烧伤的治疗的制作方法
专利名称：烧伤的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于在人和非人动物中治疗各种烧伤病况的金属螯合组合物的制备和应用。
烧伤是目前社会中主要的伤害形式。它们可以来源于许多来源，其中包括过度暴露于辐射，例如，太阳辐射导致晒伤，热辐射，弧光灼伤，火烧伤，放电灼伤，与化学物质接触，擦伤，接触热的物体，诸如烹饪器具元件，或接触非常热的流体，诸如滚烫的水、热油等。由于不适当的治疗，相关的疼痛，和疤痕组织的形成，常常引起问题。更多地遭受烧伤的大多数人是儿童，他们在试图处理其中包含热水或油的情况时发生。
烧伤通常按照其严重性和程度进行分类。
一度烧伤是最轻微的，并且通常只影响表皮。烧伤位置是红的，痛的，干的，没有水泡，对触摸非常敏感，并且被破坏的皮肤可能由于皮肤下层流体的渗漏而稍微潮湿。在这一位点，敏感的神经末梢也暴露出来，并且产生疼痛。轻微的太阳晒伤是典型的一度烧伤情况，二度烧伤是表皮和真皮都受到影响的情况。损伤更深，并且通常在皮肤上出现水泡。由于神经以及这一区域的皮脂腺受到影响，所以皮肤仍然疼痛和敏感。
由于在所有皮肤层的组织都死亡了，所以三度烧伤是最严重的。通常，损伤区域达到皮下组织。一般地，没有水泡，但是烧伤表面可以具有一些类型的外观，在伤口底部从白到黑(烧焦的)或血的鲜红色。在大多数情形中，它可以渗透浅筋膜，并且渗透到肌肉层，在那里许多动脉和静脉可能受到影响。由于皮肤神经遭到破坏，所以烧伤可以十分无痛，并且当触摸皮肤时，它有时没有感觉。当触压时，感觉的缺乏和皮肤血管的热烫表示被损伤的皮肤。
在所有的情形中，细菌感染是显著的威胁，并且细菌铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeroginosa)通常是最流行的细菌，其可以栖生于烧伤区域。这种细菌是非常顽强的类型，并且很难从烧伤区域驱除，引起这样的结果，即，有时不可能通过各种方法，包括皮肤移植处理所述区域，原因在于下面的基本组织已经被污染和损伤，并且可以由于这种细菌感染而形成基本的疤痕组织。
烧伤的常规治疗是最初让冷水流过损伤区域，目的是降低温度。通常对于一度烧伤，不需要进一步治疗，并且皮肤在几天内自然地自身修复。
对于二度烧伤，将冷水流过烧伤区域后，通常涂抹抗菌膏剂或药膏，以有助于康复过程，并且通常损伤区域在3周内自身恢复到正常。有时，如果存在水泡，并且水泡破裂，需要将它们剪掉，以去除死皮。
对于三度烧伤，取决于严重性将指示治疗。在医院条件下，通常需要充分的药物，以确保损伤区域得到适当的治疗，以尽可能地尝试和保留。在稳定一段时间后，在这种情形中，可能必须进行皮肤移植。如果不进行治疗，这些烧伤通常会很快被感染，并且导致坏疽，失去肢体，或脓血症。
对于三度烧伤，损伤区域的复原通常留下疤痕组织作为皮肤覆盖物，其是拉紧的，并且有时引起行动的限制。
本发明的一个目的是避免或最小化一种或多种上述问题。
在我们更早的专利公布WO 03/032944中已经提出，许多局部螯合组合物适于用于抵抗抗生素-抗性的感染以及皮肤和开放的伤口的污染。然而，没有这样的组合物用于其它病况的可能应用的先前的提议。
现在，我们发现，基于如在WO 03/032944(其内容通过参考结合于此)中公开的螯合化合物的应用的组合物，在治疗各种烧伤病况，并且特别地在减少感染的风险中有显著的有利特性，感染是处理和治疗烧伤病况的特别问题，以及减少或消除与其相关的疼痛，并且在促进本身的皮肤和组织再生及其血管化中具有独特的作用。
我们发现螯合化合物将包被任何存在的细菌，并且夺走金属离子，细菌依赖金属离子用于食物。这意味着可能来自于铜绿假单胞菌和其它细菌的任何感染，立即得到治疗并且很快地受到控制。
因此，在本发明的第一方面，提供金属离子螯合剂用于制备治疗烧伤的药物的应用。
为了避免疑惑，除非相反地指出，本文提及“烧伤”和“烧伤病况”意欲包括全部范围的这样的病况，包括由下列各项引起的那些过度暴露于辐射，例如，太阳辐射导致晒伤，热辐射，弧光灼伤，火烧伤，放电灼伤，与化学物质接触，擦伤，接触非常热的物体，诸如烹饪器具元件，或接触热的流体，诸如滚烫的水、热油等。
优选地，金属离子螯合剂在基本上高于患者血液pH的pH应用。一般地，正常患者的血液pH约为7.4。当治疗组合物的pH高于血液的pH时，它使血液流到应用所述组合物的烧伤区域，因而促进烧伤的复原和皮肤与组织的再生。一般地，血液pH和组合物pH之间的pH差别越大，对血液流动的作用越强，并且复原促进作用更大。另一方面，过高的pH值，将对机体引起毒性和/或其它有害作用。通常，我们发现pH应该在8.0-9.6范围，优选地9.0-9.5，更优选地9.2-9.4。
在本发明的另一方面，提供治疗烧伤的方法，其包括将有效剂量的金属离子螯合剂应用到遭受烧伤的人或动物的烧伤处。
优选的螯合剂可以螯合许多不同的金属离子，并且因此通过多种、直接的和间接的途径攻击细菌，因而在恢复期间针对感染对烧伤区域的保护最大化。更特别地，优选地，应用所述螯合剂与多种金属离子一起形成螯合物，所述金属离子选自Mg2+，Fe2+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+。已发现8-羟基喹啉具有特别广谱的活性，除了钠、钾和钙外，螯合大多数金属。
优选地，金属离子螯合剂是异极性化合物，其包括至少一个不饱和的杂环六元环，其中至少一个杂原子部分作用为氢受体，并且其中所述化合物还包括至少一个氢供体部分，便利地为羟基，所述异极性化合物不具有这样的取代，即，所述取代本身或与其它取代一起产生这样的空间阻碍和/或使得所述分子呈碱性或酸性，或者改变分子的空间几何，以防止一个异极性化合物分子的氢供体和受体部分与另一所述的异极性化合物分子的氢供体和受体部分的相互作用。
通常，优选的金属离子螯合剂是杂芳基化合物，其杂环结构中具有至少1个氮，并且在环结构上具有至少1个羟基取代，以便共同提供螯合功能。优选的金属离子螯合剂任选地选自取代的2，3-二羟基吡啶；4，6-二羟基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羟基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，并且最优选的是8-羟基喹啉。8-羟基喹啉具有与特别宽范围的不同的金属离子形成金属螯合物的优势。
在本发明的另一方面，提供用于局部应用的药物组合物，其包括在其药用载体，优选地基于水性的载体中的所述金属离子螯合剂。适宜的基于水性的载体还通常包括中间稀释物，湿润剂，需要的增稠剂，pH控制剂，以提供高于血液pH的组合物pH，如上文所讨论的那样。通常，所述组合物将以液体、凝胶或糊剂形式，并且通常包括0.0031％-0.20％w/w，优选地0.02-0.1％(？？？)w/w，更高浓度的螯合剂倾向于给出更快和/或更有效的复原。同时，所述组合物包被神经受体以减轻疼痛。这意味着由于来自损伤区域的疼痛的痛苦减到了最小。
对于在一度烧伤的应用，通常应用液体形式的组合物，将其便利地喷到损伤区域，和/或可以擦到损伤区域，以帮助确定完全覆盖。典型地，这将在几分钟内减轻疼痛，并且通常在短如24小时的期间，将不存在任何烧伤区域或红斑的明显的症状。
对于二度或三度烧伤区域的治疗，通常优选应用可以倾倒的粘性的凝胶组合物，或糊状组合物。重要地是要确保涂抹所述凝胶或糊剂的区域保持湿润，原因在于这样将帮助保证神经受体一直受到所述组合物的覆盖，并且基本上维持了疼痛减轻。
关于二度烧伤，在将组合物应用到烧伤区域和甚至是未破裂的水泡上后，通常发现在24小时内，水泡在大小上减小了，红斑基本上消失了，并且疼痛基本上消失了。如果水泡已经破裂，那么通过重复涂抹所述组合物，皮肤在2-3天内修复。
关于三度烧伤，所述组合物将帮助确保烧伤区域免受感染，并且发生康复。组织和皮肤将开始重建，并且几天后，随着康复进行，皮肤和组织呈现出新的颜色外观。完成康复过程需要的期间通常取决于损伤区域的烧伤伤口的严重性。
应该理解，组合物其它成分的选择可能受到金属螯合剂性质的限制。因此，例如，由于优选的金属离子螯合剂8-羟基喹啉通常在水性溶液中是不溶的，或者是极难溶的。基于8-羟基喹啉组合物的水性溶液可以通过应用中间溶剂，诸如多元醇，包括乙二醇，优选地丙二醇、丙三醇、或山梨糖醇，和湿润剂而制备。本领域的技术人员应该理解，可以应用的宽范围的湿润剂是可以获得的，其将给予所述金属离子螯合剂在乙二醇中的溶解性，其中包括聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚(Polysorbate))，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic91/8，或者更优选地，Symperonic91/6)。
应该理解，可以应用基于水性的组合物的各种成分的不同比例，其取决于所用的金属离子螯合剂的溶解性，需要的终浓度等。一般地，我们发现所用的湿润剂的用量相对敏感。在中间溶剂(乙二醇等)的情形，一旦列出足以将所述金属离子螯合剂溶于水的需要的最小用量，那么，这种中间溶剂的用量可以很容易地进一步增加，尽管这样做通常没有特别的益处。
有利地，为了确保组合物的碱性pH，其高于血液pH，如上文讨论的那样，最优选地，保证在9.2-9.4区域的pH，还包括pH控制剂。可以应用任何便利的生理上可用的pH控制物质。pH控制剂可以简单地是碱，诸如KOH或NaOH。但是，优选地，应用EDTA，其便利地以二钠或四钠盐的形式(分别为DSEDTA或TSEDTA)。
在8-羟基喹啉的情形中，我们已经发现，可以用于适于用来治疗烧伤的本发明的基于液体、水性溶液的组合物的适宜的比例，将通常具有下述组合物成分重量主要螯合剂(8-羟基喹啉) 1份次要螯合剂(EDTA)0.1份湿润剂 4+/-5％份稀释剂 至少20，优选40去离子水获得需要的终浓度所需要的pH控制剂(DSEDTA或TSEDTA)获得pH9.2-9.4所需增稠剂 理想的粘稠度所需本发明其它优选的特征和优点将出现在下述详细的实例中，其通过举例说明一些优选实施方案的方式给出。
实施例1-制备浓缩物的方法将10mg 8-羟基喹啉(螯合化合物)和0.5克乙二胺四乙酸(pH控制剂)，与200克选自丙二醇、丙三醇和山梨糖醇的水溶的非水性稀释剂一起，在70摄氏度溶于50克湿润剂中，所述湿润剂选自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60andT80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic 91/6)。溶液一旦形成，加入更多一些的乙二醇或丙三醇或山梨糖醇稀释剂，以制成500克的溶液，并且然后冷却，制成含有2.10％主要和次要螯合化合物的500g浓缩物。
实施例2-制备液体喷雾组合物取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在39份去离子水中稀释，然后，通过添加乙二胺四乙酸四钠，而将这一组合物的pH调节到pH9.2/9.4。这一制剂的强度是525ppm的螯合化合物。
这种产物适合用于治疗一度烧伤，诸如夏天常见的疾病太阳晒伤，或者用于在工程公司中使用弧焊机发生的弧光灼伤。在烧伤发生后，将组合物尽可能迅速地喷到烧伤区域，并且此后在10-15分钟的间隔时间有必要再次应用，直到可以触摸皮肤而没有疼痛。
实施例3-制备凝胶组合物取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在39份去离子水中稀释。然后，以1％w/v比例加入羟丙基纤维素增稠剂，以制成流动的凝胶组合物，并且然后，使用乙二胺四乙酸四钠(TSEDTA)，将组合物的pH调节到9.2/9.4。这一制剂的强度是519ppm的的螯合化合物。
这种凝胶的应用取决于烧伤和涉及的人，但是每次应用时，凝胶涂层应该至少2-3mm厚。有必要保持在烧伤区域的凝胶湿润，以防止疼痛复发，因此，如果有必要，将适当敷裹或遮盖物(便利地，以一次性布材料形式)置于用塑料膜缠绕的所述区域，以防止凝胶变干。
实施例4-制备糊剂组合物取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在39份去离子水中稀释。然后，以1％w/v比例加入羟丙基纤维素增稠剂，以制成粘性糊剂，并且然后，使用乙二胺四乙酸四钠(TSEDTA)，将组合物的pH调节到9.2/9.4。这一制剂的强度是515ppm的螯合化合物。
这种糊剂的应用取决于烧伤和涉及的人，但是每次应用时，糊剂涂层应该至少2-3mm厚。有必要保持在烧伤区域的糊剂湿润，因此，如果有必要，将适当敷裹或遮盖物(便利地，以可弃布材料形式)置于用塑料膜缠绕的烧伤区域，以防止糊剂变干。
实施例5-三度烧伤的治疗一名48岁的男性受试者，在他的手臂上有大约155cm2的三度烧伤面积，这由溢出的热油引起，将按照实施例4的糊状组合物涂抹到烧伤区域，每天2次。在第一天后，克服了细菌感染，并且到第三天出现明显的皮肤再生。到治疗的第六天，在几乎整个烧伤区域出现自发的皮肤再生。
实施例6-三度烧伤的治疗一名11岁的女性受试者，具有70％的三度电灼伤，这由于与断裂的HT电压传输电缆接触引起，接受常规治疗持续约8个月的时期，并且接受了大面积皮肤移植。但是，某些区域已经被感染，并且抵触常规治疗。将按照实施例4的糊状组合物涂抹到这些区域，每天2次。到治疗的第8天，细菌感染已经得到了控制，并且，在几乎整个治疗区域出现自发的皮肤再生。
实施例7-一度烧伤的治疗一名老年男性受试者，在2个手指上具有一度烧伤，这由于被沸水烫伤引起，在首先让冷水流过手指几分钟后，使用按照实施例2的液体组合物，以15分钟的时间间隔向受到影响的区域喷3次。这以后，疼痛基本上消失了，并且到第二天，只有对触摸的微弱的敏感，和烧伤区域的稍微的变红，没有形成水泡。
权利要求
1.金属离子螯合剂的应用，其用于制备治疗烧伤的药物。
2.按照权利要求1的应用，其中所述金属离子螯合剂与生理用的pH控制剂一起应用，提供高于7.4的碱性pH。
3.按照权利要求1和权利要求2的应用，其中所述碱性pH在8.0-9.6范围。
4.按照权利要求1-3中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂是异极性化合物，其包括至少一个不饱和杂环六元环，其中至少一个杂原子部分作用为氢受体，并且其中所述化合物还包括至少一个氢供体部分，所述异极性化合物不具有这样的取代，即，所述取代本身或与其它取代一起产生这样的空间阻碍和/或使得所述分子呈碱性或酸性，或者改变分子的空间几何，以防止一个异极性化合物分子的氢供体和受体部分与另一所述的异极性化合物分子的氢供体和受体部分的相互作用。
5.按照权利要求1-4中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂是杂芳基化合物，在其环结构中具有至少1个氮，并且在环结构上具有至少1个羟基取代，以便共同提供螯合功能。
6.按照权利要求5的应用，其中所述金属离子螯合剂选自任选取代的2，3-二羟基吡啶；4，6-二羟基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羟基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，和8-羟基喹啉。
7.按照权利要求6的应用，其中所述金属离子螯合剂是8-羟基喹啉。
8.按照权利要求1-7中任一项的应用，其在所述药物中包括湿润剂。
9.按照权利要求8的应用，其中所述湿润剂选自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(包括Symperonic 91/8，和Symperonic 91/6)。
10.按照权利要求1-9中任一项的应用，其中所述药物含有中间溶剂，在所述药物中其为非水性水溶性溶剂的形式。
11.按照权利要求10的应用，其中所述中间溶剂是多元醇。
12.按照权利要求11的应用，其中所述中间溶剂选自单乙二醇，丙二醇，丙三醇，和山梨糖醇。
13.按照权利要求1-12中任一项的应用，其中在所述药物中包含增稠剂。
14.按照权利要求13的应用，其中所述增稠剂是羟丙基纤维素增稠剂。
15.按照权利要求13的应用，其中所述增稠剂是脱氢黄原胶增稠剂。
16.按照权利要求1-15中任一项的应用，其在所述药物中包括1份重量的8-羟基喹啉，4±5％份重量的湿润剂，至少20份重量的乙二醇，和水。
17.按照权利要求1-16中任一项的应用，其中所述药物是以液体、喷雾剂、膏剂、凝胶或糊剂的形式。
18.按照权利要求1-17中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂在药物中以0.0031％-0.20％w/w的螯合剂的浓度存在。
19.按照权利要求18的应用，其中所述金属离子螯合剂在药物中以0.02-0.1％w/w的螯合剂的浓度存在。
20.按照权利要求2、或3-19中任一项的应用，当取决于权利要求2时，其中应用所述的pH控制剂，以使所述药物具有9.0-9.5范围的pH。
21.按照权利要求20的应用，其中应用所述pH控制剂，以使所述药物具有9.2-9.4范围的pH。
22.一种用于治疗烧伤的方法，其包括将有效剂量的金属离子螯合剂涂抹到遭受烧伤的人或动物的烧伤处。
23.按照权利要求22的方法，其中所述金属离子螯合剂与生理用的pH控制剂一起应用，提供高于7.4的碱性pH。
全文摘要
本发明提供金属螯合剂用于制备治疗烧伤的药物的应用。
文档编号A61P17/02GK101022804SQ200580031503
公开日2007年8月22日 申请日期2005年7月19日 优先权日2004年7月19日
发明者R·泰勒, P·克里斯 申请人:爱克加股票上市公司
技术领域：
本发明涉及用于在人和非人动物中治疗各种烧伤病况的金属螯合组合物的制备和应用。
烧伤是目前社会中主要的伤害形式。它们可以来源于许多来源，其中包括过度暴露于辐射，例如，太阳辐射导致晒伤，热辐射，弧光灼伤，火烧伤，放电灼伤，与化学物质接触，擦伤，接触热的物体，诸如烹饪器具元件，或接触非常热的流体，诸如滚烫的水、热油等。由于不适当的治疗，相关的疼痛，和疤痕组织的形成，常常引起问题。更多地遭受烧伤的大多数人是儿童，他们在试图处理其中包含热水或油的情况时发生。
烧伤通常按照其严重性和程度进行分类。
一度烧伤是最轻微的，并且通常只影响表皮。烧伤位置是红的，痛的，干的，没有水泡，对触摸非常敏感，并且被破坏的皮肤可能由于皮肤下层流体的渗漏而稍微潮湿。在这一位点，敏感的神经末梢也暴露出来，并且产生疼痛。轻微的太阳晒伤是典型的一度烧伤情况，二度烧伤是表皮和真皮都受到影响的情况。损伤更深，并且通常在皮肤上出现水泡。由于神经以及这一区域的皮脂腺受到影响，所以皮肤仍然疼痛和敏感。
由于在所有皮肤层的组织都死亡了，所以三度烧伤是最严重的。通常，损伤区域达到皮下组织。一般地，没有水泡，但是烧伤表面可以具有一些类型的外观，在伤口底部从白到黑(烧焦的)或血的鲜红色。在大多数情形中，它可以渗透浅筋膜，并且渗透到肌肉层，在那里许多动脉和静脉可能受到影响。由于皮肤神经遭到破坏，所以烧伤可以十分无痛，并且当触摸皮肤时，它有时没有感觉。当触压时，感觉的缺乏和皮肤血管的热烫表示被损伤的皮肤。
在所有的情形中，细菌感染是显著的威胁，并且细菌铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeroginosa)通常是最流行的细菌，其可以栖生于烧伤区域。这种细菌是非常顽强的类型，并且很难从烧伤区域驱除，引起这样的结果，即，有时不可能通过各种方法，包括皮肤移植处理所述区域，原因在于下面的基本组织已经被污染和损伤，并且可以由于这种细菌感染而形成基本的疤痕组织。
烧伤的常规治疗是最初让冷水流过损伤区域，目的是降低温度。通常对于一度烧伤，不需要进一步治疗，并且皮肤在几天内自然地自身修复。
对于二度烧伤，将冷水流过烧伤区域后，通常涂抹抗菌膏剂或药膏，以有助于康复过程，并且通常损伤区域在3周内自身恢复到正常。有时，如果存在水泡，并且水泡破裂，需要将它们剪掉，以去除死皮。
对于三度烧伤，取决于严重性将指示治疗。在医院条件下，通常需要充分的药物，以确保损伤区域得到适当的治疗，以尽可能地尝试和保留。在稳定一段时间后，在这种情形中，可能必须进行皮肤移植。如果不进行治疗，这些烧伤通常会很快被感染，并且导致坏疽，失去肢体，或脓血症。
对于三度烧伤，损伤区域的复原通常留下疤痕组织作为皮肤覆盖物，其是拉紧的，并且有时引起行动的限制。
本发明的一个目的是避免或最小化一种或多种上述问题。
在我们更早的专利公布WO 03/032944中已经提出，许多局部螯合组合物适于用于抵抗抗生素-抗性的感染以及皮肤和开放的伤口的污染。然而，没有这样的组合物用于其它病况的可能应用的先前的提议。
现在，我们发现，基于如在WO 03/032944(其内容通过参考结合于此)中公开的螯合化合物的应用的组合物，在治疗各种烧伤病况，并且特别地在减少感染的风险中有显著的有利特性，感染是处理和治疗烧伤病况的特别问题，以及减少或消除与其相关的疼痛，并且在促进本身的皮肤和组织再生及其血管化中具有独特的作用。
我们发现螯合化合物将包被任何存在的细菌，并且夺走金属离子，细菌依赖金属离子用于食物。这意味着可能来自于铜绿假单胞菌和其它细菌的任何感染，立即得到治疗并且很快地受到控制。
因此，在本发明的第一方面，提供金属离子螯合剂用于制备治疗烧伤的药物的应用。
为了避免疑惑，除非相反地指出，本文提及“烧伤”和“烧伤病况”意欲包括全部范围的这样的病况，包括由下列各项引起的那些过度暴露于辐射，例如，太阳辐射导致晒伤，热辐射，弧光灼伤，火烧伤，放电灼伤，与化学物质接触，擦伤，接触非常热的物体，诸如烹饪器具元件，或接触热的流体，诸如滚烫的水、热油等。
优选地，金属离子螯合剂在基本上高于患者血液pH的pH应用。一般地，正常患者的血液pH约为7.4。当治疗组合物的pH高于血液的pH时，它使血液流到应用所述组合物的烧伤区域，因而促进烧伤的复原和皮肤与组织的再生。一般地，血液pH和组合物pH之间的pH差别越大，对血液流动的作用越强，并且复原促进作用更大。另一方面，过高的pH值，将对机体引起毒性和/或其它有害作用。通常，我们发现pH应该在8.0-9.6范围，优选地9.0-9.5，更优选地9.2-9.4。
在本发明的另一方面，提供治疗烧伤的方法，其包括将有效剂量的金属离子螯合剂应用到遭受烧伤的人或动物的烧伤处。
优选的螯合剂可以螯合许多不同的金属离子，并且因此通过多种、直接的和间接的途径攻击细菌，因而在恢复期间针对感染对烧伤区域的保护最大化。更特别地，优选地，应用所述螯合剂与多种金属离子一起形成螯合物，所述金属离子选自Mg2+，Fe2+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+。已发现8-羟基喹啉具有特别广谱的活性，除了钠、钾和钙外，螯合大多数金属。
优选地，金属离子螯合剂是异极性化合物，其包括至少一个不饱和的杂环六元环，其中至少一个杂原子部分作用为氢受体，并且其中所述化合物还包括至少一个氢供体部分，便利地为羟基，所述异极性化合物不具有这样的取代，即，所述取代本身或与其它取代一起产生这样的空间阻碍和/或使得所述分子呈碱性或酸性，或者改变分子的空间几何，以防止一个异极性化合物分子的氢供体和受体部分与另一所述的异极性化合物分子的氢供体和受体部分的相互作用。
通常，优选的金属离子螯合剂是杂芳基化合物，其杂环结构中具有至少1个氮，并且在环结构上具有至少1个羟基取代，以便共同提供螯合功能。优选的金属离子螯合剂任选地选自取代的2，3-二羟基吡啶；4，6-二羟基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羟基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，并且最优选的是8-羟基喹啉。8-羟基喹啉具有与特别宽范围的不同的金属离子形成金属螯合物的优势。
在本发明的另一方面，提供用于局部应用的药物组合物，其包括在其药用载体，优选地基于水性的载体中的所述金属离子螯合剂。适宜的基于水性的载体还通常包括中间稀释物，湿润剂，需要的增稠剂，pH控制剂，以提供高于血液pH的组合物pH，如上文所讨论的那样。通常，所述组合物将以液体、凝胶或糊剂形式，并且通常包括0.0031％-0.20％w/w，优选地0.02-0.1％(？？？)w/w，更高浓度的螯合剂倾向于给出更快和/或更有效的复原。同时，所述组合物包被神经受体以减轻疼痛。这意味着由于来自损伤区域的疼痛的痛苦减到了最小。
对于在一度烧伤的应用，通常应用液体形式的组合物，将其便利地喷到损伤区域，和/或可以擦到损伤区域，以帮助确定完全覆盖。典型地，这将在几分钟内减轻疼痛，并且通常在短如24小时的期间，将不存在任何烧伤区域或红斑的明显的症状。
对于二度或三度烧伤区域的治疗，通常优选应用可以倾倒的粘性的凝胶组合物，或糊状组合物。重要地是要确保涂抹所述凝胶或糊剂的区域保持湿润，原因在于这样将帮助保证神经受体一直受到所述组合物的覆盖，并且基本上维持了疼痛减轻。
关于二度烧伤，在将组合物应用到烧伤区域和甚至是未破裂的水泡上后，通常发现在24小时内，水泡在大小上减小了，红斑基本上消失了，并且疼痛基本上消失了。如果水泡已经破裂，那么通过重复涂抹所述组合物，皮肤在2-3天内修复。
关于三度烧伤，所述组合物将帮助确保烧伤区域免受感染，并且发生康复。组织和皮肤将开始重建，并且几天后，随着康复进行，皮肤和组织呈现出新的颜色外观。完成康复过程需要的期间通常取决于损伤区域的烧伤伤口的严重性。
应该理解，组合物其它成分的选择可能受到金属螯合剂性质的限制。因此，例如，由于优选的金属离子螯合剂8-羟基喹啉通常在水性溶液中是不溶的，或者是极难溶的。基于8-羟基喹啉组合物的水性溶液可以通过应用中间溶剂，诸如多元醇，包括乙二醇，优选地丙二醇、丙三醇、或山梨糖醇，和湿润剂而制备。本领域的技术人员应该理解，可以应用的宽范围的湿润剂是可以获得的，其将给予所述金属离子螯合剂在乙二醇中的溶解性，其中包括聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚(Polysorbate))，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic91/8，或者更优选地，Symperonic91/6)。
应该理解，可以应用基于水性的组合物的各种成分的不同比例，其取决于所用的金属离子螯合剂的溶解性，需要的终浓度等。一般地，我们发现所用的湿润剂的用量相对敏感。在中间溶剂(乙二醇等)的情形，一旦列出足以将所述金属离子螯合剂溶于水的需要的最小用量，那么，这种中间溶剂的用量可以很容易地进一步增加，尽管这样做通常没有特别的益处。
有利地，为了确保组合物的碱性pH，其高于血液pH，如上文讨论的那样，最优选地，保证在9.2-9.4区域的pH，还包括pH控制剂。可以应用任何便利的生理上可用的pH控制物质。pH控制剂可以简单地是碱，诸如KOH或NaOH。但是，优选地，应用EDTA，其便利地以二钠或四钠盐的形式(分别为DSEDTA或TSEDTA)。
在8-羟基喹啉的情形中，我们已经发现，可以用于适于用来治疗烧伤的本发明的基于液体、水性溶液的组合物的适宜的比例，将通常具有下述组合物成分重量主要螯合剂(8-羟基喹啉) 1份次要螯合剂(EDTA)0.1份湿润剂 4+/-5％份稀释剂 至少20，优选40去离子水获得需要的终浓度所需要的pH控制剂(DSEDTA或TSEDTA)获得pH9.2-9.4所需增稠剂 理想的粘稠度所需本发明其它优选的特征和优点将出现在下述详细的实例中，其通过举例说明一些优选实施方案的方式给出。
实施例1-制备浓缩物的方法将10mg 8-羟基喹啉(螯合化合物)和0.5克乙二胺四乙酸(pH控制剂)，与200克选自丙二醇、丙三醇和山梨糖醇的水溶的非水性稀释剂一起，在70摄氏度溶于50克湿润剂中，所述湿润剂选自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60andT80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic 91/6)。溶液一旦形成，加入更多一些的乙二醇或丙三醇或山梨糖醇稀释剂，以制成500克的溶液，并且然后冷却，制成含有2.10％主要和次要螯合化合物的500g浓缩物。
实施例2-制备液体喷雾组合物取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在39份去离子水中稀释，然后，通过添加乙二胺四乙酸四钠，而将这一组合物的pH调节到pH9.2/9.4。这一制剂的强度是525ppm的螯合化合物。
这种产物适合用于治疗一度烧伤，诸如夏天常见的疾病太阳晒伤，或者用于在工程公司中使用弧焊机发生的弧光灼伤。在烧伤发生后，将组合物尽可能迅速地喷到烧伤区域，并且此后在10-15分钟的间隔时间有必要再次应用，直到可以触摸皮肤而没有疼痛。
实施例3-制备凝胶组合物取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在39份去离子水中稀释。然后，以1％w/v比例加入羟丙基纤维素增稠剂，以制成流动的凝胶组合物，并且然后，使用乙二胺四乙酸四钠(TSEDTA)，将组合物的pH调节到9.2/9.4。这一制剂的强度是519ppm的的螯合化合物。
这种凝胶的应用取决于烧伤和涉及的人，但是每次应用时，凝胶涂层应该至少2-3mm厚。有必要保持在烧伤区域的凝胶湿润，以防止疼痛复发，因此，如果有必要，将适当敷裹或遮盖物(便利地，以一次性布材料形式)置于用塑料膜缠绕的所述区域，以防止凝胶变干。
实施例4-制备糊剂组合物取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在39份去离子水中稀释。然后，以1％w/v比例加入羟丙基纤维素增稠剂，以制成粘性糊剂，并且然后，使用乙二胺四乙酸四钠(TSEDTA)，将组合物的pH调节到9.2/9.4。这一制剂的强度是515ppm的螯合化合物。
这种糊剂的应用取决于烧伤和涉及的人，但是每次应用时，糊剂涂层应该至少2-3mm厚。有必要保持在烧伤区域的糊剂湿润，因此，如果有必要，将适当敷裹或遮盖物(便利地，以可弃布材料形式)置于用塑料膜缠绕的烧伤区域，以防止糊剂变干。
实施例5-三度烧伤的治疗一名48岁的男性受试者，在他的手臂上有大约155cm2的三度烧伤面积，这由溢出的热油引起，将按照实施例4的糊状组合物涂抹到烧伤区域，每天2次。在第一天后，克服了细菌感染，并且到第三天出现明显的皮肤再生。到治疗的第六天，在几乎整个烧伤区域出现自发的皮肤再生。
实施例6-三度烧伤的治疗一名11岁的女性受试者，具有70％的三度电灼伤，这由于与断裂的HT电压传输电缆接触引起，接受常规治疗持续约8个月的时期，并且接受了大面积皮肤移植。但是，某些区域已经被感染，并且抵触常规治疗。将按照实施例4的糊状组合物涂抹到这些区域，每天2次。到治疗的第8天，细菌感染已经得到了控制，并且，在几乎整个治疗区域出现自发的皮肤再生。
实施例7-一度烧伤的治疗一名老年男性受试者，在2个手指上具有一度烧伤，这由于被沸水烫伤引起，在首先让冷水流过手指几分钟后，使用按照实施例2的液体组合物，以15分钟的时间间隔向受到影响的区域喷3次。这以后，疼痛基本上消失了，并且到第二天，只有对触摸的微弱的敏感，和烧伤区域的稍微的变红，没有形成水泡。
权利要求
1.金属离子螯合剂的应用，其用于制备治疗烧伤的药物。
2.按照权利要求1的应用，其中所述金属离子螯合剂与生理用的pH控制剂一起应用，提供高于7.4的碱性pH。
3.按照权利要求1和权利要求2的应用，其中所述碱性pH在8.0-9.6范围。
4.按照权利要求1-3中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂是异极性化合物，其包括至少一个不饱和杂环六元环，其中至少一个杂原子部分作用为氢受体，并且其中所述化合物还包括至少一个氢供体部分，所述异极性化合物不具有这样的取代，即，所述取代本身或与其它取代一起产生这样的空间阻碍和/或使得所述分子呈碱性或酸性，或者改变分子的空间几何，以防止一个异极性化合物分子的氢供体和受体部分与另一所述的异极性化合物分子的氢供体和受体部分的相互作用。
5.按照权利要求1-4中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂是杂芳基化合物，在其环结构中具有至少1个氮，并且在环结构上具有至少1个羟基取代，以便共同提供螯合功能。
6.按照权利要求5的应用，其中所述金属离子螯合剂选自任选取代的2，3-二羟基吡啶；4，6-二羟基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羟基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，和8-羟基喹啉。
7.按照权利要求6的应用，其中所述金属离子螯合剂是8-羟基喹啉。
8.按照权利要求1-7中任一项的应用，其在所述药物中包括湿润剂。
9.按照权利要求8的应用，其中所述湿润剂选自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(包括Symperonic 91/8，和Symperonic 91/6)。
10.按照权利要求1-9中任一项的应用，其中所述药物含有中间溶剂，在所述药物中其为非水性水溶性溶剂的形式。
11.按照权利要求10的应用，其中所述中间溶剂是多元醇。
12.按照权利要求11的应用，其中所述中间溶剂选自单乙二醇，丙二醇，丙三醇，和山梨糖醇。
13.按照权利要求1-12中任一项的应用，其中在所述药物中包含增稠剂。
14.按照权利要求13的应用，其中所述增稠剂是羟丙基纤维素增稠剂。
15.按照权利要求13的应用，其中所述增稠剂是脱氢黄原胶增稠剂。
16.按照权利要求1-15中任一项的应用，其在所述药物中包括1份重量的8-羟基喹啉，4±5％份重量的湿润剂，至少20份重量的乙二醇，和水。
17.按照权利要求1-16中任一项的应用，其中所述药物是以液体、喷雾剂、膏剂、凝胶或糊剂的形式。
18.按照权利要求1-17中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂在药物中以0.0031％-0.20％w/w的螯合剂的浓度存在。
19.按照权利要求18的应用，其中所述金属离子螯合剂在药物中以0.02-0.1％w/w的螯合剂的浓度存在。
20.按照权利要求2、或3-19中任一项的应用，当取决于权利要求2时，其中应用所述的pH控制剂，以使所述药物具有9.0-9.5范围的pH。
21.按照权利要求20的应用，其中应用所述pH控制剂，以使所述药物具有9.2-9.4范围的pH。
22.一种用于治疗烧伤的方法，其包括将有效剂量的金属离子螯合剂涂抹到遭受烧伤的人或动物的烧伤处。
23.按照权利要求22的方法，其中所述金属离子螯合剂与生理用的pH控制剂一起应用，提供高于7.4的碱性pH。
全文摘要
本发明提供金属螯合剂用于制备治疗烧伤的药物的应用。
文档编号A61P17/02GK101022804SQ200580031503
公开日2007年8月22日 申请日期2005年7月19日 优先权日2004年7月19日
发明者R·泰勒, P·克里斯 申请人:爱克加股票上市公司
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