或减轻和/或使更能忍受治疗，或者消除疾病的症状或起因或临床病症。术语治疗意思是包括“减轻”、“改善”，这些词的意思都是为了提高患者的生活质量，从治疗学上改善和/或减轻和/或使更能忍受治疗。
首字母缩拼词“NGF”是指神经生长因子。
与NGF或NGF-受体相关的术语“抑制”是指本发明的化合物的存在可大大减弱和/或抑制和/或阻碍NGF与其天然受体p75或trkA的结合，并阻碍下游的信号效应，包括促有丝分裂活性和保护细胞免于凋亡。
术语“NGF受体”指的是NGF的天然受体，包括p75或trkA。
本文中用到的术语“Atrk”指的是目前包括trkA、trkB和trkC的高亲和力的神经营养因子受体家族，以及其它与神经营养因子尤其是NGF结合的膜相关蛋白。
术语“Pro”、“Ser”、“Gly”、“Lys”是氨基酸的三字母缩写词。
术语“烷基”是指1-8个碳原子的直链、环状或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、辛基、环丙基和环戊基。含烷基的基团，如烷氧基、烷氧羰基和烷氨羰基的烷基部分，具有跟上述烷基一样的含义。环状烷基也被称为“环烷基”。优选的低级烷基是指含1-4个碳原子的上述烷基。术语“烯基”是指含至少一个碳碳双键的直链或支链烃。烯基的例子包括乙烯基和丙烯基。本文中用到的术语“炔基”是指含至少一个碳碳三键的直链或支链烃。炔基的例子包括乙炔基和丙炔基。“1-4个碳原子的烷基”是指一种含有1-4个碳原子的烷基。
术语“亚烃基”是指失去两个氢原子的烷烃，优选直链烷烃，如亚甲基(-CH2)，或＝CH2。
“杂环烷基”是指含3-7个碳原子，其中一个或多个环碳原子被杂(即，非碳)原子如O、N或S替代的环状烷基。
含酰基的基团如酰氧基的酰基部分是指1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、特戊酰基或己酰基。
“O-n-烷基”是烷基的一种，是在其末端之一有一个氧原子的直链烷基。当与另一个碳通过该氧原子结合时，就形成了一个醚基部分。
本文中用到的术语“芳基”是指如苯基、联苯基和萘基这样的含6-12个碳原子的基团。优选芳基包括未取代或取代的苯基和萘基。本文中用到的术语“杂芳基”表示一个或多个环碳原子被杂(即，非碳)原子如O、N或S替代的芳基。优选杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并噻唑基。
术语“芳烷基”表示由带有一个芳基的烷基组成的含7-15个碳原子的基团。芳烷基的例子包括苄基、苯乙基、二苯甲基和萘甲基。烷基和包含在取代基团如芳烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基烷硫基、烷基羰氧基、羟基烷基、酰氧基中的烷基部分可以是取代或未取代的。取代烷基含1-3个独立选择的取代基，优选羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基-低级烷氧基、取代或未取代的杂芳烷氧基-低级烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、硝基、氨基、单低级烷氨基或二低级烷氨基、二氧戊环、二氧杂环己烷、二硫戊环、二硫酮、呋喃、内酯或内酰胺。
与氮原子形成的杂环基团或“杂环烷基”包括吡咯烷基、哌啶基、哌啶代、吗啉基、吗啉代、硫吗啉代、N-甲基哌嗪基、吲哚基、异氮茚基、咪唑、咪唑啉、噁唑啉、噁唑、三唑、噻唑啉、噻唑、吡唑、吡唑啉酮和三唑基团。与氧原子形成的杂环基团包括呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃基团。
“羟基烷基”是其上带有羟基的烷基。卤素包括氟、氯、溴和碘。
本文中用到的术语“杂芳烷基”是指含有杂原子的芳烷基。“氧”意指氧原子的存在。因此，“烷氧基”是指通过氧原子连接的烷基，“羰氧基”是指通过氧原子连接的羰基。
术语“杂环烷氧基”是指其烷基部分连有杂环的烷氧基，术语“芳烷氧基”是指其烷基部分连有芳基的烷氧基。术语“烷基羰氧基”是指分子式为-O-C-(＝O)-烷基的基团。
术语“烷基羰氧基”是指含羰基或酰基的烷基，也就是含末端活性氧的官能团。
本文中用到的术语“烷氧基烷氧基”是指其烷基部分连有烷氧取代基的烷氧基。术语“烷氧基烷硫基”是指其烷基部分连有烷氧取代基的烷硫基(即，分子式为-S-烷基的基团)。术语“羟基烷硫基”是指其烷基部分连有羟基取代基的烷硫基(即，分子式为-S-烷基的基团)。
本文中用到的术语“单糖”是指通常意义上的单一的糖。
本文中用到的术语“氨基酸”是指同时含有氨基和羧基的分子。氨基酸的实施方案包括α-氨基酸；即，通用分子式为HOOC-CH(NH2)-(侧链)的羧酸。
氨基酸侧链包括天然的和非天然的部分。非天然(即，非自然)氨基酸侧链是用来代替例如氨基酸类似物中的天然氨基酸侧链的部分。参见，例如引入本文作为参考的Lehninger，Biochemistry，SecondEdition，Worth Publishers，Inc，1975，第73-75页。
优选的α-氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸和赖氨酸的D构型、L构型或外消旋体。
其它典型的氨基酸侧链列于下表i中
表i 术语“Glc”是指葡萄糖。
术语“呋喃”在本文中指的是呋喃取代基。呋喃的“2位”是本技术领域用于说明呋喃的某个特定环碳的标准术语。另外，“连接的呋喃”是指连接另一个环状结构如吡咯并咔唑的两个原子，尤其是12位和13位的两个原子的呋喃基。术语“通过其2位和5位连接的呋喃”指明了连接的呋喃上连接呋喃与另一个环状结构如吡咯并咔唑的位置。
除非另有说明，本文中所有的科技术语的意思都如本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的那样。虽然在实施或测试本发明时可以运用与本文所述那些方法和原料相似或相当的方法和原料，优选的方法和材料在下文中描述。所有本文中提及的出版物、专利申请、专利和其它文献均以全文引入本文作为参考。如果发生冲突，将以本文，包括定义为准。除非另有说明，本文所述原料、方法和实施例都只是说明性的，对本发明并无限制。本发明的各种特征和优势，将很容易地从下面的详细描述及权利要求书中看出。
本发明的化合物可以为药用盐的形式，包括药学上可接受的酸性加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐。药用酸性加成盐的示例为无机酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。药用金属盐的示例为碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如镁盐和钙盐，铝盐和锌盐。药用铵盐的示例为铵盐和四乙基铵盐。药学用有机胺加成盐的示例为与吗啉和哌啶成的盐。药用氨基酸加成盐的示例为与赖氨酸、甘氨酸和苯基丙氨酸成的盐。
剂量和制剂为达到治疗的目的，本发明的化合物可以通过任何能使有效成分与其人体作用部位相接触的方式给药。这些化合物可作为单一的治疗成分或与其它治疗成分，例如止痛剂联合，通过任何可用于药品的常规方式给药。本发明的化合物首选以治疗本文所述疾病的治疗有效量对需要治疗的人体给药。
治疗有效量可以由主治诊断医生——本领域的技术人员，通过运用常规技术容易地确定。有效剂量根据多项因素而变化，包括疾病的类型和发展程度，患者的整体健康状况，所选化合物的相对生物效率，有效成分与适当赋形剂的剂型，以及给药途径。一般来说，这些化合物先以低剂量水平给药，然后逐步增加剂量，直至达到预期效果。
典型的剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，优选剂量为约0.01mg/kg体重/天至10mg/kg体重/天。成人优选日剂量包括约25、50、100和200mg，儿童日用量与成人相同。化合物可以单剂量或多剂量给药方式给药。单剂量在约1mg至约500mg的范围内变动，一日一至四次，优选约10mg至约300mg，一日两次。用另一种描述有效剂量的方法表述时，口服单次剂量是指达到约0.05至20μg/ml，优选1至20μg/ml的血清水平所必需的剂量。
本发明的化合物可与一种或多种药用赋形剂混合制成药物组合物。赋形剂的选择依据选定的给药途径和描述于，例如RemingtonTheScience and Practice Of Pharmacy，20thed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott WilliamsWilkinsPhiladelphia，PA，2000中的一般药学实践。组合物可配制成控制和/或延迟有效成分的释放，如制成速溶、调释或缓释剂型。这些控释或持续释放组合物可应用例如生物相容性的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或其它为本技术领域人员所共知的固体或半固体聚合基质。
组合物可以制备成经口服途径；肠外途径，包括静脉内、肌内和皮下路径；局部或透皮途径；透粘膜途径，包括直肠、阴道、舌下和口腔路径；眼途径；或吸入途径给药。组合物优选制成口服给药，尤其是片剂、胶囊或糖浆剂；肠外给药，尤其是溶液剂、混悬剂或乳剂；鼻内给药，尤其是粉剂、滴鼻剂或气雾剂；或局部给药，如乳膏剂、软膏剂、溶液剂、混悬气雾剂、粉剂等。
对于口服给药，片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、锭剂等可以包含以下的一种或多种稀释剂或填充剂如淀粉或纤维素；粘合剂如微晶纤维素、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁；助流剂如胶状二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或芳香剂如薄荷或樱桃香精。胶囊剂可能包含以上所列任何赋形剂，同时可另外包含一种半固体或液体载体，如聚乙二醇。固体口服剂型可能有糖衣、虫胶包衣或肠溶成分包衣。液体制剂可以为水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等，也可以以干品形式存在，临用前用水或其它适宜介质复溶。这类液体制剂可能包含常规添加剂，例如表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和芳香剂、染料和防腐剂。
组合物也可以通过非胃肠道给药。适用于注射用途的剂型包括，例如无菌水溶液，或混悬液。水性载体包括醇和水的混合物，缓冲介质等等。非水性溶剂包括醇和二醇，如乙醇和聚乙二醇；油，如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯等等。其它可加入的成分包括表面活性剂，如羟丙基纤维素；等渗调节剂，如氯化钠；流质和营养补充剂；电解质补充剂；控制有效成分释放的物质，如单硬脂酸铝和各种共聚物；抗菌剂，如氯丁醇，或苯酚；缓冲剂等等。非胃肠道制剂可封于安瓿、一次性注射器或多剂量小玻璃瓶内。其它潜在可用的有效成分的非胃肠道输送系统包括乙烯-乙酸乙烯共聚物颗粒、渗透泵、植入式输液系统以及脂质体。
其它可能的给药模式包括吸入剂型，包括例如干粉、气雾剂或滴剂这样的方式。它们可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者是以滴鼻剂形式给药的油溶液，也可以是经鼻内给药的一种凝胶。局部使用的剂型为软膏剂、乳膏剂或凝胶。通常这些剂型包括一种载体，如矿脂、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或它们的组合物，以及一种乳化剂，如月桂基硫酸钠，或者一种胶凝剂，如黄芪胶。适于透皮给药的剂型为储藏系统或微储系统、粘胶扩散控制系统或骨架分散型系统的离散贴片。口腔给药剂型包括例如锭剂，同时包括调味剂，如蔗糖或阿拉伯胶以及其它赋形剂如甘胆酸盐。适于直肠给药的剂型优选具有固体载体，如可可脂的单剂量栓剂，可能包括水杨酸酯。
本发明的化合物可以在药物中作为单一的有效成分使用，也可以与其它有效成分，例如其它NGF抑制剂或银屑病治疗药物联合运用。
银屑病是一种以表皮角质形成细胞过度增生为特征的皮肤疾病。NGF由人角质形成细胞产生和分泌，在银屑病病变和损伤部位数量增加。本发明的原料提供抑制NGF有丝分裂作用，尤其是抑制NGF与其受体结合后的作用的抑制剂，这些原料的应用依据本发明的方法。另外，这些原料也可有效抑制增生性皮肤病，尤其是银屑病，并可有效减轻与本发明相符的增生性皮肤病的症状。
大多数的银屑病临床试验用“银屑病面积和严重度指数(PASI)”进行定量，PASI下降75％(PASI 75)是试验首要终点的基准。一些本专业人士报道，PASI下降50％(PASI 50)导致病情明显改善，并明显提高患者的生活质量。
接受治疗的患者由皮肤科医生或有经验的医师对身体上感染银屑病的每一个区域进行分析。每个区域均对红斑、鳞片以及斑块平均厚度或该部位的斑块整体情况进行评估。在检查之日对明显清楚的斑块进行评估，不与基线情况进行比较。
PASI评分PASI分数可在0到72之间。皮肤病严重度如下法进行评分评估四个主要的身体区域——分别占总体表面积(BSA)10％、30％、20％和40％的头部、躯干、上肢和下肢。每一个身体区域的银屑病面积均根据受损的程度以数值表示·0＝未受损1＝＜10％受损率2＝10％至＜30％受损率3＝30％至＜50％受损率4＝50％至＜70％受损率5＝70％至＜90％受损率6＝90％至＜100％受损率估算体表面积(BSA)的惯例包括·一般在感染区域仅包括一种活动性疾病·由于面积小，估算时零散的病变部位不包括病变部位间的皮肤·对中心已清除的斑块，仅计算红肿的外环面积·不包括残余色素沉着过度、色素沉着不足、色素斑疹或扩散性微红色·脖子——计入头部·臀部——计入下肢·腋窝——计入躯干·生殖器官——计入躯干·躯干和下肢的分隔物——腹股沟管将躯干和腿在前部分离另外，银屑病的病变严重度有三个主要体征——红斑(E)、厚度(T)和鳞片(S)，按照0-4的等级对每一个身体区域的银屑病病变严重度进行评价，其中0表示完全没有皮肤受损，4表示最严重的可能受损率。
银屑病病变体征
*红斑不包括残余色素沉着过度、色素沉着不足、色素斑疹或扩散性微红色计算PASI为计算PASI，将三个主要体征的严重等级的和乘以感染部位面积值和四个身体区域不同的百分比。然后将这些值加起来完成公式如下PASI＝0.1(Eh+Th+Sh)Ah+0.3(Et+Tt+St)At+0.2(Eu+Tu+Su)Au+0.4(El+Tl+Sl)Al
a银屑病的病变严重等级0为无，1为轻度，2为中度，3为严重，4为非常严重。
b银屑病受损面积等级0为无，1为＜10％，2为10％至＜30％，3为30％至＜50％，4为50％至＜70％，5为70％至＜90％，6为90％至＜100％。
在基线研究和最终评价研究时测定每个患者的PASI分数。确定符合PASI-50和PASI-75标准的患者的例数，其中PSAI-50是指PASI分数比基线降低50％或50％以上，PASI-75是指PASI分数降低75％或75％以上。
实施例1
Trk抑制试验抑制角质形成细胞增生的候选化合物根据它们抑制与trkA相关的酪氨酸激酶的活性的能力进行选择。与NGF结合时，作为激活其酪氨酸激酶域的结果，trkA经历自身磷酸化(Kaplan等，Nature 350158-160，1991)。
采用已报道过的酶联免疫吸附剂法(Angeles et al.，Anal.Biochem.23649-55，1996)测定候选化合物对杆状病毒表达人trkA胞浆域激酶的活性的抑制性。简言之，将96孔微滴定板涂以底物溶液(重组人磷脂酶C-γ1/谷胱甘肽S转移酶融合蛋白(Rotin et al.，EMBO J.，11559-567，1992))。抑制试验在100μl含50mM的N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸、40μM pH7.4的三磷酸腺苷、10mM氯化锰、0.1％牛血清白蛋白、2％二甲基亚砜及不同浓度抑制剂的供试混合物中完成。加入trkA激酶，在37℃反应15分钟。然后依次加入磷酸酪氨酸(UBI)抗体、第二酶结合抗体——碱性磷酸酶标记的山羊抗小鼠IgG(Bio-Rad公司)。通过扩增检测系统(Gibco-BRL公司)测定结合酶的活性。采用GraphPad Prism软件中的Sigmodial剂量-反应(可变斜率)方程对抑制试验的数据进行分析。对激酶活性的抑制率为50％时的浓度被称为“IC50”。
实施例2一名有肾及前列腺癌史的70岁男性白人，其踝部有严重的银屑病，并伴有关节痛及慢性支气管炎。该患者在治疗开始时服用lestaurtinib 60mg，一日两次。Lestaurtinib以浓度为25mg/ml的口服溶液给药，以果汁稀释，一日两次，口服溶液的溶剂为符合国家处方集(NF)标准的聚山梨酸酯80(10ml)和符合美国药典(USP)标准的聚乙二醇(10ml)。下列果汁可用于lestaurtinib给药葡萄汁、菠萝汁、苹果汁、V8100％蔬菜汁和橙汁(无果肉型)。从治疗开始29天后，将剂量增加至80mg，一日两次。从治疗开始的第60天，可观察到患者的银屑病已相对缓解。
实施例3选择特征为体表面积受损率为10％或10％以上的中、重度银屑病患者一名。该患者接受含60mg lestaurtinib的药物组合物的治疗，一日两次。
接受治疗的患者由皮肤科医生或有经验的医师对身体上感染银屑病的每一个区域进行分析。每个区域均对红斑、鳞片以及斑块平均厚度或该部位的斑块整体情况进行评估。在检查之日对明显清楚的斑块进行评估，不与基线情况进行比较。
在基线研究和最终评价研究时测定患者的PASI分数。确定患者是否符合PASI-50级或PASI-75级，其中PSAI-50是指PASI分数比基线降低50％或50％以上，PASI-75是指PASI分数降低75％或75％以上。
正如本领域技术人员理解的那样，根据以上教导可对本发明进行各种修改或变动。因此，应该理解，在随附权利要求的范围内，可以实施本发明，与本文具体描述的一样进行实施，本发明的范围意欲包括所有这类改变。
权利要求
1.治疗增生性皮肤病的方法，包括给患者施用治疗有效量的作为trk抑制剂的化合物。
2.权利要求1的方法，其中的trk抑制剂为具有下列通式的化合物 或其立体异构体或药用盐的形式，其中环B和F独立地为苯基或杂芳基；R1为H；烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；-COR9；-OR10；-CONR7R8；-NR7R8；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pOR10；-O(CH2)pOR10；或-O(CH2)pNR7R8；R2为H；-SO2R9；-CO2R9；-COR9；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；或5-7个碳原子的单糖；其中，单糖的每一个羟基都独立地被1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烷基羰氧基或1-4个碳原子的烷氧基任选取代；以及其中，烷基、烯基或炔基都被1-3个R27基团任选取代；R3、R4、R5和R6独立地为H；芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-S(O)yR11；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNR12R13；-(CH2)pS(O)yR9；-CH2SR15；-CH2S(O)yR14；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pNHR14；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；或2-8个碳原子的炔基；其中，烷基、烯基或炔基都被1-3个R27基团任选取代；X是1-3个碳原子、被至少一个OH任选取代的亚烃基；＝O；＝NOR11；OR11；-OCOR9；-OCONR7R8；-O(CH2)pNR7R8；-O(CH2)pOR10；芳基；芳烷基，杂芳基；-SO2R9；-CO2R9；-COR9；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；2-8个碳原子的炔基；或5-7个碳原子的单糖；其中，单糖的每一个羟基独立地被1-4个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烷基羰氧基或1-4个碳原子的烷氧基任选取代；以及其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代；-O-；-S(O)y-；N(R16)；-CH2Z-；-Z-CH2-；或-CH2ZCH2-；其中，Z是C(OR11)(R11)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)或NR11；或CHR16；其中，R16和R2可任选连接在一起形成通过其2位和5位连接的呋喃，其中，连接的呋喃的2位和5位分别被R28和R29任选取代；连接的呋喃的3位被R17和R18双取代；A1和A2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；以及B1和B2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；条件是，A1和A2、B1和B2中至少有一对结合在一起形成＝O；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所连接的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所连接的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R15是1-4个碳原子的烷基；R16是低级烷基、芳基或杂芳基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H；1-4个碳原子的烷基；CONHC6H5；CH2Y，其中Y是OR19；SOR20；NR21R22；或SR23；N3；CO2R15；S-Glc；CONR24R25；CH＝NNHCONH2；CONHOR10；CH＝NOR10；CH＝NNHC(＝NH)NH2； CH＝NN(R26)2；或CH2NHCONHR16；或R17和R18任选结合起来形成-CH2NHCO2-、-CH2OC(CH3)2O-、＝O、或-CH2N(CH3)CO2-；以及R19是H、1-4个碳原子的烷基、或2-5个碳原子的酰基；R20是1-4个碳原子的烷基、芳基、或含一个氮原子的杂环烷基；R21和R22独立地为H、1-4个碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys、或2-5个碳原子的酰基，条件是R21和R22中只有一个为Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；R23是一种芳基、1-4个碳原子的烷基、或含一个氮原子的杂环烷基；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所连接的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R26是芳基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃基；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28为1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；R29为H、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
3.权利要求1的方法，其中trk抑制剂为具有下列通式的化合物 或其立体异构体或药用盐形式，其中R1为H；烷基；苯基；7-10个碳原子的芳烷基；5-6元的杂芳基；杂芳烷基；-COR9；-OR10；-CONR7R8；-NR7R8；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pOR10；-O(CH2)pOR10；或-O(CH2)pNR7R8；R3、R4、R5和R6独立地为H；苯基；5-6元的杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；CF3；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；-CH2OR14；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CONR7R8；-S(O)yR11；-CO2R9；-COR9；-CONR7R8；-CHO；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNR12R13；-(CH2)pS(O)yR9；-CH2SR15；-CH2S(O)yR14；-(CH2)pNR7R8；-(CH2)pNHR14；1-8个碳原子的烷基；2-8个碳原子的烯基；或2-8个碳原子的炔基；其中，烷基、烯基或炔基被1-3个R27基团任选取代；X是-CH-或N；A1和A2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；以及B1和B2独立地为H、-OR11、-SR11或-N(R11)2；或结合起来形成＝O、＝S或＝NR11部分；条件是，A1和A2、B1和B2中至少有一对结合在一起形成＝O；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R15是1-4个碳原子的烷基；R16是低级烷基、芳基或杂芳基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5、或CH2Y，其中Y是OR19；SOR20；NR21R22；或SR23；N3；CO2R15；S-Glc；CONR24R25；CH＝NNHCONH2；CONHOR10；CH＝NOR10；CH＝NNHC(＝NH)NH2； CH＝NN(R26)2；或CH2NHCONHR16；或R17和R18任选结合起来形成-CH2NHCO2-、-CH2OC(CH3)2O-、＝O、或-CH2N(CH3)CO2-；以及R19是H、1-4个碳原子的烷基、或2-5个碳原子的酰基；R20是1-4个碳原子的烷基、芳基、或含一个氮原子的杂环烷基；R21和R22独立地为H、1-4个碳原子的烷基、Pro、Ser、Gly、Lys或2-5个碳原子的酰基，条件是R21和R22中只有一个为Pro、Ser、Gly、Lys或酰基；R23是一种芳基、1-4个碳原子的烷基、或含一个氮原子的杂环烷基；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R26是芳基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃基；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28为1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；R29为H、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
4.权利要求3的方法，其中trk抑制剂为具有下列通式的化合物
5.权利要求1的方法，其中trk抑制剂为具有下列通式的化合物 或其立体异构体或药用盐形式，其中R3、R4、R5和R6独立地为H；苯基；F；Cl；-OR10；-NR7R8；-CHO；-(CH2)pNR7R8；或1-8个碳原子的烷基；其中，烷基被1-3个R27基团任选取代；X是-CH-或N；R7和R8独立地为H或1-4个碳原子的烷基，或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R9是1-4个碳原子的烷基、芳基或杂芳基；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R11是H、1-4个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；R12和R13独立地为H、烷基、6-10个碳原子的芳基、或杂芳基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R14是除去羧基上的羟基后的氨基酸残基；R17是OH、1-6个碳原子的O-n-烷基或2-6个碳原子的O-酰基；R18是H、1-4个碳原子的烷基、CONHC6H5、CH2OH；CH2OCH3；CH2OC(CH3)3；CH2NH2；CO2CH3；CONR24R25；R24和R25独立地为H、1-6个碳原子的烷基、苯基、或1-6个碳原子的羟基烷基；或连同他们所结合的氮原子形成一个5-7元的杂环烷基；R27是芳基；杂芳基；F；Cl；Br；I；-CN；-NO2；-OR10；-O(CH2)pNR7R8；-OCOR9；-OCONHR9；O-四氢吡喃基；-NR7R8；-NR10COR9；-NR10CO2R9；-NR10CONR7R8；-NHC(＝NH)NH2；-NR10SO2R9；-S(O)yR11；-CO2R9；-CONR7R8；-CHO；-COR9；-CH2OR7；-CH＝NNR12R13；-CH＝NOR11；-CH＝NR9；-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2；-SO2NR12R13；-PO(OR11)2；或-OR14；R28为1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；R29为H、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、6-10个碳原子的芳烷基、-(CH2)pOR10、-(CH2)pOC(＝O)NR7R8、或-(CH2)pNR7R8；p是从1到4的整数；以及y是0、1或2。
6.权利要求1的方法，其中的trk抑制剂为具有下列通式的化合物 或其立体异构体或药用盐形式，其中X是CH或N；R3、R4、R5和R6独立地为H、Cl、1-4个碳原子的烷基、-OR10、CH2OH、CHO、NH2、CH2NH2、CH2OCH、CH2OC(CH3)3或CONH2；R10是H或1-4个碳原子的烷基；R17是OH、1-4个碳原子的O-n-烷基；R18是H、CH2OH、CO2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3或CO2CH(CH3)2；或R28为CH3；以及R29为H或CH3。
7.权利要求1的方法，其中的trk抑制剂为具有下列通式的化合物
8.权利要求1的方法，其中的trk抑制剂为具有下列通式的化合物
9.权利要求1的方法，其中的增生性皮肤病为光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维组织细胞癌、隆突性皮肤纤维内瘤、血管瘤、鲜红斑痣、黄瘤、Kaposi肉瘤、肥大细胞增生症、蕈样真菌病、雀斑样痣、痣细胞痣、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、转移癌或银屑病。
10.权利要求2的方法，其中的增生性皮肤病为光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维组织细胞癌、隆突性皮肤纤维内瘤、血管瘤、鲜红斑痣、黄瘤、Kaposi肉瘤、肥大细胞增生症、蕈样真菌病、雀斑样痣、痣细胞痣、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、转移癌或银屑病。
11.权利要求7的方法，其中的增生性皮肤病为光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维组织细胞癌、隆突性皮肤纤维内瘤、血管瘤、鲜红斑痣、黄瘤、Kaposi肉瘤、肥大细胞增生症、蕈样真菌病、雀斑样痣、痣细胞痣、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、转移癌或银屑病。
12.权利要求8的方法，其中的增生性皮肤病为光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、纤维组织细胞癌、隆突性皮肤纤维内瘤、血管瘤、鲜红斑痣、黄瘤、Kaposi肉瘤、肥大细胞增生症、蕈样真菌病、雀斑样痣、痣细胞痣、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、转移癌或银屑病。
13.权利要求1的方法，其中的增生性皮肤病为银屑病。
14.权利要求2的方法，其中的增生性皮肤病为银屑病。
15.权利要求7的方法，其中的增生性皮肤病为银屑病。
16.权利要求8的方法，其中的增生性皮肤病为银屑病。
全文摘要
本发明涉及一种治疗增生性皮肤病的方法，包括施用治疗有效量的trk抑制剂。
文档编号A61P17/06GK101052395SQ200580030489
公开日2007年10月10日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月10日
发明者萨穆尔·R·登米德, 罗伯特·L·胡德金斯 申请人:赛福伦公司
最新回复(0)