Dpp－iv抑制剂与调节5－ht的制作方法
专利名称：Dpp－iv抑制剂与调节5－ht的制作方法
几年来，已知5-羟色胺调节多种哺乳动物模型的胃肠道(GI)的蠕动。在二十世纪八十年代中期，鉴定出了几种5-HT3受体亚型特异性的拮抗物，并且当前它们在癌症治疗中用作抗呕吐剂。最近，还对于5-HT3拮抗物用于肠易激惹综合征“IBS”的治疗进行了研究。
许多胃肠综合征与5-羟色胺的产生和作用相关，并在其在世界上非常庞大的人群中发生相当普遍。一些非常熟知的肠胃病症、综合征或疾病是IBS、胃食管反流病(“GERD”)和消化不良。
IBS是伴随有腹痛、腹胀和肠功能改变的慢性病，据估计人群中有多达10-20％受累及。有时，疾病指激惹性结肠、痉挛性结肠、痉挛性结肠炎或粘液性结肠炎。后两个几乎是误称，因为结肠炎意味着结肠的炎症，并且炎症的缺乏是IBS诊断中的确定观察之一。IBS的病因未知，但是牵涉众多因素，例如饮食、生活方式、抑郁、焦虑、感染和无关的炎症疾病，这包括导致中枢神经元致敏和肠神经元敏化的早期损伤。几乎所有的当前用于治疗IBS的药物不具有显著的疗效。
GERD是伴随有胃容物通过下食管括约肌反流至食道的疾病。GERD的特征在于心痛、腹胀、腹痛、上腹部疼痛、早饱、恶心、反流、腹气胀和呕吐症状。反流被认为是由于一过性下食管括约肌松弛发作增加而发生，导致胃容物进入食道。
消化不良也是一个健康问题。与慢性消化不良症状的患者有关的最常见疾病是GERD、十二指肠溃疡或胃溃疡以及其它诊断(例如功能性/非溃疡性消化不良、胆囊或肝脏疾病)。
这些病症或疾病的特征在于动力、敏感性、分泌改变和/或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染以及潜在的心理症状加剧(通常下意识)。目前，仅少数药物在治疗例如功能性消化不良中具有显著临床效果，其中一些在人体中还具有多种副作用。
GLP-1衍生物还描述于专利申请US 2003216292中，其可有效治疗胃肠紊乱。
因此，需要调节GI动力、敏感性和分泌变化或者使其正常化并且需要对治疗每年累及数百万人群的多种胃肠紊乱具有广泛临床效果的活性剂或治疗法。
现在已经发现，包含至少一种如下所定义的与5-HT3或5-HT4受体相互作用的活性剂和如下所定义的作为共活性剂(co-agent)的DPP-IV抑制剂的组合具有有益的效果并可用于治疗胃肠动力、敏感性和/或分泌改变和/或腹部紊乱和可以通过DPP-IV抑制治疗的病症/紊乱。该组合也用于调节、稳定和正常化肠胃动力、敏感性和/或分泌改变和/或腹部紊乱。
因此，本发明涉及组合，其包含(i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和(ii)至少一种选自与5-HT3相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂的治疗剂或其可药用盐的治疗剂。
优选地，本发明涉及组合，例如组合的制剂或药物组合物，其分别包含DPP IV抑制剂或其可药用盐以及至少一种选自a)与5-HT3受体相互作用的活性剂或其可药用盐和b)与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂以及至少一种另外的可药用载体。
优选地，组合是药物组合物或组合的药物制剂。
在该药物组合物中，组合伙伴(i)和(ii)可以以组合的单位剂量形式或者以两个分开的单位剂量形式共同施用、一前一后施用或者分别使用。单位剂量形式也可以是固定的组合。
术语“至少一种治疗剂”意味着，除了DPP IV抑制剂之外也可以组合一种或多种(例如两种，此外三种)根据本发明指定的活性成分。优选地，组合伙伴是a)或b)或者一种组合伙伴选自a)且一种组合伙伴选自b)。
术语“DPP-IV抑制剂”意思是指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现出例如1-100％或20-80％抑制并且特别地保持底物分子作用的分子，包括但不限于胰高血糖素样肽、肠抑胃肽、组氨酸甲硫氨酸肽、P物质、Y神经肽和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列与所公开的本发明相关的生物学活性。
如本文所使用的术语“DPP-IV”旨在指二肽基肽酶IV，也称作CD26。DPP-IV是属于在脯氨酸/丙氨酸后断裂的氨基二肽酶族中的丝氨酸蛋白酶，其特异性地从在第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质上去除两个N-端氨基酸。由于DPP-IV的底物包括促胰岛激素-胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)，故DPP-IV可用于控制葡萄糖代谢。GLP-1和GIP只有在其完整形式时才具有活性；移去其N-端两个氨基酸则失活。
体内施用合成性DPP-IV抑制剂阻止GLP-1和GIP的N-端降解，导致这些激素的血浆浓度较高、胰岛素分泌增加并因此改善葡萄糖耐量。
术语“DPP-IV抑制剂”旨在指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现出例如1-100％或20-80％抑制并且特别地保持底物分子作用的分子，包括但不限于GLP-1、GIP、组氨酸甲硫氨酸肽、P物质、神经肽Y和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列与所公开的本发明相关的生物学活性。
为此目的，测试了化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。简而言之，通过CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在体外(in vitro)测量其活性。DPP-IV对Gly-Pro-pNA的切割释放产物对硝基苯胺(pNA)，其出现速率与酶活性成正比。通过特异性的酶抑制剂抑制酶活性，减缓pNA的产生。抑制剂与酶之间作用越强，pNA的产生速率越慢。因此对pNA积累速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度量。用分光光度计测量PNA的积累。通过固定量的酶与几种不同浓度的抑制剂和底物温育来测定每一化合物的抑制常数Ki。
在本文中，“DPP-IV抑制剂”还旨在包含其活性代谢物及前体药物，例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物，活性“代谢物”是DPP-IV抑制剂代谢时所产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前体药物”是经代谢产生DPP-IV抑制剂或经代谢成为同样是DPP-IV抑制剂的代谢物的化合物。
DPP-IV抑制剂已为本领域所知。例如，DPP-IV抑制剂一般并特定描述于例如WO 98/19998、DE19616 486 A1、WO 00/34241、WO95/15309、WO 01/72290、WO01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中。
优选的DPP-IV抑制剂描述于如下专利申请WO 02053548，尤其是化合物1001至1293以及实施例1至124；WO 02067918，尤其是化合物1000至1278以及2001至2159；WO 02066627，尤其是所述实施例；WO02/068420，尤其是在实施例I至LXIII中具体所列的全部化合物及所述的相应类似物，更优选的化合物是在报道IC50的表格中所述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，尤其是实施例1至13；US 2003096846，尤其是具体描述的化合物；WO 2004/037181，尤其是实施例1至33；WO0168603，尤其是实施例1至109的化合物；EP1258480，尤其是实施例1至60的化合物；WO 0181337，尤其是实施例1至118；WO 02083109，尤其是实施例1A至1D；WO 030003250，尤其是实施例1至166、最优选实施例1至8；WO 03035067，尤其是实施例中所述的化合物；WO03035057，尤其是实施例中所述的化合物；US2003216450，尤其是实施例1至450；WO 99/46272，尤其是权利要求12、14、15和17的化合物；WO0197808，尤其是权利要求2的化合物；WO 03002553，尤其是实施例1至33的化合物，WO 01/34594，尤其是实施例1至4中所述的化合物；WO 02051836，尤其是实施例1至712；EP1245568，尤其是实施例1至7；EP1258476，尤其是实施例1至32；US 2003087950，尤其是所述实施例；WO 02/076450，尤其是实施例1至128；WO 03000180，尤其是实施例1至162；WO 03000181，尤其是实施例1至66；WO 03004498，尤其是实施例1至33；WO 0302942，尤其是实施例1至68；US 6482844，尤其是所述实施例；WO 0155105，尤其是实施例1和2中所列的化合物；WO0202560，尤其是实施例1至166；WO 03004496，尤其是实施例1至103；WO 03/024965，尤其是实施例1至54；WO 0303727，尤其是实施例1至209；WO 0368757，尤其是实施例1至88；WO 03074500，尤其是实施例1至72、实施例4.1至4.23、实施例5.1至5.10、实施例6.1至6.30、实施例7.1至7.23、实施例8.1至8.10、实施例9.1至9.30；WO 02038541，尤其是实施例1至53；WO 02062764，尤其是实施例1至293，优选地是实施例95的化合物(2-{{3-(氨甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氢-6-异喹啉基}氧}乙酰胺盐酸盐)；WO 02308090，尤其是实施例1-1至1-109、实施例2-1至2-9、实施例3、实施例4-1至4-19、实施例5-1至5-39、实施例6-1至6-4、实施例7-1至7-10、实施例8-1至8-8、第90页中的实施例7-1至7-7、第91至95页中的实施例8-1至8-59、实施例9-1至9-33、实施例10-1至10-20；US 2003225102，尤其是化合物1至115、实施例1至121的化合物，优选地是化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)以及da)至dk)；WO 0214271，尤其是实施例1至320；以及US 2003096857和WO 2004/052850，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至42和权利要求1的化合物；DE102 56 264 A1，尤其是所述的化合物，如实施例1至181和权利要求5的化合物；WO 04/076433，尤其是具体描述的化合物，如表A中所列的化合物，优选地是表B中所列的化合物，优选地是化合物I至XXXXVII或权利要求6至49的化合物；WO 04/071454，尤其是具体描述的化合物，例如化合物1至53或表Ia至If的化合物或权利要求2至55的化合物；WO 02/068420，尤其是具体描述的化合物，例如化合物I至LXIII、或Beispiele 1和类似物1至140、或Beispiele 2和类似物1至174、或Beispiele 3和类似物1、或Beispiele 4至5、或Beispiele 6和类似物1至5、或Beispiele7和类似物1-3、或Beispiele 8和类似物1、或Beispiele9、或Beispiele10和类似物1至531，更优选的是权利要求13的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541；WO0230890；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至53的化合物；WO 03/002531，尤其是具体描述的化合物，优选地是第9页至13页中所列的化合物，最优选地是实施例1至46的化合物，并且更优选地是实施例9的化合物；美国专利号6,395,767，优选地是实施例1至109的化合物，最优选地是实施例60的化合物；2001年2月16日提出的美国申请系列号09/788,173(代理人申请LA50)，尤其是所述实施例；WO99/38501，尤其是所述实施例；WO99/46272，尤其是所述实施例以及DE19616 486 A1，尤其是val-pyr、val-噻唑烷、异亮氨酰-噻唑烷、异亮氨酰-吡咯烷以及异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的延胡索酸盐(fumar salt)。
更优选的DPP-IV抑制剂包括公开于美国专利号6124305和US6107317、国际专利申请公开号WO 95153 09和WO 9818763中的具体实例。
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨在此处引入本申请作为对这些公布的参考。
已公布的专利申请WO 9819998公开了N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，尤其是1-[2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基]-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。
已公布的专利申请WO 0034241和已公布的专利US 6110949分别公开了N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求1至4中所提及的DPP-IV抑制剂。具体而言，这些申请描述了化合物1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也称作LAF237或维格列汀)。
已公布的专利申请WO 9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氢基酸2-氰基吡咯烷酰胺。公布的专利申请WO 9529691公开了α-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，尤其是具有脯氨酸或相关结构的那些肽基衍生物。目的DPP-IV抑制剂尤其是在表1至8中提及的那些DPP-IV抑制剂。
在WO 01/72290中，目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1和权利要求1、4和6中提及的那些DPP-IV抑制剂。
WO01/52825特别公开了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
已公布的专利申请WO 9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1至19中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9925719公开了通过培养链霉菌(Streptomyces)微生物制备的DPP-IV抑制剂sulphostin。
已公布的专利申请WO 9938501公开了N-取代的4至8原子数的杂环。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例15至20中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。目的DPP-IV抑制剂尤其是在权利要求1至23中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开了DPP-IV前体药物及形式为A-B-C的抑制剂，其中C为稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。
其他优选的DPP-IV抑制剂是公开于专利申请WO 03/057200第14至27页中的式I、II或III化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是在第28和29页中具体描述的那些化合物。
将上述专利文件(此处引用作为参考)中公开的任何物质视为有效的DPP-IV抑制剂用于在实施本发明中使用。
在另一个优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基是例如萘基羰基；或者未取代的苯甲酰基或者例如由低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选的硝基单取代或双取代的苯甲酰基。肽基部分优选地包含2个α-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中与羟胺的氮原子直接连接的那个氨基酸优选地是脯氨酸。
优选地，N-肽基-O-芳酰基羟胺是如下式VII化合物或其可药用盐， 其中j是0、1或2；Rε1代表天然氨基酸侧链；并且Rε2代表低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。
在本发明一个极优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺是如下式VIIa化合物或其可药用盐
例如式VII或VIIa的N-肽基-O-芳酰基羟胺及其制剂由H.U.Demuth等在J.Enzyme Inhibition，1988，第2卷，第129-142页，特别是第130-132页中描述。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷，和L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其药用盐。
优选的DPP-IV抑制剂是由Mona Patel及其合作者在Expert OpinionInvestig Drugs.2003 Apr；12(4)623-33的第5段中描述的那些DPP-IV抑制剂，尤其是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和另外的DPP-IV抑制剂，其公布此处引用作为参考，尤其是所述的DPP-IV抑制剂。
另一个优选的抑制剂是公开于WO 2001068603或美国专利号6,395,767(实施例60的化合物)中的化合物BMS-477118，也已知为专利申请WO 2004/052850第2页式M所图示的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)]-1-氧代乙基]]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-腈苯甲酸盐(1∶1)和专利申请WO 2004/052850第3页式M中图示的相应游离碱(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环-[3.1.0]己烷-3-腈(M′)及其一水化物(M″)。化合物BMS-477118又称作saxagliptin。
另一个优选的抑制剂是公开于WO 03/002531(实施例9)中的化合物GSK23A，又称作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧苄基)磺酰]-3-甲基丁酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈盐酸盐。
FE-999011作为化合物编号18描述于专利申请WO 95/15309第14页。
P32/98(CAS编号251572-86-8)又称作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷，其可用作如下所示的3-[(2S，3S)-2-氢基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸酯的(2∶1)混合物， 并且描述于Probiodrug公司的WO 99/61431以及Diabetes 1998，47，1253-1258中，并且该公司还描述了化合物P93/01。
本发明的另一些极优选的DPP-IV抑制剂在国际专利申请WO02/076450(尤其是实施例1至128)中以及由Wallace T.Ashton(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)描述，尤其是化合物1和列于表1和2中的化合物。优选的化合物是如下式化合物21e(表1) 另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 2004/037169(尤其是在实施例1至48中所述的那些)和WO 02/062764(尤其是在实施例1至293中描述的那些，更优选的是在第7页描述的化合物3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2--二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺)以及专利申请WO2004/024184中(尤其是在参考实施例1至4中)。
另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 03/004498，尤其是实施例1至33中，并且最优选地是由实施例7描述的如下式化合物，也称作MK-0431或Sitagliptin 优选的DPP-IV抑制剂还描述于专利申请WO 2004/037181，尤其是实施例1至33中，并且最优选地是权利要求3至5中所述的化合物。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷和L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431及其药用盐。
最优选的DPP-IV抑制剂选自[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上所述的P32/98)、MK-0431、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺及任选的其药用盐。-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐和(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷分别具体地公开于WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上)具体描述于Diabetes，1998，47，1253-1258。[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐和(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷可如WO 98/19998第20页中或如WO 00/34241中所述进行配制。
特别优选的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷而盐酸盐(DPP728)(也称作[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐) 特别是其二盐酸盐和单盐酸盐；以及下式的1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-，(S)(又称作(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、LAF237或维格列汀) 以及L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上述的P32/98)、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1、2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺及任选地其药用盐。
DPP728和LAF237分别具体地公开于WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上)具体在Diabetes1998，47，1253-1258中描述。DPP728和LAF237可如WO 98/19998的第20页或WO 00/34241或国际专利申请号EP2005/000400(申请号)中所述进行配制。
特别优选的是具有口服活性的DPP-IV抑制剂。
将上述专利文件或科学出版物(此处引用作为参考)中公开的任何物质视为有效的DPP-IV抑制剂用于在实施本发明中使用。
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨此处引入本申请作为对这些公布的参考。
与5-HT4受体相互作用的活性剂包括5-HT4受体部分激动剂、5-HT4受体激动剂、5-HT4受体拮抗物或5HT3与5HT4双激动剂。
代表性的5-HT4受体部分激动剂包括但不限于美国专利号5510353中所述的化合物，尤其是实施例1至117，其具有弱于5-羟色胺的内在活性(该参考文献的相应主题在本说明书中引入作为参考)。
如5-HT4受体部分激动剂的优选化合物是例如US 5510353中描述的那些，其中R1是H，Z是-CH＝并且R5是OH或C1-6烷氧基。
5-HT4受体部分激动剂的另外实例包括例如RS 67333(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-丁基-4-哌啶基]-1-丙酮)或RS 67506(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-甲磺酰氨基]乙基-4-哌啶基)-1-丙酮)。
在US 5510353中描述的特别优选的化合物是游离形式或可药用盐形式的下式化合物
该化合物的化学名为3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基氨基胍(pentylcarbazimidamide)，也称作替加色罗(tegaserod)并且商标为ZELMAC和ZELNORM。其作为实施例13描述于美国专利号5510353和欧洲专利号505322中，并作为5-HT4受体部分激动剂而公开。其还以下面的互变异构体形式存在 或者 它们包括在本发明之内。优选的盐形式是马来酸氢。
在组合中作为共活性剂的5-HT4受体激动剂包括可以在静止/休眠条件下激活5-HT4受体的任何化合物。这些化合物包括但不限于EP-B1-0505322中公开的式I化合物、西沙必利(cisapride)、去甲西沙必利(norcisapride)、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利(mosapride)、普卡必利、丁螺旋酮、去甲西沙必利；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(1-取代哌啶-4-基)苯甲酰胺(称作Y-34959)；SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU-1、BIMU-8和(S)-RS56532、US专利申请号20040127514(尤其是实施例1至22)或者US专利申请号20040122043(尤其是实施例1至9)或者US专利申请号US20040034226(尤其是实施例1是30)或者美国专利号6624162(尤其是实施例1至30)中所述的化合物。多种咪唑吡啶5-HT4受体调节物化合物描述于在2001年10月22日提出的美国申请号60/343,371中。西沙必利、顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯甲酰胺用作胃动力促进剂(见A.Reyntjens等人，Drug Div.Res.，8，251(1986)以及Curr.Ther.Res.，36，1029-1070(1984))。化合物以商品名ACENALIN、PREPULSID、RISAMOL、PULSAR和PROPULSIN投放国际市场。
优选的一组5-HT4受体激动剂或部分激动剂是具有选择性的那些；选择性意味着化合物不会充分结合或刺激5-HT3受体亚型。例如，替加色罗既不结合也不刺激5-HT3受体亚型。
用作组合1.1或1.2中的共活性剂或者组合1.3或1.4中的第一活性剂的5-HT4受体拮抗物包括结合如IUPHAR(Pharmacological Reviews，第44卷，第157-213页，1994)所定义5-HT4受体并且不激活5-HT4受体且拮抗5-羟色胺效应的化合物。测定化合物是否是5-HT4受体拮抗物的相关测试是B r.J.Pharm.，第1593-1599页(1993)中所述的豚鼠远端结肠测试或者在Arch.Pharmacol.，第343卷，第439-446页(1991)所述的测试。代表性的5-HT4受体拮抗物包括例如哌波色罗；A-85380(Abbott Laboratories)(WO 94/08994)；SB 204070(SmithKline Beecham)(Drugs Fut，191109-1121，1994)；SB 207058(Exp.Opin.Invest.Drugs，3(7)767，1994)；SB 207710(Drug Data Report，15(10)949，1993)；SB 205800(Drug DataReport，15(10)949，1993)；SB 203186(Br.J.Pharmacol.，1101023-1030，1993)；N 3389(Nisshin Flour Milling)(Eur.J.Pharmacol.，271159，1994)；FK 1052(Fujisawa)(J.Pharmacol.Exp.Ther，265752，1993)；SC 56184(Searle)(R&D Focus，2(37)10，1993)；SC 53606(Searle/Monsanto)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2261339，1993)；DAU 6285(Boerhinger Ingelheim)(B r.J.Pharmacol.，105973，1992)；GR 125487(Glaxo)(Br.J.Pharmacol.，113 suppl.119P&120P，1994)；GR 113808(Br.J.Pharmacol.1101172，1993)；RS 23597(Syntex)(Bioorg Med.Chem.Lett.，4(20)2477，1994)；RS39604(B r.J.Pharmacol.，115，1087-1095，1995)；LY0353433(Eli Lilly Co.Ltd.)(J.Pharmacol.Exp.Ther，277(1)，97-104，1996)；和R59595(Eur.J.Pharmacol.，212，51-59，1992)。5-HT4受体拮抗物哌波色罗或SB-207266A还被推荐用于治疗IBS。
5HT3与5HT4双激动剂包括伦扎必利(SmithKline Beecham)和E3620(Eisai)。还已知5HTIa激动剂LY315535(Eli Lilly)。
与5-HT3受体相互作用的活性剂包括5-HT3受体拮抗物和5HT3与5HT4双激动剂。
5-HT3受体拮抗物包括例如EP29761中所述的西兰司琼；WO99/17755中所述的阿洛斯琼；拉莫西隆；阿扎西隆；奥丹西隆；多拉司琼；雷莫司琼；格雷西隆；米氮平；吲地司琼(indisetron)；来立司琼(lerisetron)；Ro-93777；YM-114；他利克索；N-3389、扎考必利、西兰司琼、E-3620、林托必利(lintopride)、KAE-393、伊他司琼(itasetron)、莫沙必利；多拉司琼和托烷司琼或者美国专利申请号US20030158221中所述的化合物(尤其是实施例1至30)。
在英国专利号2209335中尤其公开了化合物2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(现在称作阿洛斯琼)及其可药用盐、溶剂合物和可药用等效物，特别是其盐酸盐。
具有可以在组合1.1或1.2中作为共活性剂或者在组合1.3中用作第一活性剂的5-HT3受体拮抗物和5-HT4受体激动剂或拮抗物特征的化合物为例如西沙必利和去甲西沙必利；BIMU化合物，例如在Dumuis A.，等人，Naunyn Schmiedeber′s Arch.Pharmacol.，第343(3)卷，第245-251页(1991)中所公开的BIMU1，BIMU8和DAU6215(也称作伊他司琼)；在Rizzi，CA.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，第261卷，第412-419页(1992)中公开的DAU-6236；以及DAU-6258(Turconi M，等人，J.Med.Chem.，第33(8)卷，第2101-2108页(1990))、SDZ205-557(其为苯甲酸衍生物(酯)，Eglen R.M.等人，Proc.Br.Pharmacol.Soc，第149卷(1992))；伦扎必利；扎考必利；SB205149；SC53116；RS67333；RS67506；或者(S)-RS56532，林托必利。
所施用的与5-HT3受体相互作用的活性剂或者与5-HT4受体相互作用的活性剂的剂量通常取决于待治疗受试者的健康状况、所渴望的肠胃治疗程度、同时治疗的性质和种类(如果有的话)以及治疗频率和所渴望的效果。通常，活性剂的剂量在大约0.001至大约50mg/kg受试者体重/天范围内，优选从大约0.1至大约10mg/kg受试者体重/天范围内，以一次剂量或分开的剂量施用。然而，还需要取决于患者年龄、体重和种类以及预定施用途径和待治疗疾病或病症的进展和严重程度改变一般的剂量范围。
在开展本发明方法中，所需要的与5-HT3受体相互作用的活性剂或与5-HT4受体相互作用的活性剂的日剂量会取决于例如施用模式和待治疗病症的严重性而变化。对于口服使用，指定日剂量范围为大约1至大约200mg，例如2至30mg或2至24mg或2至12mg的活性剂，可以方便地一次施用或者以分开的剂量施用。
优选的是组合，例如组合的制剂或药物组合物，其分别包含DPP-IV抑制剂(优选LAF237或其可药用盐)和第二活性剂，其中第二活性剂选自替加色罗、西沙必利、去甲西沙必利、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卡必利、丁螺旋酮和去甲西沙必利或者每一种的可药用盐，尤其是马来酸替加色罗。
此外，优选的是组合，例如组合的制剂或药物组合物，其分别包含DPP-IV抑制剂(优选LAF237或其可药用盐)和一种选自西兰司琼、拉莫西隆、阿扎西隆、奥丹西隆、多拉司琼、拉莫西隆、格雷西隆、米氮平、吲地司琼、来立司琼、Ro-93777、YM-114、他利克索、N-3389、扎考必利、西兰司琼、E-3620、林托必利、KAE-393、伊他司琼、莫沙必利；多拉司琼和托烷司琼或者每一种的可药用盐的活性剂。
相应的活性成分或其可药用盐还可以以溶剂合物的形式使用，例如水合物或者包括用于结晶的其它溶剂。
待组合的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱中心，则它可以形成酸加成盐。如果期望，也可以形成具有额外存在的碱中心的相应酸加成盐。具有酸根(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。
所有这些已投放市场的产品可用于根据本发明的组合治疗中。
通过通用名或商标名标识的活性剂的结构可以从现行版本的标准概述“默克索引(The Merck Index)”得到或者从数据库如PatentsInternational(例如IMS World Publications)得到。其相应内容特此引用作为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴定活性剂，并且基于这些参考还能够制造这些活性剂和在体外和体内标准测试模型中测试药物适应症和特性。
更加令人惊奇的是以下实验发现，即组合施用DPP IV抑制剂或其盐和至少一种选自(i)至(ii)的治疗剂不但导致了有益(特别是协同)的治疗效果，而且还导致产生源自组合治疗的额外益处以及与仅使用本文公开组合所用药物活性化合物之一的单一治疗相比更惊奇的有益效果。
通过建立测试模型并且特别是文中所描述的那些测试模型可见，DPP-IV抑制剂与至少一种选自(i)至(ii)的治疗剂的组合导致更有效地预防或优选治疗下面所指出的疾病。具体而言，通过建立测试模型并且特别是文中所描述的那些测试模型可见，本发明的组合导致更有效地预防或优选治疗下面所指出的疾病。
如果同时治疗的话，对于如文中所述的多种组合，不但产生进一步增强的有益(体别是协同)治疗效果，而且还产生了源自同时治疗的额外益处，例如令人惊奇的功效延长、更广泛多种的治疗性治疗以及对肠易激惹综合征、胃食管反流病、消化不良、糖尿病(特别是II型糖尿病)、IGT糖尿病相关疾病和病症、IGT、肥胖症的令人惊奇的有益效果。
术语“增强”意味着相应的药理学活性或治疗效果分别增加。根据本发明的组合中的一种成分通过与根据本发明的另一种成分的共施用而增强意味着达到了比单独一种成分所达到的效果更大的效果。
术语“协同的”意味着当一起施用时药物产生了大于单独施用每一药物所产生的效果之和的总的共同效果。
此外，对于人类患者，特别是老年人，记住同时(例如饭前)服用两种片剂比在时间上错开(即根据更复杂的治疗方案)服用两种片剂更加方便和容易。更加优选地，在文中所描述的所有情况下，将两种活性成分作为固定组合(即作为一种片剂)施用。服用一种片剂在操作上甚至比在同一时间服用两种片剂更容易。此外，在包装上费力也较少。
相关领域的技术人员完全能够选择相关的和标准的动物测试模型来检验上文和下文所指出的治疗适应症和有益效果。
通过使用例如相关领域已知的相应药理学模型，能够证明通过施用根据本发明使用的活性剂的组合所实现的药物活性。
根据本发明组合的增强胰岛素分泌的特性可以通过在出版物T.Ikenoue等人，Biol.Pharm.Bull.29(4)，354-359(1997)中公开的方法测定。
这些参考文献的相应主题在本说明书中引用作为参考。
因此，根据本发明的组合可以用于预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病和紊乱。
因此，本发明的另一方面考虑了如下组合用于制造预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病和紊乱的药物的用途，所述组合包含i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和ii)至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂。
此外，本发明还涉及用于预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病和紊乱的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用联合有效量的组合和至少一种另外的可药用载体，所述组合为DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂的组合。
此外，本发明还涉及用于预防、延缓或治疗选自能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病和紊乱的疾病或病症的药物组合物，其包含DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂的组合和至少一种另外的可药用载体。
在另外的实施方案中，本发明涉及1.DPP IV抑制剂或其可药用盐用于制造预防、延缓或治疗选自胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调的疾病和紊乱的药物用途，所述的胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
2.预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病和紊乱的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用有效量的DPP IV抑制剂或其可药用盐和至少一种另外的可药用载体。
3.预防、延缓或治疗选自胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调的疾病和紊乱的方法，所述的胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛的疾病，所述方法包括向需要其的包括人在内的温血动物施用有效量的DPP IV抑制剂或其可药用盐。
如上所述的方法或用途，其中疾病或病症选自胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病神经病变、勃起功能障碍、经前期综合征、冠状动脉性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和结缔组织病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损、胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调，所述胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
最优选地，疾病或病症选自糖尿病、2型糖尿病、IGT和与糖尿病相关的疾病或病症。
最优选地，疾病或病症选组肠易激惹综合征(IBS)、胃食管反流病(GERD)、糖尿病性胃病、糖尿病性胃轻瘫、慢性便秘和消化不良。
用于所述用途或方法的优选组合在下文描述。
如本说明书所定义的“能通过DPP IV抑制剂抑制的疾病或病症”包括但不限于胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病神经病变、勃起功能障碍、经前期综合征、冠状动脉性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和结缔组织病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。优选地，“能通过DPP IV抑制剂抑制的疾病或病症”选自葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变和足部溃疡。
如本文所使用的术语“有疗效的”意味着在治疗正在发展中的疾病、紊乱或病症中有效果。
术语“预防性的”意味着对待治疗疾病、紊乱或病症发作或复发的预防。
如本文所使用的术语“延缓”意味着对处于待治疗疾病前期或早期的患者进行组合施用，所述患者为被诊断出相应疾病的前期形式或者患者处于医学治疗状况，或者处于意外情况(在该情况下相应疾病会发展)。
如本文所使用的术语“组合的药物制剂”意味着活性成分如替加色罗或马来酸替加色罗和DPP-IV抑制剂(优选LAF237)作为分开的实体同时、并行或相继施用于患者，而无特定时间限制，其中此种施用提供了体内两种化合物的治疗有效水平(优选在同一时间)。例如，非固定的组合可以是两种胶囊，每一种胶囊包含一种活性成分，而目的是实现用在身体内的两种活性成分共同对患者进行治疗。
优选地，“可以通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病或病症”是胃肠动力、敏感性和/分泌改变的紊乱。
在本描述中，术语“治疗”包括预防或防止性治疗以及有疗效性治疗或抑制疾病性治疗，包括对处于感染疾病危险下的患者或者怀疑被感染疾病或病症的患者以及患病的患者进行治疗。
如本文所使用的术语“胃肠动力、敏感性和/分泌改变的紊乱”包括一种或多种累及从口至肛门的胃肠道的症状和病症，其包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
如本文所使用的术语“腹部紊乱”包括累及下腹部的病症，并且包括但不限于通过肠嗜铬细胞功能、GI分泌、动力、传入和传出纤维活性和/或腹部平滑肌细胞活性的调节、稳定和正常化而治疗的那些病症。
如本文所使用的术语“胃食管反流病”和“GERD”意味着通过胃内容物反流到食道导致的那些病症的出现和症状。这包括所有形式/表现形式的GERD，包括但不限于糜烂性和非糜烂性GERD、心痛和与GERD相伴的其它症状。
如本文所使用的术语“肠易激惹综合征”和“IBS”意味着伴有不定程度腹痛、腹胀、便秘或腹泻而没有明显肠炎症的、与动力、敏感性和分泌改变相关的功能紊乱，主要与小肠和大肠相关。
如本文所使用的术语“消化不良”意思是指这样一种病症，即其特征在于以上腹部疼痛、腹痛、腹胀、早饱、恶心、心痛和呕吐症状作为主要胃肠功能紊乱和并发症，但不排除这是由诸如溃疡性疾病、阑尾炎、胆囊障碍或营养不良的紊乱造成的。
如本文所使用的术语“胃轻瘫”意思是指由胃动力异常(常表现为胃排空延迟)引起的胃的瘫痪。这也可以是诸如糖尿病、进行性系统性硬化症、神经性厌食或强直性肌营养不良的疾病的并发症。
如本文所使用的术语“便秘”意思是指这样的病症，即其特征在于源自诸如GI动力改变、感觉或排泄功能改变、电解质和水分分泌或重吸收的改变病症的罕见和/或困难的粪便排泄。
如本文所使用的术语“腹泻”意思是指这样的病症，即其特征在于源自诸如GI动力改变、感觉或排泄功能改变、电解质和水分分泌或重吸收的改变病症的、伴有大体积的和迫切的频繁粪便排泄。
术语“治疗”包括与药物处理相关的全部的治疗性积极效果，包括降低、缓和以及减轻累及生物的症状或疾病。
优选地，联合治疗有效量的根据本发明组合的活性剂可以以任何顺序如分开的(组合药物制剂)或者以固定的组合同时或相继施用。
在一定情况下，具有不同作用机制的药物可以组合。然而，要考虑到具有不同作用模式但在相似范围内作用的药物的任何组合不会必然产生具有有利效果的组合。
更加令人惊奇的是以下实验发现，即根据本发明组合施用DPP IV抑制剂或其药用盐不但导致产生了有益(特别是增强或协同)的治疗效果，还可以实现源自组合治疗的独立的、额外益处，例如令人惊奇的功效延长、更广泛多种的治疗性治疗以及对糖尿病相关疾病和病症的令人惊奇的有益效果(体重增加较低或者心血管副作用较少)。
疾病、紊乱或病症涉及糖尿病(特别是2型糖尿病)，其包括但不限于糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变、黄斑变性、冠状动脉性心脏病、心肌梗死、糖尿病性心肌病、心肌细胞死亡、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、下肢缺血性、血管再狭窄、足部溃疡、内皮功能障碍和/或动脉硬化症。
另外的益处是，可以使用待根据本发明组合的各个药物的较低剂量以降低剂量(例如不但剂量常常较小而且使用频率较低)或者减少副作用发生率。这与待治疗患者的愿望和要求一致。
例如，已经证明根据本发明的组合在治疗糖尿病患者中或患有胃肠动力、敏感性和/分泌改变紊乱的患者中提供了益处，例如降低了产生消极心血管事件的危险，降低了产生副作用的危险，控制体重增加(在糖尿病患者中)。
考虑到根据本发明所使用的DPP-IV抑制剂或与5-HT3或5-HT4受体的相互作用的活性剂的剂量的降低，在组合中存在相当大的安全性(safetyprofile)，这使得其适合于一线治疗。
如上文或下文所述的根据本发明的药物组合物可以以任何顺序(例如分开或作为固定组合)同时使用或相继使用。
如上所述的方法或用途，其中DPP-IV抑制剂和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂以本发明组合的形式，例如固定的组合或组合的制剂或部分试剂盒形式施用。
如本文所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，并且其中与5-HT4受体相互作用的活性剂优选地选自替加色罗、西沙必利、去甲西沙必利、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卡必利、丁螺旋酮、去甲西沙必利或每种情况下的其可药用盐。
如本文所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是(S)-1-{2-[5-氰基吡咯烷-2基氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷，并且其中与5-HT4受体相互作用的活性剂是替加色罗或其可药用盐，特别是马来酸替加色罗。
如本文所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，并且其中与5-HT3受体相互作用的活性剂优选地选自西兰司琼、拉莫西隆、阿扎西隆、奥丹西隆、多拉司琼、拉莫西隆、格雷西隆、米氮平、吲地司琼、来立司琼、Ro-93777、YM-114、他利克索、N-3389、扎考必利、西兰司琼、E-3620、林托必利、KAE-393、伊他司琼、莫沙必利、多拉司琼和托烷司琼或者每一情况下的其可药用盐。
根据本发明，当DPP-IV抑制剂和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂一起施用时，此种组合可以相继或同时施用，一般优选同时施用。对于相继施用，DPP-IV抑制剂和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂可以以任何顺序施用。通常优选口服施用。特别优选口腹同时施用。然而，如果待治疗的受试者不能吞咽或者口服吸收降低或不合意，则肠胃外施用或经皮施用是合适的。当DPP-IV抑制剂和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂相继施用时，每次施用可以使用同一方法或不同方法进行。
本发明的另一方面是预防、延缓或治疗疾病或病症的根据本发明的试剂盒，其包含(a)一定数量的第一种单位剂量形式的DPP IV抑制剂或其可药用盐；(b)一定数量的第二种等的单位剂量形式的、至少一种选自成分(i)至(ii)或者每一情况下的其可药用盐(根据需要)的治疗剂；和(c)容纳第一种、第二种等等单位形式的容器。
在一个其改变形式中，本发明同样涉及“部分试剂盒”，例如在某种意义上说，根据本发明待组合的组分可以单独施用或者通过使用具有可区别量的组分的不同固定组合施用，即同时施用或在不同时间点施用。于是可以同时或者在时间上交错施用部分试剂盒中的部分，即对于部分试剂盒中的任何部分可以在不同时间点以及以相同或不同时间间隔施用。优选地，选择这样的时间间隔，即在组合使用部分中治疗疾病或状况的效果大于只使用任何一种组分所得到效果。
因此，本发明还涉及用于预防、延缓或治疗根据本发明的疾病或病症的部分试剂盒，其包含(a)一定数量的第一种单位剂量形式的DPP IV抑制剂或其可药用盐；(b)一定数量的以成分(a)至(b)的第二种或第三种或更多种分开单位形式的、至少一种选自与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂或每一情况下的其可药用盐(根据需要)的治疗剂。
此外，本发明涉及商品包，其包含根据本发明的组合以及用于同时使用、分别使用或相继使用的说明书。
在优选的实施方案种，(商业)产品是商品包，其包含作为活性成分的根据本发明的组合(以成分(a)或(b)的两种或三种或更多种分开单位的形式)以及用于在延缓或治疗本文所提到疾病中指导同时、分开或相继施用任何组合的说明书。
本文提到的所有优选方案适用于本发明的组合、组合物、用途、治疗方法、“部分试剂盒”和商品包。
这些药物制剂可以经肠(例如口服)施用于恒温动物，还可以经直肠或肠胃外施用于恒温动物，其中所述药物制剂仅包含药物活性组分或者包含药物活性组分和常规药物辅助物质。例如，药物制剂由大约0.1％至90％、优选大约1％至大约80％的活性组分组成。用于经肠或肠胃外以及经眼施用的药物制剂可以是例如单位剂量形式，诸如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿剂。它们可以以本身已知的方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干步骤。因此，用于口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物和固体赋型剂混合、将所得到的混合物制粒(如果期望的话)以及在加入适宜辅助物质以后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片心(如果需要或必需的话)。
活性化合物的剂量取决于多种因素，诸如施用模式、恒温动物种类、年龄和/或个体状况。
根据本发明药物组合的活性成分的优选剂量是治疗有效剂量，特别是商业可得的那些剂量。
正常情况下，对于体重为75kg的患者口服施用的适宜日剂量据估计为大约1mg至大约360mg。
活性化合物的剂量取决于多种因素，诸如施用模式、恒温动物物种、年龄和/或个体状况。
药物制剂可以以适宜剂量单位形式供应，例如包含一定量(例如50mg)的与其它成分联合有效的LAF237的胶囊剂或片剂。
如上文描述的根据本发明的药物组合物可以用于同时使用或者用于以任何次序相继使用、用于分别使用和以固定组合使用。
因此，根据另一实施方案，DPP-IV抑制剂和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂优选以固定的药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含可药用载体、媒介物或稀释剂。因此，本发明的DPP-IV抑制剂可以和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂作为固定组合以任何方便的口服、肠胃外或经皮剂量形式施用。
待向大约70kg体重的温血动物如人施用的式(I)的DPP-IV抑制剂的剂量，特别是在抑制DPP-IV酶中有效的剂量为每人每天大约3mg至大约3g，优选大约10mg至大约1g，例如大约20mg至200mg，优选分成1至4次单一剂量，单一剂量可以是同样大小。通常，向儿童施用的剂量是成人的一半。每一个体所需的剂量可通过测定活性成分的血清浓度来检测并调整至最佳水平。每一成人患者的单一剂量包含10、40或100mg。
(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷的每日剂量优选为10和150mg之间，最优选地在25和150mg、25和100mg或者25和50mg或者50-100之间。如口服剂量的优选实例是25、30、35、45、50、55、60、80或100mg。活性成分的应用可每天三次，优选每天一次或两次。
本文所提到的与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂优选以本文和先前技术所述的适宜剂量单位形式提供，例如包含治疗有效量(大约2至大约200mg)的胶囊剂或片剂。活性成分的应用可每天三次，优选每天一次或两次。对于固定组合可以选择相同的优选剂量。
在实施本发明方法中所需的替加色罗日剂量可以取决于施用模式和待治疗病症的严重性而变化。对于口服施用，所指出的活性剂的日剂量范围为大约1至大约30mg，例如2至24mg或者2至12mg，可方便地一次施用或者分开剂量施用。用于递送替加色罗的优选盖伦制剂描述于国际专利申请WO2003053432(尤其是实施例1至3)和WO 00/10526中，其在此处引用作为参考。
相应剂量可以在例如早晨、中午或晚上服用。
在优选的方面，本发明涉及本文所述的组合、用途或方法，其中组合包含或者在方法中每日施用i)25和150mg或者50和100mg之间的维格列汀，和ii)1和30mg或者2和12mg之间的替加色罗或任何情况下的其可药用盐。
本发明涉及本文所述的组合、用途或方法，其中组合包含或者在方法中每日施用
-50mg维格列汀和2mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐；-50mg维格列汀和6mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐；-50mg维格列汀和12mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐；-100mg维格列汀和2mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐；-100mg维格列汀和6mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐；-100mg维格列汀和2mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐。
优选地，在自由组合的情况下，优选的是已经批准并投放市场的市场产品的那些剂量。
特别优选的是低剂量组合。
为了进一步阐明本发明(但不限制本发明)，提供了下列实施例。
实施例1替加色罗和LAF237对肠胃和结肠动力的药效学影响动物准备在这些实验中使用Beagle犬。在氟烷麻醉下，将根据Pascaud等(Am.J.Physiol.，1978，235E532-E538)建造的四应变测量传感器缝合在距幽门5cm的窦粘膜、距幽门10cm的十二指肠、距Treitz韧带50cm的空肠以及距回肠-结肠连接处10cm的近端结肠中。将每一个传感器的记录轴与肠的横轴平行缝合，以测量环肌层的收缩力。将应变测量电线的游离端从皮下抽出暴露在背部肩胛骨之间。
记录在植入前将每一个应变测量器校准。记录通过传感器检测到的机械活性。按照Hachet等(J.Pharmacol.Meth.(1986)16171-180)的技术测定窦、十二指肠、空肠和结肠的动力指数。所计算出的动力指数对应于30分钟间隔内的基线曲线和收缩曲线间的面积。
研究设计将犬分组。每组接受如下方案之一1)安慰剂，2)替加色罗，3)LAF237，4)替加色罗+LAF237。在餐前30分钟向禁食(自由饮水)的犬口服施用不同剂量的化合物和安慰剂。在餐前30分钟开始向禁食(自由饮水)的犬静脉灌注不同剂量的化合物和安慰剂(媒介物)。从摄食开始记录胃肠和结肠动力并且总共记录6小时。
数据分析在窦、十二指肠、空肠和结肠水平测定了与不同化合物/不同施用相关的餐后6小时内的动力指数变化。
与安慰剂以及单独施用的任何化合物相比，替加色罗和LAF237的组合可以显著增加胃肠和结肠的动力。
实施例2替加色罗和LAF237对于胃和结肠对膨胀的敏感性以及肠的肌肉紧张性(使用恒压膨胀)的影响1.胃敏感性与紧张性使用几组体重200-250g的Wistar大鼠。为了进行手术，将动物腹膜内注射(ip)0.3ml乙酰丙嗪(0.5mg/kg)并腹膜内注射0.3ml氯胺酮麻醉。
将动物置于仰卧位，在xypho-ombilical剖腹之后将胃安装上一个持久充气囊，该充气囊与导入大弯上距胃食道连接处1cm处的瘤胃上部的管连接。将腹部闭合后，将大鼠置于俯卧位，并且使用Ruckebusch和Fioramonti，Gastroenterol.681500-1508，1975所述的技术将一组3个不锈钢电极(长1m-直径270μm)植入颈部肌肉中。电极的游离端和充气囊的导管从颈背部穿出并用系在皮肤上的玻璃管保护起来。
使用电子恒压器将胃恒压膨胀(Hachet等人，Gastroenterol Clin Biol，1993，17，347-351)。充气囊(长度5.0-5.5cm)由无储池的安全套制成，并且与聚乙烯管(内径和外径分别为1.0和1.8mm，长度80cm)缝合在一起。将管的末端钻孔以便容易地将充气囊排空。
手术10天后，使用脑电图仪(Reega VIII，Alvar，Paris，France)以2.4cm/分钟的记录速度记录肌电图。使用短时间的放大常数以选择性记录峰脉冲(0.03s)。通过积分电路每20s总计一下肌电活性，并用计算机自动作图。
在有害的胃膨胀下，鼠伸长其身体并抬起头和/或将头转向左侧和右侧以观察其侧面。颈部肌肉收缩并且记录肌电信号。此外，恒压器与电位记录器相连以持久记录胃内压力。
将动物分组。在对照记录30分钟之后，动物接受下列方案之一1)安慰剂，2)替加色罗，3)LAF237，4)替加色罗+LAF237。
30分钟之后开始开展胃膨胀实验。颈部肌肉的肌电活性(EANM)与身体姿势变化相关，并且肌电活性与胃膨胀引起的疼痛成比例。在连续10分钟内总计每20s进行积分的数值。对于膨胀的每一阶段，使用下式确定颈部的活性 疼痛阈值决定为颈部肌肉电活性增加＞100％。
在电位记录器上胃容积被测定为膨胀每阶段的最大容积。疼痛阈值和胃容积以平均值±SEM的形式给出，对于非配对数值使用Student T检验比较数值。
与安慰剂和任何单独施用的化合物相比，替加色罗和LAF237的药物组合显著降低了与胃膨胀相关的胃疼痛并提高了胃的紧张性。
2.结肠直肠敏感性和紧张性使用恒压膨胀方法研究替加色罗和LAF237对直肠或结肠紧张性和疼痛的影响，恒压膨胀通过以阶梯方式在连续5分钟内提高压力实现。对于每一压力测量了容积并估计紧张性的变化。
使用体重220-250g并单独饲养的Wistar大鼠。将动物腹膜内注射(ip)0.5mg/kg乙酰丙嗪并腹膜内注射100mg/kg氯胺酮麻醉。准备使用Ruckebusch和Fioramonti(1975)所述的技术进行肌电图记录。将镍铬合金电线电极对(长60cm，直径80μm)植入侧向距白线(white line)2cm的腹部条纹肌中。电极的游离端和充气囊的导管从颈背部穿出并用系在皮肤上的玻璃管保护起来。
在手术8天后开始记录肌电图(时间常数0.03秒)。肌电活性的两极记录使用脑电图仪进行，记录从直肠膨胀前30分钟开始一直记录1小时。
为了防止在膨胀过程中由于运动出现记录假象，将大鼠在膨胀之前3天适应于聚丙烯管道中，在该管道中开展膨胀和EMG记录。由安全套构成的充气囊(4cm)导入距肛门5cm的直肠内并且固定在尾基部。充气囊与恒压器相连，用15、30、45和60mmHg压力下的空气逐渐向充气囊充气，每一压力下使用5分钟。
在腹膜内注射1)安慰剂、2)替加色罗、3)LAF237、4)替加色罗+LAF237之前10分钟，将各组大鼠分别进行恒压膨胀操作。将每一5分钟阶段内出现的腹部峰脉冲数进行统计学分析，统计学分析通过两因素ANOVA之后的Student t检验和配对数值比较进行。P＜0.05被认为具有统计学意义。所给出的直肠结肠容积数值为平均值±SEM以及使用Student T检验(对于非配对数值)比较的数值。与安慰剂以及单独施用的任何化合物相比，替加色罗和LAF237的药物组合显著降低了与直肠膨胀相关的直肠和结肠疼痛并提高了结肠直肠的紧张性。
实施例3用替加色罗和LAF237的组合治疗非糜烂性GERD选择用于研究的患者为这样的患者，患者在进行研究前的最近3个月内以心痛(患有非糜烂性GERD的靶症状)为主要的上部胃肠症状并且具有在至少3天/周内出现心痛的病史。患有GERD并且内窥镜检查无糜烂性食道炎的患者可以用于研究。在其它因素之中，不能用在进入研究的基本阶段(Day-14)前1个月内用处方剂量的组胺H2-受体拮抗物(H2RAs)或PPIs治疗的患者进行研究，并且在进入研究的基本阶段前3个月内持续使用PPIs的患者也不能用于研究。
研究由一周的筛选阶段、两周的无药物基本阶段和随后八周的双盲、安慰剂对照治疗阶段构成。在筛选阶段(Day-21至Day-14)，用内窥镜检查排除糜烂行食道炎的存在。在基本阶段(Day-14至Day1)，在每天的日记中记录患者的GERD症状。在该阶段一开始，撤消治疗GERD的药物，例如H2Ras、PPIs、促动力药和其它禁止药物并且指示患者在试验中不要改变饮食或生活方式。允许患者服用Maalox片剂作为控制其症状的挽救药物。进入双盲阶段的患者在最后一周基本阶段的3天或更多天内具有心痛病史。
在研究的双盲、安慰剂对照阶段，将患者随机地平均分组。研究的该阶段持续8周并且进行12种治疗。每组患者进行下列治疗之一1)安慰剂，2)替加色罗0.4mg/天，3)替加色罗1mg/天，4)替加色罗4mg/天，5)LAF237 50mg/天，6)替加色罗0.4mg/天和LAF237 50mg/天，7)替加色罗1mg/天和LAF237 50mg/天，8)替加色罗4mg/天和LAF237 50mg/天，口服一天两次，持续8周。按照上述12组的施用在早餐和晚餐前30分钟进行。在8周中，每天持续日记并且患者仅使用Maaiox片剂作为救援药物以便控制其症状。
在8周的双盲、安慰剂对照研究阶段，与任何安慰剂、单独的替加色罗和LAF237相比，替加色罗与LAF237的组合显著降低了每周的心痛发生。与任何安慰剂、单独的替加色罗和LAF237相比，替加色罗还降低了其它GERD症状，包括腹痛、腹胀和反流。此外，与任何安慰剂、单独的替加色罗和LAF237相比，替加色罗组合治疗的患者显著改善了生活质量。
根据本发明的组合，例如包含5-HT4激动剂或部分激动剂(例如替加色罗)和DPP-IV抑制剂(例如LAF237)的药物组合还可以使用Talley NJ，等人在Gastroenterol.Intl.，1993，6(4)，189211中所述或者Veldhuyzen vanZanten SJO等人在Gut 1999，45(增刊II)，11691177中所述的方法临床检测。优选口服施用并且优选一天一次或两次施用。
上述实施例也可以用于证实单独的DPP-IV抑制剂在治疗本发明疾病和病症中的效果。如果DPP-IV用作单一治疗，也可使用本文所述的对于组合治疗的剂量和配方。
虽然已经参考某些优选方案相当详细地描述了本发明，但是在不背离本文所包含优选方案的精神和范围下其它方案也是可行的。本文提到的所有参考文献和专利(美国专利和其它专利)在此全部引用作为参考，好像在此全部列出一样。
权利要求
1.一种组合，其包含i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和ii)至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂。
2.根据权利要求1的组合，其包含至少一种另外的可药用载体。
3.根据权利要求1或2的组合，其形式为组合的制剂或固定组合。
4.下列组合用于制造预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3受体或5-HT4受体相互作用而抑制的疾病或紊乱的药物中的用途，所述组合包含i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和ii)至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂。
5.预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3受体或5-HT4受体相互作用而抑制的疾病和紊乱的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用联合有效量的组合和至少一种另外的可药用载体，所述组合为DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂的组合。
6.根据权利要求5或6的方法，其中疾病或病症选自胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病神经病变、勃起功能障碍、经前期综合征、冠状动脉性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和结缔组织病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损、胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调，所述胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
7.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂选自(S)-1-{2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷、维格列汀、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺或每种情况下的其可药用盐。
8.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是维格列汀或其可药用盐。
9.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中与5-HT4受体相互作用的活性剂优选选自替加色罗、西沙必利、去甲西沙必利、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卡必利、丁螺旋酮和去甲西沙必利或每种情况下的其可药用盐。
10.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中与5-HT4受体相互作用的活性剂是替加色罗或每种情况下的其可药用盐，特别是马来酸替加色罗。
11.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中与5-HT3受体相互作用的活性剂优选选自西兰司琼、拉莫西隆、阿扎西隆、奥丹西隆、多拉司琼、拉莫西隆、格雷西隆、米氮平、吲地司琼、来立司琼、Ro-93777、YM-114、他利克索、N-3389、扎考必利、西兰司琼、E-3620、林托必利、KAE-393、伊他司琼、莫沙必利、多拉司琼和托烷司琼或每种情况下的其可药用盐。
12.DPP IV抑制剂或其可药用盐的用途，其用于制造预防、延缓或治疗选自胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调的疾病或紊乱的药物，所述的胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
13.预防、延缓或治疗选自胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调的疾病或紊乱的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用有效量的DPP IV抑制剂或其可药用盐，其中所述的胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
14.根据权利要求12的用途或者根据权利要求13的方法，其中DPP-IV抑制剂选自(S)-1-{2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷、维格列汀、MK-043 1、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺或每种情况下的其可药用盐。
15.根据权利要求12的用途或者根据权利要求13的方法，其中DPP-IV抑制剂是维格列汀或其可药用盐。
16.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中以每天25和150mg之间或者50和100mg之间的量施用维格列汀。
17.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中以每天1和30mg之间或者2和12mg之间的量施用替加色罗。
18.根据权利要求3的组合，其包含i)25和150mg之间或者50和100mg之间的维格列汀，和ii)1和30mg之间或者2和12mg之间的替加色罗，或任何情况下的其可药用盐。
19.根据权利要求18的组合，其包含i)50mg维格列汀，和ii)2、6或12mg替加色罗，或任何情况下的其可药用盐。
20.根据权利要求18的组合，其包含iii)100mg维格列汀，和iv)2、6或12mg替加色罗，或任何情况下的其可药用盐。
21.根据权利要求4的用途或者根据权利要求5的方法，其中每天施用i)25和150mg之间或者50和100mg之间的维格列汀，和ii)1和30mg之间或者2和12mg之间的替加色罗，或任何情况下的其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及一种组合，例如组合的制剂或药物组合物，其分别包含DPPIV抑制剂或其可药用盐以及至少一种选自与5－HT
文档编号A61P3/10GK101018550SQ200580030766
公开日2007年8月15日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年7月14日
发明者E·B·维拉豪尔 申请人:诺瓦提斯公司
几年来，已知5-羟色胺调节多种哺乳动物模型的胃肠道(GI)的蠕动。在二十世纪八十年代中期，鉴定出了几种5-HT3受体亚型特异性的拮抗物，并且当前它们在癌症治疗中用作抗呕吐剂。最近，还对于5-HT3拮抗物用于肠易激惹综合征“IBS”的治疗进行了研究。
许多胃肠综合征与5-羟色胺的产生和作用相关，并在其在世界上非常庞大的人群中发生相当普遍。一些非常熟知的肠胃病症、综合征或疾病是IBS、胃食管反流病(“GERD”)和消化不良。
IBS是伴随有腹痛、腹胀和肠功能改变的慢性病，据估计人群中有多达10-20％受累及。有时，疾病指激惹性结肠、痉挛性结肠、痉挛性结肠炎或粘液性结肠炎。后两个几乎是误称，因为结肠炎意味着结肠的炎症，并且炎症的缺乏是IBS诊断中的确定观察之一。IBS的病因未知，但是牵涉众多因素，例如饮食、生活方式、抑郁、焦虑、感染和无关的炎症疾病，这包括导致中枢神经元致敏和肠神经元敏化的早期损伤。几乎所有的当前用于治疗IBS的药物不具有显著的疗效。
GERD是伴随有胃容物通过下食管括约肌反流至食道的疾病。GERD的特征在于心痛、腹胀、腹痛、上腹部疼痛、早饱、恶心、反流、腹气胀和呕吐症状。反流被认为是由于一过性下食管括约肌松弛发作增加而发生，导致胃容物进入食道。
消化不良也是一个健康问题。与慢性消化不良症状的患者有关的最常见疾病是GERD、十二指肠溃疡或胃溃疡以及其它诊断(例如功能性/非溃疡性消化不良、胆囊或肝脏疾病)。
这些病症或疾病的特征在于动力、敏感性、分泌改变和/或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染以及潜在的心理症状加剧(通常下意识)。目前，仅少数药物在治疗例如功能性消化不良中具有显著临床效果，其中一些在人体中还具有多种副作用。
GLP-1衍生物还描述于专利申请US 2003216292中，其可有效治疗胃肠紊乱。
因此，需要调节GI动力、敏感性和分泌变化或者使其正常化并且需要对治疗每年累及数百万人群的多种胃肠紊乱具有广泛临床效果的活性剂或治疗法。
现在已经发现，包含至少一种如下所定义的与5-HT3或5-HT4受体相互作用的活性剂和如下所定义的作为共活性剂(co-agent)的DPP-IV抑制剂的组合具有有益的效果并可用于治疗胃肠动力、敏感性和/或分泌改变和/或腹部紊乱和可以通过DPP-IV抑制治疗的病症/紊乱。该组合也用于调节、稳定和正常化肠胃动力、敏感性和/或分泌改变和/或腹部紊乱。
因此，本发明涉及组合，其包含(i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和(ii)至少一种选自与5-HT3相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂的治疗剂或其可药用盐的治疗剂。
优选地，本发明涉及组合，例如组合的制剂或药物组合物，其分别包含DPP IV抑制剂或其可药用盐以及至少一种选自a)与5-HT3受体相互作用的活性剂或其可药用盐和b)与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂以及至少一种另外的可药用载体。
优选地，组合是药物组合物或组合的药物制剂。
在该药物组合物中，组合伙伴(i)和(ii)可以以组合的单位剂量形式或者以两个分开的单位剂量形式共同施用、一前一后施用或者分别使用。单位剂量形式也可以是固定的组合。
术语“至少一种治疗剂”意味着，除了DPP IV抑制剂之外也可以组合一种或多种(例如两种，此外三种)根据本发明指定的活性成分。优选地，组合伙伴是a)或b)或者一种组合伙伴选自a)且一种组合伙伴选自b)。
术语“DPP-IV抑制剂”意思是指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现出例如1-100％或20-80％抑制并且特别地保持底物分子作用的分子，包括但不限于胰高血糖素样肽、肠抑胃肽、组氨酸甲硫氨酸肽、P物质、Y神经肽和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列与所公开的本发明相关的生物学活性。
如本文所使用的术语“DPP-IV”旨在指二肽基肽酶IV，也称作CD26。DPP-IV是属于在脯氨酸/丙氨酸后断裂的氨基二肽酶族中的丝氨酸蛋白酶，其特异性地从在第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质上去除两个N-端氨基酸。由于DPP-IV的底物包括促胰岛激素-胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)，故DPP-IV可用于控制葡萄糖代谢。GLP-1和GIP只有在其完整形式时才具有活性；移去其N-端两个氨基酸则失活。
体内施用合成性DPP-IV抑制剂阻止GLP-1和GIP的N-端降解，导致这些激素的血浆浓度较高、胰岛素分泌增加并因此改善葡萄糖耐量。
术语“DPP-IV抑制剂”旨在指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现出例如1-100％或20-80％抑制并且特别地保持底物分子作用的分子，包括但不限于GLP-1、GIP、组氨酸甲硫氨酸肽、P物质、神经肽Y和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列与所公开的本发明相关的生物学活性。
为此目的，测试了化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。简而言之，通过CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在体外(in vitro)测量其活性。DPP-IV对Gly-Pro-pNA的切割释放产物对硝基苯胺(pNA)，其出现速率与酶活性成正比。通过特异性的酶抑制剂抑制酶活性，减缓pNA的产生。抑制剂与酶之间作用越强，pNA的产生速率越慢。因此对pNA积累速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度量。用分光光度计测量PNA的积累。通过固定量的酶与几种不同浓度的抑制剂和底物温育来测定每一化合物的抑制常数Ki。
在本文中，“DPP-IV抑制剂”还旨在包含其活性代谢物及前体药物，例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物，活性“代谢物”是DPP-IV抑制剂代谢时所产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前体药物”是经代谢产生DPP-IV抑制剂或经代谢成为同样是DPP-IV抑制剂的代谢物的化合物。
DPP-IV抑制剂已为本领域所知。例如，DPP-IV抑制剂一般并特定描述于例如WO 98/19998、DE19616 486 A1、WO 00/34241、WO95/15309、WO 01/72290、WO01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中。
优选的DPP-IV抑制剂描述于如下专利申请WO 02053548，尤其是化合物1001至1293以及实施例1至124；WO 02067918，尤其是化合物1000至1278以及2001至2159；WO 02066627，尤其是所述实施例；WO02/068420，尤其是在实施例I至LXIII中具体所列的全部化合物及所述的相应类似物，更优选的化合物是在报道IC50的表格中所述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，尤其是实施例1至13；US 2003096846，尤其是具体描述的化合物；WO 2004/037181，尤其是实施例1至33；WO0168603，尤其是实施例1至109的化合物；EP1258480，尤其是实施例1至60的化合物；WO 0181337，尤其是实施例1至118；WO 02083109，尤其是实施例1A至1D；WO 030003250，尤其是实施例1至166、最优选实施例1至8；WO 03035067，尤其是实施例中所述的化合物；WO03035057，尤其是实施例中所述的化合物；US2003216450，尤其是实施例1至450；WO 99/46272，尤其是权利要求12、14、15和17的化合物；WO0197808，尤其是权利要求2的化合物；WO 03002553，尤其是实施例1至33的化合物，WO 01/34594，尤其是实施例1至4中所述的化合物；WO 02051836，尤其是实施例1至712；EP1245568，尤其是实施例1至7；EP1258476，尤其是实施例1至32；US 2003087950，尤其是所述实施例；WO 02/076450，尤其是实施例1至128；WO 03000180，尤其是实施例1至162；WO 03000181，尤其是实施例1至66；WO 03004498，尤其是实施例1至33；WO 0302942，尤其是实施例1至68；US 6482844，尤其是所述实施例；WO 0155105，尤其是实施例1和2中所列的化合物；WO0202560，尤其是实施例1至166；WO 03004496，尤其是实施例1至103；WO 03/024965，尤其是实施例1至54；WO 0303727，尤其是实施例1至209；WO 0368757，尤其是实施例1至88；WO 03074500，尤其是实施例1至72、实施例4.1至4.23、实施例5.1至5.10、实施例6.1至6.30、实施例7.1至7.23、实施例8.1至8.10、实施例9.1至9.30；WO 02038541，尤其是实施例1至53；WO 02062764，尤其是实施例1至293，优选地是实施例95的化合物(2-{{3-(氨甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氢-6-异喹啉基}氧}乙酰胺盐酸盐)；WO 02308090，尤其是实施例1-1至1-109、实施例2-1至2-9、实施例3、实施例4-1至4-19、实施例5-1至5-39、实施例6-1至6-4、实施例7-1至7-10、实施例8-1至8-8、第90页中的实施例7-1至7-7、第91至95页中的实施例8-1至8-59、实施例9-1至9-33、实施例10-1至10-20；US 2003225102，尤其是化合物1至115、实施例1至121的化合物，优选地是化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)以及da)至dk)；WO 0214271，尤其是实施例1至320；以及US 2003096857和WO 2004/052850，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至42和权利要求1的化合物；DE102 56 264 A1，尤其是所述的化合物，如实施例1至181和权利要求5的化合物；WO 04/076433，尤其是具体描述的化合物，如表A中所列的化合物，优选地是表B中所列的化合物，优选地是化合物I至XXXXVII或权利要求6至49的化合物；WO 04/071454，尤其是具体描述的化合物，例如化合物1至53或表Ia至If的化合物或权利要求2至55的化合物；WO 02/068420，尤其是具体描述的化合物，例如化合物I至LXIII、或Beispiele 1和类似物1至140、或Beispiele 2和类似物1至174、或Beispiele 3和类似物1、或Beispiele 4至5、或Beispiele 6和类似物1至5、或Beispiele7和类似物1-3、或Beispiele 8和类似物1、或Beispiele9、或Beispiele10和类似物1至531，更优选的是权利要求13的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541；WO0230890；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至53的化合物；WO 03/002531，尤其是具体描述的化合物，优选地是第9页至13页中所列的化合物，最优选地是实施例1至46的化合物，并且更优选地是实施例9的化合物；美国专利号6,395,767，优选地是实施例1至109的化合物，最优选地是实施例60的化合物；2001年2月16日提出的美国申请系列号09/788,173(代理人申请LA50)，尤其是所述实施例；WO99/38501，尤其是所述实施例；WO99/46272，尤其是所述实施例以及DE19616 486 A1，尤其是val-pyr、val-噻唑烷、异亮氨酰-噻唑烷、异亮氨酰-吡咯烷以及异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的延胡索酸盐(fumar salt)。
更优选的DPP-IV抑制剂包括公开于美国专利号6124305和US6107317、国际专利申请公开号WO 95153 09和WO 9818763中的具体实例。
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨在此处引入本申请作为对这些公布的参考。
已公布的专利申请WO 9819998公开了N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，尤其是1-[2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基]-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。
已公布的专利申请WO 0034241和已公布的专利US 6110949分别公开了N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求1至4中所提及的DPP-IV抑制剂。具体而言，这些申请描述了化合物1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也称作LAF237或维格列汀)。
已公布的专利申请WO 9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氢基酸2-氰基吡咯烷酰胺。公布的专利申请WO 9529691公开了α-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，尤其是具有脯氨酸或相关结构的那些肽基衍生物。目的DPP-IV抑制剂尤其是在表1至8中提及的那些DPP-IV抑制剂。
在WO 01/72290中，目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1和权利要求1、4和6中提及的那些DPP-IV抑制剂。
WO01/52825特别公开了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
已公布的专利申请WO 9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1至19中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9925719公开了通过培养链霉菌(Streptomyces)微生物制备的DPP-IV抑制剂sulphostin。
已公布的专利申请WO 9938501公开了N-取代的4至8原子数的杂环。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例15至20中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。目的DPP-IV抑制剂尤其是在权利要求1至23中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开了DPP-IV前体药物及形式为A-B-C的抑制剂，其中C为稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。
其他优选的DPP-IV抑制剂是公开于专利申请WO 03/057200第14至27页中的式I、II或III化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是在第28和29页中具体描述的那些化合物。
将上述专利文件(此处引用作为参考)中公开的任何物质视为有效的DPP-IV抑制剂用于在实施本发明中使用。
在另一个优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基是例如萘基羰基；或者未取代的苯甲酰基或者例如由低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选的硝基单取代或双取代的苯甲酰基。肽基部分优选地包含2个α-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中与羟胺的氮原子直接连接的那个氨基酸优选地是脯氨酸。
优选地，N-肽基-O-芳酰基羟胺是如下式VII化合物或其可药用盐， 其中j是0、1或2；Rε1代表天然氨基酸侧链；并且Rε2代表低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。
在本发明一个极优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺是如下式VIIa化合物或其可药用盐
例如式VII或VIIa的N-肽基-O-芳酰基羟胺及其制剂由H.U.Demuth等在J.Enzyme Inhibition，1988，第2卷，第129-142页，特别是第130-132页中描述。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷，和L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其药用盐。
优选的DPP-IV抑制剂是由Mona Patel及其合作者在Expert OpinionInvestig Drugs.2003 Apr；12(4)623-33的第5段中描述的那些DPP-IV抑制剂，尤其是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和另外的DPP-IV抑制剂，其公布此处引用作为参考，尤其是所述的DPP-IV抑制剂。
另一个优选的抑制剂是公开于WO 2001068603或美国专利号6,395,767(实施例60的化合物)中的化合物BMS-477118，也已知为专利申请WO 2004/052850第2页式M所图示的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)]-1-氧代乙基]]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-腈苯甲酸盐(1∶1)和专利申请WO 2004/052850第3页式M中图示的相应游离碱(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环-[3.1.0]己烷-3-腈(M′)及其一水化物(M″)。化合物BMS-477118又称作saxagliptin。
另一个优选的抑制剂是公开于WO 03/002531(实施例9)中的化合物GSK23A，又称作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧苄基)磺酰]-3-甲基丁酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈盐酸盐。
FE-999011作为化合物编号18描述于专利申请WO 95/15309第14页。
P32/98(CAS编号251572-86-8)又称作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷，其可用作如下所示的3-[(2S，3S)-2-氢基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸酯的(2∶1)混合物， 并且描述于Probiodrug公司的WO 99/61431以及Diabetes 1998，47，1253-1258中，并且该公司还描述了化合物P93/01。
本发明的另一些极优选的DPP-IV抑制剂在国际专利申请WO02/076450(尤其是实施例1至128)中以及由Wallace T.Ashton(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)描述，尤其是化合物1和列于表1和2中的化合物。优选的化合物是如下式化合物21e(表1) 另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 2004/037169(尤其是在实施例1至48中所述的那些)和WO 02/062764(尤其是在实施例1至293中描述的那些，更优选的是在第7页描述的化合物3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2--二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺)以及专利申请WO2004/024184中(尤其是在参考实施例1至4中)。
另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 03/004498，尤其是实施例1至33中，并且最优选地是由实施例7描述的如下式化合物，也称作MK-0431或Sitagliptin 优选的DPP-IV抑制剂还描述于专利申请WO 2004/037181，尤其是实施例1至33中，并且最优选地是权利要求3至5中所述的化合物。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷和L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431及其药用盐。
最优选的DPP-IV抑制剂选自[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上所述的P32/98)、MK-0431、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺及任选的其药用盐。-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐和(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷分别具体地公开于WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上)具体描述于Diabetes，1998，47，1253-1258。[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐和(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷可如WO 98/19998第20页中或如WO 00/34241中所述进行配制。
特别优选的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷而盐酸盐(DPP728)(也称作[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐) 特别是其二盐酸盐和单盐酸盐；以及下式的1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-，(S)(又称作(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、LAF237或维格列汀) 以及L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上述的P32/98)、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1、2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺及任选地其药用盐。
DPP728和LAF237分别具体地公开于WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上)具体在Diabetes1998，47，1253-1258中描述。DPP728和LAF237可如WO 98/19998的第20页或WO 00/34241或国际专利申请号EP2005/000400(申请号)中所述进行配制。
特别优选的是具有口服活性的DPP-IV抑制剂。
将上述专利文件或科学出版物(此处引用作为参考)中公开的任何物质视为有效的DPP-IV抑制剂用于在实施本发明中使用。
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨此处引入本申请作为对这些公布的参考。
与5-HT4受体相互作用的活性剂包括5-HT4受体部分激动剂、5-HT4受体激动剂、5-HT4受体拮抗物或5HT3与5HT4双激动剂。
代表性的5-HT4受体部分激动剂包括但不限于美国专利号5510353中所述的化合物，尤其是实施例1至117，其具有弱于5-羟色胺的内在活性(该参考文献的相应主题在本说明书中引入作为参考)。
如5-HT4受体部分激动剂的优选化合物是例如US 5510353中描述的那些，其中R1是H，Z是-CH＝并且R5是OH或C1-6烷氧基。
5-HT4受体部分激动剂的另外实例包括例如RS 67333(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-丁基-4-哌啶基]-1-丙酮)或RS 67506(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基)-3-[1-甲磺酰氨基]乙基-4-哌啶基)-1-丙酮)。
在US 5510353中描述的特别优选的化合物是游离形式或可药用盐形式的下式化合物
该化合物的化学名为3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基氨基胍(pentylcarbazimidamide)，也称作替加色罗(tegaserod)并且商标为ZELMAC和ZELNORM。其作为实施例13描述于美国专利号5510353和欧洲专利号505322中，并作为5-HT4受体部分激动剂而公开。其还以下面的互变异构体形式存在 或者 它们包括在本发明之内。优选的盐形式是马来酸氢。
在组合中作为共活性剂的5-HT4受体激动剂包括可以在静止/休眠条件下激活5-HT4受体的任何化合物。这些化合物包括但不限于EP-B1-0505322中公开的式I化合物、西沙必利(cisapride)、去甲西沙必利(norcisapride)、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利(mosapride)、普卡必利、丁螺旋酮、去甲西沙必利；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(1-取代哌啶-4-基)苯甲酰胺(称作Y-34959)；SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU-1、BIMU-8和(S)-RS56532、US专利申请号20040127514(尤其是实施例1至22)或者US专利申请号20040122043(尤其是实施例1至9)或者US专利申请号US20040034226(尤其是实施例1是30)或者美国专利号6624162(尤其是实施例1至30)中所述的化合物。多种咪唑吡啶5-HT4受体调节物化合物描述于在2001年10月22日提出的美国申请号60/343,371中。西沙必利、顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯甲酰胺用作胃动力促进剂(见A.Reyntjens等人，Drug Div.Res.，8，251(1986)以及Curr.Ther.Res.，36，1029-1070(1984))。化合物以商品名ACENALIN、PREPULSID、RISAMOL、PULSAR和PROPULSIN投放国际市场。
优选的一组5-HT4受体激动剂或部分激动剂是具有选择性的那些；选择性意味着化合物不会充分结合或刺激5-HT3受体亚型。例如，替加色罗既不结合也不刺激5-HT3受体亚型。
用作组合1.1或1.2中的共活性剂或者组合1.3或1.4中的第一活性剂的5-HT4受体拮抗物包括结合如IUPHAR(Pharmacological Reviews，第44卷，第157-213页，1994)所定义5-HT4受体并且不激活5-HT4受体且拮抗5-羟色胺效应的化合物。测定化合物是否是5-HT4受体拮抗物的相关测试是B r.J.Pharm.，第1593-1599页(1993)中所述的豚鼠远端结肠测试或者在Arch.Pharmacol.，第343卷，第439-446页(1991)所述的测试。代表性的5-HT4受体拮抗物包括例如哌波色罗；A-85380(Abbott Laboratories)(WO 94/08994)；SB 204070(SmithKline Beecham)(Drugs Fut，191109-1121，1994)；SB 207058(Exp.Opin.Invest.Drugs，3(7)767，1994)；SB 207710(Drug Data Report，15(10)949，1993)；SB 205800(Drug DataReport，15(10)949，1993)；SB 203186(Br.J.Pharmacol.，1101023-1030，1993)；N 3389(Nisshin Flour Milling)(Eur.J.Pharmacol.，271159，1994)；FK 1052(Fujisawa)(J.Pharmacol.Exp.Ther，265752，1993)；SC 56184(Searle)(R&D Focus，2(37)10，1993)；SC 53606(Searle/Monsanto)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2261339，1993)；DAU 6285(Boerhinger Ingelheim)(B r.J.Pharmacol.，105973，1992)；GR 125487(Glaxo)(Br.J.Pharmacol.，113 suppl.119P&120P，1994)；GR 113808(Br.J.Pharmacol.1101172，1993)；RS 23597(Syntex)(Bioorg Med.Chem.Lett.，4(20)2477，1994)；RS39604(B r.J.Pharmacol.，115，1087-1095，1995)；LY0353433(Eli Lilly Co.Ltd.)(J.Pharmacol.Exp.Ther，277(1)，97-104，1996)；和R59595(Eur.J.Pharmacol.，212，51-59，1992)。5-HT4受体拮抗物哌波色罗或SB-207266A还被推荐用于治疗IBS。
5HT3与5HT4双激动剂包括伦扎必利(SmithKline Beecham)和E3620(Eisai)。还已知5HTIa激动剂LY315535(Eli Lilly)。
与5-HT3受体相互作用的活性剂包括5-HT3受体拮抗物和5HT3与5HT4双激动剂。
5-HT3受体拮抗物包括例如EP29761中所述的西兰司琼；WO99/17755中所述的阿洛斯琼；拉莫西隆；阿扎西隆；奥丹西隆；多拉司琼；雷莫司琼；格雷西隆；米氮平；吲地司琼(indisetron)；来立司琼(lerisetron)；Ro-93777；YM-114；他利克索；N-3389、扎考必利、西兰司琼、E-3620、林托必利(lintopride)、KAE-393、伊他司琼(itasetron)、莫沙必利；多拉司琼和托烷司琼或者美国专利申请号US20030158221中所述的化合物(尤其是实施例1至30)。
在英国专利号2209335中尤其公开了化合物2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(现在称作阿洛斯琼)及其可药用盐、溶剂合物和可药用等效物，特别是其盐酸盐。
具有可以在组合1.1或1.2中作为共活性剂或者在组合1.3中用作第一活性剂的5-HT3受体拮抗物和5-HT4受体激动剂或拮抗物特征的化合物为例如西沙必利和去甲西沙必利；BIMU化合物，例如在Dumuis A.，等人，Naunyn Schmiedeber′s Arch.Pharmacol.，第343(3)卷，第245-251页(1991)中所公开的BIMU1，BIMU8和DAU6215(也称作伊他司琼)；在Rizzi，CA.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，第261卷，第412-419页(1992)中公开的DAU-6236；以及DAU-6258(Turconi M，等人，J.Med.Chem.，第33(8)卷，第2101-2108页(1990))、SDZ205-557(其为苯甲酸衍生物(酯)，Eglen R.M.等人，Proc.Br.Pharmacol.Soc，第149卷(1992))；伦扎必利；扎考必利；SB205149；SC53116；RS67333；RS67506；或者(S)-RS56532，林托必利。
所施用的与5-HT3受体相互作用的活性剂或者与5-HT4受体相互作用的活性剂的剂量通常取决于待治疗受试者的健康状况、所渴望的肠胃治疗程度、同时治疗的性质和种类(如果有的话)以及治疗频率和所渴望的效果。通常，活性剂的剂量在大约0.001至大约50mg/kg受试者体重/天范围内，优选从大约0.1至大约10mg/kg受试者体重/天范围内，以一次剂量或分开的剂量施用。然而，还需要取决于患者年龄、体重和种类以及预定施用途径和待治疗疾病或病症的进展和严重程度改变一般的剂量范围。
在开展本发明方法中，所需要的与5-HT3受体相互作用的活性剂或与5-HT4受体相互作用的活性剂的日剂量会取决于例如施用模式和待治疗病症的严重性而变化。对于口服使用，指定日剂量范围为大约1至大约200mg，例如2至30mg或2至24mg或2至12mg的活性剂，可以方便地一次施用或者以分开的剂量施用。
优选的是组合，例如组合的制剂或药物组合物，其分别包含DPP-IV抑制剂(优选LAF237或其可药用盐)和第二活性剂，其中第二活性剂选自替加色罗、西沙必利、去甲西沙必利、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卡必利、丁螺旋酮和去甲西沙必利或者每一种的可药用盐，尤其是马来酸替加色罗。
此外，优选的是组合，例如组合的制剂或药物组合物，其分别包含DPP-IV抑制剂(优选LAF237或其可药用盐)和一种选自西兰司琼、拉莫西隆、阿扎西隆、奥丹西隆、多拉司琼、拉莫西隆、格雷西隆、米氮平、吲地司琼、来立司琼、Ro-93777、YM-114、他利克索、N-3389、扎考必利、西兰司琼、E-3620、林托必利、KAE-393、伊他司琼、莫沙必利；多拉司琼和托烷司琼或者每一种的可药用盐的活性剂。
相应的活性成分或其可药用盐还可以以溶剂合物的形式使用，例如水合物或者包括用于结晶的其它溶剂。
待组合的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱中心，则它可以形成酸加成盐。如果期望，也可以形成具有额外存在的碱中心的相应酸加成盐。具有酸根(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。
所有这些已投放市场的产品可用于根据本发明的组合治疗中。
通过通用名或商标名标识的活性剂的结构可以从现行版本的标准概述“默克索引(The Merck Index)”得到或者从数据库如PatentsInternational(例如IMS World Publications)得到。其相应内容特此引用作为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴定活性剂，并且基于这些参考还能够制造这些活性剂和在体外和体内标准测试模型中测试药物适应症和特性。
更加令人惊奇的是以下实验发现，即组合施用DPP IV抑制剂或其盐和至少一种选自(i)至(ii)的治疗剂不但导致了有益(特别是协同)的治疗效果，而且还导致产生源自组合治疗的额外益处以及与仅使用本文公开组合所用药物活性化合物之一的单一治疗相比更惊奇的有益效果。
通过建立测试模型并且特别是文中所描述的那些测试模型可见，DPP-IV抑制剂与至少一种选自(i)至(ii)的治疗剂的组合导致更有效地预防或优选治疗下面所指出的疾病。具体而言，通过建立测试模型并且特别是文中所描述的那些测试模型可见，本发明的组合导致更有效地预防或优选治疗下面所指出的疾病。
如果同时治疗的话，对于如文中所述的多种组合，不但产生进一步增强的有益(体别是协同)治疗效果，而且还产生了源自同时治疗的额外益处，例如令人惊奇的功效延长、更广泛多种的治疗性治疗以及对肠易激惹综合征、胃食管反流病、消化不良、糖尿病(特别是II型糖尿病)、IGT糖尿病相关疾病和病症、IGT、肥胖症的令人惊奇的有益效果。
术语“增强”意味着相应的药理学活性或治疗效果分别增加。根据本发明的组合中的一种成分通过与根据本发明的另一种成分的共施用而增强意味着达到了比单独一种成分所达到的效果更大的效果。
术语“协同的”意味着当一起施用时药物产生了大于单独施用每一药物所产生的效果之和的总的共同效果。
此外，对于人类患者，特别是老年人，记住同时(例如饭前)服用两种片剂比在时间上错开(即根据更复杂的治疗方案)服用两种片剂更加方便和容易。更加优选地，在文中所描述的所有情况下，将两种活性成分作为固定组合(即作为一种片剂)施用。服用一种片剂在操作上甚至比在同一时间服用两种片剂更容易。此外，在包装上费力也较少。
相关领域的技术人员完全能够选择相关的和标准的动物测试模型来检验上文和下文所指出的治疗适应症和有益效果。
通过使用例如相关领域已知的相应药理学模型，能够证明通过施用根据本发明使用的活性剂的组合所实现的药物活性。
根据本发明组合的增强胰岛素分泌的特性可以通过在出版物T.Ikenoue等人，Biol.Pharm.Bull.29(4)，354-359(1997)中公开的方法测定。
这些参考文献的相应主题在本说明书中引用作为参考。
因此，根据本发明的组合可以用于预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病和紊乱。
因此，本发明的另一方面考虑了如下组合用于制造预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病和紊乱的药物的用途，所述组合包含i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和ii)至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂。
此外，本发明还涉及用于预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病和紊乱的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用联合有效量的组合和至少一种另外的可药用载体，所述组合为DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂的组合。
此外，本发明还涉及用于预防、延缓或治疗选自能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病和紊乱的疾病或病症的药物组合物，其包含DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂的组合和至少一种另外的可药用载体。
在另外的实施方案中，本发明涉及1.DPP IV抑制剂或其可药用盐用于制造预防、延缓或治疗选自胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调的疾病和紊乱的药物用途，所述的胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
2.预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病和紊乱的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用有效量的DPP IV抑制剂或其可药用盐和至少一种另外的可药用载体。
3.预防、延缓或治疗选自胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调的疾病和紊乱的方法，所述的胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛的疾病，所述方法包括向需要其的包括人在内的温血动物施用有效量的DPP IV抑制剂或其可药用盐。
如上所述的方法或用途，其中疾病或病症选自胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病神经病变、勃起功能障碍、经前期综合征、冠状动脉性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和结缔组织病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损、胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调，所述胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
最优选地，疾病或病症选自糖尿病、2型糖尿病、IGT和与糖尿病相关的疾病或病症。
最优选地，疾病或病症选组肠易激惹综合征(IBS)、胃食管反流病(GERD)、糖尿病性胃病、糖尿病性胃轻瘫、慢性便秘和消化不良。
用于所述用途或方法的优选组合在下文描述。
如本说明书所定义的“能通过DPP IV抑制剂抑制的疾病或病症”包括但不限于胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病神经病变、勃起功能障碍、经前期综合征、冠状动脉性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和结缔组织病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损。优选地，“能通过DPP IV抑制剂抑制的疾病或病症”选自葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变和足部溃疡。
如本文所使用的术语“有疗效的”意味着在治疗正在发展中的疾病、紊乱或病症中有效果。
术语“预防性的”意味着对待治疗疾病、紊乱或病症发作或复发的预防。
如本文所使用的术语“延缓”意味着对处于待治疗疾病前期或早期的患者进行组合施用，所述患者为被诊断出相应疾病的前期形式或者患者处于医学治疗状况，或者处于意外情况(在该情况下相应疾病会发展)。
如本文所使用的术语“组合的药物制剂”意味着活性成分如替加色罗或马来酸替加色罗和DPP-IV抑制剂(优选LAF237)作为分开的实体同时、并行或相继施用于患者，而无特定时间限制，其中此种施用提供了体内两种化合物的治疗有效水平(优选在同一时间)。例如，非固定的组合可以是两种胶囊，每一种胶囊包含一种活性成分，而目的是实现用在身体内的两种活性成分共同对患者进行治疗。
优选地，“可以通过与5-HT3或5-HT4受体的相互作用而抑制的疾病或病症”是胃肠动力、敏感性和/分泌改变的紊乱。
在本描述中，术语“治疗”包括预防或防止性治疗以及有疗效性治疗或抑制疾病性治疗，包括对处于感染疾病危险下的患者或者怀疑被感染疾病或病症的患者以及患病的患者进行治疗。
如本文所使用的术语“胃肠动力、敏感性和/分泌改变的紊乱”包括一种或多种累及从口至肛门的胃肠道的症状和病症，其包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
如本文所使用的术语“腹部紊乱”包括累及下腹部的病症，并且包括但不限于通过肠嗜铬细胞功能、GI分泌、动力、传入和传出纤维活性和/或腹部平滑肌细胞活性的调节、稳定和正常化而治疗的那些病症。
如本文所使用的术语“胃食管反流病”和“GERD”意味着通过胃内容物反流到食道导致的那些病症的出现和症状。这包括所有形式/表现形式的GERD，包括但不限于糜烂性和非糜烂性GERD、心痛和与GERD相伴的其它症状。
如本文所使用的术语“肠易激惹综合征”和“IBS”意味着伴有不定程度腹痛、腹胀、便秘或腹泻而没有明显肠炎症的、与动力、敏感性和分泌改变相关的功能紊乱，主要与小肠和大肠相关。
如本文所使用的术语“消化不良”意思是指这样一种病症，即其特征在于以上腹部疼痛、腹痛、腹胀、早饱、恶心、心痛和呕吐症状作为主要胃肠功能紊乱和并发症，但不排除这是由诸如溃疡性疾病、阑尾炎、胆囊障碍或营养不良的紊乱造成的。
如本文所使用的术语“胃轻瘫”意思是指由胃动力异常(常表现为胃排空延迟)引起的胃的瘫痪。这也可以是诸如糖尿病、进行性系统性硬化症、神经性厌食或强直性肌营养不良的疾病的并发症。
如本文所使用的术语“便秘”意思是指这样的病症，即其特征在于源自诸如GI动力改变、感觉或排泄功能改变、电解质和水分分泌或重吸收的改变病症的罕见和/或困难的粪便排泄。
如本文所使用的术语“腹泻”意思是指这样的病症，即其特征在于源自诸如GI动力改变、感觉或排泄功能改变、电解质和水分分泌或重吸收的改变病症的、伴有大体积的和迫切的频繁粪便排泄。
术语“治疗”包括与药物处理相关的全部的治疗性积极效果，包括降低、缓和以及减轻累及生物的症状或疾病。
优选地，联合治疗有效量的根据本发明组合的活性剂可以以任何顺序如分开的(组合药物制剂)或者以固定的组合同时或相继施用。
在一定情况下，具有不同作用机制的药物可以组合。然而，要考虑到具有不同作用模式但在相似范围内作用的药物的任何组合不会必然产生具有有利效果的组合。
更加令人惊奇的是以下实验发现，即根据本发明组合施用DPP IV抑制剂或其药用盐不但导致产生了有益(特别是增强或协同)的治疗效果，还可以实现源自组合治疗的独立的、额外益处，例如令人惊奇的功效延长、更广泛多种的治疗性治疗以及对糖尿病相关疾病和病症的令人惊奇的有益效果(体重增加较低或者心血管副作用较少)。
疾病、紊乱或病症涉及糖尿病(特别是2型糖尿病)，其包括但不限于糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变、黄斑变性、冠状动脉性心脏病、心肌梗死、糖尿病性心肌病、心肌细胞死亡、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、下肢缺血性、血管再狭窄、足部溃疡、内皮功能障碍和/或动脉硬化症。
另外的益处是，可以使用待根据本发明组合的各个药物的较低剂量以降低剂量(例如不但剂量常常较小而且使用频率较低)或者减少副作用发生率。这与待治疗患者的愿望和要求一致。
例如，已经证明根据本发明的组合在治疗糖尿病患者中或患有胃肠动力、敏感性和/分泌改变紊乱的患者中提供了益处，例如降低了产生消极心血管事件的危险，降低了产生副作用的危险，控制体重增加(在糖尿病患者中)。
考虑到根据本发明所使用的DPP-IV抑制剂或与5-HT3或5-HT4受体的相互作用的活性剂的剂量的降低，在组合中存在相当大的安全性(safetyprofile)，这使得其适合于一线治疗。
如上文或下文所述的根据本发明的药物组合物可以以任何顺序(例如分开或作为固定组合)同时使用或相继使用。
如上所述的方法或用途，其中DPP-IV抑制剂和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂以本发明组合的形式，例如固定的组合或组合的制剂或部分试剂盒形式施用。
如本文所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，并且其中与5-HT4受体相互作用的活性剂优选地选自替加色罗、西沙必利、去甲西沙必利、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卡必利、丁螺旋酮、去甲西沙必利或每种情况下的其可药用盐。
如本文所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是(S)-1-{2-[5-氰基吡咯烷-2基氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷，并且其中与5-HT4受体相互作用的活性剂是替加色罗或其可药用盐，特别是马来酸替加色罗。
如本文所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，并且其中与5-HT3受体相互作用的活性剂优选地选自西兰司琼、拉莫西隆、阿扎西隆、奥丹西隆、多拉司琼、拉莫西隆、格雷西隆、米氮平、吲地司琼、来立司琼、Ro-93777、YM-114、他利克索、N-3389、扎考必利、西兰司琼、E-3620、林托必利、KAE-393、伊他司琼、莫沙必利、多拉司琼和托烷司琼或者每一情况下的其可药用盐。
根据本发明，当DPP-IV抑制剂和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂一起施用时，此种组合可以相继或同时施用，一般优选同时施用。对于相继施用，DPP-IV抑制剂和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂可以以任何顺序施用。通常优选口服施用。特别优选口腹同时施用。然而，如果待治疗的受试者不能吞咽或者口服吸收降低或不合意，则肠胃外施用或经皮施用是合适的。当DPP-IV抑制剂和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂相继施用时，每次施用可以使用同一方法或不同方法进行。
本发明的另一方面是预防、延缓或治疗疾病或病症的根据本发明的试剂盒，其包含(a)一定数量的第一种单位剂量形式的DPP IV抑制剂或其可药用盐；(b)一定数量的第二种等的单位剂量形式的、至少一种选自成分(i)至(ii)或者每一情况下的其可药用盐(根据需要)的治疗剂；和(c)容纳第一种、第二种等等单位形式的容器。
在一个其改变形式中，本发明同样涉及“部分试剂盒”，例如在某种意义上说，根据本发明待组合的组分可以单独施用或者通过使用具有可区别量的组分的不同固定组合施用，即同时施用或在不同时间点施用。于是可以同时或者在时间上交错施用部分试剂盒中的部分，即对于部分试剂盒中的任何部分可以在不同时间点以及以相同或不同时间间隔施用。优选地，选择这样的时间间隔，即在组合使用部分中治疗疾病或状况的效果大于只使用任何一种组分所得到效果。
因此，本发明还涉及用于预防、延缓或治疗根据本发明的疾病或病症的部分试剂盒，其包含(a)一定数量的第一种单位剂量形式的DPP IV抑制剂或其可药用盐；(b)一定数量的以成分(a)至(b)的第二种或第三种或更多种分开单位形式的、至少一种选自与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂或每一情况下的其可药用盐(根据需要)的治疗剂。
此外，本发明涉及商品包，其包含根据本发明的组合以及用于同时使用、分别使用或相继使用的说明书。
在优选的实施方案种，(商业)产品是商品包，其包含作为活性成分的根据本发明的组合(以成分(a)或(b)的两种或三种或更多种分开单位的形式)以及用于在延缓或治疗本文所提到疾病中指导同时、分开或相继施用任何组合的说明书。
本文提到的所有优选方案适用于本发明的组合、组合物、用途、治疗方法、“部分试剂盒”和商品包。
这些药物制剂可以经肠(例如口服)施用于恒温动物，还可以经直肠或肠胃外施用于恒温动物，其中所述药物制剂仅包含药物活性组分或者包含药物活性组分和常规药物辅助物质。例如，药物制剂由大约0.1％至90％、优选大约1％至大约80％的活性组分组成。用于经肠或肠胃外以及经眼施用的药物制剂可以是例如单位剂量形式，诸如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿剂。它们可以以本身已知的方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干步骤。因此，用于口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物和固体赋型剂混合、将所得到的混合物制粒(如果期望的话)以及在加入适宜辅助物质以后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片心(如果需要或必需的话)。
活性化合物的剂量取决于多种因素，诸如施用模式、恒温动物种类、年龄和/或个体状况。
根据本发明药物组合的活性成分的优选剂量是治疗有效剂量，特别是商业可得的那些剂量。
正常情况下，对于体重为75kg的患者口服施用的适宜日剂量据估计为大约1mg至大约360mg。
活性化合物的剂量取决于多种因素，诸如施用模式、恒温动物物种、年龄和/或个体状况。
药物制剂可以以适宜剂量单位形式供应，例如包含一定量(例如50mg)的与其它成分联合有效的LAF237的胶囊剂或片剂。
如上文描述的根据本发明的药物组合物可以用于同时使用或者用于以任何次序相继使用、用于分别使用和以固定组合使用。
因此，根据另一实施方案，DPP-IV抑制剂和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂优选以固定的药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含可药用载体、媒介物或稀释剂。因此，本发明的DPP-IV抑制剂可以和与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂作为固定组合以任何方便的口服、肠胃外或经皮剂量形式施用。
待向大约70kg体重的温血动物如人施用的式(I)的DPP-IV抑制剂的剂量，特别是在抑制DPP-IV酶中有效的剂量为每人每天大约3mg至大约3g，优选大约10mg至大约1g，例如大约20mg至200mg，优选分成1至4次单一剂量，单一剂量可以是同样大小。通常，向儿童施用的剂量是成人的一半。每一个体所需的剂量可通过测定活性成分的血清浓度来检测并调整至最佳水平。每一成人患者的单一剂量包含10、40或100mg。
(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷的每日剂量优选为10和150mg之间，最优选地在25和150mg、25和100mg或者25和50mg或者50-100之间。如口服剂量的优选实例是25、30、35、45、50、55、60、80或100mg。活性成分的应用可每天三次，优选每天一次或两次。
本文所提到的与5-HT3受体和/或5-HT4受体相互作用的活性剂优选以本文和先前技术所述的适宜剂量单位形式提供，例如包含治疗有效量(大约2至大约200mg)的胶囊剂或片剂。活性成分的应用可每天三次，优选每天一次或两次。对于固定组合可以选择相同的优选剂量。
在实施本发明方法中所需的替加色罗日剂量可以取决于施用模式和待治疗病症的严重性而变化。对于口服施用，所指出的活性剂的日剂量范围为大约1至大约30mg，例如2至24mg或者2至12mg，可方便地一次施用或者分开剂量施用。用于递送替加色罗的优选盖伦制剂描述于国际专利申请WO2003053432(尤其是实施例1至3)和WO 00/10526中，其在此处引用作为参考。
相应剂量可以在例如早晨、中午或晚上服用。
在优选的方面，本发明涉及本文所述的组合、用途或方法，其中组合包含或者在方法中每日施用i)25和150mg或者50和100mg之间的维格列汀，和ii)1和30mg或者2和12mg之间的替加色罗或任何情况下的其可药用盐。
本发明涉及本文所述的组合、用途或方法，其中组合包含或者在方法中每日施用
-50mg维格列汀和2mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐；-50mg维格列汀和6mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐；-50mg维格列汀和12mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐；-100mg维格列汀和2mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐；-100mg维格列汀和6mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐；-100mg维格列汀和2mg替加色罗或任何情况下的其可药用盐。
优选地，在自由组合的情况下，优选的是已经批准并投放市场的市场产品的那些剂量。
特别优选的是低剂量组合。
为了进一步阐明本发明(但不限制本发明)，提供了下列实施例。
实施例1替加色罗和LAF237对肠胃和结肠动力的药效学影响动物准备在这些实验中使用Beagle犬。在氟烷麻醉下，将根据Pascaud等(Am.J.Physiol.，1978，235E532-E538)建造的四应变测量传感器缝合在距幽门5cm的窦粘膜、距幽门10cm的十二指肠、距Treitz韧带50cm的空肠以及距回肠-结肠连接处10cm的近端结肠中。将每一个传感器的记录轴与肠的横轴平行缝合，以测量环肌层的收缩力。将应变测量电线的游离端从皮下抽出暴露在背部肩胛骨之间。
记录在植入前将每一个应变测量器校准。记录通过传感器检测到的机械活性。按照Hachet等(J.Pharmacol.Meth.(1986)16171-180)的技术测定窦、十二指肠、空肠和结肠的动力指数。所计算出的动力指数对应于30分钟间隔内的基线曲线和收缩曲线间的面积。
研究设计将犬分组。每组接受如下方案之一1)安慰剂，2)替加色罗，3)LAF237，4)替加色罗+LAF237。在餐前30分钟向禁食(自由饮水)的犬口服施用不同剂量的化合物和安慰剂。在餐前30分钟开始向禁食(自由饮水)的犬静脉灌注不同剂量的化合物和安慰剂(媒介物)。从摄食开始记录胃肠和结肠动力并且总共记录6小时。
数据分析在窦、十二指肠、空肠和结肠水平测定了与不同化合物/不同施用相关的餐后6小时内的动力指数变化。
与安慰剂以及单独施用的任何化合物相比，替加色罗和LAF237的组合可以显著增加胃肠和结肠的动力。
实施例2替加色罗和LAF237对于胃和结肠对膨胀的敏感性以及肠的肌肉紧张性(使用恒压膨胀)的影响1.胃敏感性与紧张性使用几组体重200-250g的Wistar大鼠。为了进行手术，将动物腹膜内注射(ip)0.3ml乙酰丙嗪(0.5mg/kg)并腹膜内注射0.3ml氯胺酮麻醉。
将动物置于仰卧位，在xypho-ombilical剖腹之后将胃安装上一个持久充气囊，该充气囊与导入大弯上距胃食道连接处1cm处的瘤胃上部的管连接。将腹部闭合后，将大鼠置于俯卧位，并且使用Ruckebusch和Fioramonti，Gastroenterol.681500-1508，1975所述的技术将一组3个不锈钢电极(长1m-直径270μm)植入颈部肌肉中。电极的游离端和充气囊的导管从颈背部穿出并用系在皮肤上的玻璃管保护起来。
使用电子恒压器将胃恒压膨胀(Hachet等人，Gastroenterol Clin Biol，1993，17，347-351)。充气囊(长度5.0-5.5cm)由无储池的安全套制成，并且与聚乙烯管(内径和外径分别为1.0和1.8mm，长度80cm)缝合在一起。将管的末端钻孔以便容易地将充气囊排空。
手术10天后，使用脑电图仪(Reega VIII，Alvar，Paris，France)以2.4cm/分钟的记录速度记录肌电图。使用短时间的放大常数以选择性记录峰脉冲(0.03s)。通过积分电路每20s总计一下肌电活性，并用计算机自动作图。
在有害的胃膨胀下，鼠伸长其身体并抬起头和/或将头转向左侧和右侧以观察其侧面。颈部肌肉收缩并且记录肌电信号。此外，恒压器与电位记录器相连以持久记录胃内压力。
将动物分组。在对照记录30分钟之后，动物接受下列方案之一1)安慰剂，2)替加色罗，3)LAF237，4)替加色罗+LAF237。
30分钟之后开始开展胃膨胀实验。颈部肌肉的肌电活性(EANM)与身体姿势变化相关，并且肌电活性与胃膨胀引起的疼痛成比例。在连续10分钟内总计每20s进行积分的数值。对于膨胀的每一阶段，使用下式确定颈部的活性 疼痛阈值决定为颈部肌肉电活性增加＞100％。
在电位记录器上胃容积被测定为膨胀每阶段的最大容积。疼痛阈值和胃容积以平均值±SEM的形式给出，对于非配对数值使用Student T检验比较数值。
与安慰剂和任何单独施用的化合物相比，替加色罗和LAF237的药物组合显著降低了与胃膨胀相关的胃疼痛并提高了胃的紧张性。
2.结肠直肠敏感性和紧张性使用恒压膨胀方法研究替加色罗和LAF237对直肠或结肠紧张性和疼痛的影响，恒压膨胀通过以阶梯方式在连续5分钟内提高压力实现。对于每一压力测量了容积并估计紧张性的变化。
使用体重220-250g并单独饲养的Wistar大鼠。将动物腹膜内注射(ip)0.5mg/kg乙酰丙嗪并腹膜内注射100mg/kg氯胺酮麻醉。准备使用Ruckebusch和Fioramonti(1975)所述的技术进行肌电图记录。将镍铬合金电线电极对(长60cm，直径80μm)植入侧向距白线(white line)2cm的腹部条纹肌中。电极的游离端和充气囊的导管从颈背部穿出并用系在皮肤上的玻璃管保护起来。
在手术8天后开始记录肌电图(时间常数0.03秒)。肌电活性的两极记录使用脑电图仪进行，记录从直肠膨胀前30分钟开始一直记录1小时。
为了防止在膨胀过程中由于运动出现记录假象，将大鼠在膨胀之前3天适应于聚丙烯管道中，在该管道中开展膨胀和EMG记录。由安全套构成的充气囊(4cm)导入距肛门5cm的直肠内并且固定在尾基部。充气囊与恒压器相连，用15、30、45和60mmHg压力下的空气逐渐向充气囊充气，每一压力下使用5分钟。
在腹膜内注射1)安慰剂、2)替加色罗、3)LAF237、4)替加色罗+LAF237之前10分钟，将各组大鼠分别进行恒压膨胀操作。将每一5分钟阶段内出现的腹部峰脉冲数进行统计学分析，统计学分析通过两因素ANOVA之后的Student t检验和配对数值比较进行。P＜0.05被认为具有统计学意义。所给出的直肠结肠容积数值为平均值±SEM以及使用Student T检验(对于非配对数值)比较的数值。与安慰剂以及单独施用的任何化合物相比，替加色罗和LAF237的药物组合显著降低了与直肠膨胀相关的直肠和结肠疼痛并提高了结肠直肠的紧张性。
实施例3用替加色罗和LAF237的组合治疗非糜烂性GERD选择用于研究的患者为这样的患者，患者在进行研究前的最近3个月内以心痛(患有非糜烂性GERD的靶症状)为主要的上部胃肠症状并且具有在至少3天/周内出现心痛的病史。患有GERD并且内窥镜检查无糜烂性食道炎的患者可以用于研究。在其它因素之中，不能用在进入研究的基本阶段(Day-14)前1个月内用处方剂量的组胺H2-受体拮抗物(H2RAs)或PPIs治疗的患者进行研究，并且在进入研究的基本阶段前3个月内持续使用PPIs的患者也不能用于研究。
研究由一周的筛选阶段、两周的无药物基本阶段和随后八周的双盲、安慰剂对照治疗阶段构成。在筛选阶段(Day-21至Day-14)，用内窥镜检查排除糜烂行食道炎的存在。在基本阶段(Day-14至Day1)，在每天的日记中记录患者的GERD症状。在该阶段一开始，撤消治疗GERD的药物，例如H2Ras、PPIs、促动力药和其它禁止药物并且指示患者在试验中不要改变饮食或生活方式。允许患者服用Maalox片剂作为控制其症状的挽救药物。进入双盲阶段的患者在最后一周基本阶段的3天或更多天内具有心痛病史。
在研究的双盲、安慰剂对照阶段，将患者随机地平均分组。研究的该阶段持续8周并且进行12种治疗。每组患者进行下列治疗之一1)安慰剂，2)替加色罗0.4mg/天，3)替加色罗1mg/天，4)替加色罗4mg/天，5)LAF237 50mg/天，6)替加色罗0.4mg/天和LAF237 50mg/天，7)替加色罗1mg/天和LAF237 50mg/天，8)替加色罗4mg/天和LAF237 50mg/天，口服一天两次，持续8周。按照上述12组的施用在早餐和晚餐前30分钟进行。在8周中，每天持续日记并且患者仅使用Maaiox片剂作为救援药物以便控制其症状。
在8周的双盲、安慰剂对照研究阶段，与任何安慰剂、单独的替加色罗和LAF237相比，替加色罗与LAF237的组合显著降低了每周的心痛发生。与任何安慰剂、单独的替加色罗和LAF237相比，替加色罗还降低了其它GERD症状，包括腹痛、腹胀和反流。此外，与任何安慰剂、单独的替加色罗和LAF237相比，替加色罗组合治疗的患者显著改善了生活质量。
根据本发明的组合，例如包含5-HT4激动剂或部分激动剂(例如替加色罗)和DPP-IV抑制剂(例如LAF237)的药物组合还可以使用Talley NJ，等人在Gastroenterol.Intl.，1993，6(4)，189211中所述或者Veldhuyzen vanZanten SJO等人在Gut 1999，45(增刊II)，11691177中所述的方法临床检测。优选口服施用并且优选一天一次或两次施用。
上述实施例也可以用于证实单独的DPP-IV抑制剂在治疗本发明疾病和病症中的效果。如果DPP-IV用作单一治疗，也可使用本文所述的对于组合治疗的剂量和配方。
虽然已经参考某些优选方案相当详细地描述了本发明，但是在不背离本文所包含优选方案的精神和范围下其它方案也是可行的。本文提到的所有参考文献和专利(美国专利和其它专利)在此全部引用作为参考，好像在此全部列出一样。
权利要求
1.一种组合，其包含i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和ii)至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂。
2.根据权利要求1的组合，其包含至少一种另外的可药用载体。
3.根据权利要求1或2的组合，其形式为组合的制剂或固定组合。
4.下列组合用于制造预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3受体或5-HT4受体相互作用而抑制的疾病或紊乱的药物中的用途，所述组合包含i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和ii)至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂。
5.预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制和/或通过与5-HT3受体或5-HT4受体相互作用而抑制的疾病和紊乱的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用联合有效量的组合和至少一种另外的可药用载体，所述组合为DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种选自与5-HT3受体相互作用的活性剂和/或与5-HT4受体相互作用的活性剂或其可药用盐的治疗剂的组合。
6.根据权利要求5或6的方法，其中疾病或病症选自胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病神经病变、勃起功能障碍、经前期综合征、冠状动脉性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和结缔组织病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损、胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调，所述胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
7.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂选自(S)-1-{2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷、维格列汀、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺或每种情况下的其可药用盐。
8.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是维格列汀或其可药用盐。
9.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中与5-HT4受体相互作用的活性剂优选选自替加色罗、西沙必利、去甲西沙必利、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卡必利、丁螺旋酮和去甲西沙必利或每种情况下的其可药用盐。
10.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中与5-HT4受体相互作用的活性剂是替加色罗或每种情况下的其可药用盐，特别是马来酸替加色罗。
11.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中与5-HT3受体相互作用的活性剂优选选自西兰司琼、拉莫西隆、阿扎西隆、奥丹西隆、多拉司琼、拉莫西隆、格雷西隆、米氮平、吲地司琼、来立司琼、Ro-93777、YM-114、他利克索、N-3389、扎考必利、西兰司琼、E-3620、林托必利、KAE-393、伊他司琼、莫沙必利、多拉司琼和托烷司琼或每种情况下的其可药用盐。
12.DPP IV抑制剂或其可药用盐的用途，其用于制造预防、延缓或治疗选自胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调的疾病或紊乱的药物，所述的胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
13.预防、延缓或治疗选自胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调的疾病或紊乱的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用有效量的DPP IV抑制剂或其可药用盐，其中所述的胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、腹胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
14.根据权利要求12的用途或者根据权利要求13的方法，其中DPP-IV抑制剂选自(S)-1-{2-[5-氰基吡咯烷-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷、维格列汀、MK-043 1、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺或每种情况下的其可药用盐。
15.根据权利要求12的用途或者根据权利要求13的方法，其中DPP-IV抑制剂是维格列汀或其可药用盐。
16.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中以每天25和150mg之间或者50和100mg之间的量施用维格列汀。
17.根据前述权利要求任意一项所述的组合、方法或用途，其中以每天1和30mg之间或者2和12mg之间的量施用替加色罗。
18.根据权利要求3的组合，其包含i)25和150mg之间或者50和100mg之间的维格列汀，和ii)1和30mg之间或者2和12mg之间的替加色罗，或任何情况下的其可药用盐。
19.根据权利要求18的组合，其包含i)50mg维格列汀，和ii)2、6或12mg替加色罗，或任何情况下的其可药用盐。
20.根据权利要求18的组合，其包含iii)100mg维格列汀，和iv)2、6或12mg替加色罗，或任何情况下的其可药用盐。
21.根据权利要求4的用途或者根据权利要求5的方法，其中每天施用i)25和150mg之间或者50和100mg之间的维格列汀，和ii)1和30mg之间或者2和12mg之间的替加色罗，或任何情况下的其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及一种组合，例如组合的制剂或药物组合物，其分别包含DPPIV抑制剂或其可药用盐以及至少一种选自与5－HT
文档编号A61P3/10GK101018550SQ200580030766
公开日2007年8月15日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年7月14日
发明者E·B·维拉豪尔 申请人:诺瓦提斯公司
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