取代的4－苯基四氢异喹啉、其制备方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物的制作方法
专利名称：取代的4－苯基四氢异喹啉、其制备方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的4-苯基四氢异喹啉类化合物。含有此类化合物的药物用于预防或治疗多种障碍。因此，所述化合物特别可用于肾障碍，例如急性或慢性肾衰竭；胆功能障碍；呼吸障碍，例如打鼾或睡眠呼吸暂停；或者中风。
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐 其中各基团含义如下R1、R2、R3和R4互相独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2或R11-(CmH2m)-An-；m为0、1、2、3或4；n为0或1；R11为氢、甲基、CpF2p+1或苯基；p为1、2或3；A为氧、NH、N(CH3)或S(O)q；q为0、1或2；R5为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R6为氢、OH、F、CF3、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R7为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，OR12或NR13R14；R12为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；且其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7、8或9元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替，R8和R9互相独立地为氢、F、Cl、OH、CH3、CH3O、CF3、CF3CH2O或CH3SO2；R10为氢、甲基或乙基。
优选其中各基团含义如下的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐R1、R2、R3和R4互相独立地为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-；m为0或1；n为0或1；R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基；p为1或2；A为氧或S(O)q；q为0、1或2；R5为氢、甲基、乙基或环丙基；
R6为氢或甲基；R7为OR12或NR13R14；R12为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替；R8和R9互相独立地为氢、F、Cl或CH3；R10为氢或甲基。
特别优选其中各基团含义如下的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐R1和R3为氢；R2和R4互相独立地为氢或Cl；R5为氢、甲基或乙基；R6为氢或甲基；R7为OR12或NR13R14；R12为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替；R8和R9互相独立地为氢、F、Cl或CH3；R10为氢或甲基。
一个实施方案涉及其中R1为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-的式I化合物，其中m为0或1，n为0或1，R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基，其中p为1或2，且A为氧或S(O)q，其中q为0、1或2；优选其中R1为氢的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R2为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-的式I化合物，其中m为0或1，n为0或1，R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基，其中p为1或2，且A为氧或S(O)q，其中q为0、1或2；优选其中R2为氢或Cl、特别是Cl的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R3为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-的式I化合物，其中m为0或1，n为0或1，R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基，其中p为1或2，且A为氧或S(O)q，其中q为0、1或2；优选其中R3为氢的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R4为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-的式I化合物，其中m为0或1，n为0或1，R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基，其中p为1或2，且A为氧或S(O)q，其中q为0、1或2；优选其中R4为氢或Cl、特别是Cl的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R5为氢、甲基、乙基或环丙基，优选氢、甲基或乙基的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R6为氢或甲基的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R7为OR12或NR13R14的式I化合物，其中R12为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基，且其中R13和R14互相独立地为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，苯基、烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH，且其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基(特别是甲氧基)，NR15R16(其中R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基(特别是甲基))和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基(特别是环丙基)，或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替，例如R13和R14与它们连接的N原子一起形成饱和环，例如吡咯烷子基、哌啶子基、全氢氮杂子基、吗啉代、4-甲基哌嗪子基，特别是吡咯烷子基。
另一个实施方案涉及其中R8为氢、F、Cl或甲基的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R9为氢、F、Cl或甲基的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R10为氢或甲基的式I化合物。
特别优选的式I化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-环己基-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-(1-丁基)-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-二丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-(N-异丁基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-(N-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-(N-异丙基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[N-(2-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-甲基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2N-乙基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-甲基-N-丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-环丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-甲基-N-丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-苄基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-甲基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-苯基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-(1-己基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-环戊基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2N-(2-呋喃基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-二甲基氨基乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2N-(3-吡啶甲基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-环丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-(2-呋喃基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-二甲基氨基乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(1-己基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-吡啶甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-(2-呋喃基甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-环戊基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-异丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2N-二甲基氨基乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[3N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，和6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，它们可以互相独立地具有S或R构型。化合物可以以旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们所有比例的混合物的形式存在。
本发明包括式I化合物的所有互变异构体形式。
烷基可以是直链或支链的。这也同样适用于当它们带有取代基时或者当它们作为其它基团的取代基时，例如在氟烷基或烷氧基中。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基或己基。优选的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基。烷基中一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个)氢原子可以被氟原子代替。此类氟烷基的实例为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、七氟异丙基。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基中的一个或多个CH2基团可以被O、NH或N-烷基(例如NCH3)所代替。
苯基可以是未取代的或者被相同或不同的基团取代一次或多次，例如一次、二次或三次。这也同样适用于在例如苯基烷基中的取代苯基。苯基烷基的实例为苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。单取代的苯基中的取代基可以在2位、3位或4位上。二取代的苯基可以在2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位被取代。三取代的苯基中的取代基可以在2，3，4位、2，3，5位、2，4，5位、2，4，6位、2，3，6位或3，4，5位。
杂芳基为其中一个或多个环原子为氧原子、硫原子或氮原子(例如1、2、3或4个氮原子，1或2个氧原子，1或2个硫原子或多种杂原子的组合)的芳环化合物。杂芳基可以通过所有的位点连接，例如通过1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位。杂芳基可以未取代的或者被相同或不同的基团取代一次或多次，例如一次、二次或三次。这同样适用于在例如杂芳基甲基中的取代杂芳基。杂芳基的实例为2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、1，2，3-三唑-1-、-4-或5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、1，2，3-二唑-4-或5-基、1，2，4-二唑-3-或5-基、1，3，4-二唑-2-基或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或5-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-2，3-二氮杂萘基。也包括这些化合物相应的N-氧化物，例如1-氧基-2-、-3-或-4-吡啶基。就此而言，优选5-或6-元杂环，例如咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、唑基和吡啶基。
如果式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或者含有一个或多个碱性杂环，其相应的生理学或毒理学上可接受的盐也包含在本发明中，特别是药学上可利用的盐。因此，式I化合物可以在酸性基团上脱质子并且例如作为碱金属盐(优选钠盐或钾盐)使用，或者作为铵盐(例如作为与氨或有机胺或氨基酸的盐)使用。含有碱性基团的式I化合物也可以以其与无机或有机酸形成的生理学上可接受的酸加成盐的形式使用，例如作为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐等。
本发明也涉及下面所述的用于制备式I化合物的方法。
本文所述的式I化合物可以自式II的苯胺衍生物开始制备。为此，使式II化合物与式III的方形酸(squaric acid)衍生物反应 其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10如上文所定义，X为易于发生亲核取代的基团，例如氯或苯氧基，或者如R7所定义，且X’为可以发生亲核取代的基团，例如氯、苯氧基或烷氧基(例如乙氧基)。
当取代基X具有R7的含义时，式IV化合物与式I化合物一致。
式III的方形酸衍生物可以购买或者根据文献中已知的方法进行制备。
另外，式IV化合物可以根据技术人员已知的方法通过与式V化合物的亲核交换以多种方法转化为本发明的式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10具有上述含义，X为可以发生亲核取代的基团，例如氯、苯氧基或烷氧基(例如乙氧基)，且M为氢或金属，特别是碱金属或碱土金属等价物，例如锂或格利雅化合物。
式V化合物可以购买或者根据文献中已知的方法进行制备。
其中R6为氢的式II的四氢异喹啉(式IIa的四氢异喹啉)可以通过已知的方法制备，例如先还原式VI化合物中的羰基并且随后将式VII的相应的醇在酸催化下进行环化(参见Tetrahedron Lett.，1989，30，5837；Org.Prep.Proced.Int.，1995，27，513)， 其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9和R10具有上述含义，且R15为氢或技术人员所熟知的氮保护基团，例如乙酰基。
以上所用的式VI化合物可以根据技术人员已知的方法制备采用适当取代的α-溴苯乙酮化合物IX将式VIII的苄胺烷基化 其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R15具有上述含义。
式IX的α-溴苯乙酮化合物可以根据文献中已知的方法，通过下面文献中所述的溴化自相应的苯乙酮前体获得例如Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry，Reactions，Mechanisms，and Structure.第二版，第7次印刷，McGraw-Hill Book Company Japan，Ltd 1983，第537-539页，chapter“Halogenation of Aldehydes and Ketones”。
如果不能购买的话，式VIII的苄胺前体可以通过技术人员已知的标准方法进行合成，例如自相应的式X的苄基氯或苄基溴和适当的胺合成 其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义，且Y为卤素，例如Cl或Br。
其中R6不为氢的支链式II化合物(式IIb化合物)可以通过已知的方法，例如将相应的式XI的二苯基乙酸酯在α位上用R6进行烷基化。通过标准方法可以将生成的式XII化合物转化为相应的式XIII的酰胺，在Pictet-Spengler-类似反应中可以将该酰胺转化为需要的四氢异喹啉IIb(参见Tetrahedron；1987，43，439；Chem.Pharm.Bull.；1985，33，340)，
其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R15具有上述含义，且其中Z为卤素，例如Cl、Br或I，并且R为具有1、2、3或4个碳原子的烷基，例如甲基或乙基。
化合物R5-NH2和R6-Z可以购买或者根据文献中已知的方法制备。
如果不能购买的话，式XI化合物可以例如自相应的苄基氰化物获得，在碱性两相催化作用下，采用硝基取代的氟苯或氯苯将上述苄基氰化物在α位上苯基化；可以采用碱或者优选在酸性介质中将生成的α-苯基苄基氰化物水解为相应的羧酸XI。
产物和/或中间体的处理以及纯化(如果需要)通过常规的方法，例如萃取、色谱或结晶以及常规的干燥进行。
已经能够证明式I化合物为极佳的钠-氢交换剂(NHE)的抑制剂，特别是为钠-氢交换剂亚型3(NHE3)的抑制剂。
先前公开的NHE3抑制剂衍生自例如下列化合物酰基胍类(EP825178)、降冰片基胺类(WO0144164)、2-胍基喹唑啉类(WO0179186)或苄脒类(WO0121582，WO017242)。根据目前的知识水平，同样为NHE3抑制剂的角鲨胺(M.Donowitz等人，Am.J.Phsiol.276(Cell Physiol.45)C136-C144)不能如式I化合物一样立即发挥作用，而是通过间接机制作用，因此在1小时后才能够达到其最大作用强度。通过不同机制而发挥作用的此类NHE3抑制剂适用于例如作为本发明化合物的联合配伍。
作为钠-氢交换剂亚型3(NHE3)抑制剂的四氢异喹啉已经在申请WO03048129和DE10312963中描述。专利申请WO03055880描述了作为NHE3抑制剂的相关类型的四氢异喹啉盐化合物。现在已经令人惊奇地发现，本文所述的式I化合物同样为有效的NHE3抑制剂，并且具有更好的药理学和药物动力学性质。因此，本化合物因改善的性质而更值得注意，例如，由于对hERG钾通道的可以忽略的作用而具有非常高的钠-氢交换剂选择性。
NHE3发现于多个物种的体内，尤其是在胆、肠和肾脏中(Larry Fliegel等人，Biochem.Cell.Biol.76735-741，1998)，但在脑中也检测到了(E.Ma等人，Neuroscience 79591-603)。
由于具有抑制NHE的性质，因此式I化合物及其药学上可接受的盐适用于预防和治疗由活化或激活的NHE引起的疾病以及由NHE相关损伤所导致的继发性疾病。
通常，本文中所述的NHE抑制剂可以有利地与其它同样调节细胞内pH的化合物联合，适合的联合配伍为碳酸酐酶酶系抑制剂、系统转运碳酸氢根离子(例如碳酸氢钠协同转运蛋白(NBC)或钠依赖型氯离子-碳酸氢根交换剂)抑制剂，以及对其它NHE亚型具有抑制作用的NHE抑制剂，因为本文所述的NHE抑制剂的药理学相关的pH-调节作用可以因此而得到加强或调节。
本发明的化合物的用途涉及在兽医学和人类医学中预防和治疗急性和慢性疾病。
式I化合物的药理学作用的特征在于它们能够改善呼吸动力。因此，它们可以用于治疗可能在例如下列临床病症和疾病中发生的受损的呼吸病症受损的中枢呼吸动力(例如中枢性睡眠呼吸暂停，婴儿猝死，手术后缺氧)、肌肉相关性呼吸损伤、长期通气后的呼吸损伤、与海拔适应有关的呼吸损伤、阻塞型和混和型睡眠呼吸暂停、伴有缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺部疾病。另外，化合物能够提高上呼吸道肌肉的紧张性，因此能够抑制打鼾。因此，所述化合物可以有利地用于制备预防和治疗睡眠呼吸暂停和肌肉相关性呼吸损伤的药物以及用于制备预防和治疗打鼾的药物。
式I的NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)的联合可以被证明是有利的，后者能够诱导代谢性酸中毒并因此其自身能够提高呼吸活性，因此能够达到增强活性成分的作用并且降低其用量。
由于其NHE3抑制作用，本发明化合物能够保持细胞能量的储备，该能量储备在中毒和发病时会被快速消耗从而导致细胞损伤或细胞死亡。就此而言，在NHE3抑制剂的影响下，在近端小管处耗能多的ATP-消耗性钠吸收暂时停止，因此在急性发病、局部缺血或中毒状态下细胞能够存活。因此该化合物适用于例如作为治疗局部缺血损害(例如急性肾衰竭)的药物。该化合物也适合治疗所有的慢性肾障碍和能够导致慢性肾衰竭(由于蛋白质排泄增加而产生的后果)的各类肾炎。因此，式I化合物适用于制备用于治疗下列疾病的药物糖尿病的晚期损伤、糖尿病肾病和慢性肾障碍，特别是所有的与蛋白质/白蛋白排泄增加有关的肾脏炎症(肾炎)。
已经明确的是本发明应用的化合物具有温和的轻泻作用，因此如果有便秘的危险时也可以用作轻泻药。
本发明化合物也可以有利地用于预防和治疗急性和慢性肠道障碍，该障碍是由于例如肠区域的局部缺血状态和/或随后的再灌注或炎症状态和情况引起的。此类并发症可能是由于例如肠蠕动缺陷引起的，在例如手术介入后经常能够观察到，其与便秘或肠活动急剧减少有关。
本发明化合物也能够预防胆石的形成。
本发明的NHE抑制剂通常适用于治疗局部缺血和再灌注引起的疾病。
由于其药理学性质，本发明化合物适用于作为抗心律失常药物。由于其心脏保护成分，NHE抑制剂显著适用于预防和治疗梗死以及治疗心绞痛，在此情况下它们抑制或预防性地大大减少与局部缺血诱导的损伤的发展有关的病理生理学过程，特别是与局部缺血诱导的心律失常的触发有关的病理生理学过程。由于细胞Na+/H+交换机制的抑制，其具有对病理学缺氧和局部缺血情况的保护作用，因此本发明应用的式I化合物可以用作治疗由局部缺血诱导的各种急性或慢性损伤或由此而诱导的原发或继发性疾病的药物。
本发明也涉及用作手术介入的药物。因此，本发明化合物可以用于器官移植中，在此情况下本发明化合物可以用于在移植前和移植过程中保护供体的器官，在例如处理或在生理浴液中贮存期间保护移植器官，也可以在转移进受体机体期间用式I化合物进行预处理。
本发明的化合物也是例如在心脏以及在外周器官和血管上进行血管成形手术介入时具有保护作用的有价值的药物。
由于其对局部缺血诱导的损伤的保护作用，该化合物也适合作为治疗神经系统(特别是CNS)局部缺血的药物，例如适用于治疗中风或脑水肿。
因为人类组织和器官的NHE抑制剂不仅有效地对抗局部缺血和再灌注引起的损伤而且能够对抗药物(如特别是在癌症治疗和自身免疫疾病的治疗中所使用的药物)的细胞毒性作用，将上述药物与式I化合物联合施用适用于降低或抑制治疗的细胞毒作用。由于与NHE抑制剂的联合给药，细胞毒作用(特别是心脏毒性)的降低使得增加细胞毒性治疗剂的剂量和/或延长了此类药物的治疗时间成为可能。通过与NHE抑制剂联合明显地增加了此类细胞毒性治疗的治疗益处。
式I化合物特别适用于改善应用含有不希望的心脏毒性成分的药物的治疗。
由于其对局部缺血诱导的损伤的保护作用，本发明化合物也适用于作为治疗神经系统(特别是中枢神经系统)局部缺血的药物，适用于例如治疗中风或脑水肿。
式I化合物也适用于治疗和预防中枢神经系统过度兴奋所诱导的障碍和损伤，特别是用于治疗癫痫样障碍、中枢诱导的阵挛性和强直性痉挛、精神抑郁状态、焦虑障碍和精神病。就此而言，本发明NHE抑制剂可以单独使用或者与其它具有抗癫痫活性的物质或抗精神病活性成分联合，或者与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)以及另外的NHE抑制剂或钠-依赖型氯-碳酸氢根交换剂(NCBE)抑制剂联合。
另外，本发明的式I化合物也适用于治疗各类休克，例如过敏性休克、心源性休克、低血容量性休克和细菌性休克。
式I化合物也可以用于预防和治疗血栓形成障碍，因为它们作为NHE抑制剂本身能够抑制血小板凝集。另外，它们能够在局部缺血和再灌注后，抑制或预防炎性和凝固介质、特别是维勒布兰德因子和血栓形成选择蛋白的过量释放。因此，其可能降低和减轻血栓形成因子和炎症相关因子的致病作用。因此，本发明的NHE抑制剂可以与其它的抗凝血和/或血栓溶解活性成分联合，所述活性成分例如重组或天然的组织血纤溶酶原激活物、链球菌激酶、尿激酶、乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、因子Xa拮抗剂、具有溶解纤维蛋白活性的药物、血栓烷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、因子VIIa拮抗剂、氯吡格雷、噻氯匹定等。本发明的NHE抑制剂与NCBE抑制剂和/或与碳酸酐酶抑制剂，例如与乙酰唑胺的联合应用特别有益。
另外，本发明的NHE抑制剂对细胞增殖(例如对成纤维细胞增殖和平滑血管肌细胞的增殖)的强抑制作用值得关注。因此式I化合物适用于作为其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病的有价值的治疗剂，因此可以用作抗动脉粥样硬化剂、抗慢性肾衰竭剂、抗癌剂。它们可以用于治疗器官肥大和增生，例如心脏和前列腺的肥大和增生。因此，式I化合物适用于预防和治疗心力衰竭(充血性心力衰竭＝CHF)以及用于治疗和预防前列腺增生或前列腺肥大。
另外，NHE抑制剂值得关注的是对纤维变性障碍的延迟或预防。因此，它们适用于作为治疗心肌纤维化和肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化以及其它纤维变性障碍的突出的药物。
因为在原发性高血压中NHE显著提高，所以式I化合物适用于预防和治疗高血压和心血管障碍。就此而言，它们可以单独应用或与适合的联合配伍一起应用，用于治疗高血压以及治疗心血管障碍。因此，例如一种或多种具有类噻嗪活性的利尿剂、袢利尿剂、醛固酮和假醛固酮拮抗剂(例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、多噻嗪、呋喃苯胺酸、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯或依普利酮(eplerone))可以与式I化合物联合。另外，本发明的NHE抑制剂可以用于与钙拮抗剂(例如维拉帕米、地尔硫、氨氯地平或硝苯地平)联合，以及与ACE抑制剂(例如雷米普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利或卡托普利)联合。其它有益的联合配伍也可以是β阻断剂(例如美托洛尔、沙丁胺醇等)，血管紧张素受体及其受体亚型的拮抗剂(例如洛沙坦、依贝沙坦、缬沙坦、奥马曲拉、gernopatrilat)，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，腺苷受体激动剂，钾通道抑制剂和活化剂(例如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、色满卡林、长压定及其衍生物)，线粒体ATP-敏感钾通道(mitoK(ATP)通道)活化剂，钾通道抑制剂(例如Kv1.5抑制剂)等。
由于其具有抗炎作用，本发明的NHE抑制剂可以用作抗炎药物。就此而言，其对炎性介质释放的抑制值得关注。因此该化合物可以单独或与抗炎药物联合用于预防或治疗慢性和急性炎性障碍。有利地应用的联合配伍为类固醇和非类固醇抗炎药物。
另外，已经发现NHE抑制剂显示了对于血清脂蛋白的有益作用。因此它们可以通过消除偶然的危险因素用于预防和消退动脉粥样硬化损害。它们不仅包括原发性高脂血症，也包括某些继发性高脂血症，例如发生与糖尿病相关的继发性高脂血症。另外，NHE抑制剂引起代谢异常诱导的梗死显著降低，特别是引起诱导的梗死大小和严重程度的显著降低。因此，式I的NHE抑制剂有利地用于制备治疗高胆固醇血症的药物，用于制备预防动脉粥样化形成的药物，用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物，用于制备预防和治疗由胆固醇水平升高诱导的疾病的药物，用于治疗预防和治疗由内皮功能障碍诱导的疾病的药物，用于制备预防和治疗动脉粥样硬化诱导的高血压的药物，用于制备预防和治疗动脉粥样硬化诱导的血栓形成的药物，用于制备预防和治疗高胆固醇血症诱导的和内皮功能障碍诱导的局部缺血性损伤和局部缺血后再灌注损伤的药物，用于制备预防和治疗心脏肥大和心肌病以及充血性心力衰竭(CHF)的药物，用于制备预防和治疗高胆固醇血症诱导的和内皮功能障碍诱导的冠状血管痉挛和心肌梗死的药物，用于制备与高血压药物(优选为与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)联合治疗所述障碍的药物。式I的NHE抑制剂与降低血脂水平的活性成分、优选为与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的联合，后者引起低脂血作用并且因此增加式I的NHE抑制剂的低脂血性质，证明了其为加强活性成分的作用并且降低活性成分的应用的有利联合。
因此，NHE抑制剂对多种起源的内皮损伤具有有效的保护作用。由于具有对内皮功能障碍综合征的血管保护，NHE抑制剂是预防和治疗冠状血管痉挛、外周血管疾病(特别是间歇性跛行)、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张型心肌病以及血栓形成障碍的有价值的药物。
另外，NHE抑制剂适合用于治疗胰岛素抗性被抑制的非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)。就此而言，其可以有利于加强抗糖尿病疗效和本发明的化合物的作用质量，有利于将其与下列物质联合双胍(例如二甲双胍)、抗糖尿病的磺酰脲(例如格列本脲、格列美脲、甲磺丁脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂(例如罗格列酮、吡格列酮等)、不同施用形式的胰岛素产品、DB4抑制剂、胰岛素敏化剂或美格列奈。
除了急性抗糖尿病作用，NHE抑制剂阻碍糖尿病晚期并发症的发展并且因此可以用作预防和治疗糖尿病的晚期损伤(例如糖尿病肾病、糖尿病性精神病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病和其它作为糖尿病的结果而发生的障碍)的药物。就此而言，它们可以有利地与在以上NIDDM治疗中描述的抗糖尿病药物联合。就此而言，与胰岛素有益的剂型的联合应特别重要。
除了对急性局部缺血问题以及随后同样急性的压力再灌注问题的保护作用外，NHE抑制剂也直接对完整的哺乳动物机体的障碍和损伤具有治疗作用，该障碍和损伤与慢性进行性老化过程的表现相关并且其独立于血液供给缺陷的急性状态并且在正常、非局部缺血条件下发生。这些病理的、年龄相关的表现(经长期老化，例如疾病、无活力以及死亡诱导的，如今可以对用NHE抑制剂的治疗作出响应)是基本上由年龄相关的改变(在重要器官及其功能方面)引起的障碍和损伤并且在老化的机体中越来越重要。
与年龄相关的功能损伤、年龄相关的器官磨损表现相关的障碍是例如血管对收缩和放松反应的不适当的应答和反应。该血管对收缩和放松刺激的反应的年龄相关的降低(其为心血管系统的重要过程并且因此是生命和健康的重要过程)可以被NHE抑制剂显著消除或降低。保持血管反应的重要功能和方法是阻止或延迟内皮功能障碍的年龄相关的进程，该进程可以极其显著地被NHE抑制剂消除。因此，NHE抑制剂显著适用于治疗和预防内皮功能障碍的年龄相关的进程，特别是间歇性跛行。另外，NHE抑制剂显著适用于治疗和预防心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)以及治疗并特别是预防年龄相关的各种癌症。
就此而言，可以考虑与降血压药物如ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、Ca2+拮抗剂等或者与使代谢正常化的药物如降低胆固醇的药物的联合。因此，式I化合物适用于预防年龄相关的组织损伤并且适用于保持健康并在保持高水平生命质量的同时延长生命。
本发明的化合物是细胞钠-质子反向转运蛋白(Na/H交换剂)的有效抑制剂，在大量的障碍(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中，该转运在容易对测量有响应的细胞(例如红细胞、血小板或白细胞)中也有所增加。因此，本发明应用的化合物适合作为显著并且简单的科学工具，例如其用作诊断试剂以确定并区分不同类型的高血压，以及动脉粥样硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、增殖障碍等。
NHE3抑制剂也适用于治疗由细菌和原生动物诱导的疾病(人类和兽类)。在原生动物引起的疾病中，特别提及的是人类的疟疾病和家禽的球虫病。
本发明化合物在人类医学和兽医学中以及农作物保护中也适用于作为控制吸虫的药物。就此而言，优选在人类医学和兽医学中用作对抗血吸虫的药物。
因此，所述化合物有利于单独用于或者与其它药物或活性成分联合用于制备治疗或预防下列疾病的药物呼吸动力损伤、呼吸障碍、与睡眠有关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能损伤、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、CNS过度兴奋导致的障碍、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁和精神病、外周或中枢神经系统局部缺血状态或中风、由局部缺血或再灌注情况导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和障碍、动脉粥样硬化、脂代谢损伤、血栓形成、胆功能损伤、外寄生虫感染、内皮功能障碍导致的障碍、原虫病、疟疾、手术过程中保护和贮存移植物、用于外科手术和器官移植，或者治疗休克状态或糖尿病以及糖尿病的晚期损伤或其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病，以及维持健康和延长生命。
本文中也要求用于人类、兽类或植物保护性用途的药物，该药物包括有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和辅料，该化合物可单独或与其它的药理学活性成分或药物联合。
因此，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物可以通过例如口服、非肠道、肌内、静脉内、直肠、鼻腔、吸入、皮下或经适当的经皮剂型施用，优选的施用方式取决于障碍的各自表现。另外，式I化合物可以单独或与药物赋形剂一起特别用于兽医学和人类医学以及植物保护中。所述药物通常包含式I和/或其药学上可接受的盐的活性成分的量为每剂量单位0.01mg至1g。
适合预期的药物制剂的赋形剂是技术人员基于其专业知识所熟知的。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂以及其它活性成分的载体，也可以应用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、掩味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
对于口服施用的形式，将活性化合物与适于该目的的添加剂(例如载体、稳定剂或惰性稀释剂)混合，并且通过常规的方法转化为适合的剂型，例如片剂，包衣片，硬明胶胶囊，水、醇或油溶液。可以应用的惰性载体的实例为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。另外，可以通过干法制粒和湿法制粒进行制备。适合的油性载体或溶剂的实例为植物或动物油，例如葵花籽油或鱼肝油。
对于皮下、经皮或静脉内施用，将所应用的活性化合物(如果需要，与用于该目的的常规物质，例如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂一起)转化为溶液剂、混悬剂或乳剂。适当的增溶剂的实例为水、生理盐水或醇类(例如乙醇、丙醇、甘油)以及糖溶液(如葡萄糖或甘露醇溶液)，或者也可以是上述各种溶剂的混合物。
适合作为以气雾剂或喷雾剂的形式施用的药物制剂是式I的活性成分在可药用溶剂(例如特别是乙醇或水，或此类溶剂的混合物)中的例如溶液剂、混悬剂或乳剂。如果需要，制剂也可以包含其它药用赋形剂例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射气体。该制剂通常包含活性成分的浓度为约0.1％至10％，特别是约0.3％至3％(重量)。
待施用的式I的活性成分的剂量以及施用频率取决于所用化合物作用的药力和持续时间；另外也取决于待治疗的疾病的性质和严重程度以及待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应。
对于体重约75kg的患者，式I化合物的平均日剂量至少为0.001mg/kg(体重)(优选0.1mg/kg(体重))至最大为30mg/kg(体重)(优选1mg/kg(体重))。在急性状态下，例如在高海拔发生呼吸暂停状态时，也可能需要较高的剂量。对于例如在重症监护中梗塞患者特别是静脉施用时，日剂量需要达到至多每天300mg/kg。日剂量可以分为一个或多个，例如至多四个单剂量。
实验和实施例的描述缩略语表ADMET 吸收-分布-代谢-排泄-毒理MeOH 甲醇MPRC Cartridge L-026-30；S160 40-63μm；Super VarioFlash；最大压力3 bar Gtec-Labortechnik GmbHsolv. 溶剂THF四氢呋喃实施例16，8-二氯-2-甲基-4-[N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 将320mg的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.58g的4-(4-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的40mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌48小时后，滤出沉淀物。无色结晶固体，分解点240℃。
实施例26，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 将69.2mg的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.125g的4-(3-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的40mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌48小时后，在旋转蒸发仪中将溶剂减压蒸馏。油状残留物经MPRC色谱分离，等体积的乙酸乙酯和甲苯的溶剂混合物洗脱。黄色结晶固体，m.p.188-194℃。
实施例36，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将0.07mL的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至150mg的4-(2-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的10mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌70-80小时后，在旋转蒸发仪中减压蒸馏除去溶剂。残留物溶于少量乙酸乙酯中，于室温下放置约4小时，然后在0-5℃的冰箱中放置过夜。滤出结晶沉淀物。无色结晶固体，m.p.152-155℃。
实施例46，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 将0.28g的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.51g的4(S)-(4-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的40mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌6小时，在旋转蒸发仪中减压蒸馏除去溶剂。残留物在二异丙基醚中结晶。无色结晶固体，m.p.208-212℃。
实施例56，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将0.2g的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.366g的4(S)-(3-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的25mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌6小时后，在旋转蒸发仪中减压蒸馏除去溶剂。残留物在二异丙基醚中结晶。无色结晶固体，m.p.198-202℃。
实施例66，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 将0.309mL的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.64g的4(R)-(2-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的40mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌50-60小时后，在旋转蒸发仪中减压蒸馏除去溶剂。残留物在二异丙基醚中结晶。无色结晶固体，m.p.205-210℃。
实施例76，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
将97.3mg的氢氧化锂水合物(LiOHxH2O)的15mL H2O溶液加至100mg的6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例1)的15mL THF溶液中，将混合物在回流冷凝器中沸腾15小时。在旋转蒸发仪中蒸发THF，将水溶液用2 N HCl处理。得到的混悬液于室温下搅拌约1小时，滤出沉淀物。无色结晶产物，m.p.＞310℃。
实施例86，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐 根据实施例7中所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉获得。固体在超过110℃时升华。
实施例96，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
根据实施例7中所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉获得。结晶固体，m.p.＞310℃。
实施例106，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 将100mg的6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例1)的3mL甲醇混悬液与3mL甲醇氨溶液于室温下搅拌3小时，滤出结晶，用少量甲醇洗涤。无色结晶物，m.p.＞310℃。
实施例116，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
根据实施例10中所述的相似方法，通过使6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲醇氨溶液反应获得。无色结晶物，m.p.＞310℃。
实施例126，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据实施例10中所述的相似方法，通过使6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲醇氨溶液反应获得。无色结晶物，分解点超过170℃。
实施例136，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
根据实施例10中所述的相似方法，通过使6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲醇氨溶液反应获得。无色结晶物，m.p.＞310℃。
实施例146，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据实施例10中所述的相似方法，通过使6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲醇氨溶液反应获得。无色结晶物，分解点超过190℃。
实施例156，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据实施例10中所述的相似方法，通过使6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲醇氨溶液反应获得。无色结晶物，m.p.215-220℃。
实施例16制备4-[N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(XIX)的通用方法
将1-2mmol的式XVIII的胺加至1mmol的式XVII的方酸酯的50-100mL的无水甲醇溶液或混悬液中，将反应混合物于室温下或温和加热下搅拌3-24小时，通过薄层色谱或LC-MS分析监测反应过程。通过过滤分离终产物XIX，如果化合物以沉淀物的形式自溶液中分离，则用少量甲醇洗涤(变通实施方案a)。
如果终产物沉淀不能以沉淀物的形式分离，则在旋转蒸发仪中减压蒸馏除去溶剂，并且通常将油状残留物在溶剂中结晶，如在二异丙基醚中结晶(变通实施方案b).
在其它情况下，残留物经制备MPRC色谱纯化(变通实施方案c)，采用A)10份(体积)的二氯甲烷或B)1份(体积)的甲醇的混合物或者由下列成分组成的混合物10份(体积)的乙酸乙酯、5份(体积)的正庚烷、5份(体积)的二氯甲烷、5份(体积)的甲醇和1份(体积)的28％浓氨水。
根据该方法制备下表中列出的本发明的实施例。
实施例666，8-二氯-2-甲基-4-[4-乙酰基氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
通过向125mg的1-(4-乙酰基氨基-2-甲基苯基)-2-[N-(2，4-二氯苄基)-N-甲基氨基]乙醇的3mL无水二氯甲烷溶液中滴加0.4mL浓硫酸(96％)获得。将两相混合物于室温下搅拌5小时，然后将其倒入冰中，采用2N NaOH水溶液使其成为强碱性，用二氯甲烷萃取数次。用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂，硅胶柱色谱纯化残留物，等份的乙酸乙酯和甲苯混合物洗脱，再次在旋转蒸发仪中减压蒸馏溶剂。结晶固体，m.p.182-185℃。
实施例674-[4-氨基-2-甲基苯基]-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐 目标物如下获得将0.05g的6，8-二氯-2-甲基-4-[4-乙酰基氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例66)在2mL水和2mL浓盐酸的混合物中的混悬液沸腾2小时，将其于室温下放置过夜，得到澄清的溶液。蒸馏除去酸水溶液得到为无色结晶的化合物的二盐酸盐。m.p.(分解)250-260℃。
通过用NaOH处理6，8-二氯-2-甲基-4-[4-氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐水溶液，滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到为游离碱的6，8-二氯-2-甲基-4-[4-氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。无定形固体于70℃以上分解。
实施例686，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
将110mg的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.2g的4-[4-氨基-2-甲基苯基]-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐的15mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌20-25小时后，滤出沉淀物。无色结晶固体，m.p.235-240℃。
实施例694-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 目标物如下获得将4mL氨的饱和甲醇溶液加至100mg的6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例68)的混悬液中。于室温下搅拌5小时后，放置过夜，滤出结晶，用甲醇洗涤。m.p.315-318℃。
实施例706，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-甲基-2N-丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
根据实施例16所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉和N-1-丙基-N-甲基胺获得。结晶固体，m.p.158-163℃。
实施例716，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据实施例16所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉和甲基胺获得。结晶固体，m.p.＞310℃。
实施例726，8-二氯-2-甲基-4(R)-[3N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
根据实施例16所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例5)和甲基胺获得。结晶固体，m.p.＞310℃。
实施例736，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据实施例16所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例6)和异丙基胺获得。结晶固体，m.p.268-270℃。
实施例746，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
根据实施例16所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例6)和甲基胺获得。结晶固体，m.p.265℃。
药理学数据试验描述NHE抑制作用的测定在该试验中，测定酸化后细胞内pH(pHj)的恢复率，该酸化是在没有碳酸氢根存在下采用功能性NHE进行的。为此，采用pH敏感性荧光染料BCECF(calbiochem，使用前体BCECF-AM)测定pHj。开始时将细胞与BCECF一起上样。在比(ratio)荧光光谱仪(Photon TechnologyInternational，South Brunswick，N.J.，USA)中采用激发波长为505和440nm、发射波长为535nm测定BCECF的荧光，采用校准曲线图将其转化为pHi。将细胞在用于BCECF上样的NH4Cl缓冲液(pH7.4)(NH4Cl缓冲液115mM NaCl、20mM NH4Cl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgSO4、20mM Hepes、5mM葡萄糖、1mg/mL BSA，用1M NaOH调节至pH为7.4)中培养。细胞内酸化是通过向在NH4Cl缓冲液中培养的25μL等分量的细胞中加入975μL的不含NH4Cl的缓冲液(见下面)诱导的。随后记录下列情况下pH的恢复率NHE1，2分钟；NHE2，5分钟；NHE3。3分钟。为计算试验物的抑制能力，开始时将细胞在缓冲液中进行研究，结果表明完全或绝对没有pH恢复。为测定完全的pH恢复率(100％)，将细胞在含有Na+的缓冲液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM Na2HPO4、0.23mM NaH2PO4、5mM Hepes、5mM葡萄糖，用1M NaOH调节至pH为7.0)中培养。为测定为0％的值，将细胞在不含Na+的缓冲液(133.8mM氯化胆碱、4.7mM KCl、1.25mMCaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mMHepes、5mM葡萄糖，用1M NaOH调节至pH为7.0)中培养。将待试验物在含有Na+的缓冲液中制备。物质的每一试验浓度的细胞内pH的恢复率用最大恢复百分率表示。采用Sigma Plot程序自pH恢复百分率计算各物质对于各NHE亚型的IC50。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐 其中各基团含义如下R1、R2、R3和R4互相独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2或R11-(CmH2m)-An-；m为0、1、2、3或4；n为0或1；R11为氢、甲基、CpF2p+1或苯基；p为1、2或3；A为氧、NH、N(CH3)或S(O)q；q为0、1或2；R5为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R6为氢、OH、F、CF3、甲基、乙基、异丙基或环丙基；R7为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，OR12或NR13R14；R12为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；且其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7、8或9元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替，R8和R9互相独立地为氢、F、Cl、OH、CH3、CH3O、CF3、CF3CH2O或CH3SO2；R10为氢、甲基或乙基。
2.权利要求1中所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各基团含义如下R1、R2、R3和R4互相独立地为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-；m为0或1；n为0或1；R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基；p为1或2；A为氧或S(O)q；q为0、1或2；R5为氢、甲基、乙基或环丙基；R6为氢或甲基；R7为OR12或NR13R14；R12为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替；R8和R9互相独立地为氢、F、Cl或CH3；R10为氢或甲基。
3.权利要求1和/或2中所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各基团含义如下R1和R3为氢；R2和R4互相独立地为氢或Cl；R5为氢、甲基或乙基；R6为氢或甲基；R7为OR12或NR13R14；R12为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替；R8和R9互相独立地为氢、F、Cl或CH3；R10为氢或甲基。
4.权利要求1-3中的一项或多项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，选自下列化合物6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基4-[3N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-环己基-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-(1-丁基)-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-二丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-(N-异丁基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-(N-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-(N-异丙基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[N-(2-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-甲基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2N-乙基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-甲基-N-丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-环丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-甲基-N-丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-苄基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-甲基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-苯基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-(1-己基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-环戊基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2N-(2-呋喃基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-二甲基氨基乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2N-(3-吡啶甲基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-环丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-(2-呋喃基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-二甲基氨基乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(1-己基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-吡啶甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-(2-呋喃基甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-环戊基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-异丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2N-二甲基氨基乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-(4R)-[3N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，和6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
5.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，其用作药物。
6.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途呼吸动力损伤、呼吸障碍、与睡眠有关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能损伤、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、CNS过度兴奋导致的障碍、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁和精神病、外周或中枢神经系统局部缺血状态或中风、由局部缺血或再灌注情况导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和障碍、动脉粥样硬化、脂代谢损伤、血栓形成、胆功能损伤、外寄生虫感染、内皮功能障碍导致的障碍、原虫病、疟疾、休克状态或糖尿病以及糖尿病的晚期损伤或其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病，手术过程中保护和贮存移植物、用于外科手术和器官移植，以及维持健康和延长生命。
7.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐与其它药物或活性成分联合在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途呼吸动力损伤、呼吸障碍、与睡眠有关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能损伤、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、CNS过度兴奋导致的障碍、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁和精神病、外周或中枢神经系统局部缺血状态或中风、由局部缺血或再灌注情况导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和障碍、动脉粥样硬化、脂代谢损伤、血栓形成、胆功能损伤、外寄生虫感染、内皮功能障碍导致的障碍、原虫病、疟疾、休克状态或糖尿病以及糖尿病的晚期损伤或其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病，手术过程中保护和贮存移植物、用于外科手术和器官移植，以及维持健康和延长生命。
8.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它药物或活性成分联合在制备用于治疗或预防呼吸动力损伤和/或与睡眠有关的呼吸损伤、例如睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
9.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它药物或活性成分联合在制备用于治疗或预防打鼾的药物中的用途。
10.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它药物或活性成分联合在制备用于治疗或预防急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭或慢性肾衰竭的药物中的用途。
11.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它药物或活性成分联合在制备用于治疗或预防肠功能损伤的药物中的用途。
12.用于人类、兽类或植物保护用途的药物，该药物含有有效量的权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐。
13.用于人类、兽类或植物保护用途的药物，该药物含有有效量的权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐，并与其它药理学活性成分或药物联合。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，在式(I)中，R1至R10具有权利要求中所描述的含义。含有此类化合物的药物可用于预防或治疗多种疾病。所述化合物可用于下列疾病(不限于此)肾病，例如急性或慢性肾衰竭；胆功能缺损；呼吸障碍，例如打鼾或睡眠呼吸暂停；或者中风。
文档编号A61K31/47GK101023060SQ200580031619
公开日2007年8月22日 申请日期2005年9月8日 优先权日2004年9月23日
发明者H-J·朗, U·海内尔特, K·维尔特, T·利歇尔, A·霍夫迈斯特 申请人:塞诺菲—安万特德国有限公司
技术领域：
本发明涉及取代的4-苯基四氢异喹啉类化合物。含有此类化合物的药物用于预防或治疗多种障碍。因此，所述化合物特别可用于肾障碍，例如急性或慢性肾衰竭；胆功能障碍；呼吸障碍，例如打鼾或睡眠呼吸暂停；或者中风。
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐 其中各基团含义如下R1、R2、R3和R4互相独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2或R11-(CmH2m)-An-；m为0、1、2、3或4；n为0或1；R11为氢、甲基、CpF2p+1或苯基；p为1、2或3；A为氧、NH、N(CH3)或S(O)q；q为0、1或2；R5为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R6为氢、OH、F、CF3、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R7为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，OR12或NR13R14；R12为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；且其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7、8或9元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替，R8和R9互相独立地为氢、F、Cl、OH、CH3、CH3O、CF3、CF3CH2O或CH3SO2；R10为氢、甲基或乙基。
优选其中各基团含义如下的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐R1、R2、R3和R4互相独立地为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-；m为0或1；n为0或1；R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基；p为1或2；A为氧或S(O)q；q为0、1或2；R5为氢、甲基、乙基或环丙基；
R6为氢或甲基；R7为OR12或NR13R14；R12为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替；R8和R9互相独立地为氢、F、Cl或CH3；R10为氢或甲基。
特别优选其中各基团含义如下的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐R1和R3为氢；R2和R4互相独立地为氢或Cl；R5为氢、甲基或乙基；R6为氢或甲基；R7为OR12或NR13R14；R12为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替；R8和R9互相独立地为氢、F、Cl或CH3；R10为氢或甲基。
一个实施方案涉及其中R1为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-的式I化合物，其中m为0或1，n为0或1，R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基，其中p为1或2，且A为氧或S(O)q，其中q为0、1或2；优选其中R1为氢的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R2为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-的式I化合物，其中m为0或1，n为0或1，R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基，其中p为1或2，且A为氧或S(O)q，其中q为0、1或2；优选其中R2为氢或Cl、特别是Cl的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R3为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-的式I化合物，其中m为0或1，n为0或1，R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基，其中p为1或2，且A为氧或S(O)q，其中q为0、1或2；优选其中R3为氢的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R4为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-的式I化合物，其中m为0或1，n为0或1，R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基，其中p为1或2，且A为氧或S(O)q，其中q为0、1或2；优选其中R4为氢或Cl、特别是Cl的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R5为氢、甲基、乙基或环丙基，优选氢、甲基或乙基的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R6为氢或甲基的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R7为OR12或NR13R14的式I化合物，其中R12为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基，且其中R13和R14互相独立地为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，苯基、烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH，且其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基(特别是甲氧基)，NR15R16(其中R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基(特别是甲基))和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基(特别是环丙基)，或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替，例如R13和R14与它们连接的N原子一起形成饱和环，例如吡咯烷子基、哌啶子基、全氢氮杂子基、吗啉代、4-甲基哌嗪子基，特别是吡咯烷子基。
另一个实施方案涉及其中R8为氢、F、Cl或甲基的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R9为氢、F、Cl或甲基的式I化合物。
另一个实施方案涉及其中R10为氢或甲基的式I化合物。
特别优选的式I化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-环己基-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-(1-丁基)-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-二丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-(N-异丁基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-(N-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-(N-异丙基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[N-(2-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-甲基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2N-乙基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-甲基-N-丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-环丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-甲基-N-丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-苄基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-甲基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-苯基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-(1-己基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-环戊基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2N-(2-呋喃基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-二甲基氨基乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2N-(3-吡啶甲基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-环丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-(2-呋喃基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-二甲基氨基乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(1-己基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-吡啶甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-(2-呋喃基甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-环戊基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-异丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2N-二甲基氨基乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[3N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，和6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，它们可以互相独立地具有S或R构型。化合物可以以旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们所有比例的混合物的形式存在。
本发明包括式I化合物的所有互变异构体形式。
烷基可以是直链或支链的。这也同样适用于当它们带有取代基时或者当它们作为其它基团的取代基时，例如在氟烷基或烷氧基中。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基或己基。优选的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基。烷基中一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个)氢原子可以被氟原子代替。此类氟烷基的实例为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、七氟异丙基。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基中的一个或多个CH2基团可以被O、NH或N-烷基(例如NCH3)所代替。
苯基可以是未取代的或者被相同或不同的基团取代一次或多次，例如一次、二次或三次。这也同样适用于在例如苯基烷基中的取代苯基。苯基烷基的实例为苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。单取代的苯基中的取代基可以在2位、3位或4位上。二取代的苯基可以在2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位被取代。三取代的苯基中的取代基可以在2，3，4位、2，3，5位、2，4，5位、2，4，6位、2，3，6位或3，4，5位。
杂芳基为其中一个或多个环原子为氧原子、硫原子或氮原子(例如1、2、3或4个氮原子，1或2个氧原子，1或2个硫原子或多种杂原子的组合)的芳环化合物。杂芳基可以通过所有的位点连接，例如通过1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位。杂芳基可以未取代的或者被相同或不同的基团取代一次或多次，例如一次、二次或三次。这同样适用于在例如杂芳基甲基中的取代杂芳基。杂芳基的实例为2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、1，2，3-三唑-1-、-4-或5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、1，2，3-二唑-4-或5-基、1，2，4-二唑-3-或5-基、1，3，4-二唑-2-基或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或5-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-2，3-二氮杂萘基。也包括这些化合物相应的N-氧化物，例如1-氧基-2-、-3-或-4-吡啶基。就此而言，优选5-或6-元杂环，例如咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、唑基和吡啶基。
如果式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或者含有一个或多个碱性杂环，其相应的生理学或毒理学上可接受的盐也包含在本发明中，特别是药学上可利用的盐。因此，式I化合物可以在酸性基团上脱质子并且例如作为碱金属盐(优选钠盐或钾盐)使用，或者作为铵盐(例如作为与氨或有机胺或氨基酸的盐)使用。含有碱性基团的式I化合物也可以以其与无机或有机酸形成的生理学上可接受的酸加成盐的形式使用，例如作为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐等。
本发明也涉及下面所述的用于制备式I化合物的方法。
本文所述的式I化合物可以自式II的苯胺衍生物开始制备。为此，使式II化合物与式III的方形酸(squaric acid)衍生物反应 其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10如上文所定义，X为易于发生亲核取代的基团，例如氯或苯氧基，或者如R7所定义，且X’为可以发生亲核取代的基团，例如氯、苯氧基或烷氧基(例如乙氧基)。
当取代基X具有R7的含义时，式IV化合物与式I化合物一致。
式III的方形酸衍生物可以购买或者根据文献中已知的方法进行制备。
另外，式IV化合物可以根据技术人员已知的方法通过与式V化合物的亲核交换以多种方法转化为本发明的式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10具有上述含义，X为可以发生亲核取代的基团，例如氯、苯氧基或烷氧基(例如乙氧基)，且M为氢或金属，特别是碱金属或碱土金属等价物，例如锂或格利雅化合物。
式V化合物可以购买或者根据文献中已知的方法进行制备。
其中R6为氢的式II的四氢异喹啉(式IIa的四氢异喹啉)可以通过已知的方法制备，例如先还原式VI化合物中的羰基并且随后将式VII的相应的醇在酸催化下进行环化(参见Tetrahedron Lett.，1989，30，5837；Org.Prep.Proced.Int.，1995，27，513)， 其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9和R10具有上述含义，且R15为氢或技术人员所熟知的氮保护基团，例如乙酰基。
以上所用的式VI化合物可以根据技术人员已知的方法制备采用适当取代的α-溴苯乙酮化合物IX将式VIII的苄胺烷基化 其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R15具有上述含义。
式IX的α-溴苯乙酮化合物可以根据文献中已知的方法，通过下面文献中所述的溴化自相应的苯乙酮前体获得例如Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry，Reactions，Mechanisms，and Structure.第二版，第7次印刷，McGraw-Hill Book Company Japan，Ltd 1983，第537-539页，chapter“Halogenation of Aldehydes and Ketones”。
如果不能购买的话，式VIII的苄胺前体可以通过技术人员已知的标准方法进行合成，例如自相应的式X的苄基氯或苄基溴和适当的胺合成 其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义，且Y为卤素，例如Cl或Br。
其中R6不为氢的支链式II化合物(式IIb化合物)可以通过已知的方法，例如将相应的式XI的二苯基乙酸酯在α位上用R6进行烷基化。通过标准方法可以将生成的式XII化合物转化为相应的式XIII的酰胺，在Pictet-Spengler-类似反应中可以将该酰胺转化为需要的四氢异喹啉IIb(参见Tetrahedron；1987，43，439；Chem.Pharm.Bull.；1985，33，340)，
其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R15具有上述含义，且其中Z为卤素，例如Cl、Br或I，并且R为具有1、2、3或4个碳原子的烷基，例如甲基或乙基。
化合物R5-NH2和R6-Z可以购买或者根据文献中已知的方法制备。
如果不能购买的话，式XI化合物可以例如自相应的苄基氰化物获得，在碱性两相催化作用下，采用硝基取代的氟苯或氯苯将上述苄基氰化物在α位上苯基化；可以采用碱或者优选在酸性介质中将生成的α-苯基苄基氰化物水解为相应的羧酸XI。
产物和/或中间体的处理以及纯化(如果需要)通过常规的方法，例如萃取、色谱或结晶以及常规的干燥进行。
已经能够证明式I化合物为极佳的钠-氢交换剂(NHE)的抑制剂，特别是为钠-氢交换剂亚型3(NHE3)的抑制剂。
先前公开的NHE3抑制剂衍生自例如下列化合物酰基胍类(EP825178)、降冰片基胺类(WO0144164)、2-胍基喹唑啉类(WO0179186)或苄脒类(WO0121582，WO017242)。根据目前的知识水平，同样为NHE3抑制剂的角鲨胺(M.Donowitz等人，Am.J.Phsiol.276(Cell Physiol.45)C136-C144)不能如式I化合物一样立即发挥作用，而是通过间接机制作用，因此在1小时后才能够达到其最大作用强度。通过不同机制而发挥作用的此类NHE3抑制剂适用于例如作为本发明化合物的联合配伍。
作为钠-氢交换剂亚型3(NHE3)抑制剂的四氢异喹啉已经在申请WO03048129和DE10312963中描述。专利申请WO03055880描述了作为NHE3抑制剂的相关类型的四氢异喹啉盐化合物。现在已经令人惊奇地发现，本文所述的式I化合物同样为有效的NHE3抑制剂，并且具有更好的药理学和药物动力学性质。因此，本化合物因改善的性质而更值得注意，例如，由于对hERG钾通道的可以忽略的作用而具有非常高的钠-氢交换剂选择性。
NHE3发现于多个物种的体内，尤其是在胆、肠和肾脏中(Larry Fliegel等人，Biochem.Cell.Biol.76735-741，1998)，但在脑中也检测到了(E.Ma等人，Neuroscience 79591-603)。
由于具有抑制NHE的性质，因此式I化合物及其药学上可接受的盐适用于预防和治疗由活化或激活的NHE引起的疾病以及由NHE相关损伤所导致的继发性疾病。
通常，本文中所述的NHE抑制剂可以有利地与其它同样调节细胞内pH的化合物联合，适合的联合配伍为碳酸酐酶酶系抑制剂、系统转运碳酸氢根离子(例如碳酸氢钠协同转运蛋白(NBC)或钠依赖型氯离子-碳酸氢根交换剂)抑制剂，以及对其它NHE亚型具有抑制作用的NHE抑制剂，因为本文所述的NHE抑制剂的药理学相关的pH-调节作用可以因此而得到加强或调节。
本发明的化合物的用途涉及在兽医学和人类医学中预防和治疗急性和慢性疾病。
式I化合物的药理学作用的特征在于它们能够改善呼吸动力。因此，它们可以用于治疗可能在例如下列临床病症和疾病中发生的受损的呼吸病症受损的中枢呼吸动力(例如中枢性睡眠呼吸暂停，婴儿猝死，手术后缺氧)、肌肉相关性呼吸损伤、长期通气后的呼吸损伤、与海拔适应有关的呼吸损伤、阻塞型和混和型睡眠呼吸暂停、伴有缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺部疾病。另外，化合物能够提高上呼吸道肌肉的紧张性，因此能够抑制打鼾。因此，所述化合物可以有利地用于制备预防和治疗睡眠呼吸暂停和肌肉相关性呼吸损伤的药物以及用于制备预防和治疗打鼾的药物。
式I的NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)的联合可以被证明是有利的，后者能够诱导代谢性酸中毒并因此其自身能够提高呼吸活性，因此能够达到增强活性成分的作用并且降低其用量。
由于其NHE3抑制作用，本发明化合物能够保持细胞能量的储备，该能量储备在中毒和发病时会被快速消耗从而导致细胞损伤或细胞死亡。就此而言，在NHE3抑制剂的影响下，在近端小管处耗能多的ATP-消耗性钠吸收暂时停止，因此在急性发病、局部缺血或中毒状态下细胞能够存活。因此该化合物适用于例如作为治疗局部缺血损害(例如急性肾衰竭)的药物。该化合物也适合治疗所有的慢性肾障碍和能够导致慢性肾衰竭(由于蛋白质排泄增加而产生的后果)的各类肾炎。因此，式I化合物适用于制备用于治疗下列疾病的药物糖尿病的晚期损伤、糖尿病肾病和慢性肾障碍，特别是所有的与蛋白质/白蛋白排泄增加有关的肾脏炎症(肾炎)。
已经明确的是本发明应用的化合物具有温和的轻泻作用，因此如果有便秘的危险时也可以用作轻泻药。
本发明化合物也可以有利地用于预防和治疗急性和慢性肠道障碍，该障碍是由于例如肠区域的局部缺血状态和/或随后的再灌注或炎症状态和情况引起的。此类并发症可能是由于例如肠蠕动缺陷引起的，在例如手术介入后经常能够观察到，其与便秘或肠活动急剧减少有关。
本发明化合物也能够预防胆石的形成。
本发明的NHE抑制剂通常适用于治疗局部缺血和再灌注引起的疾病。
由于其药理学性质，本发明化合物适用于作为抗心律失常药物。由于其心脏保护成分，NHE抑制剂显著适用于预防和治疗梗死以及治疗心绞痛，在此情况下它们抑制或预防性地大大减少与局部缺血诱导的损伤的发展有关的病理生理学过程，特别是与局部缺血诱导的心律失常的触发有关的病理生理学过程。由于细胞Na+/H+交换机制的抑制，其具有对病理学缺氧和局部缺血情况的保护作用，因此本发明应用的式I化合物可以用作治疗由局部缺血诱导的各种急性或慢性损伤或由此而诱导的原发或继发性疾病的药物。
本发明也涉及用作手术介入的药物。因此，本发明化合物可以用于器官移植中，在此情况下本发明化合物可以用于在移植前和移植过程中保护供体的器官，在例如处理或在生理浴液中贮存期间保护移植器官，也可以在转移进受体机体期间用式I化合物进行预处理。
本发明的化合物也是例如在心脏以及在外周器官和血管上进行血管成形手术介入时具有保护作用的有价值的药物。
由于其对局部缺血诱导的损伤的保护作用，该化合物也适合作为治疗神经系统(特别是CNS)局部缺血的药物，例如适用于治疗中风或脑水肿。
因为人类组织和器官的NHE抑制剂不仅有效地对抗局部缺血和再灌注引起的损伤而且能够对抗药物(如特别是在癌症治疗和自身免疫疾病的治疗中所使用的药物)的细胞毒性作用，将上述药物与式I化合物联合施用适用于降低或抑制治疗的细胞毒作用。由于与NHE抑制剂的联合给药，细胞毒作用(特别是心脏毒性)的降低使得增加细胞毒性治疗剂的剂量和/或延长了此类药物的治疗时间成为可能。通过与NHE抑制剂联合明显地增加了此类细胞毒性治疗的治疗益处。
式I化合物特别适用于改善应用含有不希望的心脏毒性成分的药物的治疗。
由于其对局部缺血诱导的损伤的保护作用，本发明化合物也适用于作为治疗神经系统(特别是中枢神经系统)局部缺血的药物，适用于例如治疗中风或脑水肿。
式I化合物也适用于治疗和预防中枢神经系统过度兴奋所诱导的障碍和损伤，特别是用于治疗癫痫样障碍、中枢诱导的阵挛性和强直性痉挛、精神抑郁状态、焦虑障碍和精神病。就此而言，本发明NHE抑制剂可以单独使用或者与其它具有抗癫痫活性的物质或抗精神病活性成分联合，或者与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)以及另外的NHE抑制剂或钠-依赖型氯-碳酸氢根交换剂(NCBE)抑制剂联合。
另外，本发明的式I化合物也适用于治疗各类休克，例如过敏性休克、心源性休克、低血容量性休克和细菌性休克。
式I化合物也可以用于预防和治疗血栓形成障碍，因为它们作为NHE抑制剂本身能够抑制血小板凝集。另外，它们能够在局部缺血和再灌注后，抑制或预防炎性和凝固介质、特别是维勒布兰德因子和血栓形成选择蛋白的过量释放。因此，其可能降低和减轻血栓形成因子和炎症相关因子的致病作用。因此，本发明的NHE抑制剂可以与其它的抗凝血和/或血栓溶解活性成分联合，所述活性成分例如重组或天然的组织血纤溶酶原激活物、链球菌激酶、尿激酶、乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、因子Xa拮抗剂、具有溶解纤维蛋白活性的药物、血栓烷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、因子VIIa拮抗剂、氯吡格雷、噻氯匹定等。本发明的NHE抑制剂与NCBE抑制剂和/或与碳酸酐酶抑制剂，例如与乙酰唑胺的联合应用特别有益。
另外，本发明的NHE抑制剂对细胞增殖(例如对成纤维细胞增殖和平滑血管肌细胞的增殖)的强抑制作用值得关注。因此式I化合物适用于作为其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病的有价值的治疗剂，因此可以用作抗动脉粥样硬化剂、抗慢性肾衰竭剂、抗癌剂。它们可以用于治疗器官肥大和增生，例如心脏和前列腺的肥大和增生。因此，式I化合物适用于预防和治疗心力衰竭(充血性心力衰竭＝CHF)以及用于治疗和预防前列腺增生或前列腺肥大。
另外，NHE抑制剂值得关注的是对纤维变性障碍的延迟或预防。因此，它们适用于作为治疗心肌纤维化和肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化以及其它纤维变性障碍的突出的药物。
因为在原发性高血压中NHE显著提高，所以式I化合物适用于预防和治疗高血压和心血管障碍。就此而言，它们可以单独应用或与适合的联合配伍一起应用，用于治疗高血压以及治疗心血管障碍。因此，例如一种或多种具有类噻嗪活性的利尿剂、袢利尿剂、醛固酮和假醛固酮拮抗剂(例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、多噻嗪、呋喃苯胺酸、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯或依普利酮(eplerone))可以与式I化合物联合。另外，本发明的NHE抑制剂可以用于与钙拮抗剂(例如维拉帕米、地尔硫、氨氯地平或硝苯地平)联合，以及与ACE抑制剂(例如雷米普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利或卡托普利)联合。其它有益的联合配伍也可以是β阻断剂(例如美托洛尔、沙丁胺醇等)，血管紧张素受体及其受体亚型的拮抗剂(例如洛沙坦、依贝沙坦、缬沙坦、奥马曲拉、gernopatrilat)，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，腺苷受体激动剂，钾通道抑制剂和活化剂(例如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、色满卡林、长压定及其衍生物)，线粒体ATP-敏感钾通道(mitoK(ATP)通道)活化剂，钾通道抑制剂(例如Kv1.5抑制剂)等。
由于其具有抗炎作用，本发明的NHE抑制剂可以用作抗炎药物。就此而言，其对炎性介质释放的抑制值得关注。因此该化合物可以单独或与抗炎药物联合用于预防或治疗慢性和急性炎性障碍。有利地应用的联合配伍为类固醇和非类固醇抗炎药物。
另外，已经发现NHE抑制剂显示了对于血清脂蛋白的有益作用。因此它们可以通过消除偶然的危险因素用于预防和消退动脉粥样硬化损害。它们不仅包括原发性高脂血症，也包括某些继发性高脂血症，例如发生与糖尿病相关的继发性高脂血症。另外，NHE抑制剂引起代谢异常诱导的梗死显著降低，特别是引起诱导的梗死大小和严重程度的显著降低。因此，式I的NHE抑制剂有利地用于制备治疗高胆固醇血症的药物，用于制备预防动脉粥样化形成的药物，用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物，用于制备预防和治疗由胆固醇水平升高诱导的疾病的药物，用于治疗预防和治疗由内皮功能障碍诱导的疾病的药物，用于制备预防和治疗动脉粥样硬化诱导的高血压的药物，用于制备预防和治疗动脉粥样硬化诱导的血栓形成的药物，用于制备预防和治疗高胆固醇血症诱导的和内皮功能障碍诱导的局部缺血性损伤和局部缺血后再灌注损伤的药物，用于制备预防和治疗心脏肥大和心肌病以及充血性心力衰竭(CHF)的药物，用于制备预防和治疗高胆固醇血症诱导的和内皮功能障碍诱导的冠状血管痉挛和心肌梗死的药物，用于制备与高血压药物(优选为与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)联合治疗所述障碍的药物。式I的NHE抑制剂与降低血脂水平的活性成分、优选为与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的联合，后者引起低脂血作用并且因此增加式I的NHE抑制剂的低脂血性质，证明了其为加强活性成分的作用并且降低活性成分的应用的有利联合。
因此，NHE抑制剂对多种起源的内皮损伤具有有效的保护作用。由于具有对内皮功能障碍综合征的血管保护，NHE抑制剂是预防和治疗冠状血管痉挛、外周血管疾病(特别是间歇性跛行)、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张型心肌病以及血栓形成障碍的有价值的药物。
另外，NHE抑制剂适合用于治疗胰岛素抗性被抑制的非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)。就此而言，其可以有利于加强抗糖尿病疗效和本发明的化合物的作用质量，有利于将其与下列物质联合双胍(例如二甲双胍)、抗糖尿病的磺酰脲(例如格列本脲、格列美脲、甲磺丁脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂(例如罗格列酮、吡格列酮等)、不同施用形式的胰岛素产品、DB4抑制剂、胰岛素敏化剂或美格列奈。
除了急性抗糖尿病作用，NHE抑制剂阻碍糖尿病晚期并发症的发展并且因此可以用作预防和治疗糖尿病的晚期损伤(例如糖尿病肾病、糖尿病性精神病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病和其它作为糖尿病的结果而发生的障碍)的药物。就此而言，它们可以有利地与在以上NIDDM治疗中描述的抗糖尿病药物联合。就此而言，与胰岛素有益的剂型的联合应特别重要。
除了对急性局部缺血问题以及随后同样急性的压力再灌注问题的保护作用外，NHE抑制剂也直接对完整的哺乳动物机体的障碍和损伤具有治疗作用，该障碍和损伤与慢性进行性老化过程的表现相关并且其独立于血液供给缺陷的急性状态并且在正常、非局部缺血条件下发生。这些病理的、年龄相关的表现(经长期老化，例如疾病、无活力以及死亡诱导的，如今可以对用NHE抑制剂的治疗作出响应)是基本上由年龄相关的改变(在重要器官及其功能方面)引起的障碍和损伤并且在老化的机体中越来越重要。
与年龄相关的功能损伤、年龄相关的器官磨损表现相关的障碍是例如血管对收缩和放松反应的不适当的应答和反应。该血管对收缩和放松刺激的反应的年龄相关的降低(其为心血管系统的重要过程并且因此是生命和健康的重要过程)可以被NHE抑制剂显著消除或降低。保持血管反应的重要功能和方法是阻止或延迟内皮功能障碍的年龄相关的进程，该进程可以极其显著地被NHE抑制剂消除。因此，NHE抑制剂显著适用于治疗和预防内皮功能障碍的年龄相关的进程，特别是间歇性跛行。另外，NHE抑制剂显著适用于治疗和预防心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)以及治疗并特别是预防年龄相关的各种癌症。
就此而言，可以考虑与降血压药物如ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、Ca2+拮抗剂等或者与使代谢正常化的药物如降低胆固醇的药物的联合。因此，式I化合物适用于预防年龄相关的组织损伤并且适用于保持健康并在保持高水平生命质量的同时延长生命。
本发明的化合物是细胞钠-质子反向转运蛋白(Na/H交换剂)的有效抑制剂，在大量的障碍(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中，该转运在容易对测量有响应的细胞(例如红细胞、血小板或白细胞)中也有所增加。因此，本发明应用的化合物适合作为显著并且简单的科学工具，例如其用作诊断试剂以确定并区分不同类型的高血压，以及动脉粥样硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、增殖障碍等。
NHE3抑制剂也适用于治疗由细菌和原生动物诱导的疾病(人类和兽类)。在原生动物引起的疾病中，特别提及的是人类的疟疾病和家禽的球虫病。
本发明化合物在人类医学和兽医学中以及农作物保护中也适用于作为控制吸虫的药物。就此而言，优选在人类医学和兽医学中用作对抗血吸虫的药物。
因此，所述化合物有利于单独用于或者与其它药物或活性成分联合用于制备治疗或预防下列疾病的药物呼吸动力损伤、呼吸障碍、与睡眠有关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能损伤、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、CNS过度兴奋导致的障碍、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁和精神病、外周或中枢神经系统局部缺血状态或中风、由局部缺血或再灌注情况导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和障碍、动脉粥样硬化、脂代谢损伤、血栓形成、胆功能损伤、外寄生虫感染、内皮功能障碍导致的障碍、原虫病、疟疾、手术过程中保护和贮存移植物、用于外科手术和器官移植，或者治疗休克状态或糖尿病以及糖尿病的晚期损伤或其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病，以及维持健康和延长生命。
本文中也要求用于人类、兽类或植物保护性用途的药物，该药物包括有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和辅料，该化合物可单独或与其它的药理学活性成分或药物联合。
因此，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物可以通过例如口服、非肠道、肌内、静脉内、直肠、鼻腔、吸入、皮下或经适当的经皮剂型施用，优选的施用方式取决于障碍的各自表现。另外，式I化合物可以单独或与药物赋形剂一起特别用于兽医学和人类医学以及植物保护中。所述药物通常包含式I和/或其药学上可接受的盐的活性成分的量为每剂量单位0.01mg至1g。
适合预期的药物制剂的赋形剂是技术人员基于其专业知识所熟知的。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂以及其它活性成分的载体，也可以应用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、掩味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
对于口服施用的形式，将活性化合物与适于该目的的添加剂(例如载体、稳定剂或惰性稀释剂)混合，并且通过常规的方法转化为适合的剂型，例如片剂，包衣片，硬明胶胶囊，水、醇或油溶液。可以应用的惰性载体的实例为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。另外，可以通过干法制粒和湿法制粒进行制备。适合的油性载体或溶剂的实例为植物或动物油，例如葵花籽油或鱼肝油。
对于皮下、经皮或静脉内施用，将所应用的活性化合物(如果需要，与用于该目的的常规物质，例如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂一起)转化为溶液剂、混悬剂或乳剂。适当的增溶剂的实例为水、生理盐水或醇类(例如乙醇、丙醇、甘油)以及糖溶液(如葡萄糖或甘露醇溶液)，或者也可以是上述各种溶剂的混合物。
适合作为以气雾剂或喷雾剂的形式施用的药物制剂是式I的活性成分在可药用溶剂(例如特别是乙醇或水，或此类溶剂的混合物)中的例如溶液剂、混悬剂或乳剂。如果需要，制剂也可以包含其它药用赋形剂例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射气体。该制剂通常包含活性成分的浓度为约0.1％至10％，特别是约0.3％至3％(重量)。
待施用的式I的活性成分的剂量以及施用频率取决于所用化合物作用的药力和持续时间；另外也取决于待治疗的疾病的性质和严重程度以及待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应。
对于体重约75kg的患者，式I化合物的平均日剂量至少为0.001mg/kg(体重)(优选0.1mg/kg(体重))至最大为30mg/kg(体重)(优选1mg/kg(体重))。在急性状态下，例如在高海拔发生呼吸暂停状态时，也可能需要较高的剂量。对于例如在重症监护中梗塞患者特别是静脉施用时，日剂量需要达到至多每天300mg/kg。日剂量可以分为一个或多个，例如至多四个单剂量。
实验和实施例的描述缩略语表ADMET 吸收-分布-代谢-排泄-毒理MeOH 甲醇MPRC Cartridge L-026-30；S160 40-63μm；Super VarioFlash；最大压力3 bar Gtec-Labortechnik GmbHsolv. 溶剂THF四氢呋喃实施例16，8-二氯-2-甲基-4-[N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 将320mg的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.58g的4-(4-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的40mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌48小时后，滤出沉淀物。无色结晶固体，分解点240℃。
实施例26，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 将69.2mg的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.125g的4-(3-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的40mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌48小时后，在旋转蒸发仪中将溶剂减压蒸馏。油状残留物经MPRC色谱分离，等体积的乙酸乙酯和甲苯的溶剂混合物洗脱。黄色结晶固体，m.p.188-194℃。
实施例36，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将0.07mL的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至150mg的4-(2-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的10mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌70-80小时后，在旋转蒸发仪中减压蒸馏除去溶剂。残留物溶于少量乙酸乙酯中，于室温下放置约4小时，然后在0-5℃的冰箱中放置过夜。滤出结晶沉淀物。无色结晶固体，m.p.152-155℃。
实施例46，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 将0.28g的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.51g的4(S)-(4-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的40mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌6小时，在旋转蒸发仪中减压蒸馏除去溶剂。残留物在二异丙基醚中结晶。无色结晶固体，m.p.208-212℃。
实施例56，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将0.2g的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.366g的4(S)-(3-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的25mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌6小时后，在旋转蒸发仪中减压蒸馏除去溶剂。残留物在二异丙基醚中结晶。无色结晶固体，m.p.198-202℃。
实施例66，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 将0.309mL的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.64g的4(R)-(2-氨基苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的40mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌50-60小时后，在旋转蒸发仪中减压蒸馏除去溶剂。残留物在二异丙基醚中结晶。无色结晶固体，m.p.205-210℃。
实施例76，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
将97.3mg的氢氧化锂水合物(LiOHxH2O)的15mL H2O溶液加至100mg的6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例1)的15mL THF溶液中，将混合物在回流冷凝器中沸腾15小时。在旋转蒸发仪中蒸发THF，将水溶液用2 N HCl处理。得到的混悬液于室温下搅拌约1小时，滤出沉淀物。无色结晶产物，m.p.＞310℃。
实施例86，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐 根据实施例7中所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉获得。固体在超过110℃时升华。
实施例96，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
根据实施例7中所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉获得。结晶固体，m.p.＞310℃。
实施例106，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 将100mg的6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例1)的3mL甲醇混悬液与3mL甲醇氨溶液于室温下搅拌3小时，滤出结晶，用少量甲醇洗涤。无色结晶物，m.p.＞310℃。
实施例116，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
根据实施例10中所述的相似方法，通过使6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲醇氨溶液反应获得。无色结晶物，m.p.＞310℃。
实施例126，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据实施例10中所述的相似方法，通过使6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲醇氨溶液反应获得。无色结晶物，分解点超过170℃。
实施例136，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
根据实施例10中所述的相似方法，通过使6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲醇氨溶液反应获得。无色结晶物，m.p.＞310℃。
实施例146，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据实施例10中所述的相似方法，通过使6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲醇氨溶液反应获得。无色结晶物，分解点超过190℃。
实施例156，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据实施例10中所述的相似方法，通过使6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与甲醇氨溶液反应获得。无色结晶物，m.p.215-220℃。
实施例16制备4-[N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(XIX)的通用方法
将1-2mmol的式XVIII的胺加至1mmol的式XVII的方酸酯的50-100mL的无水甲醇溶液或混悬液中，将反应混合物于室温下或温和加热下搅拌3-24小时，通过薄层色谱或LC-MS分析监测反应过程。通过过滤分离终产物XIX，如果化合物以沉淀物的形式自溶液中分离，则用少量甲醇洗涤(变通实施方案a)。
如果终产物沉淀不能以沉淀物的形式分离，则在旋转蒸发仪中减压蒸馏除去溶剂，并且通常将油状残留物在溶剂中结晶，如在二异丙基醚中结晶(变通实施方案b).
在其它情况下，残留物经制备MPRC色谱纯化(变通实施方案c)，采用A)10份(体积)的二氯甲烷或B)1份(体积)的甲醇的混合物或者由下列成分组成的混合物10份(体积)的乙酸乙酯、5份(体积)的正庚烷、5份(体积)的二氯甲烷、5份(体积)的甲醇和1份(体积)的28％浓氨水。
根据该方法制备下表中列出的本发明的实施例。
实施例666，8-二氯-2-甲基-4-[4-乙酰基氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
通过向125mg的1-(4-乙酰基氨基-2-甲基苯基)-2-[N-(2，4-二氯苄基)-N-甲基氨基]乙醇的3mL无水二氯甲烷溶液中滴加0.4mL浓硫酸(96％)获得。将两相混合物于室温下搅拌5小时，然后将其倒入冰中，采用2N NaOH水溶液使其成为强碱性，用二氯甲烷萃取数次。用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂，硅胶柱色谱纯化残留物，等份的乙酸乙酯和甲苯混合物洗脱，再次在旋转蒸发仪中减压蒸馏溶剂。结晶固体，m.p.182-185℃。
实施例674-[4-氨基-2-甲基苯基]-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐 目标物如下获得将0.05g的6，8-二氯-2-甲基-4-[4-乙酰基氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例66)在2mL水和2mL浓盐酸的混合物中的混悬液沸腾2小时，将其于室温下放置过夜，得到澄清的溶液。蒸馏除去酸水溶液得到为无色结晶的化合物的二盐酸盐。m.p.(分解)250-260℃。
通过用NaOH处理6，8-二氯-2-甲基-4-[4-氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐水溶液，滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到为游离碱的6，8-二氯-2-甲基-4-[4-氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。无定形固体于70℃以上分解。
实施例686，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
将110mg的1，2-二乙氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯(方酸二乙酯)加至0.2g的4-[4-氨基-2-甲基苯基]-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐的15mL无水乙醇溶液中，于室温下搅拌20-25小时后，滤出沉淀物。无色结晶固体，m.p.235-240℃。
实施例694-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 目标物如下获得将4mL氨的饱和甲醇溶液加至100mg的6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例68)的混悬液中。于室温下搅拌5小时后，放置过夜，滤出结晶，用甲醇洗涤。m.p.315-318℃。
实施例706，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-甲基-2N-丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
根据实施例16所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉和N-1-丙基-N-甲基胺获得。结晶固体，m.p.158-163℃。
实施例716，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据实施例16所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基-2-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉和甲基胺获得。结晶固体，m.p.＞310℃。
实施例726，8-二氯-2-甲基-4(R)-[3N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
根据实施例16所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例5)和甲基胺获得。结晶固体，m.p.＞310℃。
实施例736，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据实施例16所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例6)和异丙基胺获得。结晶固体，m.p.268-270℃。
实施例746，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉
根据实施例16所述的相似方法，自6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例6)和甲基胺获得。结晶固体，m.p.265℃。
药理学数据试验描述NHE抑制作用的测定在该试验中，测定酸化后细胞内pH(pHj)的恢复率，该酸化是在没有碳酸氢根存在下采用功能性NHE进行的。为此，采用pH敏感性荧光染料BCECF(calbiochem，使用前体BCECF-AM)测定pHj。开始时将细胞与BCECF一起上样。在比(ratio)荧光光谱仪(Photon TechnologyInternational，South Brunswick，N.J.，USA)中采用激发波长为505和440nm、发射波长为535nm测定BCECF的荧光，采用校准曲线图将其转化为pHi。将细胞在用于BCECF上样的NH4Cl缓冲液(pH7.4)(NH4Cl缓冲液115mM NaCl、20mM NH4Cl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgSO4、20mM Hepes、5mM葡萄糖、1mg/mL BSA，用1M NaOH调节至pH为7.4)中培养。细胞内酸化是通过向在NH4Cl缓冲液中培养的25μL等分量的细胞中加入975μL的不含NH4Cl的缓冲液(见下面)诱导的。随后记录下列情况下pH的恢复率NHE1，2分钟；NHE2，5分钟；NHE3。3分钟。为计算试验物的抑制能力，开始时将细胞在缓冲液中进行研究，结果表明完全或绝对没有pH恢复。为测定完全的pH恢复率(100％)，将细胞在含有Na+的缓冲液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM Na2HPO4、0.23mM NaH2PO4、5mM Hepes、5mM葡萄糖，用1M NaOH调节至pH为7.0)中培养。为测定为0％的值，将细胞在不含Na+的缓冲液(133.8mM氯化胆碱、4.7mM KCl、1.25mMCaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mMHepes、5mM葡萄糖，用1M NaOH调节至pH为7.0)中培养。将待试验物在含有Na+的缓冲液中制备。物质的每一试验浓度的细胞内pH的恢复率用最大恢复百分率表示。采用Sigma Plot程序自pH恢复百分率计算各物质对于各NHE亚型的IC50。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐 其中各基团含义如下R1、R2、R3和R4互相独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2或R11-(CmH2m)-An-；m为0、1、2、3或4；n为0或1；R11为氢、甲基、CpF2p+1或苯基；p为1、2或3；A为氧、NH、N(CH3)或S(O)q；q为0、1或2；R5为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R6为氢、OH、F、CF3、甲基、乙基、异丙基或环丙基；R7为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，OR12或NR13R14；R12为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；且其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7、8或9元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替，R8和R9互相独立地为氢、F、Cl、OH、CH3、CH3O、CF3、CF3CH2O或CH3SO2；R10为氢、甲基或乙基。
2.权利要求1中所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各基团含义如下R1、R2、R3和R4互相独立地为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-；m为0或1；n为0或1；R11为氢、甲基、CpF2p+1-或苯基；p为1或2；A为氧或S(O)q；q为0、1或2；R5为氢、甲基、乙基或环丙基；R6为氢或甲基；R7为OR12或NR13R14；R12为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替；R8和R9互相独立地为氢、F、Cl或CH3；R10为氢或甲基。
3.权利要求1和/或2中所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各基团含义如下R1和R3为氢；R2和R4互相独立地为氢或Cl；R5为氢、甲基或乙基；R6为氢或甲基；R7为OR12或NR13R14；R12为氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R13和R14互相独立地为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的可以是部分或全部氟化的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，苯基，烷基部分具有1、2或3个碳原子的苯基烷基，杂芳基或杂芳基甲基，其中苯基和杂芳基为未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的基团所取代氟、氯、甲基、CF3、甲氧基和OH；其中烷基为未取代的或者被1、2或3个选自下列的基团所取代具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，NR15R16和具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R15和R16互相独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R13和R14与它们连接的N原子一起形成3、4、5、6、7或8元环，其中环上的一个碳原子可以被氧原子或NCH3基团所代替；R8和R9互相独立地为氢、F、Cl或CH3；R10为氢或甲基。
4.权利要求1-3中的一项或多项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，选自下列化合物6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基4-[3N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-羟基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[2N-(2-氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-环己基-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-(1-丁基)-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-二丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-(N-异丁基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-(N-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-(N-异丙基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[N-(2-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-甲基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2N-乙基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-甲基-N-丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[3N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-环丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(S)-[4N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-甲基-N-丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-苄基-N-甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-二丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-吡咯烷子基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-N-甲基-N-异丙基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-苯基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-(1-己基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-环戊基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2N-(2-呋喃基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2-N-二甲基氨基乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-N-乙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[2N-(2N-(3-吡啶甲基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-环丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-(2-呋喃基甲基)氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2N-二甲基氨基乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(1-己基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-吡啶甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[4N-(2-乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-(2-呋喃基甲基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-环戊基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2-异丙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4-[3N-(2N-二甲基氨基乙基氨基)-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-异丙基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，6，8-二氯-2-甲基-(4R)-[3N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，和6，8-二氯-2-甲基-4(R)-[2N-(2-甲基氨基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
5.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，其用作药物。
6.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途呼吸动力损伤、呼吸障碍、与睡眠有关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能损伤、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、CNS过度兴奋导致的障碍、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁和精神病、外周或中枢神经系统局部缺血状态或中风、由局部缺血或再灌注情况导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和障碍、动脉粥样硬化、脂代谢损伤、血栓形成、胆功能损伤、外寄生虫感染、内皮功能障碍导致的障碍、原虫病、疟疾、休克状态或糖尿病以及糖尿病的晚期损伤或其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病，手术过程中保护和贮存移植物、用于外科手术和器官移植，以及维持健康和延长生命。
7.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐与其它药物或活性成分联合在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途呼吸动力损伤、呼吸障碍、与睡眠有关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能损伤、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、CNS过度兴奋导致的障碍、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁和精神病、外周或中枢神经系统局部缺血状态或中风、由局部缺血或再灌注情况导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和障碍、动脉粥样硬化、脂代谢损伤、血栓形成、胆功能损伤、外寄生虫感染、内皮功能障碍导致的障碍、原虫病、疟疾、休克状态或糖尿病以及糖尿病的晚期损伤或其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病，手术过程中保护和贮存移植物、用于外科手术和器官移植，以及维持健康和延长生命。
8.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它药物或活性成分联合在制备用于治疗或预防呼吸动力损伤和/或与睡眠有关的呼吸损伤、例如睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
9.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它药物或活性成分联合在制备用于治疗或预防打鼾的药物中的用途。
10.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它药物或活性成分联合在制备用于治疗或预防急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭或慢性肾衰竭的药物中的用途。
11.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它药物或活性成分联合在制备用于治疗或预防肠功能损伤的药物中的用途。
12.用于人类、兽类或植物保护用途的药物，该药物含有有效量的权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐。
13.用于人类、兽类或植物保护用途的药物，该药物含有有效量的权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐，并与其它药理学活性成分或药物联合。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，在式(I)中，R1至R10具有权利要求中所描述的含义。含有此类化合物的药物可用于预防或治疗多种疾病。所述化合物可用于下列疾病(不限于此)肾病，例如急性或慢性肾衰竭；胆功能缺损；呼吸障碍，例如打鼾或睡眠呼吸暂停；或者中风。
文档编号A61K31/47GK101023060SQ200580031619
公开日2007年8月22日 申请日期2005年9月8日 优先权日2004年9月23日
发明者H-J·朗, U·海内尔特, K·维尔特, T·利歇尔, A·霍夫迈斯特 申请人:塞诺菲—安万特德国有限公司
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