用作雌激素受体调节剂的螺－苯并[c]色烯衍生物的制作方法
专利名称：用作雌激素受体调节剂的螺－苯并[c]色烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型螺-苯并[c]色烯衍生物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗或预防由雌激素受体介导的病症和疾病中的用途，所述病症和疾病如热潮红、阴道干涩、骨量减少、骨质疏松症、高脂血、认知功能缺失、退化性脑疾病、心血管疾病、脑血管疾病、激素敏感性癌症和增生(在包括乳房、子宫内膜和女性子宫颈及男性前列腺的组织中)、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎；以及单独或与孕激素类或孕激素类拮抗剂结合作为避孕药。本发明的化合物为选择性的雌激素受体调节剂。
背景技术：
雌激素是一组对生殖过程以及对子宫、乳房及其他与青春发育期有关的身体变化来说不可缺少的雌性激素。雌激素对女性整个身体的各种组织都有影响，不仅是涉及到生殖过程的那些组织，如子宫、乳房和外生殖器，而且还有中枢神经系统、骨骼、肝脏、皮肤和泌尿道组织。卵巢产生女性身体中的大部分雌激素。
内生的雌激素例如17β-雌二醇和雌酮在女性性器官、乳腺和其他性特征的发育和维持中起到主要的作用。除了用作雌性性激素以外，雌激素还涉及女性和男性的多种其他组织(例如心血管系统、中枢神经系统和骨骼)的生长和功能。雌激素在女性生殖系统发育中的重要性使得需要开发与雌激素受体相互作用的多种化合物，例如作为避孕药和用于治疗乳腺癌的药物。最近各种努力致力于用于治疗和预防绝经后的病症(例如骨质疏松症、冠状动脉疾病、抑郁和阿尔茨海默氏病)的选择性雌激素受体调节剂。
绝经被定义为由于卵泡功能损失和雌激素产生几乎终止而导致月经永久性停止。绝经期的更年期过渡特征是雌激素减少，这引起血管舒缩、泌尿生殖器、心血管、骨骼和中枢神经系统的短期和长期症状，如热潮红、泌尿生殖器萎缩、增加的心血管疾病风险、骨质疏松症、认知和心理损伤(包括认知病症风险增加)以及阿尔茨海默氏病(AD)。
所有女性中，有百分之七十五的都要经历与绝经期开始有关的某些血管舒缩症状，如身体出汗和热潮红。这些不适可能在绝经期开始若干年以前就出现，在某些女性中持续时间可能在10年以上，它们在没有确定的引发原因情况下，或者相对固定发作，或者瞬时发作。
与绝经期开始有关的涉及到阴道的泌尿生殖器症状包括干涩、灼烧、发痒、性交时疼痛的感觉、表面出血以及萎缩和狭窄。涉及到泌尿道的症状包括小便灼热、尿频而急、周期性尿路感染和尿失禁。已经有人报道，在接近绝经期的所有女性中，有高达50％的会出现这些症状，并且在绝经期后几年会更频繁。如果不进行治疗，这些问题会变成永久性的。
在年纪较大的女性当中，心脏病发作和中风是发病与死亡的主要原因。女性在绝经期后，这些疾病的发病率迅速增加。比起年龄类似的还有月经的女性来，那些早期绝经的女性冠状病发病的危险更大。血浆雌激素的存在对于血浆脂质有积极的效果。激素促进了血管的舒张，并增强了新血管的形成。因此，绝经后的女性血浆雌激素水平降低会对心血管产生相反的作用。另外，已经有理论称，血液凝结能力的差异可能是观察到在绝经期前后出现心脏病差异的原因。
骨骼处于连续的骨退化和再生过程中，其中骨细胞间存在小心调节的相互作用。这些细胞直接受到雌激素的影响。雌激素缺失导致骨结构损失、骨骼强度降低。在绝经期后紧接着的一年中，骨骼物质的快速损失导致绝经后骨质疏松，并且骨折风险增加。
雌激素缺失也是中枢神经系统中退化性病变的原因之一，并且可能会导致阿尔茨海默氏病和认知能力的减退。新近的证据表明，在雌激素、绝经期和认知能力之间存在一定的联系。更具体地讲，已经有报道说，雌激素替代治疗和在女性中使用雌激素可以预防AD的发展，并改善认知功能。
通常医生开出激素替代治疗(HRT)-更具体地说是雌激素替代治疗(ERT)-的处方时，旨在以预防和治疗方式解决与绝经期有关的药物问题，同时也有助于预防骨质疏松症和原发性心血管并发症(如冠状动脉病)。因而，HRT被认为是一种用于延长绝经后女性的平均寿命和提供较好生活质量的药物疗法。
ERT有效地减轻更年期症状和泌尿生殖器症状，并且对于在绝经后的女性中预防和治疗心脏病已经表现出明显的效果。临床报告显示，相对于没有接受ERT的类似的人群而言，接受了ERT的那些人群中，ERT降低了心脏病的发作率和死亡率。在绝经期后不久开始用ERT也可能有助于将骨骼物质保持若干年。控制性研究已经表明，用ERT进行治疗甚至在年龄高达75岁的年长女性中也具有积极的效果。
但是，存在许多与ERT有关的不希望的作用，它们会降低患者的适应性。静脉血栓栓塞、胆囊疾病、月经恢复、乳腺痛和有可能增加的产生子宫癌和/或乳腺癌的危险，这些都是与ERT有关的危险。医生为其开出ERT处方的女性中，有高达30％的不完全执行这一处方，中止率在38％-70％之间，其中安全性和副作用(肿胀和突然出血)是最主要的中止理由。
一类新的被称为选择性雌激素受体调节剂或SERM的药物已经被设计出来并开发用作HRT的备选方案。一种非甾族benzothiophereSERM，雷洛昔芬，以商标Evista在美国和欧洲上市，用于预防和治疗骨质疏松症。雷洛昔芬已经表明能减少骨骼损失和预防骨折，而不会不利地刺激子宫内膜和乳腺组织，但是，雷洛昔芬用于预防骨骼损失的效果比ERT稍微有些差。雷洛昔芬是独特的，它与ERT的明显不同之处在于，它不会刺激子宫内膜，并且有预防乳腺癌的效能。雷洛昔芬还显示对心血管危险因子有益的雌激素拮抗剂作用，更具体地说，它是通过快速而持续地降低用雷洛昔芬治疗的患者中总胆固醇含量和低密度脂蛋白胆固醇含量来起作用的。此外，雷洛昔芬已经显示能降低高半胱氨酸的血浆浓度，其为一种独立的动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的危险因子。
但是，已经有报道称，雷洛昔芬可使与绝经期有关的症状(如热潮红和阴道干涩)加剧，并且不会改善年长受治疗者的认知功能。已经有报道称，使用雷洛昔芬的患者与使用安慰剂或ERT的患者相比，热潮红的比率更高，并且小腿抽筋的比率比使用安慰剂的患者更高，然而，使用ERT的女性比起使用雷洛昔芬或者安慰剂的患者来说，具有更高的阴道出血发病率和乳房不适感。
迄今为止，不管是雷洛昔芬，还是任何其他的目前可得的SERM化合物，都不能在不产生不良副作用(如增加的子宫内膜癌和乳腺危险和出血)的情况下，显示具有提供所有目前可得的ERT所示优点的能力，比如控制绝经后综合征和预防AD。因此，需要这样的化合物，其不仅是选择性雌激素受体调节剂，而且还能提供所有的ERT优点，同时也能解决涉及到与绝经期有关的全身性雌激素减少的血管舒缩、泌尿生殖器和认知病症的问题。
发明概述本发明涉及一种式(I)的化合物
其中表示单键或双键；X，Y选自O、S、SO和SO2；Z选自O和S；R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH；其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者RD和RE与它们所连接的氮原子一起形成选自杂芳基或杂环烷基的4-8元环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R2选自羟基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；m为选自0-4的整数；R3独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、SO2、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中RG各自独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；1为选自0、1的整数。
本发明的一方面为一种包含药学上可接受的载体和任何一种上述化合物的药物组合物。本发明的第二方面为一种通过将任何一种上述化合物和药学上可接受的载体混合制备的药物组合物。本发明的另一方面为一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将任何一种上述化合物和药学上可接受的载体混合。
本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者所患由一种或多种雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的任何一种上述化合物或药物组合物。
本发明该方面的一个实施方案为一种避孕方法，所述方法包括联合给予需要避孕的受治疗者治疗有效量的式(I)的化合物和孕激素类或孕激素类拮抗剂。
本发明还涉及本文所述的任何一种化合物在制备用于治疗需要治疗的受治疗者所患以下病症的药物中的用途(a)热潮红、(b)阴道干涩、(c)骨量减少、(d)骨质疏松症、(e)高脂血、(f)认知功能缺失、(g)退化性脑病症、(h)心血管疾病、(i)脑血管疾病、(j)乳腺癌、(k)子宫内膜癌症、(1)子宫颈癌症、(m)前列腺癌症、(n)良性的前列腺增生、(o)子宫内膜异位、(p)子宫纤维瘤、(q)骨关节炎和(r)避孕。
发明详述本发明涉及一种式(I)的化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、m和1如本发明中定义，用于治疗由雌激素受体介导的病症。更具体地讲，本发明的化合物用于治疗和预防雌激素-α和雌激素-β受体介导的病症。更优选本发明的化合物为组织选择性雌激素受体调节剂。
本发明的化合物用于治疗与以下有关的病症雌激素缺失、激素敏感性癌症和增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎以及单独或与孕激素类或孕激素类拮抗剂连用作为避孕药。
更具体地讲，本发明的化合物用于治疗选自以下的疾病或病症热潮红、阴道干涩、骨量减少、骨质疏松症、高脂血、认知功能缺失、退化性脑疾病、心血管疾病、脑血管疾病、乳腺癌或乳腺增生、子宫内膜癌症或子宫内膜增生、子宫颈癌症或增生、前列腺癌症或增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤和骨关节炎；以及作为避孕药。优选所述病症选自骨质疏松症、热潮红、阴道干涩、乳腺癌和子宫内膜异位。
在式(I)化合物中，基团R1和R2的相对构型(orientation)不是固定的，而是所述基团可能的方位均包括在式(I)化合物的定义中。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物中X为S，Y为S，Z为O。在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物中X为O，Y为O和Z为O。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢和低级烷基。优选R1为氢。
在本发明的一个实施方案中，R1为氢，R2为R立体构型。在本发明的另一个实施方案中，R1为氢，R2为S立体构型。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。
优选R1选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC或NRDRE。更优选R1选自氢和低级烷基。还更优选R1选自氢和甲基。
在本发明的一个实施方案中，RC选自低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。
优选RC选自低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC或NRDRE。
在本发明的一个实施方案中，Q选自O、S和-CH＝CH-。优选Q选自O和-CH＝CH-，更优选Q为O。
在本发明的一个实施方案中，RD和RE各自独立选自氢和低级烷基。在本发明的另一个实施方案中，RD和RE与它们所连接的氮原子一起形成选自杂芳基或杂环烷基的5-6元环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。
在本发明的一个实施方案中，RF选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自羟基、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。优选R2选自羟基、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC或-NRDRE。更优选R2选自羟基、芳基、4-(1-杂环烷基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基)-苯基和4-芳烷氧基-苯基。还更优选R2选自羟基、苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、4-苄氧基-苯基和4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基。还更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖(庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基和4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基。还更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基。还更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE和-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)ORF。在本发明的再一个实施方案中，R2选自-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE，其中RD和RE与它们所连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环烷基的5-7元环。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)。
在本发明的一个实施方案中，R3选自卤素、羟基、RC、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。优选R3选自羟基、RC、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
更优选R3选自卤素、羟基、低级烷氧基、(低级烷基-二(低级烷基))-甲硅烷氧基、-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。还更优选R3选自氟、羟基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]-庚-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。还更优选R3选自羟基和-OC(O)-叔丁基。
在本发明的一个实施方案中，RG为选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]-庚-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-(低级烷基)和-C(O)O-(低级烷基)。
在本发明的另一个实施方案中，两个RG基团与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。
在本发明的一个实施方案中，m为选自0-2的整数。优选m为选自0-1的整数。更优选m为1。
在本发明的一个实施方案中，m为选自1-2的整数。优选m为1。
为了用于药物，本发明化合物的盐是指无毒“药学上可接受的盐”。但是，其他盐也可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物的合适的药学上可接受的盐包括例如可通过所述化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合形成的酸加成盐。此外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，有代表性的药学上可接受的盐包括以下盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycolly对氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。通常这些前药为在体内易转化为所需化合物的所述化合物的官能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”包括使用本发明具体公开的化合物或本发明未具体公开但在给予患者后可在体内转化为指定化合物的化合物治疗所述各种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如见述于“Design of Prodrugs(前药的设计)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985。
当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，可因此以对映异构体的形式存在。当所述化合物具有两个或多个手性中心时，还可以非对映异构体形式存在。应理解的是，所有的这些异构体及其混合物包括在本发明的范围内。此外，所述化合物的某些晶体形式可以多晶型物形式存在，这些均包括在本发明内。此外，某些化合物可与水一起形成溶剂合物(即水合物)或与常用的有机溶剂一起形成溶剂合物，这些溶剂合物也包括在本发明的范围内。
本文使用的术语“退化性脑疾病”将包括不论什么潜在的原因的认知方面的病症、痴呆和阿尔茨海默氏病。
本文使用的术语“心血管疾病”将包括血脂水平增加、冠状关节硬化和冠心病。
本文使用的术语“脑血管疾病”将包括区域性脑血流量异常和缺血性脑损伤。
本文使用的术语“孕激素拮抗剂”将包括米非司酮、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-32638(Organon)、ORG-31806(Organon)、奥那司酮和PRA248(Wyeth)。
除非另外说明，否则本文使用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另外说明，否则本文使用的术语“烷基”不论是单独使用或是作为取代基的一部分，都包括1-8个碳原子组成的直链和支链。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外说明，否则当与烷基一起使用时，“低级”是指1-4个碳原子组成的碳链。类似地，基团“-(烷基)0-4-”无论单独使用或作为大取代基的一部分，是指不存在烷基或存在包含1-4个碳原子的烷基。合适的实例包括但不局限于-CH2-、-CH2CH2-、CH2-CH(CH3)-、CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、CH2CH2CH2CH2-等。
除非另外说明，否则本文使用的“烷氧基”是指上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另外说明，否则本文使用的“芳基”是指未取代的碳环芳族基团，例如苯基、萘基等。
除非另外说明，否则本文使用的“芳烷基”是指被芳基(如苯基、萘基等)取代的任何低级烷基。合适的实例包括苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“环烷基”是指任何稳定的3-8元单环饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
除非另外说明，否则本文使用的术语“环烷基-烷基”是指被环烷基取代的任何低级烷基。合适的实例包括但不局限于环己基-甲基，环戊基-甲基，环己基-乙基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“酰氧基”是指式-O-C(O)-R的基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被取代。本文使用的术语“烷氧基羰基”是指式-C(O)O-R的基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被取代。
除非另外说明，否则本文使用的“杂芳基”是指包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选包含1-3个独立选自O、N和S的其他杂原子的任何5或6元单环芳族环结构；或包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选包含1-4个独立选自O、N和S的其他杂原子的9或10元双环芳族环结构。杂芳基可在环的任何杂原子或碳原子上连接，以得到稳定的结构。
合适的杂芳基的实例包括但不局限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、purazolyl、异唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“杂芳基-烷基”是指被杂芳基取代的任何低级烷基。合适的实例包括但不局限于吡啶基-甲基、异喹啉基-甲基、噻唑基-乙基、呋喃基-乙基等。
本文使用的术语“杂环烷基”是指包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选包含1-3个独立选自O、N和S的其他杂原子的5-7元单环饱和或部分不饱和的环结构；或包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选包含1-4个独立选自O、N和S的其他杂原子的9-10元饱和、部分不饱和或部分芳族的双环环体系。杂环烷基可在环的任何杂原子或碳原子上连接，以得到稳定的结构。
合适的杂芳基的实例包括但不局限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二烷基(dioxanyl)、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、吲哚啉基、色烯基、3，4-亚甲基二氧苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“杂环烷基-烷基”是指被杂环烷基取代的任何低级烷基。合适的实例包括但不局限于哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、哌嗪基-乙基、吗啉基-甲基等。
本文使用的符号“*”表示存在立构中心。
当特定的基团是“取代的”时(例如环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基)，所述基团可带有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，这些取代基独立地选自所列的取代基。此外，当芳烷基、杂芳基-烷基、杂环烷基-烷基或环烷基-烷基被取代时，一个或多个取代基可在所述基团的任何部分上(即一个或多个取代基可在所述基团的芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或烷基部分上)。
至于取代基，术语“独立”是指当可能有一个以上的这种取代基时，这些取代基可相同或互不相同。
在整个本公开中使用的标准命名中，首先描述所命名的侧链的末端部分，随后朝着连接点的方向描述相邻的官能团。因此，例如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指具有下式结构的基团 除非另外说明，否则当命名取代基例如R3基团时，核结构使用以下编号方式。大写字母A、B、C和D用于指定四环核结构的各具体的环。
本说明书(特别是流程和实施例)中使用的缩写如下Ac＝乙酰基(-C(O)-CH3)AD＝阿尔茨海默氏病CSA＝樟磺酸DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺DCM＝二氯甲烷DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯Dibal-H＝氢化二异丁基铝DIC＝二异丙基碳二亚胺DIPEA或DIEA＝二异丙基乙胺DMA＝二甲基乙酰胺DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亚砜ERT＝雌激素替代治疗Et＝乙基(即-CH2CH3)EtOAc＝乙酸乙酯FBS＝胎牛血清HPLC＝高压液相色谱HRT＝激素替代治疗IPA＝异丙醇
iPr2NH＝二异丙基胺MeOH＝甲醇Ph＝苯基PIV或Piv＝新戊酰基P(Ph)3＝三苯基膦PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓Rochelle溶液＝四水合酒石酸钾钠的水溶液SERM＝选择性雌激素受体调节剂TBAF＝四(正丁基)氟化铵TBDMS＝叔丁基二甲基硅烷TBS＝叔丁基-二甲基-甲硅烷基TBSCl＝叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯化物TEA或Et3N＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TsOH＝对甲基苯磺酸本文使用的术语“受治疗者”是指已经成为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”是指在被研究人员、兽医、药剂师或其他临床医师研究的在组织系统、动物或人中引起生物学或药学应答(包括缓和所治疗的疾病或病症的症状)的活性化合物或药物的量。其中本发明涉及包括给予一种或多种式I化合物和孕激素类或孕激素类拮抗剂的联合疗法，“治疗有效量”是指导致引起希望的生物学或医学应答综合效应的试剂的组合量。例如，包括给予式I化合物和孕激素类的联合疗法中的治疗有效量将是，产生治疗有效的综合效应的在一起或顺序给药的式I化合物的量与孕激素类的量。此外，本领域技术人员认识到，在治疗有效量的联合疗法情况下，例如以上实施例中所述的联合疗法情况下，式I化合物的量和/或孕激素类或孕激素类拮抗剂的量可以是或可以不是治疗有效的。
本文使用的术语“联合疗法”是指通过给予一种或多种式I化合物与孕激素类或孕激素类拮抗剂而对需要治疗的受治疗者所进行的治疗，其中一种或多种式I化合物与孕激素类或孕激素类拮抗剂通过任何合适的方法，同时、顺序地、独立地或在单一药物制剂中给药。当一种或多种式I化合物与孕激素类或孕激素类拮抗剂以分别的剂型给药时，对于每一种化合物来说，每天给药剂量的数目可相同或不同。一种或多种式I化合物与孕激素类或孕激素类拮抗剂可通过相同或不同的给药途径给药。适当的给药方法的实例包括但不局限于口服、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)，经皮和直肠给药。化合物也可直接给药到神经系统，包括但不局限于在有或没有泵类设备的情况下，通过颅内或脊柱内探针和/或导管递送的脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或周围脊骨的给药途径。一种或多种式I化合物与孕激素类或孕激素类拮抗剂可根据同时或交替疗法，在所述疗法过程中在相同或不同的时间点，一并以分别或单一的形式给药。
本文使用的术语“组合物”包括以指定量包含指定成分的产物以及直接或间接由指定量的指定成分的组合得到的任何产物。
其中X为S，Y为S，Z为O的式(I)化合物 可根据流程1中列出的方法制备。
流程1更具体地讲，在约0-约25℃下，在有机碱(例如NaH、NaOMe、t-BuOK等)存在下，在有机溶剂(例如THF、二烷、乙醚等)中，适当取代的式(II)化合物(其中Z为O或S，一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与式(III)化合物(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(IV)化合物。
在0-约25℃下，在无机酸(例如硫酸、盐酸等)或有机酸(例如pTSA、CSA等)存在下，在有机溶剂(例如苯、甲苯、THF等)中，式(IV)化合物与适当取代的式(V)化合物(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(VI)化合物。
本领域技术人员认识到，在上述方法的任何步骤中，可有必要和/或需要保护一个或多个R3和/或R4基团。可使用已知的保护基团和已知的保护和脱保护试剂和条件来实现这一点，例如在以下文献中所描述的那些Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。
因此，在约0至约-80℃的低温下，在有机溶剂(例如甲苯、苯、THF、二氯甲烷等)中，式(VI)化合物与氢化二异丁基铝、L-selectride等反应，得到相应的式(VII)化合物。
在有机溶剂(例如THF、乙醚、二烷、己烷等)中，式(VII)化合物与适当取代的式(VIII)化合物(其中MQ为锂或镁的卤代物，例如MgCl、MgBr或MgI，由相应的已知的烷基或芳基卤代物通过已知的方法制备)反应，得到相应的式(IX)化合物。
在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中，式(IX)化合物用质子酸(例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟磺酸(CSA)、TFA等)或路易斯酸(例如BF3醚化物、AlCl3，SnCl4等)处理，得到相应的式(X)化合物。
或者，在溶剂(例如甲苯、THF等)中，式(IX)化合物用试剂(例如三苯基膦、三丁基膦等)或偶氮二甲酰胺(例如DEAD、DIAD等)处理，得到相应的式(X)化合物。
流程2在溶剂(例如DMF、DMSO、DMA等)中，式(X)化合物(其中R2为-(芳基)-O-(烷基)0-4-NRDRE，可由适当取代的式(X)化合物(其中R2基团为-(芳基)-O-(烷基)0-4-Hal(Hal选自Cl、Br或I))与催化量的碘盐(例如NaI、KI、NH4NI等)反应制备)与胺源NHRDRE(例如二甲基胺、二乙基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉等)反应，得到相应的式(X)化合物。例如，可根据流程2中列出的方法制备式(X*)化合物(其中R2为-(芳基)-O-(烷基)0-4-NRDRE)。
本领域技术人员认识到，在上述方法的任何步骤中，可有必要和/或需要保护一个或多个R3基团。可使用已知的保护基团和已知的保护和脱保护试剂和条件来实现这一点，例如在以下文献中所描述的那些Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。
式(I)化合物(其中一个或多个R3为酰氧基)可通过适当取代的式(I)化合物(其中一个或多个R3基团为羟基)与适当取代的酰氯、适当取代的羧酸或适当取代的酸酐反应制备。例如，可根据流程3中列出的方法制备式(I)的化合物(其中在2位上的R3为酰氧基)。
流程3因此，在有机胺(例如TEA、DIPEA、吡啶等)存在下，在卤代有机溶剂(例如DCM、二氯甲烷、氯仿等)或在烃溶剂(例如苯、甲苯等)中，按照流程1的方法制备的适当取代的式(X)化合物与适当取代的酰氯、式(XI)化合物或适当取代的酸酐、式(XII)化合物(其中RG如上定义，一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)反应，得到相应的式(XIV)化合物。
或者，在偶联剂(例如DCC、DIC等)存在下，在有机溶剂(例如DMF、THF、二氯甲烷等)中，式(X)化合物与适当取代的羧酸、式(VIII)化合物(其中RG如上定义，一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)反应，得到相应的式(XIV)化合物。
在有机溶剂(例如THF、乙醚等)中，其中一个或多个R3基团为被甲硅烷基保护基团(例如TBS)保护的羟基的式(X)化合物与四烷基氟化铵(例如TBAF等)反应，随后与适当取代的式(XI)的酰氯反应，得到相应的式(X)化合物。
当制备本发明化合物的方法得到各种立体异构体的混合物时，可通过常规技术(例如制备色谱)分离这些异构体。所述化合物可制备成外消旋形式，或者通过专门的对映合成(enantiospecific)或拆分制备各对映异构体。例如可通过标准技术将所述化合物拆分为其组分对映异构体，例如与光活性酸(例如(-)-二-对-甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰基-1-酒石酸)成盐形成非对映异构体对，随后分级结晶并重新产生游离碱。还可通过形成非对映异构的酯或酰胺，随后通过色谱分离并除去手性助剂拆分所述化合物。或者可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
如流程4所示，可将式(VI)化合物选择性地氢化，得到相应的式(XV)化合物。
流程4因此，在约20-约100psi压力下，在金属催化剂(例如Pd/C、Pt/C、阮内镍、Pd(OH)2等)存在下，式(VI)化合物与氢气反应，得到相应的式(XV)化合物，主要为顺式异构体。
或者，在溶剂(例如THF、乙醚等)中，在约-20至约60℃下，式(VI)化合物与氢化物(例如LAH、氢化亚铜、SmI2、Stryker试剂([(Ph3P)CuH]6)等)反应，得到相应的式(XV)化合物，主要为反式异构体。
还或者，在酸(例如TFA、BF3醚化物、四氯化锡等)存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷、甲苯等)中，式(VI)化合物与三乙基硅烷反应，得到相应的式(XV)化合物，为顺式和反式异构体的混合物。
在制备本发明化合物的任何一种方法中，可有必要和/或需要保护任一相关分子上的敏感或活性基团。可通过各种常规保护基团来实现这一点，例如在以下文献中所描述的那些Protective Groups inOrganic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。可采用本领域已知的方法在合适的随后的步骤中除去所述保护基团。
可根据实施例1-26和本文所述的方法确定利用本发明的化合物来治疗由雌激素受体介导的病症。
因此，本发明提供了一种治疗需要治疗的受治疗者所患由雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括给予有效治疗所述病症量的任何一种本文定义的化合物。可通过任何常规路线给予受治疗者所述化合物，包括但不局限于静脉内、口服、皮下、肌内、皮内和肠胃外。有效治疗由雌激素受体介导的病症的所述化合物的量为0.01-20mg/kg受治疗者体重。
本发明还提供了包含一种或多种本发明的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或混悬剂、计量的气溶胶或液体喷剂、滴剂、针剂、自动肌肉注射装置或栓剂；用于口服肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入剂或喷入剂给药。或者所述组合物可为适于一周一次或一月一次的给药形式；例如活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)可适合提供一种长效制剂，用于肌内注射。为了制备固体组合物(例如片剂)，将主要的活性成分与药物载体(例如常规制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，形成包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均相混合物的固体预制(performulation)组合物。当称这些预制组合物为均相时，是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得所述组合物可容易地细分为同样有效的剂型(例如片剂、丸剂和胶囊)。随后将该固体预制组合物细分为包含5-约1000mg本发明的活性成分的上述类型的单位剂型。所述新型组合物的片剂或丸剂可进行包衣或者混配，提供一种具有延长作用优势的剂型。例如片剂或丸剂可包含内部制剂和外部制剂组分，后者为在前者上的包膜形式。两种组分可通过肠衣分隔，用于耐在胃中崩解，使得内部组分完整无缺地通过十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这种肠衣或包衣，这些材料包括含有这些材料(如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素)的多种聚合的酸。
可参与口服给药或注射的本发明的新型组合物的液体形式包括水溶液、有适当香味的糖浆、水性或油性悬浮液和含有食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)的有香味的乳液以及酏剂和类似的药物赋形剂。用于水混悬剂的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶，例如黄芪胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
还可使用包含任何一种本文定义的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物来实现本发明所述的治疗由雌激素受体介导的病症的方法。所述药物组合物可包含约5mg-1000mg，优选约10-500mg所述化合物，可组成适于所选给药方式的任何剂型。载体包括必需和惰性的药物赋形剂，包括但不局限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、食用香料、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适于口服给药的组合物包括固体剂型((例如丸剂、片剂、囊片、胶囊(各自包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、颗粒剂和散剂)和液体剂型(例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂)。用于肠胃外给药的剂型包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。
最好本发明的化合物可以单种日剂量形式给药，或者可将总的日剂量分成每天两次、三次或四次给药。此外，可通过本领域普通技术人员公知的局部使用合适的鼻内赋形剂以鼻内剂型或经皮皮肤贴剂(patch)给药本发明的化合物。为了以经皮传输系统给药，给药剂量当然可以是连续的而非在整个剂量方案中间断给药。
例如，为了以片剂或胶囊剂型口服给药，活性药物成分可与口服无毒药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)结合使用。此外，当希望或必要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入所述混合物中。合适的粘合剂包括但不局限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄芪胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不局限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体剂型可包括有适当香味的悬浮剂或分散剂，例如合成和天然的树胶，如黄芪胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。为了肠胃外给药，需要无菌混悬剂和溶液。当需要静脉内给药时，使用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物还可以脂质体传输体系剂型给药，例如小单层囊、大单层囊和多层囊。可由多种磷脂(例如胆固醇、硬脂胺或phophatidylcholines)形成脂质体。
还可通过使用单克隆抗体作为单独的载体传输本发明的化合物，使得所述化合物分子耦合。本发明的化合物还可与作为靶向药物载体的可溶的聚合物耦合。这些聚合物可括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可耦合一类用于可控制药物释放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
无论何时需要治疗由雌激素受体介导的病症时，可以任何上述组合物形式并根据该技术领域建立的剂量方案给予本发明的化合物。
所述产物的日剂量可在宽范围内变化，为5-1,000mg/成人/天。至于口服给药，优选所述组合物的供给形式为包含1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg活性成分的片剂，用于根据症状调节用于待治疗的受治疗者的剂量。有效量的药物通常供给剂量水平为约0.01-约20mg/kg体重/天。优选所述范围为约0.1-约10mg/kg体重/天，特别是约0.5-约10mg/kg体重/天。所述化合物的给药方式可为1-4次/天。
本领域技术人员可容易地确定最佳给药剂量，所述剂量根据以下因素而变使用的具体的化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和病症的发展。此外，与待治疗的具体的患者有关的因素(包括患者的年龄、体重、饮食和给药次数)导致需要调节剂量。
列出的以下实施例用于帮助理解本发明，它们不意欲也不应该以任何方式限定随后的权利要求中所提出的本发明。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。通常这些前药为可在体内容易地转化为所需化合物的所述化合物的官能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”包括使用具体公开的化合物或者未具体公开但在给予患者后在体内可转化为指定化合物的化合物来治疗各种所述病症。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如见述于“Design of Prodrugs”，H Bundgaard编辑，Elsevier，1985。
采用上述流程和实施例中所述的方法制备列于表1的本发明的有代表性的化合物。至于R2基团的立体构型，符号R*-(-)和S*-(+)说明未确定确切的构型。
实施例18-羟基-1，4二硫杂-螺[4，5]癸-7-烯-7-甲酸甲酯 于0℃、氮气气氛下，向1，4-二硫杂-螺[4，5]癸-8-酮(2.35g，12.5mmol，1.0当量)的THF(10ml)溶液中缓慢加入NaH(60％，2.0g，50mmol，4.0当量)。在气体释放完成后，通过注射器加入碳酸二甲酯(11.3g，125mmol，10.0当量)。将反应混合物升至室温，随后于50℃下再加热2小时。随后将反应冷却至室温，用饱和氯化铵溶液猝灭。真空除去溶剂，残余物在乙醚和水之间分配。水层用乙醚萃取两次。合并的有机层经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到无色油状物。使用5∶1的己烷∶乙酸乙酯，通过柱色谱纯化粗产物，得到无色固体状的标题化合物。
1H NMR(δ，CDCl3)12.2(s，1H)，3.78(s，3H)，3.35(m，4H)，2.88(s，2H)，2.52(t，J＝9.2Hz，2H)，2.18(t，J＝9.2Hz，2H).
实施例29-羟基-1，5-二硫杂-螺[5，5]十一碳-8-烯-8-甲酸甲酯 根据实施例1所述的方法，使用1，5-二硫杂-螺[5，5]十一碳-9-酮作为原料，制备无色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)12.2(s，1H)，3.80(s，3H)，2.95(m，4H)，2.66(s，2H)，2.45(t，J＝8.5Hz，2H)，2.25(m，2H)，2.10(t，J＝8.5Hz，2H).
实施例32-羟基-11，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮 于0℃、氮气气氛下，向实施例1中制备的8-羟基-1，4-二硫杂-螺[4，5]癸-7-烯-7-甲酸甲酯(1.88g，7.64mmol，1.0当量)和间苯二酚(841mg，7.64mmol，1.0当量)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲基磺酸(约5ml)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，随后升至室温。加入水和二氯甲烷，混合物在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。随后合并的有机层经饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到褐色油状物。使用4∶1的二氯甲烷∶MeOH，通过柱色谱纯化粗产物，得到黄色半固体状的标题化合物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.55(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.38(m，2H)，3.32(m，2H)，3.11(s，2H)，3.05(t，J＝10.5Hz，2H)，2.28(t，J＝10.5Hz，2H).MS 307 MH+，329 MNa+.
实施例42-羟基-11，15-二硫杂-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮 根据实施例3所述的方法，使用9-羟基-1，5-二硫杂-螺[5，5]十一碳-8-烯-8-甲酸甲酯作为原料，制备褐色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.40(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(s，2H)，3.10(t，J＝9.0Hz，2H)，2.50(t，J＝9.0Hz，2H)，2.20(m，2H).MS 321 MH+，343 MNa+.
实施例52-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基(silanyloxy)-11，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮
将在实施例3中制备的2-羟基-10，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮(5.72g，18.7mmol，1当量)的DMF(20ml)淤浆液用咪唑(1.4g，20.6mmol，1.1当量)处理，随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.1g，20.6mmol，1.1当量)。在氮气气氛下，将反应混合物于室温下搅拌18小时。反应混合物用乙醚稀释，随后经盐水洗涤一次。含水洗液用乙醚反萃取两次。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色固体残余物。使用5∶1的己烷∶乙酸乙酯，通过柱色谱纯化该固体残余物，得到浅黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78(m，2H)，3.45(m，4H)，3.21(s，2H)，3.05(t，J＝10.5Hz，2H)，2.36(t，J＝10.5Hz，2H)，1.02(s，9H)，0.25(s，6H).MS 443 MH+.
实施例62-羟基-11，15-二硫杂-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮 根据实施例5所述的方法，使用2-羟基-11，15-二硫杂-螺[5，5]5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮作为原料，制备浅黄色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.40(m，2H)，3.20(s，2H)，3.03(t，J＝9.0Hz，2H)，2.30(t，J＝9.0Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.10(s，9H)，0.20(s，6H).MS 457 MH+.
实施例72-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-醇 在氮气气氛下，在200ml三颈圆底烧瓶中，将2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-10，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮(5.00g，11.9mmol，1当量)的甲苯(20ml)溶液冷却至-78℃。向该反应混合物中缓慢加入氢化二异丁基铝的甲苯溶液(8.7ml，1.5M，13.1mmol，1.1当量)，反应混合物的温度保持在低于-70℃。将反应搅拌1小时，加入甲醇(2ml)猝灭。所得到的溶液用二氯甲烷稀释，溶液经饱和Rochelle盐溶液洗涤，随后经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到黄色固体状的粗制化合物。使用己烷∶乙酸乙酯混合物(2∶1)，通过柱色谱纯化该固体，得到白色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.30(m，2H)，5.38(d，J＝6.5Hz，1H)，3.21(m，4H)，2.85～2.55(m，4H)，2.41(m，1H)，2.11(m，2H)，0.88(s，9H)，0.10(s，6H)，MS 405，[M-H2O]H+.
实施例82-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，15-二硫杂-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-醇
根据实施例7所述的方法，使用2-羟基-11，15-二硫杂-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮作为原料，制备白色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)6.95(d，J＝6.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.28(m，1H)，5.36(d，J ＝ 6.5Hz，1H)，3.90～2.81(m，10H)，1.12(m，2H)，0.85(s，9H)，0.02(s，6H)，MS 419，[M-H2O]H+.
实施例92，(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-{9-[4′-(2′-氯-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯 在氮气气氛下，在单颈100ml圆底烧瓶中，在四氢呋喃(20ml)中溶解并搅拌1-(2-氯-乙氧基)-4-碘-苯(3.55g，10.7mmol，2.0当量)，随后将该混合物冷却至-78℃。搅拌5分钟后，通过注射器加入正丁基锂的己烷溶液(4.28ml，2.5M，10.7mmol，2.0当量)。随后将该反应混合物于约-78℃下搅拌30分钟。随后加入实施例7中制备的2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-10，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-醇的四氢呋喃溶液(2.26g，5.36mmol，1当量，在10ml中)，除去冷却浴，将反应混合物升至室温过夜。约18小时后，加入饱和乙酸铵溶液后完成反应，随后用乙醚萃取。合并的有机萃取液经盐水和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到粘稠的半固体残余物。于室温下向该固体中加入0.5ml HCl的20ml甲苯溶液。将该混合物于室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取三次，完成反应。合并的有机萃取液经盐水和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到褐色油状物。使用2∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶色谱柱上洗脱，分离白色半固体泡沫状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.18(d，J＝7.2Hz，2H)，6.88(d，J＝7.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，2H)，6.22(d，J＝7.0Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.31(s，1H)，4.05(t，J＝11.5Hz，2H)，3.62(t，J＝11.5Hz，2H)，3.12(m，4H)，2.71～2.45(m，2H)，2.46～2.20(abq，J＝15.4Hz，2H)，2.10(t，J＝10.5Hz，2H)，0.72(s，9H)，0.12(s，6H).MS 561 MH+.
实施例102-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-{9-[4′-(2′-氯-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯 根据实施例9所述的方法，使用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，15-二硫杂-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-醇作为原料，制备白色半固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.15(d，J＝72.Hz，2H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，2H)，6.21(d，J＝6.8Hz，1H)，6.08(d，J＝1.5Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.05(t，J＝11.2Hz，2H)，3.62(t， J＝11.2Hz，2H)，2.88～2.48(m，3H)，2.45～2.05(m，3H)，1.92～1.34(m，2H)，1.15(m，4H)，0.80(s，9H)，0.05(s，6H).
实施例112-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯
向2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-{9-[4′-(2′-氯-乙氧基)-苯基]-10，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯(250mg，0.445mmol，1.0当量)的DMF(5ml)溶液中加入催化量的KI(8mg，0.04mmol，0.1当量)和哌啶(80mg，0.89mmol，2.0当量)。将反应混合物于50℃下加热2小时。加入二氯甲烷和水，分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化残余物，得到晶体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，6.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.40(s，1H)，4.15(t，J＝12.5Hz，2H)，3.36(m，4H)，3.20(m，2H)，2.75(t，J＝12.5Hz，2H)，2.58(m，4H)，2.55(m，2H)，2.25(t，J＝9.8Hz，2H)，1.65(m，4H)，1.50(m，2H).
实施例122-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯 根据实施例11所述的方法，使用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-{9-[4′-(2′-氯-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯作为原料，制备白色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，6.30(d，J＝8.0Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.48(s，1H)，4.05(t，J＝17.8 Hz，2H)，3.05～2.75(m，6H)，2.65(m，4H)，2.55～2.23(m，4H)，2.12～1.88(m，4H)，1.72(m，4H)，1.48(m，2H).
实施例139R*-2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯和9S*-2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯 将外消旋的混合物(约300mg)负载在ChiralPak AD手性HPLC柱(21mm内径×250mm长)上，以4ml/分钟的流速用50％的甲醇-异丙醇洗脱。分别收集两个峰，在真空下移除，得到R*为峰1。
MS(Cl)m/z496(MH+)，[α]CDCl320＝+16.8.
S*为峰2。
MS(Cl)m/z496(MH+)，[α]CDCl320＝-11.5.
实施例142-(羟基)-{9-[4′-(2′-吡咯烷基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯
根据实施例11所述的方法，使用吡咯烷作为碱，制备白色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H)，6.40(d，J＝6.8Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.90(s，1H)，4.15(t，J＝10.5 Hz，2H)，3.40～3.22(m，4H)，2.95(t，J＝10.5Hz，2H)，2.80～2.65(m，4H)，2.58(m，4H)，2.55(m，2H)，1.85(m，4H).MS((Cl)m/z482(MH+).
实施例152-(羟基)-{9-[4′-(2′-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯 根据实施例11所述的方法，使用二乙胺作为碱，制备白色半固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.25(d，J＝6.5Hz，2H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88(d，J＝6.5Hz，2H)，6.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.88(s，1H)，4.12(t，J＝11.5Hz，2H)，3.42～3.20(m，4H)，2.85(t，J＝11.5Hz，2H)，2.82～2.68(m，4H)，2.65(m，J＝12.5Hz，4H)，2.55(m，2H)，1.15(t，J＝12.5Hz，6H).MS(Cl)m/z484(MH+).
实施例162″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯 于0℃、氮气气氛下，向在实施例11中制备的冰冷却和搅拌的2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-10，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯(0.200g，0.404mmol)的二氯甲烷(5ml)淤浆液中加入三乙胺(0.11ml，0.808mmol，2.0当量)。约10分钟后，观察到反应混合物变得清澈。随后向该反应混合物中缓慢加入(约5分钟之内)2，2-二甲基丙酰氯(即新戊酰氯，0.075ml，0.606mmol，1.5当量)。随后除去冷却浴，将反应混合物升至室温过夜。随后向该反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液，随后所得到的溶液于室温下搅拌1小时。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化残余物，得到乳白色晶体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.51(s，1H)，4.08(t，J＝7.8Hz，2H)，3.28(m，4H)，2.75(t，J＝7.8Hz，2H)，2.70～2.38(m，4H)，2.25(t，J＝7.8Hz，2H)，1.62(m，4H)，1.48(m，2H)，1.32(s，9H).MS 580MH+，602 MNa+.
实施例172″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯
根据实施例14所述的方法，使用2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯作为原料，制备白色半固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.50(s，1H)，4.12(t，J＝6.5Hz，2H)，3.05～2.76(m，4H)，2.80(t，J＝6.5Hz，2H)，2.70～2.40(m，8H)，2.15～1.88(m，4H)1.68(m，4H)，1.48(m，2H)，1.30(s，9H).MS594 MH+，616 MNa+.
实施例182-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-11，11，15，15-四氧化物 于室温下，向实施例10中制备的2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯(300mg，0.521mmol，1.0当量)的乙二醇(0.5ml)、二氯甲烷(0.5ml)和乙腈(4ml)的混合物溶液中一次性加入OXONE(640mg，1.04mmol，2.0当量)。将该反应混合物于室温下搅拌4小时。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。将残余物、KI(8mg，0.05mmol，0.1当量)和哌啶(90mg，1.04mmol，2.0当量)的DMF(5ml)溶液于50℃下加热2小时。随后反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。有机层经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化，得到乳白色晶体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，6.42(d，J＝7.5Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.45(s，1H)，4.10(t，J＝11.5Hz，2H)，3.75(m，4H)，3.25(m，2H)，2.80(t，J＝11.5Hz，2H)，2.62(m，4H)，2.58(m，2H)，2.18(t，J＝8.5Hz，2H)，1.55(m，4H)，1.48(m，2H).MS，574，MH+.
实施例199R*-2″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯和9S*-2″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯 将外消旋的混合物(约200mg)负载在ChiralPak AD手性HPLC柱(21mm内径×250mm长)上，以4ml/分钟的流速用异丙醇洗脱。分别收集两峰，在真空下移除，得到R*为峰1。
MS(Cl)m/z580(MH+).
和S*为峰2。
MS(Cl)m/z580(MH+).
实施例209R*-2″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯和9S*-2″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯 将外消旋的混合物(约200mg)负载在ChiralPak AD手性HPLC柱(21mm内径×250mm长)上，以4ml/分钟的流速用异丙醇洗脱。分别收集两峰，在真空下移除，得到R*为峰1。
MS(Cl)m/z594(MH+).
和S*为峰2。
MS(Cl)m/z594(MH+).
实施例219-[4′-(2′-哌啶-1′-基-乙氧基)-苯基]-9H-苯并[c]色烯-2，7-二醇
于室温下，向2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-10，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯(225mg，0.48mmol，1当量)的THF(5ml)和水(1ml)的溶液中加入Hg(ClO4)2(4M的水溶液，130ml，0.52mmol，1.08当量)，随后加入碳酸钙(52mg，0.52mmol，1.08当量)。5分钟后反应完成。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化残余物，得到白色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.52(d，J＝6.8Hz，2H)，6.88(d，J＝7.0Hz，1H)，6.71(d，J＝6.8Hz，2H)，6.58(d，J＝7.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.62(s，1H)，5.88(s，1H)，4.05(t，J＝12.5Hz，2H)，2.81(t，J＝12.5Hz，2H)，2.53(m，4H)，1.65(m，4H)，1.55(m，2H).MS，443 MNa+.
实施例222-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-9-[4-(2-氯-乙氧基)-苯基]-5，6-二氢-8H，9H-苯并[c]色烯-7-酮 于室温下，向2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-{9-[4′-(2′-氯-乙氧基)-苯基]-10，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯(310mg，0.553mmol，1当量)的THF(5ml)和水(1ml)的溶液中加入Hg(C1O4)2(243mg，0.608mmol，1.08当量)，随后加入碳酸钙(61mg，0.608mmol，1.08当量)。5分钟后反应完成。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化残余物，得到白色泡沫状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.12(d，J＝12.5Hz，2H)，6.91(d，J＝9.5Hz，1H)，6.72(d，J＝12.5Hz，2H)，6.24(d，J＝9.5Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.36(s，1H)，4.05(t，J＝12.5Hz，2H)，3.65(t，J＝12.5Hz，2H)，2.85～2.45(m，6H)，0.82(s，9H)，0.02(s，6H).
实施例23 于-78℃下，向2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-9-[4-(2-氯-乙氧基)-苯基)-5，6-二氢-8H，9H-苯并[c]色烯-7-酮(250mg，0.52mmol，1.0当量)的THF(5ml)溶液中滴加TMSOTf(12.mg，0.05mmol，0.1当量)，随后加入1，2-双(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(118mg，0.57mmol，1.1当量)。将该反应混合物于-78℃下搅拌6小时，随后通过MeOH(1ml)猝灭。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。将残余物(约200mg，0.38mmol，1.0当量)、KI(7mg，0.04mmol，0.1当量)和哌啶(65mg，0.76mmol，2.0当量)的DMF(5ml)溶液在50℃下加热2小时。随后反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。有机层经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化，得到乳白色晶体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.30(d，J＝7.8Hz，2H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H)，6.42(d，J＝7.5Hz，1H)，625(s，1H)，5.55(s，1H)，4.23(t，J＝12.5Hz，2H)，4.05(m，4H)，3.25(m，2H)，2.84(t，J＝12.5Hz，2H)，2.64(m，4H)，2.60(m，2H)，2.35(t，J＝9.8Hz，2H)，1.75(m，4H)，1.55(m，2H).MS，464，MH+.
表1
实施例24MCF-7细胞增殖试验根据Welshons等人在Breast Cancer Res.Treat.，1987，10(2)，169-75中描述的方法进行该试验，并对其进行了少许的改良。
简单的说，将MCF-7细胞(得自Dr.C.Jordan，NorthwesternUniversity)保持在RPMI1640酚红游离介质(Gibco)中，其中该介质处于10％的FBS(Hyclone)中，其中补充有牛胰岛素制剂和非必需氨基酸(Sigma)。细胞最初用4-羟基三苯氧胺(10-8M)处理，之后在37℃下静置24小时。用三苯氧胺培养之后，将细胞用各种浓度的化合物进行处理。
把呈激动剂模式的待试验化合物以不同的浓度加至培养介质中。类似地制备待处理的拮抗剂模式的化合物，并且向培养介质中还加入10nM的17β-雌二醇。细胞在37℃下培养24小时。之后，把0.1□Ci14C-胸苷(56mCi/毫摩尔，Amersham)加至培养介质中，并且细胞在37℃下再培养24小时。然后，用Hank′s缓冲盐溶液(HBSS)(Gibco)将细胞洗涤两次，并用闪烁计数器计数。相对于赋形剂对照细胞来说，用化合物处理过的细胞中，14C-胸苷的增加记录为细胞增殖的增加％。
根据上述方法对本发明的有代表性的化合物进行试验，结果列于下表2。
表2
NA表示在试验浓度下未检测到活性。
实施例25在人体子宫内膜的Ishikawa细胞中的碱性磷酸酶试验根据Albert等人在Cancer Res，(9910)，50(11)，330-6-10中描述的方法进行该试验，其中有些许的改良。
将Ishikawa细胞(来自ATCC)保持在补充有10％小牛血清(Hyclone)的DMEM/F12(1∶1)酚红游离介质(Gibco)中。试验前24小时，将介质变成包含2％小牛血清的DMEM/F12(1∶1)酚红游离介质。
把呈激动剂模式的待试验化合物以不同的浓度加至培养介质中。类似地制备待处理的拮抗剂模式的化合物，并且向培养介质中还加入10nM的17β-雌二醇。然后将细胞在37℃下培养3天。第四天时，除去介质，把1体积稀释1倍的缓冲剂(Clontech)加至孔中，随后加入1体积试验缓冲剂(Clontech)。然后将细胞在室温下培养5分钟。加入1体积新近制备的化学发光缓冲剂(1体积的化学发光底物(CSPD)在19体积的化学发光增强剂中，使CSPD的最后浓度为125mM；Sigma Chemical Co.)。然后将细胞在室温下培养10分钟，然后用发光计定量。相对于赋形剂对照物来说，化学发光的增加用来计算碱性磷酸酶活性的增加。
根据上述方法对本发明的有代表性的化合物进行试验，结果列于下表3。
表3
NA表示在试验浓度下未检测到活性。
实施例26作为口服组合物的特定的实施方案，将100mg在实施例11中制备的化合物11与充分细分散的乳糖一起配制，使得总量为580-590mg，用于填充O型硬胶囊。
虽然上述说明书已经通过为举例说明的目的而提供的实施例给出了本发明的原则，但是，应理解的是，本发明的实践包括归入以下权利要求中的所有常见的变化、改型和/或改良，以及它们的等同方案。
权利要求
1.一种式(I)的化合物 其中 表示单键或双键；X，Y选自O、S、SO和SO2；Z选自O和S；R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者RD和RE与它们所连接的氮原子一起形成选自杂芳基或杂环烷基的4-8元环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R2选自羟基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；m为选自0-4的整数；R3独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、SO2、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中RG各自独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；1为选自0、1的整数。
2.权利要求1的化合物，其中 表示双键；X为S；Y为S；Z为O；R1选自氢和低级烷基；R2选自羟基、芳基、4-(1-杂环烷基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基)-苯基和4-芳烷氧基-苯基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；1为1；m为1；R3选自卤素、羟基、低级烷氧基、(低级烷基-二(低级烷基))-甲硅烷氧基、-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基；及其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中X为S；Y为S；Z为O；R1选自氢和甲基；R2选自羟基、苯基、3-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、4-苄氧基-苯基和4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；1＝2；m＝1；R3选自氟、羟基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-CH(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基；R4选自氟、羟基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-CH(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]-庚-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基；及其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其中X＝O；Y＝O；Z＝O；R1选自氢和甲基；R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；l＝1；m＝1；R3选自羟基和-OC(O)-叔丁基；及其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其中X＝O；Y＝O；Z＝O；R1选自氢和甲基；R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；l＝2；m＝1；R3选自羟基和-OC(O)-叔丁基；及其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
7.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
8.一种治疗需要治疗的受治疗者所患由雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述由雌激素受体介导的病症选自热潮红、阴道干涩、骨量减少、骨质疏松症、高脂血、认知功能缺失、退化性脑疾病、心血管疾病、脑血管疾病、乳腺癌、乳腺增生、子宫内膜癌症、子宫内膜增生、子宫颈癌症、子宫颈增生、前列腺癌症、前列腺增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎和避孕。
10.权利要求8的方法，其中所述由雌激素受体介导的病症选自骨质疏松症、热潮红、阴道干涩、乳腺癌和子宫内膜异位。
11.一种治疗需要治疗的受治疗者所患由雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的权利要求6的组合物。
12.一种避孕方法，所述方法包括联合使用治疗有效量的式(I)化合物和孕激素类或孕激素类拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及新型螺－苯并[c]色烯衍生物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗由一种或多种雌激素受体介导的病症中的用途。本发明的化合物用于治疗与雌激素缺失有关的病症，例如热潮红、阴道干涩、骨量减少和骨质疏松症；乳房、子宫内膜、子宫颈、前列腺的激素敏感性癌症和增生；子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎以及单独或与孕激素类或孕激素类拮抗剂联用作为避孕药。
文档编号A61K31/353GK101023085SQ200580030885
公开日2007年8月22日 申请日期2005年7月19日 优先权日2004年7月19日
发明者X·张, Z·隋 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及新型螺-苯并[c]色烯衍生物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗或预防由雌激素受体介导的病症和疾病中的用途，所述病症和疾病如热潮红、阴道干涩、骨量减少、骨质疏松症、高脂血、认知功能缺失、退化性脑疾病、心血管疾病、脑血管疾病、激素敏感性癌症和增生(在包括乳房、子宫内膜和女性子宫颈及男性前列腺的组织中)、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎；以及单独或与孕激素类或孕激素类拮抗剂结合作为避孕药。本发明的化合物为选择性的雌激素受体调节剂。
背景技术：
雌激素是一组对生殖过程以及对子宫、乳房及其他与青春发育期有关的身体变化来说不可缺少的雌性激素。雌激素对女性整个身体的各种组织都有影响，不仅是涉及到生殖过程的那些组织，如子宫、乳房和外生殖器，而且还有中枢神经系统、骨骼、肝脏、皮肤和泌尿道组织。卵巢产生女性身体中的大部分雌激素。
内生的雌激素例如17β-雌二醇和雌酮在女性性器官、乳腺和其他性特征的发育和维持中起到主要的作用。除了用作雌性性激素以外，雌激素还涉及女性和男性的多种其他组织(例如心血管系统、中枢神经系统和骨骼)的生长和功能。雌激素在女性生殖系统发育中的重要性使得需要开发与雌激素受体相互作用的多种化合物，例如作为避孕药和用于治疗乳腺癌的药物。最近各种努力致力于用于治疗和预防绝经后的病症(例如骨质疏松症、冠状动脉疾病、抑郁和阿尔茨海默氏病)的选择性雌激素受体调节剂。
绝经被定义为由于卵泡功能损失和雌激素产生几乎终止而导致月经永久性停止。绝经期的更年期过渡特征是雌激素减少，这引起血管舒缩、泌尿生殖器、心血管、骨骼和中枢神经系统的短期和长期症状，如热潮红、泌尿生殖器萎缩、增加的心血管疾病风险、骨质疏松症、认知和心理损伤(包括认知病症风险增加)以及阿尔茨海默氏病(AD)。
所有女性中，有百分之七十五的都要经历与绝经期开始有关的某些血管舒缩症状，如身体出汗和热潮红。这些不适可能在绝经期开始若干年以前就出现，在某些女性中持续时间可能在10年以上，它们在没有确定的引发原因情况下，或者相对固定发作，或者瞬时发作。
与绝经期开始有关的涉及到阴道的泌尿生殖器症状包括干涩、灼烧、发痒、性交时疼痛的感觉、表面出血以及萎缩和狭窄。涉及到泌尿道的症状包括小便灼热、尿频而急、周期性尿路感染和尿失禁。已经有人报道，在接近绝经期的所有女性中，有高达50％的会出现这些症状，并且在绝经期后几年会更频繁。如果不进行治疗，这些问题会变成永久性的。
在年纪较大的女性当中，心脏病发作和中风是发病与死亡的主要原因。女性在绝经期后，这些疾病的发病率迅速增加。比起年龄类似的还有月经的女性来，那些早期绝经的女性冠状病发病的危险更大。血浆雌激素的存在对于血浆脂质有积极的效果。激素促进了血管的舒张，并增强了新血管的形成。因此，绝经后的女性血浆雌激素水平降低会对心血管产生相反的作用。另外，已经有理论称，血液凝结能力的差异可能是观察到在绝经期前后出现心脏病差异的原因。
骨骼处于连续的骨退化和再生过程中，其中骨细胞间存在小心调节的相互作用。这些细胞直接受到雌激素的影响。雌激素缺失导致骨结构损失、骨骼强度降低。在绝经期后紧接着的一年中，骨骼物质的快速损失导致绝经后骨质疏松，并且骨折风险增加。
雌激素缺失也是中枢神经系统中退化性病变的原因之一，并且可能会导致阿尔茨海默氏病和认知能力的减退。新近的证据表明，在雌激素、绝经期和认知能力之间存在一定的联系。更具体地讲，已经有报道说，雌激素替代治疗和在女性中使用雌激素可以预防AD的发展，并改善认知功能。
通常医生开出激素替代治疗(HRT)-更具体地说是雌激素替代治疗(ERT)-的处方时，旨在以预防和治疗方式解决与绝经期有关的药物问题，同时也有助于预防骨质疏松症和原发性心血管并发症(如冠状动脉病)。因而，HRT被认为是一种用于延长绝经后女性的平均寿命和提供较好生活质量的药物疗法。
ERT有效地减轻更年期症状和泌尿生殖器症状，并且对于在绝经后的女性中预防和治疗心脏病已经表现出明显的效果。临床报告显示，相对于没有接受ERT的类似的人群而言，接受了ERT的那些人群中，ERT降低了心脏病的发作率和死亡率。在绝经期后不久开始用ERT也可能有助于将骨骼物质保持若干年。控制性研究已经表明，用ERT进行治疗甚至在年龄高达75岁的年长女性中也具有积极的效果。
但是，存在许多与ERT有关的不希望的作用，它们会降低患者的适应性。静脉血栓栓塞、胆囊疾病、月经恢复、乳腺痛和有可能增加的产生子宫癌和/或乳腺癌的危险，这些都是与ERT有关的危险。医生为其开出ERT处方的女性中，有高达30％的不完全执行这一处方，中止率在38％-70％之间，其中安全性和副作用(肿胀和突然出血)是最主要的中止理由。
一类新的被称为选择性雌激素受体调节剂或SERM的药物已经被设计出来并开发用作HRT的备选方案。一种非甾族benzothiophereSERM，雷洛昔芬，以商标Evista在美国和欧洲上市，用于预防和治疗骨质疏松症。雷洛昔芬已经表明能减少骨骼损失和预防骨折，而不会不利地刺激子宫内膜和乳腺组织，但是，雷洛昔芬用于预防骨骼损失的效果比ERT稍微有些差。雷洛昔芬是独特的，它与ERT的明显不同之处在于，它不会刺激子宫内膜，并且有预防乳腺癌的效能。雷洛昔芬还显示对心血管危险因子有益的雌激素拮抗剂作用，更具体地说，它是通过快速而持续地降低用雷洛昔芬治疗的患者中总胆固醇含量和低密度脂蛋白胆固醇含量来起作用的。此外，雷洛昔芬已经显示能降低高半胱氨酸的血浆浓度，其为一种独立的动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的危险因子。
但是，已经有报道称，雷洛昔芬可使与绝经期有关的症状(如热潮红和阴道干涩)加剧，并且不会改善年长受治疗者的认知功能。已经有报道称，使用雷洛昔芬的患者与使用安慰剂或ERT的患者相比，热潮红的比率更高，并且小腿抽筋的比率比使用安慰剂的患者更高，然而，使用ERT的女性比起使用雷洛昔芬或者安慰剂的患者来说，具有更高的阴道出血发病率和乳房不适感。
迄今为止，不管是雷洛昔芬，还是任何其他的目前可得的SERM化合物，都不能在不产生不良副作用(如增加的子宫内膜癌和乳腺危险和出血)的情况下，显示具有提供所有目前可得的ERT所示优点的能力，比如控制绝经后综合征和预防AD。因此，需要这样的化合物，其不仅是选择性雌激素受体调节剂，而且还能提供所有的ERT优点，同时也能解决涉及到与绝经期有关的全身性雌激素减少的血管舒缩、泌尿生殖器和认知病症的问题。
发明概述本发明涉及一种式(I)的化合物
其中表示单键或双键；X，Y选自O、S、SO和SO2；Z选自O和S；R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH；其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者RD和RE与它们所连接的氮原子一起形成选自杂芳基或杂环烷基的4-8元环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R2选自羟基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；m为选自0-4的整数；R3独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、SO2、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中RG各自独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；1为选自0、1的整数。
本发明的一方面为一种包含药学上可接受的载体和任何一种上述化合物的药物组合物。本发明的第二方面为一种通过将任何一种上述化合物和药学上可接受的载体混合制备的药物组合物。本发明的另一方面为一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将任何一种上述化合物和药学上可接受的载体混合。
本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者所患由一种或多种雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的任何一种上述化合物或药物组合物。
本发明该方面的一个实施方案为一种避孕方法，所述方法包括联合给予需要避孕的受治疗者治疗有效量的式(I)的化合物和孕激素类或孕激素类拮抗剂。
本发明还涉及本文所述的任何一种化合物在制备用于治疗需要治疗的受治疗者所患以下病症的药物中的用途(a)热潮红、(b)阴道干涩、(c)骨量减少、(d)骨质疏松症、(e)高脂血、(f)认知功能缺失、(g)退化性脑病症、(h)心血管疾病、(i)脑血管疾病、(j)乳腺癌、(k)子宫内膜癌症、(1)子宫颈癌症、(m)前列腺癌症、(n)良性的前列腺增生、(o)子宫内膜异位、(p)子宫纤维瘤、(q)骨关节炎和(r)避孕。
发明详述本发明涉及一种式(I)的化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、m和1如本发明中定义，用于治疗由雌激素受体介导的病症。更具体地讲，本发明的化合物用于治疗和预防雌激素-α和雌激素-β受体介导的病症。更优选本发明的化合物为组织选择性雌激素受体调节剂。
本发明的化合物用于治疗与以下有关的病症雌激素缺失、激素敏感性癌症和增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎以及单独或与孕激素类或孕激素类拮抗剂连用作为避孕药。
更具体地讲，本发明的化合物用于治疗选自以下的疾病或病症热潮红、阴道干涩、骨量减少、骨质疏松症、高脂血、认知功能缺失、退化性脑疾病、心血管疾病、脑血管疾病、乳腺癌或乳腺增生、子宫内膜癌症或子宫内膜增生、子宫颈癌症或增生、前列腺癌症或增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤和骨关节炎；以及作为避孕药。优选所述病症选自骨质疏松症、热潮红、阴道干涩、乳腺癌和子宫内膜异位。
在式(I)化合物中，基团R1和R2的相对构型(orientation)不是固定的，而是所述基团可能的方位均包括在式(I)化合物的定义中。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物中X为S，Y为S，Z为O。在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物中X为O，Y为O和Z为O。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢和低级烷基。优选R1为氢。
在本发明的一个实施方案中，R1为氢，R2为R立体构型。在本发明的另一个实施方案中，R1为氢，R2为S立体构型。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。
优选R1选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC或NRDRE。更优选R1选自氢和低级烷基。还更优选R1选自氢和甲基。
在本发明的一个实施方案中，RC选自低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。
优选RC选自低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC或NRDRE。
在本发明的一个实施方案中，Q选自O、S和-CH＝CH-。优选Q选自O和-CH＝CH-，更优选Q为O。
在本发明的一个实施方案中，RD和RE各自独立选自氢和低级烷基。在本发明的另一个实施方案中，RD和RE与它们所连接的氮原子一起形成选自杂芳基或杂环烷基的5-6元环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。
在本发明的一个实施方案中，RF选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自羟基、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。优选R2选自羟基、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC或-NRDRE。更优选R2选自羟基、芳基、4-(1-杂环烷基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基)-苯基和4-芳烷氧基-苯基。还更优选R2选自羟基、苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、4-苄氧基-苯基和4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基。还更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖(庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基和4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基。还更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基。还更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE和-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)ORF。在本发明的再一个实施方案中，R2选自-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE，其中RD和RE与它们所连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环烷基的5-7元环。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)。
在本发明的一个实施方案中，R3选自卤素、羟基、RC、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。优选R3选自羟基、RC、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
更优选R3选自卤素、羟基、低级烷氧基、(低级烷基-二(低级烷基))-甲硅烷氧基、-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。还更优选R3选自氟、羟基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]-庚-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。还更优选R3选自羟基和-OC(O)-叔丁基。
在本发明的一个实施方案中，RG为选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]-庚-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-(低级烷基)和-C(O)O-(低级烷基)。
在本发明的另一个实施方案中，两个RG基团与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。
在本发明的一个实施方案中，m为选自0-2的整数。优选m为选自0-1的整数。更优选m为1。
在本发明的一个实施方案中，m为选自1-2的整数。优选m为1。
为了用于药物，本发明化合物的盐是指无毒“药学上可接受的盐”。但是，其他盐也可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物的合适的药学上可接受的盐包括例如可通过所述化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合形成的酸加成盐。此外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，有代表性的药学上可接受的盐包括以下盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycolly对氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。通常这些前药为在体内易转化为所需化合物的所述化合物的官能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”包括使用本发明具体公开的化合物或本发明未具体公开但在给予患者后可在体内转化为指定化合物的化合物治疗所述各种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如见述于“Design of Prodrugs(前药的设计)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985。
当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，可因此以对映异构体的形式存在。当所述化合物具有两个或多个手性中心时，还可以非对映异构体形式存在。应理解的是，所有的这些异构体及其混合物包括在本发明的范围内。此外，所述化合物的某些晶体形式可以多晶型物形式存在，这些均包括在本发明内。此外，某些化合物可与水一起形成溶剂合物(即水合物)或与常用的有机溶剂一起形成溶剂合物，这些溶剂合物也包括在本发明的范围内。
本文使用的术语“退化性脑疾病”将包括不论什么潜在的原因的认知方面的病症、痴呆和阿尔茨海默氏病。
本文使用的术语“心血管疾病”将包括血脂水平增加、冠状关节硬化和冠心病。
本文使用的术语“脑血管疾病”将包括区域性脑血流量异常和缺血性脑损伤。
本文使用的术语“孕激素拮抗剂”将包括米非司酮、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-32638(Organon)、ORG-31806(Organon)、奥那司酮和PRA248(Wyeth)。
除非另外说明，否则本文使用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另外说明，否则本文使用的术语“烷基”不论是单独使用或是作为取代基的一部分，都包括1-8个碳原子组成的直链和支链。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外说明，否则当与烷基一起使用时，“低级”是指1-4个碳原子组成的碳链。类似地，基团“-(烷基)0-4-”无论单独使用或作为大取代基的一部分，是指不存在烷基或存在包含1-4个碳原子的烷基。合适的实例包括但不局限于-CH2-、-CH2CH2-、CH2-CH(CH3)-、CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、CH2CH2CH2CH2-等。
除非另外说明，否则本文使用的“烷氧基”是指上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另外说明，否则本文使用的“芳基”是指未取代的碳环芳族基团，例如苯基、萘基等。
除非另外说明，否则本文使用的“芳烷基”是指被芳基(如苯基、萘基等)取代的任何低级烷基。合适的实例包括苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“环烷基”是指任何稳定的3-8元单环饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
除非另外说明，否则本文使用的术语“环烷基-烷基”是指被环烷基取代的任何低级烷基。合适的实例包括但不局限于环己基-甲基，环戊基-甲基，环己基-乙基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“酰氧基”是指式-O-C(O)-R的基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被取代。本文使用的术语“烷氧基羰基”是指式-C(O)O-R的基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被取代。
除非另外说明，否则本文使用的“杂芳基”是指包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选包含1-3个独立选自O、N和S的其他杂原子的任何5或6元单环芳族环结构；或包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选包含1-4个独立选自O、N和S的其他杂原子的9或10元双环芳族环结构。杂芳基可在环的任何杂原子或碳原子上连接，以得到稳定的结构。
合适的杂芳基的实例包括但不局限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、purazolyl、异唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“杂芳基-烷基”是指被杂芳基取代的任何低级烷基。合适的实例包括但不局限于吡啶基-甲基、异喹啉基-甲基、噻唑基-乙基、呋喃基-乙基等。
本文使用的术语“杂环烷基”是指包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选包含1-3个独立选自O、N和S的其他杂原子的5-7元单环饱和或部分不饱和的环结构；或包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选包含1-4个独立选自O、N和S的其他杂原子的9-10元饱和、部分不饱和或部分芳族的双环环体系。杂环烷基可在环的任何杂原子或碳原子上连接，以得到稳定的结构。
合适的杂芳基的实例包括但不局限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二烷基(dioxanyl)、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、吲哚啉基、色烯基、3，4-亚甲基二氧苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“杂环烷基-烷基”是指被杂环烷基取代的任何低级烷基。合适的实例包括但不局限于哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、哌嗪基-乙基、吗啉基-甲基等。
本文使用的符号“*”表示存在立构中心。
当特定的基团是“取代的”时(例如环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基)，所述基团可带有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，这些取代基独立地选自所列的取代基。此外，当芳烷基、杂芳基-烷基、杂环烷基-烷基或环烷基-烷基被取代时，一个或多个取代基可在所述基团的任何部分上(即一个或多个取代基可在所述基团的芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或烷基部分上)。
至于取代基，术语“独立”是指当可能有一个以上的这种取代基时，这些取代基可相同或互不相同。
在整个本公开中使用的标准命名中，首先描述所命名的侧链的末端部分，随后朝着连接点的方向描述相邻的官能团。因此，例如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指具有下式结构的基团 除非另外说明，否则当命名取代基例如R3基团时，核结构使用以下编号方式。大写字母A、B、C和D用于指定四环核结构的各具体的环。
本说明书(特别是流程和实施例)中使用的缩写如下Ac＝乙酰基(-C(O)-CH3)AD＝阿尔茨海默氏病CSA＝樟磺酸DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺DCM＝二氯甲烷DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯Dibal-H＝氢化二异丁基铝DIC＝二异丙基碳二亚胺DIPEA或DIEA＝二异丙基乙胺DMA＝二甲基乙酰胺DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亚砜ERT＝雌激素替代治疗Et＝乙基(即-CH2CH3)EtOAc＝乙酸乙酯FBS＝胎牛血清HPLC＝高压液相色谱HRT＝激素替代治疗IPA＝异丙醇
iPr2NH＝二异丙基胺MeOH＝甲醇Ph＝苯基PIV或Piv＝新戊酰基P(Ph)3＝三苯基膦PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓Rochelle溶液＝四水合酒石酸钾钠的水溶液SERM＝选择性雌激素受体调节剂TBAF＝四(正丁基)氟化铵TBDMS＝叔丁基二甲基硅烷TBS＝叔丁基-二甲基-甲硅烷基TBSCl＝叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯化物TEA或Et3N＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TsOH＝对甲基苯磺酸本文使用的术语“受治疗者”是指已经成为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”是指在被研究人员、兽医、药剂师或其他临床医师研究的在组织系统、动物或人中引起生物学或药学应答(包括缓和所治疗的疾病或病症的症状)的活性化合物或药物的量。其中本发明涉及包括给予一种或多种式I化合物和孕激素类或孕激素类拮抗剂的联合疗法，“治疗有效量”是指导致引起希望的生物学或医学应答综合效应的试剂的组合量。例如，包括给予式I化合物和孕激素类的联合疗法中的治疗有效量将是，产生治疗有效的综合效应的在一起或顺序给药的式I化合物的量与孕激素类的量。此外，本领域技术人员认识到，在治疗有效量的联合疗法情况下，例如以上实施例中所述的联合疗法情况下，式I化合物的量和/或孕激素类或孕激素类拮抗剂的量可以是或可以不是治疗有效的。
本文使用的术语“联合疗法”是指通过给予一种或多种式I化合物与孕激素类或孕激素类拮抗剂而对需要治疗的受治疗者所进行的治疗，其中一种或多种式I化合物与孕激素类或孕激素类拮抗剂通过任何合适的方法，同时、顺序地、独立地或在单一药物制剂中给药。当一种或多种式I化合物与孕激素类或孕激素类拮抗剂以分别的剂型给药时，对于每一种化合物来说，每天给药剂量的数目可相同或不同。一种或多种式I化合物与孕激素类或孕激素类拮抗剂可通过相同或不同的给药途径给药。适当的给药方法的实例包括但不局限于口服、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)，经皮和直肠给药。化合物也可直接给药到神经系统，包括但不局限于在有或没有泵类设备的情况下，通过颅内或脊柱内探针和/或导管递送的脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或周围脊骨的给药途径。一种或多种式I化合物与孕激素类或孕激素类拮抗剂可根据同时或交替疗法，在所述疗法过程中在相同或不同的时间点，一并以分别或单一的形式给药。
本文使用的术语“组合物”包括以指定量包含指定成分的产物以及直接或间接由指定量的指定成分的组合得到的任何产物。
其中X为S，Y为S，Z为O的式(I)化合物 可根据流程1中列出的方法制备。
流程1更具体地讲，在约0-约25℃下，在有机碱(例如NaH、NaOMe、t-BuOK等)存在下，在有机溶剂(例如THF、二烷、乙醚等)中，适当取代的式(II)化合物(其中Z为O或S，一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与式(III)化合物(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(IV)化合物。
在0-约25℃下，在无机酸(例如硫酸、盐酸等)或有机酸(例如pTSA、CSA等)存在下，在有机溶剂(例如苯、甲苯、THF等)中，式(IV)化合物与适当取代的式(V)化合物(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(VI)化合物。
本领域技术人员认识到，在上述方法的任何步骤中，可有必要和/或需要保护一个或多个R3和/或R4基团。可使用已知的保护基团和已知的保护和脱保护试剂和条件来实现这一点，例如在以下文献中所描述的那些Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。
因此，在约0至约-80℃的低温下，在有机溶剂(例如甲苯、苯、THF、二氯甲烷等)中，式(VI)化合物与氢化二异丁基铝、L-selectride等反应，得到相应的式(VII)化合物。
在有机溶剂(例如THF、乙醚、二烷、己烷等)中，式(VII)化合物与适当取代的式(VIII)化合物(其中MQ为锂或镁的卤代物，例如MgCl、MgBr或MgI，由相应的已知的烷基或芳基卤代物通过已知的方法制备)反应，得到相应的式(IX)化合物。
在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中，式(IX)化合物用质子酸(例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟磺酸(CSA)、TFA等)或路易斯酸(例如BF3醚化物、AlCl3，SnCl4等)处理，得到相应的式(X)化合物。
或者，在溶剂(例如甲苯、THF等)中，式(IX)化合物用试剂(例如三苯基膦、三丁基膦等)或偶氮二甲酰胺(例如DEAD、DIAD等)处理，得到相应的式(X)化合物。
流程2在溶剂(例如DMF、DMSO、DMA等)中，式(X)化合物(其中R2为-(芳基)-O-(烷基)0-4-NRDRE，可由适当取代的式(X)化合物(其中R2基团为-(芳基)-O-(烷基)0-4-Hal(Hal选自Cl、Br或I))与催化量的碘盐(例如NaI、KI、NH4NI等)反应制备)与胺源NHRDRE(例如二甲基胺、二乙基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉等)反应，得到相应的式(X)化合物。例如，可根据流程2中列出的方法制备式(X*)化合物(其中R2为-(芳基)-O-(烷基)0-4-NRDRE)。
本领域技术人员认识到，在上述方法的任何步骤中，可有必要和/或需要保护一个或多个R3基团。可使用已知的保护基团和已知的保护和脱保护试剂和条件来实现这一点，例如在以下文献中所描述的那些Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。
式(I)化合物(其中一个或多个R3为酰氧基)可通过适当取代的式(I)化合物(其中一个或多个R3基团为羟基)与适当取代的酰氯、适当取代的羧酸或适当取代的酸酐反应制备。例如，可根据流程3中列出的方法制备式(I)的化合物(其中在2位上的R3为酰氧基)。
流程3因此，在有机胺(例如TEA、DIPEA、吡啶等)存在下，在卤代有机溶剂(例如DCM、二氯甲烷、氯仿等)或在烃溶剂(例如苯、甲苯等)中，按照流程1的方法制备的适当取代的式(X)化合物与适当取代的酰氯、式(XI)化合物或适当取代的酸酐、式(XII)化合物(其中RG如上定义，一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)反应，得到相应的式(XIV)化合物。
或者，在偶联剂(例如DCC、DIC等)存在下，在有机溶剂(例如DMF、THF、二氯甲烷等)中，式(X)化合物与适当取代的羧酸、式(VIII)化合物(其中RG如上定义，一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)反应，得到相应的式(XIV)化合物。
在有机溶剂(例如THF、乙醚等)中，其中一个或多个R3基团为被甲硅烷基保护基团(例如TBS)保护的羟基的式(X)化合物与四烷基氟化铵(例如TBAF等)反应，随后与适当取代的式(XI)的酰氯反应，得到相应的式(X)化合物。
当制备本发明化合物的方法得到各种立体异构体的混合物时，可通过常规技术(例如制备色谱)分离这些异构体。所述化合物可制备成外消旋形式，或者通过专门的对映合成(enantiospecific)或拆分制备各对映异构体。例如可通过标准技术将所述化合物拆分为其组分对映异构体，例如与光活性酸(例如(-)-二-对-甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰基-1-酒石酸)成盐形成非对映异构体对，随后分级结晶并重新产生游离碱。还可通过形成非对映异构的酯或酰胺，随后通过色谱分离并除去手性助剂拆分所述化合物。或者可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
如流程4所示，可将式(VI)化合物选择性地氢化，得到相应的式(XV)化合物。
流程4因此，在约20-约100psi压力下，在金属催化剂(例如Pd/C、Pt/C、阮内镍、Pd(OH)2等)存在下，式(VI)化合物与氢气反应，得到相应的式(XV)化合物，主要为顺式异构体。
或者，在溶剂(例如THF、乙醚等)中，在约-20至约60℃下，式(VI)化合物与氢化物(例如LAH、氢化亚铜、SmI2、Stryker试剂([(Ph3P)CuH]6)等)反应，得到相应的式(XV)化合物，主要为反式异构体。
还或者，在酸(例如TFA、BF3醚化物、四氯化锡等)存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷、甲苯等)中，式(VI)化合物与三乙基硅烷反应，得到相应的式(XV)化合物，为顺式和反式异构体的混合物。
在制备本发明化合物的任何一种方法中，可有必要和/或需要保护任一相关分子上的敏感或活性基团。可通过各种常规保护基团来实现这一点，例如在以下文献中所描述的那些Protective Groups inOrganic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。可采用本领域已知的方法在合适的随后的步骤中除去所述保护基团。
可根据实施例1-26和本文所述的方法确定利用本发明的化合物来治疗由雌激素受体介导的病症。
因此，本发明提供了一种治疗需要治疗的受治疗者所患由雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括给予有效治疗所述病症量的任何一种本文定义的化合物。可通过任何常规路线给予受治疗者所述化合物，包括但不局限于静脉内、口服、皮下、肌内、皮内和肠胃外。有效治疗由雌激素受体介导的病症的所述化合物的量为0.01-20mg/kg受治疗者体重。
本发明还提供了包含一种或多种本发明的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或混悬剂、计量的气溶胶或液体喷剂、滴剂、针剂、自动肌肉注射装置或栓剂；用于口服肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入剂或喷入剂给药。或者所述组合物可为适于一周一次或一月一次的给药形式；例如活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)可适合提供一种长效制剂，用于肌内注射。为了制备固体组合物(例如片剂)，将主要的活性成分与药物载体(例如常规制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，形成包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均相混合物的固体预制(performulation)组合物。当称这些预制组合物为均相时，是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得所述组合物可容易地细分为同样有效的剂型(例如片剂、丸剂和胶囊)。随后将该固体预制组合物细分为包含5-约1000mg本发明的活性成分的上述类型的单位剂型。所述新型组合物的片剂或丸剂可进行包衣或者混配，提供一种具有延长作用优势的剂型。例如片剂或丸剂可包含内部制剂和外部制剂组分，后者为在前者上的包膜形式。两种组分可通过肠衣分隔，用于耐在胃中崩解，使得内部组分完整无缺地通过十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这种肠衣或包衣，这些材料包括含有这些材料(如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素)的多种聚合的酸。
可参与口服给药或注射的本发明的新型组合物的液体形式包括水溶液、有适当香味的糖浆、水性或油性悬浮液和含有食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)的有香味的乳液以及酏剂和类似的药物赋形剂。用于水混悬剂的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶，例如黄芪胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
还可使用包含任何一种本文定义的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物来实现本发明所述的治疗由雌激素受体介导的病症的方法。所述药物组合物可包含约5mg-1000mg，优选约10-500mg所述化合物，可组成适于所选给药方式的任何剂型。载体包括必需和惰性的药物赋形剂，包括但不局限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、食用香料、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适于口服给药的组合物包括固体剂型((例如丸剂、片剂、囊片、胶囊(各自包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、颗粒剂和散剂)和液体剂型(例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂)。用于肠胃外给药的剂型包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。
最好本发明的化合物可以单种日剂量形式给药，或者可将总的日剂量分成每天两次、三次或四次给药。此外，可通过本领域普通技术人员公知的局部使用合适的鼻内赋形剂以鼻内剂型或经皮皮肤贴剂(patch)给药本发明的化合物。为了以经皮传输系统给药，给药剂量当然可以是连续的而非在整个剂量方案中间断给药。
例如，为了以片剂或胶囊剂型口服给药，活性药物成分可与口服无毒药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)结合使用。此外，当希望或必要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入所述混合物中。合适的粘合剂包括但不局限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄芪胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不局限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体剂型可包括有适当香味的悬浮剂或分散剂，例如合成和天然的树胶，如黄芪胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。为了肠胃外给药，需要无菌混悬剂和溶液。当需要静脉内给药时，使用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物还可以脂质体传输体系剂型给药，例如小单层囊、大单层囊和多层囊。可由多种磷脂(例如胆固醇、硬脂胺或phophatidylcholines)形成脂质体。
还可通过使用单克隆抗体作为单独的载体传输本发明的化合物，使得所述化合物分子耦合。本发明的化合物还可与作为靶向药物载体的可溶的聚合物耦合。这些聚合物可括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可耦合一类用于可控制药物释放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
无论何时需要治疗由雌激素受体介导的病症时，可以任何上述组合物形式并根据该技术领域建立的剂量方案给予本发明的化合物。
所述产物的日剂量可在宽范围内变化，为5-1,000mg/成人/天。至于口服给药，优选所述组合物的供给形式为包含1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg活性成分的片剂，用于根据症状调节用于待治疗的受治疗者的剂量。有效量的药物通常供给剂量水平为约0.01-约20mg/kg体重/天。优选所述范围为约0.1-约10mg/kg体重/天，特别是约0.5-约10mg/kg体重/天。所述化合物的给药方式可为1-4次/天。
本领域技术人员可容易地确定最佳给药剂量，所述剂量根据以下因素而变使用的具体的化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和病症的发展。此外，与待治疗的具体的患者有关的因素(包括患者的年龄、体重、饮食和给药次数)导致需要调节剂量。
列出的以下实施例用于帮助理解本发明，它们不意欲也不应该以任何方式限定随后的权利要求中所提出的本发明。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。通常这些前药为可在体内容易地转化为所需化合物的所述化合物的官能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”包括使用具体公开的化合物或者未具体公开但在给予患者后在体内可转化为指定化合物的化合物来治疗各种所述病症。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如见述于“Design of Prodrugs”，H Bundgaard编辑，Elsevier，1985。
采用上述流程和实施例中所述的方法制备列于表1的本发明的有代表性的化合物。至于R2基团的立体构型，符号R*-(-)和S*-(+)说明未确定确切的构型。
实施例18-羟基-1，4二硫杂-螺[4，5]癸-7-烯-7-甲酸甲酯 于0℃、氮气气氛下，向1，4-二硫杂-螺[4，5]癸-8-酮(2.35g，12.5mmol，1.0当量)的THF(10ml)溶液中缓慢加入NaH(60％，2.0g，50mmol，4.0当量)。在气体释放完成后，通过注射器加入碳酸二甲酯(11.3g，125mmol，10.0当量)。将反应混合物升至室温，随后于50℃下再加热2小时。随后将反应冷却至室温，用饱和氯化铵溶液猝灭。真空除去溶剂，残余物在乙醚和水之间分配。水层用乙醚萃取两次。合并的有机层经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到无色油状物。使用5∶1的己烷∶乙酸乙酯，通过柱色谱纯化粗产物，得到无色固体状的标题化合物。
1H NMR(δ，CDCl3)12.2(s，1H)，3.78(s，3H)，3.35(m，4H)，2.88(s，2H)，2.52(t，J＝9.2Hz，2H)，2.18(t，J＝9.2Hz，2H).
实施例29-羟基-1，5-二硫杂-螺[5，5]十一碳-8-烯-8-甲酸甲酯 根据实施例1所述的方法，使用1，5-二硫杂-螺[5，5]十一碳-9-酮作为原料，制备无色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)12.2(s，1H)，3.80(s，3H)，2.95(m，4H)，2.66(s，2H)，2.45(t，J＝8.5Hz，2H)，2.25(m，2H)，2.10(t，J＝8.5Hz，2H).
实施例32-羟基-11，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮 于0℃、氮气气氛下，向实施例1中制备的8-羟基-1，4-二硫杂-螺[4，5]癸-7-烯-7-甲酸甲酯(1.88g，7.64mmol，1.0当量)和间苯二酚(841mg，7.64mmol，1.0当量)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲基磺酸(约5ml)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，随后升至室温。加入水和二氯甲烷，混合物在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。随后合并的有机层经饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到褐色油状物。使用4∶1的二氯甲烷∶MeOH，通过柱色谱纯化粗产物，得到黄色半固体状的标题化合物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.55(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.38(m，2H)，3.32(m，2H)，3.11(s，2H)，3.05(t，J＝10.5Hz，2H)，2.28(t，J＝10.5Hz，2H).MS 307 MH+，329 MNa+.
实施例42-羟基-11，15-二硫杂-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮 根据实施例3所述的方法，使用9-羟基-1，5-二硫杂-螺[5，5]十一碳-8-烯-8-甲酸甲酯作为原料，制备褐色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.40(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(s，2H)，3.10(t，J＝9.0Hz，2H)，2.50(t，J＝9.0Hz，2H)，2.20(m，2H).MS 321 MH+，343 MNa+.
实施例52-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基(silanyloxy)-11，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮
将在实施例3中制备的2-羟基-10，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮(5.72g，18.7mmol，1当量)的DMF(20ml)淤浆液用咪唑(1.4g，20.6mmol，1.1当量)处理，随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.1g，20.6mmol，1.1当量)。在氮气气氛下，将反应混合物于室温下搅拌18小时。反应混合物用乙醚稀释，随后经盐水洗涤一次。含水洗液用乙醚反萃取两次。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色固体残余物。使用5∶1的己烷∶乙酸乙酯，通过柱色谱纯化该固体残余物，得到浅黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78(m，2H)，3.45(m，4H)，3.21(s，2H)，3.05(t，J＝10.5Hz，2H)，2.36(t，J＝10.5Hz，2H)，1.02(s，9H)，0.25(s，6H).MS 443 MH+.
实施例62-羟基-11，15-二硫杂-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮 根据实施例5所述的方法，使用2-羟基-11，15-二硫杂-螺[5，5]5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮作为原料，制备浅黄色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.40(m，2H)，3.20(s，2H)，3.03(t，J＝9.0Hz，2H)，2.30(t，J＝9.0Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.10(s，9H)，0.20(s，6H).MS 457 MH+.
实施例72-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-醇 在氮气气氛下，在200ml三颈圆底烧瓶中，将2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-10，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮(5.00g，11.9mmol，1当量)的甲苯(20ml)溶液冷却至-78℃。向该反应混合物中缓慢加入氢化二异丁基铝的甲苯溶液(8.7ml，1.5M，13.1mmol，1.1当量)，反应混合物的温度保持在低于-70℃。将反应搅拌1小时，加入甲醇(2ml)猝灭。所得到的溶液用二氯甲烷稀释，溶液经饱和Rochelle盐溶液洗涤，随后经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到黄色固体状的粗制化合物。使用己烷∶乙酸乙酯混合物(2∶1)，通过柱色谱纯化该固体，得到白色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.30(m，2H)，5.38(d，J＝6.5Hz，1H)，3.21(m，4H)，2.85～2.55(m，4H)，2.41(m，1H)，2.11(m，2H)，0.88(s，9H)，0.10(s，6H)，MS 405，[M-H2O]H+.
实施例82-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，15-二硫杂-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-醇
根据实施例7所述的方法，使用2-羟基-11，15-二硫杂-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-酮作为原料，制备白色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)6.95(d，J＝6.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.28(m，1H)，5.36(d，J ＝ 6.5Hz，1H)，3.90～2.81(m，10H)，1.12(m，2H)，0.85(s，9H)，0.02(s，6H)，MS 419，[M-H2O]H+.
实施例92，(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-{9-[4′-(2′-氯-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯 在氮气气氛下，在单颈100ml圆底烧瓶中，在四氢呋喃(20ml)中溶解并搅拌1-(2-氯-乙氧基)-4-碘-苯(3.55g，10.7mmol，2.0当量)，随后将该混合物冷却至-78℃。搅拌5分钟后，通过注射器加入正丁基锂的己烷溶液(4.28ml，2.5M，10.7mmol，2.0当量)。随后将该反应混合物于约-78℃下搅拌30分钟。随后加入实施例7中制备的2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-10，14-二硫杂-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-醇的四氢呋喃溶液(2.26g，5.36mmol，1当量，在10ml中)，除去冷却浴，将反应混合物升至室温过夜。约18小时后，加入饱和乙酸铵溶液后完成反应，随后用乙醚萃取。合并的有机萃取液经盐水和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到粘稠的半固体残余物。于室温下向该固体中加入0.5ml HCl的20ml甲苯溶液。将该混合物于室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取三次，完成反应。合并的有机萃取液经盐水和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到褐色油状物。使用2∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶色谱柱上洗脱，分离白色半固体泡沫状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.18(d，J＝7.2Hz，2H)，6.88(d，J＝7.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，2H)，6.22(d，J＝7.0Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.31(s，1H)，4.05(t，J＝11.5Hz，2H)，3.62(t，J＝11.5Hz，2H)，3.12(m，4H)，2.71～2.45(m，2H)，2.46～2.20(abq，J＝15.4Hz，2H)，2.10(t，J＝10.5Hz，2H)，0.72(s，9H)，0.12(s，6H).MS 561 MH+.
实施例102-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-{9-[4′-(2′-氯-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯 根据实施例9所述的方法，使用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，15-二硫杂-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-苯并[c]色烯-9-醇作为原料，制备白色半固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.15(d，J＝72.Hz，2H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，2H)，6.21(d，J＝6.8Hz，1H)，6.08(d，J＝1.5Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.05(t，J＝11.2Hz，2H)，3.62(t， J＝11.2Hz，2H)，2.88～2.48(m，3H)，2.45～2.05(m，3H)，1.92～1.34(m，2H)，1.15(m，4H)，0.80(s，9H)，0.05(s，6H).
实施例112-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯
向2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-{9-[4′-(2′-氯-乙氧基)-苯基]-10，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯(250mg，0.445mmol，1.0当量)的DMF(5ml)溶液中加入催化量的KI(8mg，0.04mmol，0.1当量)和哌啶(80mg，0.89mmol，2.0当量)。将反应混合物于50℃下加热2小时。加入二氯甲烷和水，分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化残余物，得到晶体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，6.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.40(s，1H)，4.15(t，J＝12.5Hz，2H)，3.36(m，4H)，3.20(m，2H)，2.75(t，J＝12.5Hz，2H)，2.58(m，4H)，2.55(m，2H)，2.25(t，J＝9.8Hz，2H)，1.65(m，4H)，1.50(m，2H).
实施例122-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯 根据实施例11所述的方法，使用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-{9-[4′-(2′-氯-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯作为原料，制备白色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，6.30(d，J＝8.0Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.48(s，1H)，4.05(t，J＝17.8 Hz，2H)，3.05～2.75(m，6H)，2.65(m，4H)，2.55～2.23(m，4H)，2.12～1.88(m，4H)，1.72(m，4H)，1.48(m，2H).
实施例139R*-2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯和9S*-2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯 将外消旋的混合物(约300mg)负载在ChiralPak AD手性HPLC柱(21mm内径×250mm长)上，以4ml/分钟的流速用50％的甲醇-异丙醇洗脱。分别收集两个峰，在真空下移除，得到R*为峰1。
MS(Cl)m/z496(MH+)，[α]CDCl320＝+16.8.
S*为峰2。
MS(Cl)m/z496(MH+)，[α]CDCl320＝-11.5.
实施例142-(羟基)-{9-[4′-(2′-吡咯烷基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯
根据实施例11所述的方法，使用吡咯烷作为碱，制备白色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H)，6.40(d，J＝6.8Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.90(s，1H)，4.15(t，J＝10.5 Hz，2H)，3.40～3.22(m，4H)，2.95(t，J＝10.5Hz，2H)，2.80～2.65(m，4H)，2.58(m，4H)，2.55(m，2H)，1.85(m，4H).MS((Cl)m/z482(MH+).
实施例152-(羟基)-{9-[4′-(2′-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯 根据实施例11所述的方法，使用二乙胺作为碱，制备白色半固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.25(d，J＝6.5Hz，2H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88(d，J＝6.5Hz，2H)，6.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.88(s，1H)，4.12(t，J＝11.5Hz，2H)，3.42～3.20(m，4H)，2.85(t，J＝11.5Hz，2H)，2.82～2.68(m，4H)，2.65(m，J＝12.5Hz，4H)，2.55(m，2H)，1.15(t，J＝12.5Hz，6H).MS(Cl)m/z484(MH+).
实施例162″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯 于0℃、氮气气氛下，向在实施例11中制备的冰冷却和搅拌的2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-10，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯(0.200g，0.404mmol)的二氯甲烷(5ml)淤浆液中加入三乙胺(0.11ml，0.808mmol，2.0当量)。约10分钟后，观察到反应混合物变得清澈。随后向该反应混合物中缓慢加入(约5分钟之内)2，2-二甲基丙酰氯(即新戊酰氯，0.075ml，0.606mmol，1.5当量)。随后除去冷却浴，将反应混合物升至室温过夜。随后向该反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液，随后所得到的溶液于室温下搅拌1小时。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化残余物，得到乳白色晶体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.51(s，1H)，4.08(t，J＝7.8Hz，2H)，3.28(m，4H)，2.75(t，J＝7.8Hz，2H)，2.70～2.38(m，4H)，2.25(t，J＝7.8Hz，2H)，1.62(m，4H)，1.48(m，2H)，1.32(s，9H).MS 580MH+，602 MNa+.
实施例172″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯
根据实施例14所述的方法，使用2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯作为原料，制备白色半固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.50(s，1H)，4.12(t，J＝6.5Hz，2H)，3.05～2.76(m，4H)，2.80(t，J＝6.5Hz，2H)，2.70～2.40(m，8H)，2.15～1.88(m，4H)1.68(m，4H)，1.48(m，2H)，1.30(s，9H).MS594 MH+，616 MNa+.
实施例182-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-11，11，15，15-四氧化物 于室温下，向实施例10中制备的2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯(300mg，0.521mmol，1.0当量)的乙二醇(0.5ml)、二氯甲烷(0.5ml)和乙腈(4ml)的混合物溶液中一次性加入OXONE(640mg，1.04mmol，2.0当量)。将该反应混合物于室温下搅拌4小时。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。将残余物、KI(8mg，0.05mmol，0.1当量)和哌啶(90mg，1.04mmol，2.0当量)的DMF(5ml)溶液于50℃下加热2小时。随后反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。有机层经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化，得到乳白色晶体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，6.42(d，J＝7.5Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.45(s，1H)，4.10(t，J＝11.5Hz，2H)，3.75(m，4H)，3.25(m，2H)，2.80(t，J＝11.5Hz，2H)，2.62(m，4H)，2.58(m，2H)，2.18(t，J＝8.5Hz，2H)，1.55(m，4H)，1.48(m，2H).MS，574，MH+.
实施例199R*-2″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯和9S*-2″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯 将外消旋的混合物(约200mg)负载在ChiralPak AD手性HPLC柱(21mm内径×250mm长)上，以4ml/分钟的流速用异丙醇洗脱。分别收集两峰，在真空下移除，得到R*为峰1。
MS(Cl)m/z580(MH+).
和S*为峰2。
MS(Cl)m/z580(MH+).
实施例209R*-2″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯和9S*-2″，2″-二甲基-丙酸-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-11，15-螺[5，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯-2-基酯 将外消旋的混合物(约200mg)负载在ChiralPak AD手性HPLC柱(21mm内径×250mm长)上，以4ml/分钟的流速用异丙醇洗脱。分别收集两峰，在真空下移除，得到R*为峰1。
MS(Cl)m/z594(MH+).
和S*为峰2。
MS(Cl)m/z594(MH+).
实施例219-[4′-(2′-哌啶-1′-基-乙氧基)-苯基]-9H-苯并[c]色烯-2，7-二醇
于室温下，向2-(羟基)-{9-[4′-(2′-哌啶基-乙氧基)-苯基]-10，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯(225mg，0.48mmol，1当量)的THF(5ml)和水(1ml)的溶液中加入Hg(ClO4)2(4M的水溶液，130ml，0.52mmol，1.08当量)，随后加入碳酸钙(52mg，0.52mmol，1.08当量)。5分钟后反应完成。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化残余物，得到白色固体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.52(d，J＝6.8Hz，2H)，6.88(d，J＝7.0Hz，1H)，6.71(d，J＝6.8Hz，2H)，6.58(d，J＝7.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.62(s，1H)，5.88(s，1H)，4.05(t，J＝12.5Hz，2H)，2.81(t，J＝12.5Hz，2H)，2.53(m，4H)，1.65(m，4H)，1.55(m，2H).MS，443 MNa+.
实施例222-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-9-[4-(2-氯-乙氧基)-苯基]-5，6-二氢-8H，9H-苯并[c]色烯-7-酮 于室温下，向2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-{9-[4′-(2′-氯-乙氧基)-苯基]-10，14-螺[4，5]-5，6，7，8-四氢-9H-苯并[c]色烯(310mg，0.553mmol，1当量)的THF(5ml)和水(1ml)的溶液中加入Hg(C1O4)2(243mg，0.608mmol，1.08当量)，随后加入碳酸钙(61mg，0.608mmol，1.08当量)。5分钟后反应完成。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化残余物，得到白色泡沫状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.12(d，J＝12.5Hz，2H)，6.91(d，J＝9.5Hz，1H)，6.72(d，J＝12.5Hz，2H)，6.24(d，J＝9.5Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.36(s，1H)，4.05(t，J＝12.5Hz，2H)，3.65(t，J＝12.5Hz，2H)，2.85～2.45(m，6H)，0.82(s，9H)，0.02(s，6H).
实施例23 于-78℃下，向2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-9-[4-(2-氯-乙氧基)-苯基)-5，6-二氢-8H，9H-苯并[c]色烯-7-酮(250mg，0.52mmol，1.0当量)的THF(5ml)溶液中滴加TMSOTf(12.mg，0.05mmol，0.1当量)，随后加入1，2-双(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(118mg，0.57mmol，1.1当量)。将该反应混合物于-78℃下搅拌6小时，随后通过MeOH(1ml)猝灭。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。将残余物(约200mg，0.38mmol，1.0当量)、KI(7mg，0.04mmol，0.1当量)和哌啶(65mg，0.76mmol，2.0当量)的DMF(5ml)溶液在50℃下加热2小时。随后反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。有机层经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后使用2％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化，得到乳白色晶体状的标题产物。
1H NMR(δ，CDCl3)7.30(d，J＝7.8Hz，2H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H)，6.42(d，J＝7.5Hz，1H)，625(s，1H)，5.55(s，1H)，4.23(t，J＝12.5Hz，2H)，4.05(m，4H)，3.25(m，2H)，2.84(t，J＝12.5Hz，2H)，2.64(m，4H)，2.60(m，2H)，2.35(t，J＝9.8Hz，2H)，1.75(m，4H)，1.55(m，2H).MS，464，MH+.
表1
实施例24MCF-7细胞增殖试验根据Welshons等人在Breast Cancer Res.Treat.，1987，10(2)，169-75中描述的方法进行该试验，并对其进行了少许的改良。
简单的说，将MCF-7细胞(得自Dr.C.Jordan，NorthwesternUniversity)保持在RPMI1640酚红游离介质(Gibco)中，其中该介质处于10％的FBS(Hyclone)中，其中补充有牛胰岛素制剂和非必需氨基酸(Sigma)。细胞最初用4-羟基三苯氧胺(10-8M)处理，之后在37℃下静置24小时。用三苯氧胺培养之后，将细胞用各种浓度的化合物进行处理。
把呈激动剂模式的待试验化合物以不同的浓度加至培养介质中。类似地制备待处理的拮抗剂模式的化合物，并且向培养介质中还加入10nM的17β-雌二醇。细胞在37℃下培养24小时。之后，把0.1□Ci14C-胸苷(56mCi/毫摩尔，Amersham)加至培养介质中，并且细胞在37℃下再培养24小时。然后，用Hank′s缓冲盐溶液(HBSS)(Gibco)将细胞洗涤两次，并用闪烁计数器计数。相对于赋形剂对照细胞来说，用化合物处理过的细胞中，14C-胸苷的增加记录为细胞增殖的增加％。
根据上述方法对本发明的有代表性的化合物进行试验，结果列于下表2。
表2
NA表示在试验浓度下未检测到活性。
实施例25在人体子宫内膜的Ishikawa细胞中的碱性磷酸酶试验根据Albert等人在Cancer Res，(9910)，50(11)，330-6-10中描述的方法进行该试验，其中有些许的改良。
将Ishikawa细胞(来自ATCC)保持在补充有10％小牛血清(Hyclone)的DMEM/F12(1∶1)酚红游离介质(Gibco)中。试验前24小时，将介质变成包含2％小牛血清的DMEM/F12(1∶1)酚红游离介质。
把呈激动剂模式的待试验化合物以不同的浓度加至培养介质中。类似地制备待处理的拮抗剂模式的化合物，并且向培养介质中还加入10nM的17β-雌二醇。然后将细胞在37℃下培养3天。第四天时，除去介质，把1体积稀释1倍的缓冲剂(Clontech)加至孔中，随后加入1体积试验缓冲剂(Clontech)。然后将细胞在室温下培养5分钟。加入1体积新近制备的化学发光缓冲剂(1体积的化学发光底物(CSPD)在19体积的化学发光增强剂中，使CSPD的最后浓度为125mM；Sigma Chemical Co.)。然后将细胞在室温下培养10分钟，然后用发光计定量。相对于赋形剂对照物来说，化学发光的增加用来计算碱性磷酸酶活性的增加。
根据上述方法对本发明的有代表性的化合物进行试验，结果列于下表3。
表3
NA表示在试验浓度下未检测到活性。
实施例26作为口服组合物的特定的实施方案，将100mg在实施例11中制备的化合物11与充分细分散的乳糖一起配制，使得总量为580-590mg，用于填充O型硬胶囊。
虽然上述说明书已经通过为举例说明的目的而提供的实施例给出了本发明的原则，但是，应理解的是，本发明的实践包括归入以下权利要求中的所有常见的变化、改型和/或改良，以及它们的等同方案。
权利要求
1.一种式(I)的化合物 其中 表示单键或双键；X，Y选自O、S、SO和SO2；Z选自O和S；R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者RD和RE与它们所连接的氮原子一起形成选自杂芳基或杂环烷基的4-8元环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R2选自羟基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；m为选自0-4的整数；R3独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、SO2、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；其中RG各自独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个RG基团与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；1为选自0、1的整数。
2.权利要求1的化合物，其中 表示双键；X为S；Y为S；Z为O；R1选自氢和低级烷基；R2选自羟基、芳基、4-(1-杂环烷基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基)-苯基和4-芳烷氧基-苯基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；1为1；m为1；R3选自卤素、羟基、低级烷氧基、(低级烷基-二(低级烷基))-甲硅烷氧基、-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基；及其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中X为S；Y为S；Z为O；R1选自氢和甲基；R2选自羟基、苯基、3-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、4-苄氧基-苯基和4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；1＝2；m＝1；R3选自氟、羟基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-CH(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基；R4选自氟、羟基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-CH(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]-庚-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基；及其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其中X＝O；Y＝O；Z＝O；R1选自氢和甲基；R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；l＝1；m＝1；R3选自羟基和-OC(O)-叔丁基；及其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其中X＝O；Y＝O；Z＝O；R1选自氢和甲基；R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-吖庚因基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C(O)；l＝2；m＝1；R3选自羟基和-OC(O)-叔丁基；及其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
7.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
8.一种治疗需要治疗的受治疗者所患由雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述由雌激素受体介导的病症选自热潮红、阴道干涩、骨量减少、骨质疏松症、高脂血、认知功能缺失、退化性脑疾病、心血管疾病、脑血管疾病、乳腺癌、乳腺增生、子宫内膜癌症、子宫内膜增生、子宫颈癌症、子宫颈增生、前列腺癌症、前列腺增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎和避孕。
10.权利要求8的方法，其中所述由雌激素受体介导的病症选自骨质疏松症、热潮红、阴道干涩、乳腺癌和子宫内膜异位。
11.一种治疗需要治疗的受治疗者所患由雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的权利要求6的组合物。
12.一种避孕方法，所述方法包括联合使用治疗有效量的式(I)化合物和孕激素类或孕激素类拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及新型螺－苯并[c]色烯衍生物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗由一种或多种雌激素受体介导的病症中的用途。本发明的化合物用于治疗与雌激素缺失有关的病症，例如热潮红、阴道干涩、骨量减少和骨质疏松症；乳房、子宫内膜、子宫颈、前列腺的激素敏感性癌症和增生；子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎以及单独或与孕激素类或孕激素类拮抗剂联用作为避孕药。
文档编号A61K31/353GK101023085SQ200580030885
公开日2007年8月22日 申请日期2005年7月19日 优先权日2004年7月19日
发明者X·张, Z·隋 申请人:詹森药业有限公司
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