含氮的稠合双环化合物的制作方法
专利名称：含氮的稠合双环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的含氮杂-双环化合物，它具有极佳的小电导钾通道(SK)阻断活性，可用作药物。
背景技术：
Ca2+-活化的钾(K)通道至少由3种亚型组成大-(BK)、中-(IK)和小-电导K通道。通过增加细胞内Ca2+水平而激活这些通道。虽然BK和IK通道对膜电压的改变和细胞内Ca2+水平的增加敏感，但SK通道的特征在于它们对膜电压的改变并非很敏感。此外，SK通道的特征在于它们对单一通道具有6至20pS的低电导且对蜂毒明肽高度敏感。
SK通道存在于各种细胞中，例如肝细胞或血液细胞以及可兴奋的细胞(例如神经细胞和肌细胞)，它们可能负责包括化学因子释放、肌肉收缩和分泌在内的细胞功能。
蜂毒明肽是众所周知的选择性SK通道阻断剂，业已报道这种试剂激活胃肠道蠕动功能(S.A.Waterman和M.Costa，J.Physiology477，459-468，1994；N.Spencer等，J.Physiology 517，889-898，1999)、改善认知/获取障碍(S.Ikonen等，Eur.J.Pharmacol.347，13-21，1998；C.Ghelardini等，Br.J.Pharmacol.123，1O79-1084，1998)和减少小鼠强制游泳测试中的固定时间(N.Galeotti等，Br.J.Pharmacol.126，1653-1659，1999)。而且，业已报道骨骼肌细胞中存在一种蜂毒明肽特异性受体，给予这种物质后可缓解肌强直性肌肉营养不良患者的症状(J.F.Renaud等Nature 319，678-680，1986；M.I.Behrens等Muscle & Nerve17，1264-1270，1994)。而且，业已报道有条件地过度表达SK亚型受体之一(SK3)的小鼠，在低氧分压下对缺氧表现出异常呼吸反应(C.T.Bond等，Science 289，1942-1946，2000)。
已知具有SK通道阻断活性的化合物有二(苯并咪唑及)化合物例如1，1’-(α，α’-对二甲苯)-3，3’-(α，α’-间二甲苯)-二(苯并咪唑)(WO00/01676)、环芳(cyclophan)化合物例如7，18-二氮杂-3，4(1，4)-二苯(dibenzena)-1，6(1，4)-联喹啉(diquinolina)-环octadecaphan 3三氟乙酸水合物(WO97/48705)、交联的双喹啉化合物例如1，4-二-(2-甲基-喹啉-4-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(美国专利号5,866,562)、具有环己烷-1，1’(2’H)-螺异喹啉部分的化合物(WO02/79189)和二-苯并咪唑化合物例如2-[4-(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯并咪唑-5-基胺(WO03/094861)。
发明的公开发明将解决的问题 本发明的目的是提供一种新的具有极佳的SK通道阻断活性、可用作药物的含氮杂-双环化合物。
解决问题的措施 本发明涉及下式[I]的含氮杂-双环化合物或其药学上可接受的盐 其中R0是氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、低级烷基、氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)或杂芳基，R1是下式的基团
R11和R12可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷氧基-低级烷基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分被低级烷基任选取代)、低级烷氧基-羰基、含氮杂环基取代的低级烷基或被低级烷基任选取代的含氮杂环基，或两基团在它们末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基被低级烷基任选取代)，X为N或CH，m为整数0或1，A为下式的基团 Alk为低级亚烷基，X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，n为整数0或1，D1、D2和D3为N或CH，R2为被1或2个选自以下的基团任选取代的芳基(或杂芳基)卤原子、被卤原子任选取代的低级烷基、被卤原子任选取代的低级烷氧基、低级烷酰基和被1或2个低级烷基任选取代的氨基，R3为氢原子或低级烷基且Q为低级亚烷基。
发明的作用 在竞争性结合测定中，本发明的化合物[I]或其药学上可接受的盐对已知为选择性SK通道阻断剂的蜂毒明肽具有显著的拮抗活性。因此，化合物[I]或其药学上可接受的盐可用作SK通道阻断剂，适用于治疗和/或预防SK通道相关性疾病例如胃肠蠕动紊乱(例如便秘、肠易激惹综合征、术后肠梗阻、胃食管返流疾病)、中枢神经系统紊乱(例如记忆和学习障碍、情感障碍、阿尔茨海默氏病、抑郁、帕金森氏病)、肌强直性肌营养不良或睡眠呼吸暂停。
实施本发明的最佳方式 本发明的化合物[I]的具体实例包括下式[IA]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R0为氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、低级烷基、被低级烷基任选取代的氨基或杂芳基，R1A为下式的基团 R11A和R12A可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷氧基-低级烷基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分被低级烷基任选取代)、低级烷氧基-羰基或含氮杂环基取代的低级烷基，或两基团在它们的末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基被低级烷基任选取代)，X为N或CH，m为整数0或1，A为下式的基团 Alk为低级亚烷基，X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，n为整数0或1，
D1、D2和D3为N或CH，R2A为被低级烷氧基任选取代的芳基或被选自低级烷基和低级烷氧基的基团任选取代的杂芳基，R3为氢原子或低级烷基，Q为低级亚烷基；前提是当D1、D2和D3全部都为N且A为下式的基团时 R0和R3二者不能同时为氢原子。
更具体地讲，上述化合物[IA]的实例包括(1)其中R1A为式(Aa)基团，以及R11A和R12A中之一为氢原子或氨基-低级烷基(所述氨基部分被低级烷基任选取代)，而另一个为低级烷基、低级烷酰基、环-低级烷基-羰基或低级烯酰基的化合物；和(2)其中R1A为式(Ab)基团，以及R11A和R12A中之一为氢原子、低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、环-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基被低级烷基任选取代)的化合物。
在上述本发明的化合物[IA]中，R11A和R12A中杂环基的实例可以是饱和或不饱和的5-至8-元含氮杂单环基(所述杂环基还可包含作为非氮原子的杂原子的氧原子)。这样的杂单环基可以为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂基或阿辛因基(azeocinyl)。
R2A中芳基的实例包括苯基，杂芳基的实例包括含1至3个选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子的5-或6-元杂芳基。这样的杂芳基可包括噻吩基、吡啶基或噻唑基。
在上述本发明的化合物[IA]中，优选的实例包括这样的化合物，其中R2A是低级烷氧基-苯基(例如乙氧基苯基)、低级烷基-吡啶基(例如正丙基吡啶基)、低级烷氧基-吡啶基(例如乙氧基吡啶基)或低级烷基-噻唑基(例如正丙基噻唑基)。
在上述化合物[IA]中，更优选的化合物实例可以是其中Q为亚甲基的化合物。
在上述化合物[IA]中，特别优选的化合物实例包括以下化合物或其药学上可接受的盐(1)下式[IA-a]的化合物 其中R01为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)或噻吩基，R11Aa和R12Aa中之一为氢原子或氨基-低级烷基(所述氨基部分被低级烷基任选取代)，而另一个为低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基或环-低级烷基-羰基，R21A为低级烷氧基-苯基、低级烷基-吡啶基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3A为氢原子或低级烷基，A1为下式的基团 或 其它符号如上定义，前提是当A1为下式基团时 R01和R3A二者不能同时为氢原子；(2)下式[IA-b]的化合物
其中R02为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)或噻吩基，R11Ab和R12Ab中之一为低级烷基，而另一个为低级烷氧基-低级烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元杂-单环基(所述杂-单环基被低级烷基任选取代，并且还可包含作为杂原子的氧原子)，R22A为低级烷氧基-苯基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3B为氢原子或低级烷基，A2为下式基团 或 且其它符号如上定义，前提是当D1、D2和D3都为N且A2为下式基团时 R02和R3B二者不能同时为氢原子；和(3)下式[IA-c]的化合物
其中R03为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)或噻吩基，R11Ac和R12Ac中之一为氢原子、低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分被低级烷基任选取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、环-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元杂单环基(所述杂单环基可被低级烷基取代，且还可包含作为非氮原子的杂原子的氧原子)，R23A为低级烷氧基-苯基、低级烷基-吡啶基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3C为氢原子或低级烷基，A3为下式基团 或 且其它符号如上定义，前提是当A3为下式基团时 R03和R3C二者不能同时为氢原子。
在化合物[IA-c]中，更优选的化合物的实例可以是这样的化合物，其中R11Ac和R12Ac中之一为低级烷基，而另一个为低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或羟基-低级烷基。
上述特别优选的化合物[I]的具体实例包括以下化合物或其药学上可接受的盐7-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-氯代-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[1-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N，N-(二异丙基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
本发明化合物[I]的另外的具体实例包括下式[IB]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1B为下式(Ba)或(Bb)的基团 R11B和R12B可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基-羰基、低级烯酰基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分被低级烷基任选取代)或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基；R13和R14可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分被低级烷基任选取代)、被低级烷基任选取代的含氮杂环基或被含氮杂环基取代的低级烷基，n为整数0或1，Q为低级亚烷基，R2B为下式的基团
R30为卤原子，R31为被卤原子任选取代的低级烷基，R32、R33、R34和R35为低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷酰基或氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)，R36、R37和R38为低级烷基、低级烷氧基或低级烷酰基，前提是(i)当R1B为式(Ba)的基团时，R32、R33和R34不是低级烷基或低级烷氧基，且(ii)当n为整数0时，R2B不是下式基团 上述化合物[IB]更具体的实例包括以下化合物其中R1B为式(Ba)取代的环己基，R11和R12中之一为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或被含氮杂环基取代的C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基、C2-7烷酰基或C3-8环烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基，Q为C1-6亚烷基，R2B为下式基团 R33为卤代-C1-6烷氧基、C2-7烷酰基或二(C1-6烷基)氨基，R35为C1-6烷氧基，R36为C1-6烷基，R37为C2-7烷酰基且R38为C1-6烷氧基的化合物；或其中R1B为式(Bb)的取代的哌啶基，R13和R14中之一为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或被含氮杂环基取代的C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基、C1-6烷基取代的含氮杂环基、C2-7烷酰基或C3-8环烷基-羰基，Q为C1-6亚烷基，R2B为下式基团
R32为C1-6烷氧基，R33为C1-6烷基或C1-6烷氧基且R34为C1-6烷基的化合物。
就上述本发明化合物[IB]而言，R11B、R12B、R13或R14中的含氮杂环基是饱和或不饱和的含氮5-或6-元杂环基，例如吡咯烷基或哌啶基。
在上述本发明化合物[IB]中，优选实例包括其中Q为亚甲基的化合物。
在化合物[IB]中，更优选的实例包括下式[IB-a]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R11Ba和R12Ba中之一为低级烷基，而另一个为羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成5-或6-元含氮杂环基，R21B为下式基团； R30A为卤原子，R31A为卤代-低级烷基，R33A为被低级烷基任选取代的氨基或低级烷酰基，R36A为低级烷基，R37A为低级烷酰基，R38A为低级烷氧基且n为整数0或1；前提是当n为整数0时，R21B不是下式基团
其它优选的化合物实例包括下式[IB-b]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R13A和R14A中之一为低级烷基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分被低级烷基任选取代)、被低级烷基任选取代的5-或6-元含氮杂环基或被5-或6-元含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，R22B为下式基团 R32B为低级烷氧基，R33B为低级烷基或低级烷氧基且R34B为低级烷基。
在上述化合物[IB]中，更优选的实例包括(1)化合物[IB-a]，其中R11Ba和R12Ba中之一为C1-4烷基(例如叔丁基)，而另一个为羟基-C1-4烷基(例如羟乙基)或C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如甲氧基乙基)，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成6-元含氮杂环基(例如哌啶基)，R30A为氟原子，R31A为三氟代-C1-4烷基(例如三氟甲基)，R33A为二(C1-4烷基)氨基(例如二甲氨基)或C2-5烷酰基(例如乙酰基或丙酰基)，R36A为C1-4烷基(例如甲基、乙基或丙基)，R37A为C2-5烷酰基(例如乙酰基或丙酰基)，R38A为C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)；和(2)化合物[IB-b]，其中
i)R13A和R14A中之一为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)或C1-4烷基取代的含氮6-元杂环基(例如甲基哌啶基)，而另一个为C1-4烷基(例如异丙基或叔丁基)、羟基-C1-4烷基(例如羟乙基)或C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如甲氧基乙基)，R32B为C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)，R33B为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，R34B为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)；或ii)R13A和R14A中之一为二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基(例如二甲氨基乙基或二异丙基氨基乙基)或含氮5-元杂环基取代的C1-4烷基(例如吡咯烷基乙基)，而另一个为C2-5烷酰基(例如乙酰基)或C3-6环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，R32B为C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)，R33B为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)且R34B为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)。
上述化合物[IB]的特别优选的实例包括以下化合物或其药学上可接受的盐4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(6-丙酰基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(3-甲氧基环己基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)-4-[4-[[反式-4-[[N-叔丁基-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[2-氟代-3-(三氟甲基)苄基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N，N-二异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
当本发明的化合物[I]在R1的取代基上存在不对称碳原子时，可由于其所述不对称碳原子而以其立体异构体形式(非对映体、旋光异构体)存在，本发明也包括这些立体异构体及其混合物。
在竞争性结合测定中，本发明的化合物[I]或其药学上可接受的盐对已知为选择性SK通道阻断剂的蜂毒明肽具有显著的拮抗活性。因此，化合物[I]或其药学上可接受的盐可用作SK通道阻断剂，其适用于治疗和/或预防SK通道相关性疾病例如胃肠蠕动紊乱(例如便秘、肠易激惹综合征、术后肠梗阻、胃食管返流疾病)、中枢神经系统紊乱(例如记忆和学习障碍、情感障碍、阿尔茨海默氏病、抑郁、帕金森氏病)、肌强直性肌营养不良或睡眠呼吸暂停。
而且，本发明化合物的毒性低，作为药物是安全的。
本发明的化合物[I]在临床上使用时可采用游离形式也可采用其药学上可接受的盐形式。化合物[I]的药学上可接受的盐包括无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸)的盐或有机酸(例如乙酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或马来酸)的盐。此外，当本发明的化合物[I]在其分子中包含羧基等时，药学上可接受的盐的实例包括与碱例如碱金属所成的盐(例如钠盐、钾盐)或与碱土金属所成的盐(例如钙盐)。
化合物[I]、其盐或其中间体或中间体的盐包括分子内盐或其加成盐，以及其溶剂合物或水合物。
本化合物[I]或其药学上可接受的盐可口服或胃肠外给药，可配制成常规药用制剂例如片剂、粒剂、微粒剂、胶囊、散剂、注射剂或吸入剂。
本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐的剂量可根据给药途径、患者的年龄、体重和病情而改变。例如，当以注射剂给药时，剂量通常在约0.0001至1mg/kg/天范围，优选在约0.001至0.1mg/kg/天范围。当以口服制剂给药时，通常在约0.001至100mg/kg/天范围，优选在0.01至10mg/kg/天范围内。
本发明的化合物[I]可通过例如以下的方法制备，但不应视为只限于这些方法。
过程A在本发明的化合物[I]中，下式[I-a]化合物 可通过使下式[IIa]化合物或其盐
与下式[IIIa]化合物R1-COOR4[IIIa]反应制备，在式[I-a]中-C(＝O)-Aa-表示的基团是下式的基团 X21为N或CH，其它符号如上定义；在式[IIa]中各符号如上定义；在式[IIIa]中R4为氢原子、低级烷基或苄基，且其它符号如上定义。
当R4为氢原子时，上述反应可在缩合剂的存在下，在溶剂中，在活化剂和碱存在或不存在下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷等。
缩合剂包括例如二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸(WSC·HCl)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、二异丙基碳化二亚胺(DIPCI)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷子基(PyBOP)、羰基二(三唑)、N-环己基碳化二亚胺-N′-丙基氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳化二亚胺)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、溴代三吡咯烷子基六氟磷酸盐(PyBroP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、氯代-1，1，3，3-四甲基脲六氯锑酸盐(ACTU)等。活化剂的实例包括1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)、羟基邻苯二甲酰亚胺(HOPht)、五氟苯酚(Pfp-OH)、1-羟基苯并三唑-6-亚磺酰氨基(sulfonamido)甲基聚苯乙烯(PS-HOBt)等。碱包括例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠等。
在上述过程中，每摩尔化合物[IIIa]可用化合物[IIa]的量为0.3至10摩尔，优选0.5至2摩尔。每1摩尔化合物[IIa]或[IIIa]可用缩合剂的量为1至10摩尔，优选1.5至4摩尔。每1摩尔化合物[IIa]或[IIIa]可用碱的量为1至10摩尔，优选2至4摩尔。每1摩尔化合物[IIa]或[IIIa]可用活化剂的量为1至10摩尔，优选1.5至4摩尔。反应可在-20至80℃、优选0至30℃进行。
同时，当化合物[IIIa]中的R4为氢原子时，制备化合物[I-a]的反应过程A可如下进行将所述化合物转化为羧基上的反应衍生物(例如酰卤化物、混合酸酐)等，在存在或不存在溶剂的情况下，在上述碱的存在下，使反应衍生物与化合物[IIa]反应。
当化合物[IIIa]中的R4为低级烷基或苄基时，反应过程A也可如下进行用常规方法例如水解、酸解(用盐酸、甲酸、三氟乙酸等)或氢化将化合物转化为对应的羧酸化合物，然后用上述方法使羧酸化合物与化合物[IIa]反应。
而且，当化合物[IIIa]中的R4为低级烷基或苄基时，反应过程A也可如下进行在溶剂中或无溶剂的情况下，在碱的存在下，使酯化合物[IIa]与化合物[IIIa]直接反应。溶剂包括不干扰反应的任何溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇等。碱包括例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-十一碳烯(DBU)、二甲氨基吡啶(DMAP)等。
在上述过程中，每摩尔化合物[IIa]可用化合物[IIIa]的量为0.3至10摩尔，优选0.5至2摩尔。每1摩尔化合物[IIa]或[IIIa]可用碱的量为1至10摩尔，优选1至4摩尔。反应可在25至150℃、优选60至120℃进行。
过程B
在上述化合物[I]中，下式[I-b]化合物 可用下式[IIb]化合物、其反应性衍生物或其盐 与下式[IIIb]化合物或其盐反应制备 在式[I-b]中各符号与如上定义相同；在式[IIb]中各符号与如上定义相同；在式[IIIb]中各符号与如上定义相同。
在用化合物[IIb]或其盐与化合物[IIIb]制备化合物[I-b]的情况下，该反应可在缩合剂的存在下，在溶剂中，可在活化剂或碱的存在或不存在下进行。这样的溶剂、缩合剂、活化剂和碱可选自上述过程A中示例的那些。化合物[IIb]的盐可以是盐酸盐等。
在用化合物[IIb]的反应性衍生物(例如对应的酰卤化物)的情况下，这样的反应可在碱(上述过程A中示例的那些碱)的存在下，在溶剂中进行。
在上述各过程中，每摩尔化合物[IIb]或其反应衍生物可用化合物[IIIb]的量为0.8至3摩尔，优选1至1.5摩尔。每1摩尔化合物[IIb]或[IIIb]可用碱的量为1至4摩尔，优选2至3摩尔。
反应可在-20至150℃、优选0至60℃进行。
过程C上述化合物[I-a]也可用下式[IIc]化合物 其中各符号如同上述定义，与下式[IIIc]化合物反应制备R2-Q-X3[IIIc]其中X3为反应性残基，其它符号如同上述定义。
化合物[IIc]与化合物[IIIc]的反应可在脱水剂或碱的存在下在适当溶剂中进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基-乙烷、1，4-二氧六环、甲苯、苯等。在X3为羟基的情况下，脱水剂可以是低级烷基偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二异丙酯)与三取代的膦(例如三苯膦或正膦)的组合。此外，在X3为离去基团例如卤原子、低级烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基的情况下，碱的实例包括碱金属醇盐(例如氢氧化锂)、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属烷氧化物、二异丙基氨化锂(LDA)等。
在上述过程中，每摩尔化合物[IIc]可用化合物[IIIc]的量为1至5摩尔，优选1至2摩尔。每1摩尔化合物[IIc]或[IIIc]可用脱水剂的量为1至5摩尔，优选1至2摩尔。反应可在-20至100℃、优选0至30℃进行。
过程D在本发明的化合物[I]中，下式[I-d]化合物
可用下式[IId]化合物 与下式[IIId]的胺化合物反应制备(R11d)(R12d)NH [IIId]在式[I-d]中，R11d和R12d可以相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)、低级烷氧基-羰基或含氮杂环基取代的低级烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基可被低级烷基取代)，且其它符号与上述定义相同；在式[IId]中，Rx为氧代基，而其它符号与上述定义相同；在式[IIId]中各符号与上述定义相同。
本发明可在还原剂的存在下或在催化氢化的条件下，在适当溶剂中进行。
在使用还原剂的情况下，溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、甲苯、苯、乙酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸等。还原剂的实例包括大孔甲基聚苯乙烯三乙铵氰基硼氢化物(MP-氰基-硼氢化物)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。每摩尔化合物[IId]可用化合物[IIId]的量为1至10摩尔，优选1至2摩尔。每1摩尔化合物[IId]或[IIId]可用还原剂的量为1至10摩尔，优选1至4摩尔。反应可在-20至100℃、优选0至40℃进行。
在催化氢化的情况下，溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、甲苯、苯、乙酸、硫酸、盐酸等。催化剂的实例包括披钯碳、钯黑(palladium-black)、氧化铂等。每摩尔化合物[IId]可用化合物[IIId]的量为1至10摩尔，优选1至2摩尔。每1摩尔化合物[IId]或[IIId]可用催化剂的量为0.01至1摩尔，优选0.05至0.2摩尔。反应可在-20至100℃、优选0至40℃进行。
本发明的目标化合物[I]也可通过将以上获得的化合物[I]中R1的取代基经分子内转化为其它目标取代基制备。这样的分子内转化方法可根据目标取代基的种类选择，例如可按照以下方法(a)至(e)实施。
方法(a)在R1中具有含取代的低级烷氧基的取代基的本发明目标化合物[I]可如下制备(1)使R1中具有含羟基的取代基的化合物[1]与含对应取代基的低级烷基卤化物在碱(例如氢化钠、碳酸钾)的存在下反应，或(2)使R1中具有含羟基的取代基的化合物[1]与含对应取代基的低级链烷醇在脱水剂(例如三取代的膦(例如三苯基膦)或低级烷基偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸异丙酯))的存在下在溶剂中反应。
方法(b)在R1中具有含低级烷基-氨基的取代基的本发明目标化合物[I]可如下制备使R1中具有含伯或仲氨基的取代基的对应化合物[I]与对应的低级烷基卤化物在碱的存在下在适当溶剂中反应。
方法(c)
在R1中具有含酰基-氨基(例如低级烷酰基-氨基)的取代基的本发明目标化合物[I]，即下式[I-D]化合物 可通过使R1中具有含伯或仲氨基的取代基的本发明对应的化合物[I]，即下式[I-E]化合物 与下式[IV]的羧酸化合物或其反应性衍生物(例如对应的酰卤化物例如酰基氯)反应Rb-COOH[IV]按照上文过程A描述的相同方法制备，在式[I-D]中，R1C为下式基团 Ra为氢原子或二(低级烷基)氨基-低级烷基，Rb为低级烷基、环-低级烷基或低级链烯基，且其它符号如同上述定义；在式[I-E]中，R1D为下式(a2)或(b2)基团 其它符号如同上述定义；在式[IV]中，各符号如同上述定义。
方法(d)
R1中具有含二取代氨基的取代基的本发明目标化合物[I]，即下式[I-F]化合物 可通过使R1中含包括仲氨基在内的取代基的对应化合物[I]，即下式[I-G]化合物 与式[V]的醛化合物或其水合物反应Rd-CHO[V]按照上文方法(c)描述的相同方法制备，在式[I-F]中，R1E为下式(a3)或(b3)基团 Rc为低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、环-低级烷基-羰基、低级烷氧基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，Rd-CH2-为低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，且其它符号如同上述定义；在式[I-G]中，R1F为下式(a4)或(b4)基团
且其它符号如同上述定义；在式[V]中，各符号如同上述定义。
方法(e)具有包含下式的含氮杂-单环基的取代基的本发明目标化合物[I] R1中的q为整数4至7，可通过使具有含氨基的取代基的对应化合物[I]与式[VIII]化合物Xa-(CH2)q-Xb[VIII]其中Xa和Xb为卤原子，而其它符号如同上述定义，在碱的存在下，在适当溶剂中反应制备。
在进行上述过程A至D和方法(a)至(e)中，当原料或中间化合物具有官能基例如氨基等时，如果需要，可根据合成化学的常规方法对官能基进行保护及其后的脱保护。
例如，可根据以下反应方案描述的方法制备用于制备本发明化合物[I]的各中间体化合物[IIa]、[IIb]、[IIc]和[IId]。
在上述反应方案中，G为氢原子或氨基保护基，Z为羧基保护基，X3为羟基或离去基团，Xc为卤原子、甲硫基、甲氧基或甲基亚磺酰基，Xd为氢原子或反应残基，且其它符号如同上述定义。
用化合物[VII]与化合物[VIII]制备化合物[IX]的反应可在存在或不存在活化剂和存在或不存在添加剂的情况下，在溶剂中或无任何溶剂的情况下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、乙腈等。活化剂的实例包括六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)、N，O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺、氯代三甲基硅烷等。添加剂的实例包括硫酸铵、盐酸三乙胺、盐酸吡啶等。每摩尔化合物[VII]可用化合物[VIII]的量为1至10摩尔，优选1至4摩尔。每1摩尔化合物[VII]可用活化剂的量为1至20摩尔，优选2至4摩尔。每1摩尔化合物[VII]可用添加剂的量为0.01至10摩尔，优选0.05至0.5摩尔。反应可在0至200℃、优选80至150℃进行。
将化合物[VII]卤化制备化合物[VII-A]的反应可在存在或不存在碱的情况下，在溶剂中或不需任何溶剂下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等。卤化剂可以是磷酰氯、五氯化磷、聚磷酸、亚硫酰氯、磺酰氯等。碱可以是二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。
每1摩尔化合物[VII]可用卤化剂的量为1至50摩尔，优选1至20摩尔。每1摩尔化合物[VII]可用碱的量为1至10摩尔，优选1至2摩尔。反应可在-20至150℃、优选25至125℃进行。
在化合物[VII-A]中基团Xc为卤原子的情况下，如果需要可将所述基团转化为甲硫基、甲氧基或甲基亚磺酰基，可选择含所需基团Xc的化合物并用于以下反应步骤。将Xc(卤原子)转化为甲硫基或甲氧基的反应可在甲硫醇、甲醇、甲基硫醇金属盐或甲醇金属盐的存在下，在溶剂中或不需任何溶剂下，在存在或不存在碱的情况下进行。甲基硫醇金属盐和甲醇金属盐中的金属可以是碱金属例如钠、钾、锂或钙。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜等。碱可以是二异丙基氨化锂、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯等。
每1摩尔其中Xc为卤原子的化合物[VII-A]可用甲硫醇、甲醇、甲基硫醇金属盐或甲醇金属盐的量为1至100摩尔，优选1至20摩尔。每1摩尔其中Xc为卤原子的化合物[VII-A]可用碱的量为1至10摩尔，优选1至4摩尔。反应可在-20至100℃、优选-20至30℃进行。
其中Xc为甲基亚磺酰基的化合物[VII-A]可通过使其中Xc为甲硫基的化合物[VII-A]与氧化剂反应制备。本反应可在溶剂中或不需任何溶剂下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等。氧化剂可以是间氯过苯甲酸、高碘酸钠等。
每1摩尔化合物[VII-A]可用这样的氧化剂的量为1至5摩尔，优选1至1.5摩尔。反应可在-20至80℃、优选0至25℃进行。
用化合物[VII-A]与化合物[VIII]制备化合物[IX]的反应可在溶剂中或不需任何溶剂下，在存在或不存在碱和存在或不存在添加剂的情况下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、叔丁醇等。碱可以是碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯、二异丙基氨化锂等。活化剂可以是活化的锌粉、四(三苯膦)钯、二(三苯膦)二氯化钯、[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]二氯化钯、[1，2-二(二苯膦)乙烷]二氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯膦、1，1’-二(二苯膦)-二茂铁、三(2-呋喃基)膦、2，2’-二(二苯膦)-1，1’-联萘(BINAP)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨等或其组合。每1摩尔化合物[VII-A]可用化合物[VIII]的量为0.5至10摩尔，优选1至4摩尔。每1摩尔化合物[VII-A]可用碱的量为1至10摩尔，优选1至4摩尔。每1摩尔化合物[VII-A]可用添加剂的量为0.1至10摩尔，优选0.1至3摩尔。反应可在-20至150℃、优选0至120℃进行。同时，在相同反应容器内不需离析这样的中间化合物[VII-A]也可连续完成上述化合物[VII]与化合物[VII-A]以及化合物[VII-A]与化合物[VIII]的反应。
用化合物[IX]与化合物[X]制备化合物[XI]的反应可在脱水剂或碱的存在下在适当溶剂中进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、甲苯等。在X3为羟基的情况下，缩合剂的实例包括二(低级烷基)偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二异丙酯)与三取代的膦(例如三苯膦或正膦)的组合。在X3为离去基团(例如卤原子、低级烷基-磺酰基氧基或芳基-磺酰基氧基)的情况下，碱可以是碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂)、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属低级烷醇盐、二异丙基氨化锂(LDA)等。
每1摩尔化合物[IX]可用化合物[X]的量为1至5摩尔，优选1至2摩尔。每1摩尔化合物[IX]或[X]可用脱水剂的量为1至5摩尔，优选1至2摩尔。每1摩尔化合物[IX]或[X]可用碱的量为1至10摩尔，优选1至2摩尔。反应可在-20至100℃、优选0至30℃进行。
按照用化合物[VII-A]与化合物[VIII]制备化合物[IX]的反应中描述的相同方法，可进行用化合物[VII-A]与化合物[XIII]制备化合物[XIV]的反应、用化合物[XII]与化合物[XIII]制备化合物[XV]的反应、用化合物[XII]与化合物[VIII]制备化合物[XI]的反应。
按照用化合物[IX]与化合物[X]制备化合物[XI]的反应中描述的相同方法，可进行用化合物[VII-A]与化合物[X]制备化合物[XII]的反应以及用化合物[XIV]与化合物[X]制备化合物[XV]的反应。
可根据常规方法将化合物[XI]中氨基保护基G移去。氨基保护基可以是苄基、低级烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)等。
可根据常规方法将化合物[XV]中羧基保护基Z移去。这样的羧基保护基Z的实例包括低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基等。
可按照过程A描述的相同方法进行用其中G为氢原子的化合物[IX]与化合物[IIIa]制备化合物[IIc]的反应。
可按照过程A描述的相同方法进行用化合物[IIb]与化合物[XVI]制备化合物[IId]的反应。
在本发明中作为原料的化合物[IIIa]、[IIIb]、[IIIc]或[IIId]为已知化合物或可根据合成化学领域常规方法获得的化合物。例如，化合物[IIIa]的制备可通过使下式化合物； 或下式[XVIII]化合物 经受酰胺化，然后在下式[XIX]化合物的存在下还原或还原性胺化(R11)(R12)NH [XIX]或使下式[XX]化合物 与化合物[XIX]反应；在式[XVII]中，各符号如同上述定义；在式[XVIII]中，R为羧基、甲酰基或氧代基，其它符号如同上述定义；在式[XIX]中，各符号如同上述定义；在式[XX]中，X4为卤原子，且其它符号如同上述定义。
此外，化合物[IIIb]的制备可通过使下式[XXI]化合物 经受酰胺化，然后在化合物[XIX]的存在下还原或还原性胺化；在式[XXI]中，R为羧基、甲酰基或氧代基，且其它符号如同上述定义。
由此获得的中间体化合物例如化合物[IIIa]也可这样制备将所述化合物中R1上的取代基(R11和/或R12)经分子内转化为其它所需取代基。这样的分子内转化过程可根据目标取代基的种类选择，可将N-烷基化、N-酰化、O-烷基化等用于这样的转化。
同时，用于制备化合物[IB]的中间体化合物、下式[IIa-i](其中各符号如同上述定义)的化合物 可根据上述获得化合物[IIa]的反应方案如下制备使式[VII-i]化合物(各符号如同上述定义) 与式[VIII-i]化合物(各符号如同上述定义)反应 得到式[IX-i]化合物(各符号如同上述定义) 使产物[IX-i]与下式[X-i]化合物(各符号如同上述定义)R2B-Q-X3[X-i]反应，移去保护基G。
如果需要，可将上述过程A至D或方法(a)至(e)中获得的本发明化合物[I]转化为其药学上可接受的盐。这样的转化可根据本领域普通技术人员已知的方法进行。
在本发明中，“低级烷基”是指具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。“低级烷氧基”是指具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。“低级亚烷基”是指具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。“低级烷酰基”是指具有2至7个碳原子、优选2至5个碳原子的直链或支链烷酰基。“环-低级烷基”是指具有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的环烷基。“低级链烯基”是指具有2至8个碳原子、优选2至4个碳原子的直链或支链链烯基。“低级烯酰基”是指具有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的直链或支链烯酰基。“卤原子”是指氟、氯、溴或碘原子。“杂芳基”是指含氮、硫或氧的5-至14-元杂芳基，优选5-至6-元单环杂芳基或9-至10-元双环杂芳基，它包含至少1个氮原子作为杂原子。
实施例 通过以下实施例和参考实施例更详细地解释本发明，但不应将其视为限制本发明的范围。
实施例A1(1)将2N氢氧化钠溶液(100μL)加入反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]-甲基]环己烷羧酸甲酯(43mg；在参考实施例A1中获得的化合物)在乙醇(1.0mL)中的溶液中，在60℃将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入5N HCl(50μL)，真空浓缩混合物，得到粗产物反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己烷羧酸。向化合内中顺序加入过量氯仿(1.0mL)、6-氯代-1-(3-乙氧基-苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(38 mg；在参考实施例A7中获得的化合物)、1-羟基苯并三唑(21mg)、三乙胺(85μL)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(38mg)，在室温将混合物搅拌过夜。用氯仿(2mL)稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。搅拌后，将有机层分离和浓缩，所得粗产物用高效液相层析(HPLC)(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(51mg，产率81％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；626/628[M+H]+ (2)将2N HCl(41μL)加入以上步骤(1)获得的化合物(51mg)在水(200μL)中的悬浮液内，将混合物冻干，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(47mg，产率71％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；626/628[M+H]+ 实施例A2(1)向反式-4-(哌啶-1-基)环己烷羧酸盐酸盐(30mg；在参考实施例A2中获得的化合物)中连续加入氯仿(1.0mL)、6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(38mg)、1-羟基苯并三唑(21mg)、三乙胺(85μL)和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐(38mg)，在室温将混合物搅拌过夜。将有机层分离和浓缩，所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(40mg，产率71％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；566/568[M+H]+ (2)用实施例A1-(2)描述的相同方法处理以上步骤(1)获得的化合物(40mg)，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(40mg；产率67％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；566/568[M+H]+ 实施例A3(1)用实施例A1描述的相同方法处理4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯(36mg，在参考实施例A3中获得的化合物)和6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(38mg；在参考实施例A11中获得的化合物)，得到粗制的粗产物6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)将三氟乙酸(1.0mL)加入以上步骤(1)获得的化合物在二氯甲烷(1.0mL)中的悬浮液内，在室温将混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物，所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(29 mg，产率54％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；539/541[M+H]+ (3)用实施例A1-(2)描述的相同方法处理以上步骤(2)获得的化合物(29mg)，得到6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)-甲基]-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(29mg，产率55％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；539/541[M+H]+ 实施例A4(1)用实施例A1描述的相同方法处理4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(30mg；在参考实施例A4中获得的化合物)，得到粗产物6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[4-[2-(二甲氨基)乙基氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)将乙酰氯(16mg)加入以上步骤(1)获得的化合物和吡啶(32mg)在氯仿中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。将有机层浓缩，所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[4-N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(35mg，产率58％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；605/607[M+H]+ (3)用实施例A1-(2)描述的相同方法处理以上步骤(2)获得的化合物(35mg)，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[4-N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(35 mg，产率55％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；605/607[M+H]+ 实施例A5用实施例A2描述的相同方法处理在参考实施例A8中获得的对应的原料，得到1-(3-乙氧基苄基)-3-甲基-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(46mg，产率78％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；546[M+H]+ 实施例A6(1)向4-(4-羧基哌啶-1-基)-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(50mg；在参考实施例A9-(3)中获得的化合物)中连续加入氯仿(1mL)、4-哌啶子基哌啶(26mg)、1-羟基-苯并三唑(24mg)、三乙胺(17μL)和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)-丙基]碳化二亚胺盐酸盐(35mg)，在室温将混合物搅拌17小时。用氯仿(5mL)稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。搅拌后，将有机层分离，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(44mg，产率69％)，为无定形固体。MS(APCI)m/z；532[M+H]+ (2)将2N HCl(41μL)加入以上步骤(1)获得的化合物在乙醇中的溶液中，真空浓缩混合物。将所得残留物的水溶液(1mL)低压冻干，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(48mg，产率66％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；532 [M+H]+ 实施例A7
用实施例A2描述的相同方法处理在参考实施例A11中获得的化合物(34mg)，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[1-[[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(17mg；产率50％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；531[M+H]+ 实施例A8(1)用实施例A6-(1)描述的相同方法处理在参考实施例A9中获得的化合物(4-(4-羧基-哌啶-1-基)-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，1.37g)和4-哌啶酮一盐酸盐一水合物(755mg)，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.52g，产率定量的)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；463[M+H]+ (2)将乙酸(15μL)加入以上步骤(1)获得的化合物(46mg)、N，N-二甲基乙二胺(18mg)和MP--氰基硼氢化物(86mg)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中，在室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入MP-异氰酸酯(100mg)，在室温将混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液。所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到4-[4-[[4-[(2-二甲氨基乙基)氨基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；535[M+H]+ (3)在冰冻下将乙酰氯(14μL)在二氯甲烷(0.5mL)和吡啶(20μL)中的溶液加入以上步骤(2)获得的化合物在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)，将混合物剧烈搅拌30分钟。分离有机层并用氯仿(2mL)提取水层。将提取液真空浓缩，所得残留物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到4-[4-[[4-[N-乙酰基-(2-二甲氨基乙基)氨基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(12mg，两步骤的产率21％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；577[M+H]+ (4)用实施例A1-(2)描述的相同方法处理在以上步骤(3)中获得的化合物(12mg)，得到4-[4-[[4-[N-乙酰基-(2-二甲氨基乙基)-氨基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(13mg，产率定量的)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；577[M+H]+ 实施例A9至A114用实施例A1至A8中之一的相同方法处理对应的原料，得到下表1至22中显示的化合物。
表1
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表2
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表3
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表4
*盐酸盐Me甲基，Et乙基 表5
*盐酸盐Me甲基，Et乙基 表6
*盐酸盐
Me甲基，Et乙基 表7
*盐酸盐Me甲基，Et乙基 表8
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基 表9
**二盐酸盐Et乙基 表10
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基 表11
*盐酸盐，**二盐酸盐
Me甲基，n-Pr正丙基 表12
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表13
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基 表14
*盐酸盐，Me甲基，n-Pr正丙基 表15
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基 表16
*盐酸盐，Me甲基，n-Pr正丙基
表17
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表18
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表19
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基 表20
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基 表21
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基
表22
**二盐酸盐，Et乙基 实施例A115在0℃将60％氢化钠油状分散液(15mg)加入在参考实施例A13-(2)中获得的化合物(54mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中。将混合物搅拌0.5小时后，向其中滴加在参考实施例A12-(1)中获得的化合物(42mg)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，在室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用氯仿提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥和浓缩。所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化并用盐酸处理，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐(10mg，产率15％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；591[M+H]+ 实施例A116用实施例A2和A8(2)描述的相同方法处理对应的原料，得到1-(3-乙氧基苄基)-6-甲氧基-4-[4-[4-N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基乙基)氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(37mg，产率59％)，为无定形粉末。
MS(APCI)m/z；601[M+H]+ 实施例B1(1)将2N氢氧化钠溶液(100μL)加入反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)-氨基]甲基]环己烷羧酸甲酯(43mg，在参考实施例A1中获得的化合物)在乙醇(1mL)中的溶液中，在60℃将混合物搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入5N HCl(50μL)，浓缩混合物。向残留物内连续加入氯仿(1mL)、1-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶三盐酸盐(34mg)、0.5M 1-羟基苯并三唑的二甲基甲酰胺溶液(0.3mL)、三乙胺(84μL)和0.5M 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的氯仿溶液(0.4mL)，在室温将混合物搅拌12小时。用氯仿(2mL)稀释反应混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)加入其中。搅拌后，将有机层分离和浓缩。所得粗产物用HPLC(XTerra PrepMS C18柱Waters Ltd.，溶剂10mM碳酸铵/甲醇＝1∶1→5∶95)纯化，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)将1N盐酸加入在以上步骤(1)中获得的化合物在乙醇(1mL)中的溶液中，浓缩混合物。使残留物溶于水并低压冻干，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(40mg，产率64％)，为无定形固体。MS(APCI)m/z；592[M+H]+ 实施例B2(1)向反式-4-(哌啶-1-基)环己烷羧酸酯盐酸盐(30mg，在参考实施例A2中获得的化合物)内连续加入氯仿(1mL)、1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶三盐酸盐(34mg)、0.5M1-羟基苯并三唑的二甲基甲酰胺溶液(0.3mL)、三乙胺(84μL)和0.5M1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的氯仿溶液(0.4mL)，在室温将混合物搅拌12小时。用氯仿(2mL)稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)和水(1.5mL)。搅拌后，将有机层分离和浓缩。所得粗产物用HPLC(XTerra PrepMS C18柱WatersLtd.，溶剂10mM碳酸铵/甲醇＝1∶1→5∶95)纯化，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)用实施例B1(2)描述的相同方法处理以上步骤(1)获得的产物，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(43mg，产率76％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；532[M+H]+ 实施例B3(1)在0℃将N，N-二异丙基乙胺(85μL)和氯甲酸对硝基苯酯(49mg)加入1-(3-乙氧基苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(60mg)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌2.5小时。用氯仿(1mL)稀释反应混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)加入其中。搅拌后，将有机层分离，用氯仿提取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝9∶1→0∶10)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[(4-硝基苯氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(72mg，产率100％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；504[M+H]+ (2)在室温将N，N-二异丙基乙胺(61μL)和0.5M在参考实施例A1(4)中获得的4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶的N，N-二甲基乙酰胺溶液(0.42mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(35mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(0.4mL)内，在85℃将混合物搅拌2天。冷却至室温后，用氯仿(2mL)稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)和水(1.5mL)。搅拌后，将有机层分离和浓缩，所得粗产物用HPLC(XTerra PrepMS C18柱；Waters Ltd.，溶剂10mM碳酸铵/甲醇＝1∶1→5∶95)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(3)用实施例B1(2)描述的相同方法处理以上步骤(2)获得的产物，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(30mg，产率73％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z593[M+H]+ 实施例B4至B62用实施例B1至B3中每一项的相同方法处理对应的原料，得到下表23至38显示的化合物。
表23
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表24
*盐酸盐，Et乙基 表25
*盐酸盐 表26
*盐酸盐Me甲基，t-Bu叔丁基
表27
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表28
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表29
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表30
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表31
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表32
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表33
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表34
*盐酸盐，Me甲基，t-Bu叔丁基 表35
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表36
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基 表37
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基 表38
*盐酸盐，Me甲基，n-Pr正丙基 参考实施例A1(1)在-30℃用1小时将亚硫酰氯(254mL)滴加入甲醇(1500mL)内。在室温将混合物搅拌30分钟后，向其中加入反式-环己烷-1，4-二羧酸(500.0g)，在室温将混合物搅拌17小时。真空浓缩反应混合物，所得残留物用氯仿稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗。将有机层分离、用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物从正己烷中结晶，将晶体过滤收集和干燥，得到反式-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(545.0g)。
MS(APCI)m/z；201[M+H]+ (2)在冰冻下向以上步骤(1)获得的反式-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(150.0g)的四氢呋喃溶液(1500mL)内滴加28％甲醇钠/甲醇溶液(149g)和水(13.2g)的混合物，在室温将混合物搅拌3.5小时。向反应混合物中加入正己烷(1500mL)，过滤收集沉淀物。在冰冻下将沉淀物加入浓HCl(50mL)、水(450mL)和氯仿(1000mL)的混合物内，在室温将混合物搅拌20分钟。分离有机层，用氯仿提取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物从正己烷中结晶，将沉淀的晶体经过滤收集并干燥，得到反式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯(106.0g)。
MS(ESI)m/z；185[M-H]- (3)在-50℃和氩气气氛下，用1小时将1.0M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(100mL)滴加入反式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯(14.3g)的四氢呋喃溶液(78mL)内，在-10℃将混合物搅拌1小时。在冰冻下向反应混合物中加入水(160mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(160mL)，用乙酸乙酯(160mL×4)提取混合物。将提取液用盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得到反式-4-(羟甲基)环己烷-羧酸甲酯(13.25g，产率100％)，为油状物。
MS(APCI)m/z；173[M+H]+ (4)在-60℃和氩气气氛下，将二甲基亚砜(4.55g)的二氯甲烷溶液(5mL)滴加入草酰氯(4.48mL)的二氯甲烷溶液(50mL)内，在相同温度下将混合物搅拌15分钟。用30分钟向混合物内滴加以上步骤(3)获得的化合物(5.9g)的二氯甲烷溶液(30mL)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。在-60℃向反应混合物中滴加三乙胺(16.7mL)，在相同温度下将混合物搅拌30分钟，然后在0℃搅拌1小时。将反应混合物用氯仿稀释，连续用水、5％柠檬酸水溶液、水和盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到反式-4-甲酰基环己烷羧酸甲酯(5.32g，产率91％)，为油状物。
(5)在冰冻下将三乙酰氧基硼氢化钠(3.38g)和乙酸(1.28g)连续加入以上步骤(4)获得的化合物(1.81g)和(2-甲氧基乙基)(叔丁基)胺(2.80g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌4天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物2次。将提取液真空浓缩，所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇/氨水＝9∶1∶0.1)纯化，得到反式-[(2-二甲氨基乙基氨基)甲基]环己烷羧酸甲酯(455mg，产率15％)，为油状物。
MS(APCI)m/z；286[M+H]+ 参考实施例A2(1)将二苯基磷酰基叠氮化物(155g)和三乙胺(78.6mL)加入反式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯(在参考实施例A1(2)中获得的化合物，100.0g)在叔丁醇(1000mL)中的溶液中，在60℃将混合物搅拌1小时，然后加热回流17小时。冷却后，向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将水(750mL)加入所得残留物在甲醇(250mL)中的溶液中，在冰冻下将混合物搅拌30分钟。将沉淀物过滤收集，连续用水/甲醇(3∶1，1000mL)和正己烷冲洗并干燥，得到反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(117.0g)。
MS(APCI)m/z；275[M+H]+ (2)将4N HCl/二氧六环(500mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(234.0g)在二氧六环(500mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌19小时。真空浓缩反应混合物，使所得残留物悬浮于乙醚中，将沉淀物过滤收集，得到反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(121.9g)。
MS(APCI)m/z；158[M+H]+ (3)在70℃将以上步骤(2)获得的化合物(10g)、1，5-二碘戊烷(9.2mL)和碳酸钠(16.4g)在四氢呋喃(300mL)/N，N-二甲基乙酰胺(60mL)中的悬浮液搅拌20小时。真空浓缩反应混合物，使残留物溶于乙酸乙酯/水中。将有机层分离，连续用水和盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物用NH-硅胶柱层析(溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1∶5)纯化，得到反式-4-(1-哌啶基)环己烷羧酸甲酯(10.17g)。
MS(APCI)m/z；226[M+H]+ (4)将2N盐酸(70mL)加入以上步骤(3)获得的化合物(10.17g)在二氧六环(130mL)中的溶液中，在105℃将混合物搅拌5小时，同时蒸发甲醇。真空浓缩反应混合物，使所得残留物悬浮于乙醚中。将沉淀物过滤收集，得到反式-4-(1-哌啶基)环己烷羧酸盐酸盐(11.78g，产率定量的)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；212[M+H]+ 参考实施例A3(1)在冰冻下将二碳酸二叔丁酯(6.4g)加入4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(5.08g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌24小时。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，向其中加入水(40mL)。搅拌后，将有机层分离并真空浓缩，得到粗产物4-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]苯甲酸甲酯。
(2)在冰冻下将60％氢化钠的油状分散液(407mg)加入以上步骤(1)获得的化合物(1.5g)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌30分钟。在冰冻下向其中滴加碘乙烷(2.26mL)，在60℃将混合物搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，向其中加入水(20mL)。搅拌后，将有机层分离和浓缩，所得残留物用NH-硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)]氨基甲基]苯甲酸甲酯(929mg，产率56％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；294[M+H]+ 参考实施例A4在80℃和氩气气氛下将4-氟苯甲酸乙酯(20g)、N，N-二甲基乙二胺(20g)和碳酸钾(32.9g)在二甲基亚砜(200mL)中的溶液搅拌3天。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水加入反应混合物中。搅拌后，用乙酸乙酯提取反应混合物2次，用10％盐酸提取有机层。将水层用乙酸乙酯冲洗，用10％氢氧化钠溶液中和，然后用乙酸乙酯提取3次。将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物用NH-硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)纯化，得到4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(12.45g，产率44％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；237[M+H]+ 参考实施例A5(1)将N，N-二异丙基乙胺(3.0mL)、溴代三(吡咯烷子基)六氟磷酸盐(PyBroP，6.1g)和(2-甲氧基乙基)(叔丁基)胺(1.6g)连续加入4-羧基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(2.0g)在二氯甲烷(26mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌4天。用氯仿稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌后，将有机层分离，再次用氯仿提取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。所得残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10∶0→70∶30)纯化，得到4-[叔丁基(2-甲氧基乙基)-氨甲酰基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(887mg，产率30％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；343[M+H]+ (2)将1M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(6.7mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(1.2g)的四氢呋喃溶液(11mL)内，加热使混合物回流7小时。在室温将10％盐酸加入反应混合物中，在65℃将混合物搅拌40分钟并真空浓缩。用氯仿和水处理所得残留物，边搅拌边向其中加入碳酸钾(至pH＞10)。用氯仿提取混合物2次，将合并的氯仿层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。向所得残留物内加入正己烷/乙酸乙酯(8∶1)并搅拌混合物。滤除沉淀物，将滤液真空浓缩，得到4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶(573mg，产率70％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；229[M+H]+ 参考实施例A6(1)在冰冻下将三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g)和乙酸(537μL)连续加入4-甲酰基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(1.0g)和2-二甲氨基乙胺(766μL)在氯仿(12mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌1天。用氯仿稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和碳酸钾粉(pH10)。用氯仿提取混合物2次，将提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物4-[[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(3g)，为无色油状物。
(2)将N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶(PS-DMAP，6g，1.57mmol/g)和乙酰氯(1.7mL)加入以上步骤(1)获得的化合物在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，在室温将混合物振荡18小时。过滤反应混合物，以除去PS-DMAP和沉淀物，将滤液真空浓缩，得到粗产物4-[[N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(1.3g)，为无色粉末状物。
(3)将4N HCl/二氧六环(5.8mL)加入以上步骤(2)获得的化合物(1.3g)在二氧六环(5.8mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌20小时。用无水乙醚稀释反应混合物，使油状目标化合物沉淀。除去上清液后，残留物用乙醚冲洗，真空干燥，使其溶于水并低压冻干，得到4-[[N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶二盐酸盐(918mg，产率65％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；22 8[M+H]+ 参考实施例A7(1)在低于10℃的温度下将N，N-二甲基甲酰胺(39.3mL)滴加入磷酰氯(250mL)中，用20分钟将巴比妥酸(50g)分配加入其中，在室温搅拌混合物，然后在90℃搅拌过夜。蒸发反应混合物以除去过量磷酰氯。边搅拌边将所得残留物逐渐倾入水中。用氯仿提取混合物，将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得沉淀物用异丙醚研磨并过滤收集，得到5-甲酰基-2，4，6-三氯嘧啶(57.5g，产率70％)，为黄色晶体状物。
MS(APCI)m/z；未检测到。
(2)在-10℃将肼一水合物(9.45mL)的甲醇溶液(240mL)滴加入以上步骤(1)获得的化合物(40g)的甲醇溶液(950mL)内，在-10℃向其中滴加三乙胺(26.8mL)的甲醇溶液(240mL)。在相同温度下将混合物搅拌2小时并真空蒸发。使残留物悬浮于热的异丙醇中，滤除不溶性物质。将合并的滤液真空浓缩，得到4，6-二氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(23.49g，产率67％)，为黄色无定形固体。
MS(APCI)m/z；未检测到。
(3)在0℃将N-叔丁氧基羰基哌嗪(591mg)和三乙胺(0.73mL)逐渐加入以上步骤(2)获得的化合物(500mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，在相同温度下将混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。用异丙醚研磨残留物，将沉淀物过滤收集，得到6-氯代-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(826mg，产率92％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；339/341[M+H]+ (4)在冰冻下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.0mL)加入以上步骤(3)获得的化合物(820mg)、3-乙氧基苄醇(550mg)和三苯膦(1.26g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.5g)，为淡黄色油状物。
MS(APCI)m/z；473/475[M+H]+ (5)将4N HCl/二氧六环(6.0mL)加入以上步骤(4)获得的化合物(1.54g)在二氧六环(10mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物，将沉淀物过滤收集，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(556mg，两步骤的产率52％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z373/375[M+H]+ 参考实施例A8(1)将N-溴代-琥珀酰亚胺(7g)加入4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(10g)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中，在100℃将混合物搅拌220分钟。冷却后，将反应混合物真空浓缩，使所得残留物溶于氯仿(150mL)。向其中加入正己烷(100mL)，滤除沉淀物。真空浓缩滤液，使残留物溶于氯仿(20mL)，向其中加入正己烷。将沉淀的晶体过滤收集，得到3-溴代-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(11.22g，产率89％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；383/385[M+H]+ (2)在冰冻下将偶氮二羧酸二异丙酯(3.35mL)滴加入以上步骤(1)获得的化合物(5g)、三苯膦(4.45g)和3-乙氧基苄醇(2.4mL)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌3天。将反应混合物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗。分离有机层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝7∶3→氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得到3-溴代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.2g，产率77％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；517/519[M+H]+ (3)将三甲基环硼氧烷(108μL)、[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]二氯化钯(127mg)和磷酸钾(492mg)加入以上步骤(2)获得的化合物(400mg)在二氧六环中的溶液中，在微波反应器内使混合物在120℃加热1小时。反应混合物用硅胶柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得到4-(4-叔丁氧基羰基)-1-(3-乙氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(281mg，产率80％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；453[M+H]+ (4)将4N HCl/二氧六环(1.9mL)加入以上步骤(3)获得的化合物(381mg)在二氧六环(5mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。向其中加入乙醚，搅拌30分钟后，将沉淀物过滤收集并干燥，得到1-(3-乙氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(320mg，产率89％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；353[M+H]+ 参考实施例A9(1)在加热下将别嘌醇(4-羟基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，25g)和二甲基苯胺(75mL)在磷酰氯(350mL)中的悬浮液搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，将残留物倾入冰水中。用乙酸乙酯提取混合物3次(总计2.2L)。将提取液用盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物4-氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(19g)，为晶体状物。向该化合物(19g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(200mL)内加入N，N-二异丙基乙胺(36.6mL)和六氢异烟酸乙酯(22mL)，在室温将混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，向残留物内加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物2次。将提取液用盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝50∶1)纯化，得到4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(11.1g，产率22％)，为淡黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；276[M+H]+ (2)在冰冻下将偶氮二羧酸二异丙酯(2.15mL)加入4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(以上步骤(1)获得的化合物，2.0g)、3-乙氧基苄醇(1.66g)和三苯膦(2.86g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用10％盐酸提取混合物。将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿提取混合物。将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩，残留物用硅胶柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.8g，产率61％)，为淡黄色油状物。
MS(APCI)m/z；410[M+H]+ (3)将2N盐酸加入以上步骤(2)获得的化合物(1.0g)在二氧六环(10mL)中的溶液中，在加热下将混合物搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，将残留物用乙醚研磨并过滤收集，得到4-(4-羧基哌啶-1-基)-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(867mg，产率85％)，为无色粉末状物。
MS(APCI)m/z；382[M+H]+ 参考实施例A10(1)加热使别嘌醇(20g)和N，N-二异丙基乙胺(41mL)在磷酰氯(245mL)中的悬浮液回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，残留物用乙酸乙酯稀释。向其中加入冷水，用乙酸乙酯提取混合物3次(总计2.5L)。将有机层分离并真空浓缩，得到粗产物4-氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(21.3g)，为晶体状物。
(2)在冰冻下将硫代甲醇钠(2.7g)加入以上步骤(1)获得的化合物(5g)在甲苯(45mL)/N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬浮液内，在25℃或以下的温度将混合物搅拌过夜。用甲苯稀释反应混合物，将沉淀物过滤收集并干燥，得到4-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.25g，产率97.8％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；167[M+H]+ (3)在冰冻下将偶氮二羧酸二异丙酯(3.1mL)加入以上步骤(2)获得的化合物(2g)、3-乙氧基苄醇(2.2mL)和三苯膦(4.1g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝97∶3→95∶5)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.2g，产率35％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；301[M+H]+ (4)将甲氯过苯甲酸(methachloroperbenzoic acid)(215mg)加入以上步骤(3)获得的化合物(250mg)在四氢呋喃(4.2mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌2小时。向其中加入4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(384mg)和三乙胺(384μL)，在室温将混合物搅拌17小时。用氯仿稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层分离，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(溶剂；氯仿→氯仿/甲醇(9∶1))纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[N-(3-乙氧基羰基丙基)-氨基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(264mg，产率86％)，为无色无定形固体。
MS(APCI)m/z；370[M+H]+ (5)向以上步骤(4)获得的化合物(263mg)内加入甲醇(2.1mL)和4N氢氧化钠溶液(0.5mL)，在室温将混合物搅拌过夜。将2N盐酸(1.1mL)加入反应混合物中，在室温将混合物搅拌3小时。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩。将残留物在甲醇/乙醚中研磨，收集沉淀物，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[N-(3-羧基丙基)-氨基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(215mg，产率77％)，为无色无定形固体。
MS(APCI)m/z；354[M-H]- 参考实施例A11(1)用参考实施例A9-(2)描述的相同方法处理4，6-二氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.0g)，得到4，6-二氯代-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(982mg，57％)，为无色无定形固体。
MS(APCI)m/z；323/325[M+H]+ (2)将碘(50mg)加入锌粉(227mg)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的悬浮液内，将混合物搅拌10分钟。向悬浮液内滴加4-碘代哌啶-1-羧酸叔丁酯(722mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(3mL)，在80℃将混合物搅拌260分钟。冷却后，在室温向反应混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(100mg)、以上步骤(1)获得的化合物(500mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(3mL)和0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(9.3mL)，在90℃将混合物搅拌15小时。冷却后，用Cerite过滤反应混合物，向滤液内加入水。用乙酸乙酯提取混合物，将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物用硅胶柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(594mg，产率81％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；472/474[M+H]+ (3)将4N HCl/二氧六环(3.1mL)加入以上步骤(2)获得的化合物(594mg)在二氧六环(3.1mL)中的溶液中，用乙醚稀释混合物。将所得沉淀物过滤收集，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(404mg，产率99％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；372/374[M+H]+ (4)将钯碳(30mg)加入以上步骤(3)获得的化合物(150mg)在甲醇(4mL)中的溶液中，在室温和氢气气压下将混合物搅拌24小时。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩。向残留物内加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩，残留物用硅胶柱层析(溶剂；氯仿/甲醇/28％氨水＝10∶1∶0.1)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(22mg，产率18％)，为无色油状物。
MS(APCI)m/z；338[M+H]+ 参考实施例A12(1)在0℃将甲磺酰氯(1.8mL)和三乙胺(4.2mL)加入3-乙氧基苄醇(3.0g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，在相同温度下将混合物搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，用氯仿提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到3-乙氧基苄基甲磺酸酯(4.5g，99％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；248[M+NH4]+ (2)将6-氯代-7-脱氮杂嘌呤(1.0g)和碳酸钾(1.0g)加入以上步骤(1)获得的化合物(1.5g)在N，N-二甲基亚砜(15mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到4-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.39g，产率74％)，为无色油状物。
MS(APCI)m/z；288/290[M+H]+ (3)将以上步骤(2)获得的化合物(0.83g)加入哌嗪(2.4g)在水(1.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得到4-(1-哌嗪基)-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐(1.08g)，为无色粉末状物。
MS(APCI)m/z；338[M+H]+ 参考实施例A13(1)在150℃将4-氯代-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(200mg)和哌嗪(5g)的混合物搅拌1小时，反应混合物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝5∶1)纯化，得到4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(180mg，产率68％)，为无色晶体状物。
MS(APCI)m/z；204[M+H]+ (2)用实施例A1描述的相同方法处理以上步骤(1)获得的化合物(35mg)，得到4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)-氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(54mg，产率69％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；457[M+H]+ 参考实施例A14(1)向4-硝基-3-吡啶碳醛1-氧化物(6.4g)在乙醇(200mL)中的溶液中滴加水合肼(5.6mL)，加热使混合物回流3小时。浓缩反应混合物，将残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝10∶1)纯化，得到1H-吡唑并[4，3-c]吡啶5-氧化物(2.4g，产率47％)，为黄色晶体状物。
MS(APCI)m/z；136[M+H]+ (2)将磷酰氯(30mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(1.4g)内，加热使混合物回流3小时。浓缩反应混合物，向残留物内加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取混合物，将提取液用硫酸镁干燥并浓缩，得到4-氯代-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶与6-氯代-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的混合物(0.81g，产率51％)。
MS(APCI)m/z；154/156[M+H]+ (3)将N-叔丁氧基羰基哌嗪(1.7g)加入以上步骤(2)获得的化合物(0.72g)在N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)中的溶液中，在140℃将混合物搅拌2小时。冷却后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物用NH-硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.64g)，为无色晶体状物。
MS(APCI)m/z；304[M+H]+ (4)用实施例A115描述的相同方法处理以上步骤(3)获得的化合物(0.74g)，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.52g，产率52％)，为无色晶体状物。
参考实施例A15用实施例A8-(1)描述的相同方法处理对应的原料，得到下表39显示的化合物。
表39
n-Pr正丙基 参考实施例A16至A29用参考实施例A1至A6中一项描述的相同方法处理对应的原料，得到下表40和41显示的化合物。
表40
Me甲基，Boc叔丁氧基羰基 表41
Me甲基，Boc叔丁氧基羰基 参考实施例A30将甲醇钠(0.5mL，28％甲醇溶液)加入6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(200mg，在参考实施例A7-(5)中获得的化合物)在甲醇(5.0mL)中的悬浮液内，加热使混合物回流过夜。真空浓缩反应混合物，所得残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化并用盐酸处理，得到1-(3-乙氧基苄基)-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(124mg，产率15％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；591[M+H]+ 参考实施例A31将三甲基环硼氧烷(68mg)、[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]二氯化钯(II)(35mg)和碳酸铯(730mg)加入参考实施例A7-(5)获得的化合物(200mg)在二氧六环(2.0mL)中的悬浮液内，在100℃将混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，将混合物过滤以除去沉淀物。浓缩滤液，所得残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化并用盐酸处理，得到1-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(73mg，产率42％)，为无色粉末状物。
MS(APCI)m/z；353[M+H]+ 参考实施例A32将2-噻吩基硼酸(115mg)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(31mg)和2M碳酸钠水溶液(2.2mL)连续加入参考实施例A7-(5)获得的化合物(200mg)在二甲氧基乙烷(2.0mL)中的悬浮液内，在90℃将混合物搅拌20小时。用乙酸乙酯提取反应混合物，将提取液用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。所得残留物用硅胶快速柱层析纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-6-(2-噻吩基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(149mg，产率67％)，为褐色粉末状物。
MS(APCI)m/z；421[M+H]+ 参考实施例A33(1)将氰酸钠(28 mg)和二(三苯膦)二氯化钯(II)(6mg)加入6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，在参考实施例A7-(4)中获得的化合物)在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液中，在150℃将混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到6-氰基-1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(42mg，产率45％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；464[M+H]+ (2)将三氟乙酸(0.05mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(158mg)在二氯甲烷(0.1mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。所得粗产物用硅胶快速柱层析纯化，得到6-氰基-1-(3-乙氧基苄基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，产率81％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；364[M+H]+ 参考实施例A34将2.0M二甲胺的甲醇溶液(8.0mL)加入参考实施例A7-(4)获得的化合物(500mg)中，在100℃将混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，向残留物内加入水。用乙酸乙酯提取混合物，将提取液用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。用盐酸处理所得粗产物，得到6-(二甲氨基)-1-(3-乙氧基苄基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(458mg，产率95％)，为无色晶体状物。
MS(APCI)m/z；3 82[M+H]+ 参考实施例A35至A36用上述参考实施例中之一项描述的相同方法处理对应的原料，得到下表42显示的化合物。
表42
n-Pr正丙基 参考实施例A37用参考实施例A7-(4)描述的相同方法处理对应的原料，得到1-[(6-溴代吡啶-2-基)甲基]-6-氯代-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐。将乙醇钠(1.5mL，20％乙醇溶液)加入化合物(200mg)在乙醇(2.0mL)中的悬浮液内，加热使混合物回流过夜。浓缩反应混合物，残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得到6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)-甲基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(118mg，产率73％)，为褐色油状物。
MS(APCI)m/z；384[M+H]+ 参考实施例A38至A43用上述参考实施例中之一项描述的相同方法处理对应的原料，得到下表43至45显示的化合物。
表43
Et乙基 表44
*盐酸盐，Et乙基，n-Pr正丙基 表45
Et乙基 参考实施例B1在冰冻下将三乙酰氧基硼氢化钠(5.19g)和乙酸(1.87mL)连续加入参考实施例A1-(4)获得的化合物(2.78g)和(2-甲氧基乙基)(叔丁基)胺(4g)在氯仿(30mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌2天。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中和反应混合物，在室温将混合物搅拌过夜。将有机层分离，用氯仿提取水层2次，将合并的有机层用盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将阳离子交换树脂(Amberlyt 15 dry，4.7meq/g，40g)加入所得粗产物在氯仿(50mL)中的溶液中。让其静置2小时后，用玻璃滤器过滤混合物。将树脂用甲醇/二氯甲烷(1∶1，200mL)冲洗，用2N氨水的甲醇溶液处理洗脱所得产物。将洗脱的部分真空浓缩。所得油状残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/乙酸乙酯＝1∶1→1∶3)纯化，得到反式-[(2-二甲氨基乙基氨基)甲基]环己烷羧酸甲酯(1.92g，产率42％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；286[M+H]+ 参考实施例B2(1)在冰冻下将偶氮二羧酸二异丙酯(6.98g)滴加入4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5g)、4-乙氧基苄醇(5g)和三苯膦(8.62g)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液内，在室温将混合物搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，所得残留物用硅胶柱层析(溶剂；氯仿∶甲醇＝100∶1)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(12.95g，产率定量的)，为油状物。
MS(APCI)m/z；439[M+H]+ (2)将4N HCl/二氧六环(28mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(12.9g)在甲醇(28mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌16小时。向其中加入乙酸乙酯(56mL)，将所得沉淀物过滤收集并用乙酸乙酯冲洗，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(4.19g，产率62％)，为无色晶体状物。
MS(APCI)m/z；339[M+H]+ 参考实施例B3(1)在冰冻下将甲磺酰氯(812μL)和三乙胺(1.46mL)加入3-羟甲基-1-丙基-1H-吡啶-2-酮(1.17g，在参考实施例B16中获得的化合物)在氯仿(10mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。将反应混合物用氯仿稀释，用10％柠檬酸水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液冲洗，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)甲磺酸甲酯。
(2)在室温将氢氧化锂(457mg)加入以上步骤(1)获得的化合物和4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.94g)在二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中，将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯提取混合物2次。将提取液真空浓缩，所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝50∶1)纯化，得到1-[(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基]-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.92g)，为固体。
(3)在室温将以上步骤(2)获得的化合物(2.92g)在氯仿(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液搅拌1天。将反应混合物真空浓缩，向残留物内加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿提取混合物3次，将提取液真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(氯仿/甲醇/氨水＝19∶1∶0.2)纯化，得到1-[(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)-甲基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.23g)，为黄色固体。
MS(APCI)m/z；354[M+H]+ 参考实施例B4至B14用上述参考实施例B2或参考实施例B3-(2)描述的相同方法处理对应的原料，得到下表46至47显示的化合物。
表46
***三盐酸盐Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表47
***三盐酸盐Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 参考实施例B15用上述参考实施例B1描述的相同方法处理对应的原料得到下表48显示的化合物。
表48
Et乙基，t-Bu叔丁基 参考实施例B16(1)将86％氢氧化钾溶液(5.1g)加入2-羟基烟酸(5.5g)在甲醇(50mL)和水(8.0mL)中的溶液中，加热使混合物回流20分钟。冷却至室温后，向反应混合物中加入正丙基碘(10mL)，加热使混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，使残留物溶于2N盐酸中。用氯仿提取溶液2次，将合并的提取液连续用10％硫代硫酸钠溶液和盐水冲洗，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝97∶3)纯化，从正己烷/乙酸乙酯中再结晶，得到2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(3.8g，产率54％)，为晶体状物。
MS(ESI)m/z；180[M-H]+ (2)将草酰氯(3.1mL)和1滴二甲基甲酰胺加入以上步骤(1)获得的化合物(3.22g)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液内，在室温将混合物搅拌4.5小时。真空浓缩反应混合物，将残留物与二氯甲烷共沸蒸馏并真空干燥。使所得产物溶于乙腈(15mL)和四氢呋喃(15mL)，向其中加入硼氢化钠(2.0g)。在室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温将混合物搅拌3天。用氯仿提取反应混合物2次，将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得到3-羟甲基-1-丙基-1H-吡啶-2-酮(1.85g，产率62％)，为无色油状物。
MS(APCI)m/z；168[M+H]+ 参考实施例B17(1)在-70℃和氩气气氛下，将0.86M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(23.6mL)滴加入2-氰基-6-甲基吡啶(1.5g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.22g)和溴化铜(I)(55mg)在四氢呋喃(15mL)中的悬浮液内，将混合物搅拌10分钟。在室温将混合物搅拌2.5小时。在冰冻下将水加入其中，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-1-酮(1.24g，产率66％)，为红色油状物。
MS(APCI)m/z；150[M+H]+ (2)将乙二醇(2.0mL)和对甲苯磺酸一水合物(125mg)加入以上步骤(1)获得的化合物(950mg)在甲苯(15mL)中的溶液中，加热使混合物回流1天。在反应期间，将乙二醇(2.0mL)和对甲苯磺酸一水合物(125mg)再加入混合物内2次。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应混合物碱化，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-6-甲基吡啶(1.23g)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；174[M+H]+ (3)在110℃将以上步骤(2)获得的化合物(1.15g)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.1g)、2，2’-偶氮二(异丁腈)(AIBN，5mg)和四氯化碳(1.0mL)的混合物搅拌15小时。冷却至室温后，将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水连续冲洗并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到2-溴代甲基-6-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-甲基吡啶(155mg，产率10％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；272/274[M+H]+ 参考实施例B18将丙酰氯(760μL)的乙醚溶液(10mL)滴加入3-哌啶甲醇(1.0g)在10％氢氧化钠溶液(8mL)中的溶液中，在室温将混合物剧烈搅拌3小时。用氯仿提取反应混合物，将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到1-(3-羟甲基哌啶-1-基)丙-1-酮(1.3g，产率87％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；172[M+H]+ 参考实施例B19在冰冻下将三乙酰氧基硼氢化钠(3.54g)和乙酸(1.0mL)连续加入3-哌啶甲醇(1.0g)和丙醛(1.2mL)在氯仿(10mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌21小时。用氯仿稀释反应混合物，边搅拌边用饱和碳酸氢钠水溶液酸化(pH10)。将水层用碳酸钾粉饱和，用氯仿提取2次。将提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到(1-丙基-哌啶-3-基)甲醇(1.82g)，为粗产物。
MS(APCI)m/z；158[M+H]+ 参考实施例B20在-78℃将2.0M硼烷/二甲硫复合物的四氢呋喃溶液(10mL)滴加入3-甲氧基环己烷羧酸(2.5g)的四氢呋喃溶液(10mL)内，将混合物搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到(3-甲氧基环己基)甲醇(2.64g)，为粗产物。
MS(APCI)m/z；162[M+H]+工业应用 本发明的化合物[I]或其药学上可接受的盐表现有效的SK通道阻断活性，因此它可用作治疗和/或预防SK通道相关性疾病(例如胃肠蠕动障碍(例如便秘、术后肠梗阻或胃食管返流)、中枢神经系统障碍(例如学习/记忆障碍、情感障碍、阿尔茨海默氏病、抑郁或帕金森氏病、肌强直性肌营养不良或睡眠呼吸暂停等))的药物。
权利要求
1.下式[I]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R0为氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、低级烷基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或杂芳基，R1为下式的基团 R11和R12可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷氧基-低级烷基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)、低级烷氧基-羰基、含氮杂环基取代的低级烷基或被低级烷基任选取代的含氮杂环基，或两基团在它们末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基可被低级烷基取代)，X为N或CH，m为整数0或1，A为下式的基团 X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，Alk为低级亚烷基，n为整数0或1，D1、D2和D3为N或CH，R2为被1或2个选自以下的基团任选取代的芳基(或杂芳基)卤原子、被卤原子任选取代的低级烷基、被卤原子任选取代的低级烷氧基、低级烷酰基和被1或2个低级烷基任选取代的氨基，R3为氢原子或低级烷基，且Q为低级亚烷基。
2.下式[IA]的稠合双环化合物或其药学上可接受的盐 其中R0为氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、低级烷基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或杂芳基，R1A为下式的基团 R11A和R12A可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷氧基-低级烷基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)、低级烷氧基-羰基或含氮杂环基取代的低级烷基，或两基团在它们的末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基可被低级烷基取代)，X为＝N-或＝CH-，m为整数0或1，A为下式的基团 X1和X2中之一为N或CH而另一个为N，Alk为低级亚烷基，n为整数0或1，D1、D2和D3为N或CH，R2A为被低级烷氧基任选取代的芳基或被选自低级烷基和低级烷氧基的基团任选取代的杂芳基，R3为氢原子或低级烷基且Q为低级亚烷基；前提是(i)当D1、D2和D3全部都为N且A为下式的基团时 R0和R3二者不能同时为氢原子。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1A为式(Aa)的基团，R11A和R12A中之一为氢原子或氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)，而另一个为低级烷基、低级烷酰基、环-低级烷基-羰基或低级烯酰基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R1A为式(Ab)的基团，及R11A和R12A中之一为氢原子、低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、环-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基可被低级烷基取代)。
5.根据权利要求4的化合物，其中R11A和R12A中的杂环基为饱和或不饱和的5-至8-元含氮杂单环基(所述杂环基还可包含作为非氮原子的杂原子的氧原子)。
6.根据权利要求3或4的化合物，其中R2A为低级烷氧基-苯基、低级烷基-吡啶基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基。
7.根据权利要求6的化合物，其中Q为亚甲基。
8.式[IA-a]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R01为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或噻吩基，R11Aa和R12Aa中之一为氢原子或氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)，而另一个为低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基或环-低级烷基-羰基，R21A为低级烷氧基-苯基、低级烷基-吡啶基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3A为氢原子或低级烷基，m为整数0或1，A1为下式的基团 Alk为低级亚烷基，及X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，前提是当A1为下式的基团时 R01和R3A二者不能同时为氢原子。
9.下式[IA-b]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R02为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或噻吩基，R11Ab和R12Ab中之一为低级烷基，而另一个为低级烷氧基-低级烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元含氮杂-单环基(所述杂-单环基可被低级烷基取代，并且还可包含作为杂原子的氧原子)，R22A为低级烷氧基-苯基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3B为氢原子或低级烷基，m为整数0或1，A2为下式基团 Alk为低级亚烷基，X1和X2中之一为N或CH而另一个为N，且D1、D2和D3为N或CH，前提是当D1、D2和Du都为N且A2为下式基团时 R02和R3B二者不能同时为氢原子。
10.下式[IA-c]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R03为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或噻吩基，R11Ac和R12Ac中之一为氢原子、低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、环-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元含氮杂单环基(所述杂单环基可被低级烷基取代，还可包含作为杂原子的氧原子)，R23A为低级烷氧基-苯基、低级烷基-吡啶基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3C为氢原子或低级烷基，m为整数0或1，A3为下式基团 Alk为低级亚烷基，X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，n为整数0或1，前提是当A3为下式基团时， R03和R3C二者不能同时为氢原子。
11.一种以下化合物或其药学上可接受的盐7-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-氯代-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[1-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)-氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N，N-(二异丙基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
12.式[IB]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1B为式(Ba)或(Bb)的取代的环己基(或取代的哌啶基) R11B和R12B可相同或不同，且为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基-羰基、低级烯酰基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分可被低级烷基取代)或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基；R13和R14可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分可被低级烷基取代)、被低级烷基任选取代的含氮杂环基或被含氮杂环基取代的低级烷基，n为整数0或1，Q为低级亚烷基，R2B为下式的基团 R30为卤原子，R31为被卤原子任选取代的低级烷基，R32、R33、R34和R35为低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷酰基或氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)，R36、R37和R38为低级烷基、低级烷氧基或低级烷酰基；前提是(i)当A为式(Ba)的基团时，R32、R33和R34不是低级烷基或低级烷氧基，且(ii)当n为整数0时，R2B不是下式基团
13.根据权利要求12的化合物，其中R1B为式(Ba)的取代的环己基，R11B和R12B中之一为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或含氮杂环基取代的C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基、C2-7烷酰基或C3-8环烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基，Q为C1-6亚烷基，R2B为下式的基团 R33为卤代-C1-6烷氧基、C2-7烷酰基或二(C1-6烷基)氨基，R35为C1-6烷氧基，R36为C1-6烷基，R37为C2-7烷酰基且R38为C1-6烷氧基。
14.根据权利要求12的化合物，其中R1B为式(Bb)的基团，R13和R14中之一为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或含氮杂环基取代的C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基、C1-6烷基取代的含氮杂环基、C2-7烷酰基或C3-8环烷基-羰基，Q为C1-6亚烷基，R2B为下式的基团 R32为C1-6烷氧基，R33为C1-6烷基或C1-6烷氧基且R34为C1-6烷基。
15.根据权利要求13或14的化合物，其中含氮杂环基是饱和或不饱和的含氮5-或6-元杂环基。
16.根据权利要求15的化合物，其中Q为亚甲基。
17.下式[IB-a]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R11Ba和R12Ba中之一为低级烷基而另一个为羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成5-或6-元含氮杂环基，R21B为下式的基团； R30A为卤原子，R31A为卤代-低级烷基，R33A为被低级烷基任选取代的氨基或低级烷酰基，R36A为低级烷基，R37A为低级烷酰基，R38A为低级烷氧基且n为整数0或1；前提是当n为整数0时，R21B不是下式基团
18.下式[IB-b]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R13A和R14A中之一为低级烷基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分被低级烷基任选取代)、被低级烷基任选取代的5-或6-元含氮杂环基或被5-或6-元含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，R22B为下式的基团 R32B为低级烷氧基，R33B为低级烷基或低级烷氧基且R34B为低级烷基。
19.根据权利要求17的化合物，其中R11Ba和R12Ba中之一为C1-4烷基而另一个为羟基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮6-元杂环基，R30A为氟原子，R31A为三氟代-C1-4烷基，R33A为二(C1-4烷基)氨基或C2-5烷酰基，R36A为C1-4烷基，R37A为C2-5烷酰基，且R38A为C1-4烷氧基。
20.根据权利要求18的化合物，其中R13A和R14A中之一为C1-4烷基或C1-4烷基取代的含氮6-元杂环基，而另一个为C1-4烷基、羟基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基，R32B为C1-4烷氧基，R33B为C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R34B为C1-4烷基。
21.根据权利要求18的化合物，其中R13A和R14A中之一为二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基或含氮5-元杂环基取代的C1-4烷基，而另一个为C2-5烷酰基或C3-6环烷基-羰基，R32B为C1-4烷氧基，R33B为C1-4烷基或C1-4烷氧基且R34B为C1-4烷基。
22.一种化合物，它为以下的化合物或其药学上可接受的盐4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(6-丙酰基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(3-甲氧基环己基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)-4-[4-[[反式-4-[[N-叔丁基-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[2-氟代-3-(三氟甲基)苄基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N，N-二异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
23.一种药用组合物，它包含作为活性成分的下式[I]的稠合双环化合物或其药学上可接受的盐 其中R0为氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、低级烷基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或杂芳基，R1为以下的基团 R11和R12可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷氧基-低级烷基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)、低级烷氧基-羰基、含氮杂环基取代的低级烷基或被低级烷基任选取代的含氮杂环基，或两个基团在它们的末端相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基可被低级烷基取代)，X为N或CH，m为整数0或1，A为下式的基团 X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，Alk为低级亚烷基，n为整数0或1，D1、D2和D3可相同或不同，且各自为N或CH，R2为被1或2个选自以下的基团任选取代的芳基(或杂芳基)卤原子、被卤原子任选取代的低级烷基、被卤原子任选取代的低级烷氧基、低级烷酰基和被1或2个低级烷基任选取代的氨基R3为氢原子或低级烷基，且Q为低级亚烷基。
24.根据权利要求23的药用组合物，其中所述活性成分为权利要求2至22中任一项的化合物。
25.根据权利要求23的药用组合物，它是治疗或预防SK通道相关疾病的药物。
全文摘要
一种由以下通式[I]表示的新的含氮的稠合双环化合物或该化合物的药学上可接受的盐。它们具有极佳的SK通道阻断活性，可用作药物。(在式中，R
文档编号A61P1/12GK101023083SQ20058003167
公开日2007年8月22日 申请日期2005年7月22日 优先权日2004年7月23日
发明者高室岩, 河南三郎, 坪井康范, 冰见山利之, 长谷川柚子, 持田英树, 能城广司 申请人:田边制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种新的含氮杂-双环化合物，它具有极佳的小电导钾通道(SK)阻断活性，可用作药物。
背景技术：
Ca2+-活化的钾(K)通道至少由3种亚型组成大-(BK)、中-(IK)和小-电导K通道。通过增加细胞内Ca2+水平而激活这些通道。虽然BK和IK通道对膜电压的改变和细胞内Ca2+水平的增加敏感，但SK通道的特征在于它们对膜电压的改变并非很敏感。此外，SK通道的特征在于它们对单一通道具有6至20pS的低电导且对蜂毒明肽高度敏感。
SK通道存在于各种细胞中，例如肝细胞或血液细胞以及可兴奋的细胞(例如神经细胞和肌细胞)，它们可能负责包括化学因子释放、肌肉收缩和分泌在内的细胞功能。
蜂毒明肽是众所周知的选择性SK通道阻断剂，业已报道这种试剂激活胃肠道蠕动功能(S.A.Waterman和M.Costa，J.Physiology477，459-468，1994；N.Spencer等，J.Physiology 517，889-898，1999)、改善认知/获取障碍(S.Ikonen等，Eur.J.Pharmacol.347，13-21，1998；C.Ghelardini等，Br.J.Pharmacol.123，1O79-1084，1998)和减少小鼠强制游泳测试中的固定时间(N.Galeotti等，Br.J.Pharmacol.126，1653-1659，1999)。而且，业已报道骨骼肌细胞中存在一种蜂毒明肽特异性受体，给予这种物质后可缓解肌强直性肌肉营养不良患者的症状(J.F.Renaud等Nature 319，678-680，1986；M.I.Behrens等Muscle & Nerve17，1264-1270，1994)。而且，业已报道有条件地过度表达SK亚型受体之一(SK3)的小鼠，在低氧分压下对缺氧表现出异常呼吸反应(C.T.Bond等，Science 289，1942-1946，2000)。
已知具有SK通道阻断活性的化合物有二(苯并咪唑及)化合物例如1，1’-(α，α’-对二甲苯)-3，3’-(α，α’-间二甲苯)-二(苯并咪唑)(WO00/01676)、环芳(cyclophan)化合物例如7，18-二氮杂-3，4(1，4)-二苯(dibenzena)-1，6(1，4)-联喹啉(diquinolina)-环octadecaphan 3三氟乙酸水合物(WO97/48705)、交联的双喹啉化合物例如1，4-二-(2-甲基-喹啉-4-基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(美国专利号5,866,562)、具有环己烷-1，1’(2’H)-螺异喹啉部分的化合物(WO02/79189)和二-苯并咪唑化合物例如2-[4-(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯并咪唑-5-基胺(WO03/094861)。
发明的公开发明将解决的问题 本发明的目的是提供一种新的具有极佳的SK通道阻断活性、可用作药物的含氮杂-双环化合物。
解决问题的措施 本发明涉及下式[I]的含氮杂-双环化合物或其药学上可接受的盐 其中R0是氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、低级烷基、氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)或杂芳基，R1是下式的基团
R11和R12可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷氧基-低级烷基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分被低级烷基任选取代)、低级烷氧基-羰基、含氮杂环基取代的低级烷基或被低级烷基任选取代的含氮杂环基，或两基团在它们末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基被低级烷基任选取代)，X为N或CH，m为整数0或1，A为下式的基团 Alk为低级亚烷基，X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，n为整数0或1，D1、D2和D3为N或CH，R2为被1或2个选自以下的基团任选取代的芳基(或杂芳基)卤原子、被卤原子任选取代的低级烷基、被卤原子任选取代的低级烷氧基、低级烷酰基和被1或2个低级烷基任选取代的氨基，R3为氢原子或低级烷基且Q为低级亚烷基。
发明的作用 在竞争性结合测定中，本发明的化合物[I]或其药学上可接受的盐对已知为选择性SK通道阻断剂的蜂毒明肽具有显著的拮抗活性。因此，化合物[I]或其药学上可接受的盐可用作SK通道阻断剂，适用于治疗和/或预防SK通道相关性疾病例如胃肠蠕动紊乱(例如便秘、肠易激惹综合征、术后肠梗阻、胃食管返流疾病)、中枢神经系统紊乱(例如记忆和学习障碍、情感障碍、阿尔茨海默氏病、抑郁、帕金森氏病)、肌强直性肌营养不良或睡眠呼吸暂停。
实施本发明的最佳方式 本发明的化合物[I]的具体实例包括下式[IA]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R0为氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、低级烷基、被低级烷基任选取代的氨基或杂芳基，R1A为下式的基团 R11A和R12A可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷氧基-低级烷基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分被低级烷基任选取代)、低级烷氧基-羰基或含氮杂环基取代的低级烷基，或两基团在它们的末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基被低级烷基任选取代)，X为N或CH，m为整数0或1，A为下式的基团 Alk为低级亚烷基，X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，n为整数0或1，
D1、D2和D3为N或CH，R2A为被低级烷氧基任选取代的芳基或被选自低级烷基和低级烷氧基的基团任选取代的杂芳基，R3为氢原子或低级烷基，Q为低级亚烷基；前提是当D1、D2和D3全部都为N且A为下式的基团时 R0和R3二者不能同时为氢原子。
更具体地讲，上述化合物[IA]的实例包括(1)其中R1A为式(Aa)基团，以及R11A和R12A中之一为氢原子或氨基-低级烷基(所述氨基部分被低级烷基任选取代)，而另一个为低级烷基、低级烷酰基、环-低级烷基-羰基或低级烯酰基的化合物；和(2)其中R1A为式(Ab)基团，以及R11A和R12A中之一为氢原子、低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、环-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基被低级烷基任选取代)的化合物。
在上述本发明的化合物[IA]中，R11A和R12A中杂环基的实例可以是饱和或不饱和的5-至8-元含氮杂单环基(所述杂环基还可包含作为非氮原子的杂原子的氧原子)。这样的杂单环基可以为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂基或阿辛因基(azeocinyl)。
R2A中芳基的实例包括苯基，杂芳基的实例包括含1至3个选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子的5-或6-元杂芳基。这样的杂芳基可包括噻吩基、吡啶基或噻唑基。
在上述本发明的化合物[IA]中，优选的实例包括这样的化合物，其中R2A是低级烷氧基-苯基(例如乙氧基苯基)、低级烷基-吡啶基(例如正丙基吡啶基)、低级烷氧基-吡啶基(例如乙氧基吡啶基)或低级烷基-噻唑基(例如正丙基噻唑基)。
在上述化合物[IA]中，更优选的化合物实例可以是其中Q为亚甲基的化合物。
在上述化合物[IA]中，特别优选的化合物实例包括以下化合物或其药学上可接受的盐(1)下式[IA-a]的化合物 其中R01为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)或噻吩基，R11Aa和R12Aa中之一为氢原子或氨基-低级烷基(所述氨基部分被低级烷基任选取代)，而另一个为低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基或环-低级烷基-羰基，R21A为低级烷氧基-苯基、低级烷基-吡啶基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3A为氢原子或低级烷基，A1为下式的基团 或 其它符号如上定义，前提是当A1为下式基团时 R01和R3A二者不能同时为氢原子；(2)下式[IA-b]的化合物
其中R02为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)或噻吩基，R11Ab和R12Ab中之一为低级烷基，而另一个为低级烷氧基-低级烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元杂-单环基(所述杂-单环基被低级烷基任选取代，并且还可包含作为杂原子的氧原子)，R22A为低级烷氧基-苯基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3B为氢原子或低级烷基，A2为下式基团 或 且其它符号如上定义，前提是当D1、D2和D3都为N且A2为下式基团时 R02和R3B二者不能同时为氢原子；和(3)下式[IA-c]的化合物
其中R03为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)或噻吩基，R11Ac和R12Ac中之一为氢原子、低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分被低级烷基任选取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、环-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元杂单环基(所述杂单环基可被低级烷基取代，且还可包含作为非氮原子的杂原子的氧原子)，R23A为低级烷氧基-苯基、低级烷基-吡啶基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3C为氢原子或低级烷基，A3为下式基团 或 且其它符号如上定义，前提是当A3为下式基团时 R03和R3C二者不能同时为氢原子。
在化合物[IA-c]中，更优选的化合物的实例可以是这样的化合物，其中R11Ac和R12Ac中之一为低级烷基，而另一个为低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或羟基-低级烷基。
上述特别优选的化合物[I]的具体实例包括以下化合物或其药学上可接受的盐7-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-氯代-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[1-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N，N-(二异丙基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
本发明化合物[I]的另外的具体实例包括下式[IB]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1B为下式(Ba)或(Bb)的基团 R11B和R12B可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基-羰基、低级烯酰基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分被低级烷基任选取代)或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基；R13和R14可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分被低级烷基任选取代)、被低级烷基任选取代的含氮杂环基或被含氮杂环基取代的低级烷基，n为整数0或1，Q为低级亚烷基，R2B为下式的基团
R30为卤原子，R31为被卤原子任选取代的低级烷基，R32、R33、R34和R35为低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷酰基或氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)，R36、R37和R38为低级烷基、低级烷氧基或低级烷酰基，前提是(i)当R1B为式(Ba)的基团时，R32、R33和R34不是低级烷基或低级烷氧基，且(ii)当n为整数0时，R2B不是下式基团 上述化合物[IB]更具体的实例包括以下化合物其中R1B为式(Ba)取代的环己基，R11和R12中之一为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或被含氮杂环基取代的C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基、C2-7烷酰基或C3-8环烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基，Q为C1-6亚烷基，R2B为下式基团 R33为卤代-C1-6烷氧基、C2-7烷酰基或二(C1-6烷基)氨基，R35为C1-6烷氧基，R36为C1-6烷基，R37为C2-7烷酰基且R38为C1-6烷氧基的化合物；或其中R1B为式(Bb)的取代的哌啶基，R13和R14中之一为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或被含氮杂环基取代的C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基、C1-6烷基取代的含氮杂环基、C2-7烷酰基或C3-8环烷基-羰基，Q为C1-6亚烷基，R2B为下式基团
R32为C1-6烷氧基，R33为C1-6烷基或C1-6烷氧基且R34为C1-6烷基的化合物。
就上述本发明化合物[IB]而言，R11B、R12B、R13或R14中的含氮杂环基是饱和或不饱和的含氮5-或6-元杂环基，例如吡咯烷基或哌啶基。
在上述本发明化合物[IB]中，优选实例包括其中Q为亚甲基的化合物。
在化合物[IB]中，更优选的实例包括下式[IB-a]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R11Ba和R12Ba中之一为低级烷基，而另一个为羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成5-或6-元含氮杂环基，R21B为下式基团； R30A为卤原子，R31A为卤代-低级烷基，R33A为被低级烷基任选取代的氨基或低级烷酰基，R36A为低级烷基，R37A为低级烷酰基，R38A为低级烷氧基且n为整数0或1；前提是当n为整数0时，R21B不是下式基团
其它优选的化合物实例包括下式[IB-b]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R13A和R14A中之一为低级烷基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分被低级烷基任选取代)、被低级烷基任选取代的5-或6-元含氮杂环基或被5-或6-元含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，R22B为下式基团 R32B为低级烷氧基，R33B为低级烷基或低级烷氧基且R34B为低级烷基。
在上述化合物[IB]中，更优选的实例包括(1)化合物[IB-a]，其中R11Ba和R12Ba中之一为C1-4烷基(例如叔丁基)，而另一个为羟基-C1-4烷基(例如羟乙基)或C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如甲氧基乙基)，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成6-元含氮杂环基(例如哌啶基)，R30A为氟原子，R31A为三氟代-C1-4烷基(例如三氟甲基)，R33A为二(C1-4烷基)氨基(例如二甲氨基)或C2-5烷酰基(例如乙酰基或丙酰基)，R36A为C1-4烷基(例如甲基、乙基或丙基)，R37A为C2-5烷酰基(例如乙酰基或丙酰基)，R38A为C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)；和(2)化合物[IB-b]，其中
i)R13A和R14A中之一为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)或C1-4烷基取代的含氮6-元杂环基(例如甲基哌啶基)，而另一个为C1-4烷基(例如异丙基或叔丁基)、羟基-C1-4烷基(例如羟乙基)或C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如甲氧基乙基)，R32B为C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)，R33B为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，R34B为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)；或ii)R13A和R14A中之一为二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基(例如二甲氨基乙基或二异丙基氨基乙基)或含氮5-元杂环基取代的C1-4烷基(例如吡咯烷基乙基)，而另一个为C2-5烷酰基(例如乙酰基)或C3-6环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，R32B为C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)，R33B为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)且R34B为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或叔丁基)。
上述化合物[IB]的特别优选的实例包括以下化合物或其药学上可接受的盐4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(6-丙酰基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(3-甲氧基环己基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)-4-[4-[[反式-4-[[N-叔丁基-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[2-氟代-3-(三氟甲基)苄基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N，N-二异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
当本发明的化合物[I]在R1的取代基上存在不对称碳原子时，可由于其所述不对称碳原子而以其立体异构体形式(非对映体、旋光异构体)存在，本发明也包括这些立体异构体及其混合物。
在竞争性结合测定中，本发明的化合物[I]或其药学上可接受的盐对已知为选择性SK通道阻断剂的蜂毒明肽具有显著的拮抗活性。因此，化合物[I]或其药学上可接受的盐可用作SK通道阻断剂，其适用于治疗和/或预防SK通道相关性疾病例如胃肠蠕动紊乱(例如便秘、肠易激惹综合征、术后肠梗阻、胃食管返流疾病)、中枢神经系统紊乱(例如记忆和学习障碍、情感障碍、阿尔茨海默氏病、抑郁、帕金森氏病)、肌强直性肌营养不良或睡眠呼吸暂停。
而且，本发明化合物的毒性低，作为药物是安全的。
本发明的化合物[I]在临床上使用时可采用游离形式也可采用其药学上可接受的盐形式。化合物[I]的药学上可接受的盐包括无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸)的盐或有机酸(例如乙酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或马来酸)的盐。此外，当本发明的化合物[I]在其分子中包含羧基等时，药学上可接受的盐的实例包括与碱例如碱金属所成的盐(例如钠盐、钾盐)或与碱土金属所成的盐(例如钙盐)。
化合物[I]、其盐或其中间体或中间体的盐包括分子内盐或其加成盐，以及其溶剂合物或水合物。
本化合物[I]或其药学上可接受的盐可口服或胃肠外给药，可配制成常规药用制剂例如片剂、粒剂、微粒剂、胶囊、散剂、注射剂或吸入剂。
本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐的剂量可根据给药途径、患者的年龄、体重和病情而改变。例如，当以注射剂给药时，剂量通常在约0.0001至1mg/kg/天范围，优选在约0.001至0.1mg/kg/天范围。当以口服制剂给药时，通常在约0.001至100mg/kg/天范围，优选在0.01至10mg/kg/天范围内。
本发明的化合物[I]可通过例如以下的方法制备，但不应视为只限于这些方法。
过程A在本发明的化合物[I]中，下式[I-a]化合物 可通过使下式[IIa]化合物或其盐
与下式[IIIa]化合物R1-COOR4[IIIa]反应制备，在式[I-a]中-C(＝O)-Aa-表示的基团是下式的基团 X21为N或CH，其它符号如上定义；在式[IIa]中各符号如上定义；在式[IIIa]中R4为氢原子、低级烷基或苄基，且其它符号如上定义。
当R4为氢原子时，上述反应可在缩合剂的存在下，在溶剂中，在活化剂和碱存在或不存在下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷等。
缩合剂包括例如二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸(WSC·HCl)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、二异丙基碳化二亚胺(DIPCI)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷子基(PyBOP)、羰基二(三唑)、N-环己基碳化二亚胺-N′-丙基氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳化二亚胺)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、溴代三吡咯烷子基六氟磷酸盐(PyBroP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、氯代-1，1，3，3-四甲基脲六氯锑酸盐(ACTU)等。活化剂的实例包括1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)、羟基邻苯二甲酰亚胺(HOPht)、五氟苯酚(Pfp-OH)、1-羟基苯并三唑-6-亚磺酰氨基(sulfonamido)甲基聚苯乙烯(PS-HOBt)等。碱包括例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠等。
在上述过程中，每摩尔化合物[IIIa]可用化合物[IIa]的量为0.3至10摩尔，优选0.5至2摩尔。每1摩尔化合物[IIa]或[IIIa]可用缩合剂的量为1至10摩尔，优选1.5至4摩尔。每1摩尔化合物[IIa]或[IIIa]可用碱的量为1至10摩尔，优选2至4摩尔。每1摩尔化合物[IIa]或[IIIa]可用活化剂的量为1至10摩尔，优选1.5至4摩尔。反应可在-20至80℃、优选0至30℃进行。
同时，当化合物[IIIa]中的R4为氢原子时，制备化合物[I-a]的反应过程A可如下进行将所述化合物转化为羧基上的反应衍生物(例如酰卤化物、混合酸酐)等，在存在或不存在溶剂的情况下，在上述碱的存在下，使反应衍生物与化合物[IIa]反应。
当化合物[IIIa]中的R4为低级烷基或苄基时，反应过程A也可如下进行用常规方法例如水解、酸解(用盐酸、甲酸、三氟乙酸等)或氢化将化合物转化为对应的羧酸化合物，然后用上述方法使羧酸化合物与化合物[IIa]反应。
而且，当化合物[IIIa]中的R4为低级烷基或苄基时，反应过程A也可如下进行在溶剂中或无溶剂的情况下，在碱的存在下，使酯化合物[IIa]与化合物[IIIa]直接反应。溶剂包括不干扰反应的任何溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇等。碱包括例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-十一碳烯(DBU)、二甲氨基吡啶(DMAP)等。
在上述过程中，每摩尔化合物[IIa]可用化合物[IIIa]的量为0.3至10摩尔，优选0.5至2摩尔。每1摩尔化合物[IIa]或[IIIa]可用碱的量为1至10摩尔，优选1至4摩尔。反应可在25至150℃、优选60至120℃进行。
过程B
在上述化合物[I]中，下式[I-b]化合物 可用下式[IIb]化合物、其反应性衍生物或其盐 与下式[IIIb]化合物或其盐反应制备 在式[I-b]中各符号与如上定义相同；在式[IIb]中各符号与如上定义相同；在式[IIIb]中各符号与如上定义相同。
在用化合物[IIb]或其盐与化合物[IIIb]制备化合物[I-b]的情况下，该反应可在缩合剂的存在下，在溶剂中，可在活化剂或碱的存在或不存在下进行。这样的溶剂、缩合剂、活化剂和碱可选自上述过程A中示例的那些。化合物[IIb]的盐可以是盐酸盐等。
在用化合物[IIb]的反应性衍生物(例如对应的酰卤化物)的情况下，这样的反应可在碱(上述过程A中示例的那些碱)的存在下，在溶剂中进行。
在上述各过程中，每摩尔化合物[IIb]或其反应衍生物可用化合物[IIIb]的量为0.8至3摩尔，优选1至1.5摩尔。每1摩尔化合物[IIb]或[IIIb]可用碱的量为1至4摩尔，优选2至3摩尔。
反应可在-20至150℃、优选0至60℃进行。
过程C上述化合物[I-a]也可用下式[IIc]化合物 其中各符号如同上述定义，与下式[IIIc]化合物反应制备R2-Q-X3[IIIc]其中X3为反应性残基，其它符号如同上述定义。
化合物[IIc]与化合物[IIIc]的反应可在脱水剂或碱的存在下在适当溶剂中进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基-乙烷、1，4-二氧六环、甲苯、苯等。在X3为羟基的情况下，脱水剂可以是低级烷基偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二异丙酯)与三取代的膦(例如三苯膦或正膦)的组合。此外，在X3为离去基团例如卤原子、低级烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基的情况下，碱的实例包括碱金属醇盐(例如氢氧化锂)、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属烷氧化物、二异丙基氨化锂(LDA)等。
在上述过程中，每摩尔化合物[IIc]可用化合物[IIIc]的量为1至5摩尔，优选1至2摩尔。每1摩尔化合物[IIc]或[IIIc]可用脱水剂的量为1至5摩尔，优选1至2摩尔。反应可在-20至100℃、优选0至30℃进行。
过程D在本发明的化合物[I]中，下式[I-d]化合物
可用下式[IId]化合物 与下式[IIId]的胺化合物反应制备(R11d)(R12d)NH [IIId]在式[I-d]中，R11d和R12d可以相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)、低级烷氧基-羰基或含氮杂环基取代的低级烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基可被低级烷基取代)，且其它符号与上述定义相同；在式[IId]中，Rx为氧代基，而其它符号与上述定义相同；在式[IIId]中各符号与上述定义相同。
本发明可在还原剂的存在下或在催化氢化的条件下，在适当溶剂中进行。
在使用还原剂的情况下，溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、甲苯、苯、乙酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸等。还原剂的实例包括大孔甲基聚苯乙烯三乙铵氰基硼氢化物(MP-氰基-硼氢化物)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。每摩尔化合物[IId]可用化合物[IIId]的量为1至10摩尔，优选1至2摩尔。每1摩尔化合物[IId]或[IIId]可用还原剂的量为1至10摩尔，优选1至4摩尔。反应可在-20至100℃、优选0至40℃进行。
在催化氢化的情况下，溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、甲苯、苯、乙酸、硫酸、盐酸等。催化剂的实例包括披钯碳、钯黑(palladium-black)、氧化铂等。每摩尔化合物[IId]可用化合物[IIId]的量为1至10摩尔，优选1至2摩尔。每1摩尔化合物[IId]或[IIId]可用催化剂的量为0.01至1摩尔，优选0.05至0.2摩尔。反应可在-20至100℃、优选0至40℃进行。
本发明的目标化合物[I]也可通过将以上获得的化合物[I]中R1的取代基经分子内转化为其它目标取代基制备。这样的分子内转化方法可根据目标取代基的种类选择，例如可按照以下方法(a)至(e)实施。
方法(a)在R1中具有含取代的低级烷氧基的取代基的本发明目标化合物[I]可如下制备(1)使R1中具有含羟基的取代基的化合物[1]与含对应取代基的低级烷基卤化物在碱(例如氢化钠、碳酸钾)的存在下反应，或(2)使R1中具有含羟基的取代基的化合物[1]与含对应取代基的低级链烷醇在脱水剂(例如三取代的膦(例如三苯基膦)或低级烷基偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸异丙酯))的存在下在溶剂中反应。
方法(b)在R1中具有含低级烷基-氨基的取代基的本发明目标化合物[I]可如下制备使R1中具有含伯或仲氨基的取代基的对应化合物[I]与对应的低级烷基卤化物在碱的存在下在适当溶剂中反应。
方法(c)
在R1中具有含酰基-氨基(例如低级烷酰基-氨基)的取代基的本发明目标化合物[I]，即下式[I-D]化合物 可通过使R1中具有含伯或仲氨基的取代基的本发明对应的化合物[I]，即下式[I-E]化合物 与下式[IV]的羧酸化合物或其反应性衍生物(例如对应的酰卤化物例如酰基氯)反应Rb-COOH[IV]按照上文过程A描述的相同方法制备，在式[I-D]中，R1C为下式基团 Ra为氢原子或二(低级烷基)氨基-低级烷基，Rb为低级烷基、环-低级烷基或低级链烯基，且其它符号如同上述定义；在式[I-E]中，R1D为下式(a2)或(b2)基团 其它符号如同上述定义；在式[IV]中，各符号如同上述定义。
方法(d)
R1中具有含二取代氨基的取代基的本发明目标化合物[I]，即下式[I-F]化合物 可通过使R1中含包括仲氨基在内的取代基的对应化合物[I]，即下式[I-G]化合物 与式[V]的醛化合物或其水合物反应Rd-CHO[V]按照上文方法(c)描述的相同方法制备，在式[I-F]中，R1E为下式(a3)或(b3)基团 Rc为低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、环-低级烷基-羰基、低级烷氧基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，Rd-CH2-为低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，且其它符号如同上述定义；在式[I-G]中，R1F为下式(a4)或(b4)基团
且其它符号如同上述定义；在式[V]中，各符号如同上述定义。
方法(e)具有包含下式的含氮杂-单环基的取代基的本发明目标化合物[I] R1中的q为整数4至7，可通过使具有含氨基的取代基的对应化合物[I]与式[VIII]化合物Xa-(CH2)q-Xb[VIII]其中Xa和Xb为卤原子，而其它符号如同上述定义，在碱的存在下，在适当溶剂中反应制备。
在进行上述过程A至D和方法(a)至(e)中，当原料或中间化合物具有官能基例如氨基等时，如果需要，可根据合成化学的常规方法对官能基进行保护及其后的脱保护。
例如，可根据以下反应方案描述的方法制备用于制备本发明化合物[I]的各中间体化合物[IIa]、[IIb]、[IIc]和[IId]。
在上述反应方案中，G为氢原子或氨基保护基，Z为羧基保护基，X3为羟基或离去基团，Xc为卤原子、甲硫基、甲氧基或甲基亚磺酰基，Xd为氢原子或反应残基，且其它符号如同上述定义。
用化合物[VII]与化合物[VIII]制备化合物[IX]的反应可在存在或不存在活化剂和存在或不存在添加剂的情况下，在溶剂中或无任何溶剂的情况下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、乙腈等。活化剂的实例包括六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)、N，O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺、氯代三甲基硅烷等。添加剂的实例包括硫酸铵、盐酸三乙胺、盐酸吡啶等。每摩尔化合物[VII]可用化合物[VIII]的量为1至10摩尔，优选1至4摩尔。每1摩尔化合物[VII]可用活化剂的量为1至20摩尔，优选2至4摩尔。每1摩尔化合物[VII]可用添加剂的量为0.01至10摩尔，优选0.05至0.5摩尔。反应可在0至200℃、优选80至150℃进行。
将化合物[VII]卤化制备化合物[VII-A]的反应可在存在或不存在碱的情况下，在溶剂中或不需任何溶剂下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等。卤化剂可以是磷酰氯、五氯化磷、聚磷酸、亚硫酰氯、磺酰氯等。碱可以是二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。
每1摩尔化合物[VII]可用卤化剂的量为1至50摩尔，优选1至20摩尔。每1摩尔化合物[VII]可用碱的量为1至10摩尔，优选1至2摩尔。反应可在-20至150℃、优选25至125℃进行。
在化合物[VII-A]中基团Xc为卤原子的情况下，如果需要可将所述基团转化为甲硫基、甲氧基或甲基亚磺酰基，可选择含所需基团Xc的化合物并用于以下反应步骤。将Xc(卤原子)转化为甲硫基或甲氧基的反应可在甲硫醇、甲醇、甲基硫醇金属盐或甲醇金属盐的存在下，在溶剂中或不需任何溶剂下，在存在或不存在碱的情况下进行。甲基硫醇金属盐和甲醇金属盐中的金属可以是碱金属例如钠、钾、锂或钙。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜等。碱可以是二异丙基氨化锂、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯等。
每1摩尔其中Xc为卤原子的化合物[VII-A]可用甲硫醇、甲醇、甲基硫醇金属盐或甲醇金属盐的量为1至100摩尔，优选1至20摩尔。每1摩尔其中Xc为卤原子的化合物[VII-A]可用碱的量为1至10摩尔，优选1至4摩尔。反应可在-20至100℃、优选-20至30℃进行。
其中Xc为甲基亚磺酰基的化合物[VII-A]可通过使其中Xc为甲硫基的化合物[VII-A]与氧化剂反应制备。本反应可在溶剂中或不需任何溶剂下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等。氧化剂可以是间氯过苯甲酸、高碘酸钠等。
每1摩尔化合物[VII-A]可用这样的氧化剂的量为1至5摩尔，优选1至1.5摩尔。反应可在-20至80℃、优选0至25℃进行。
用化合物[VII-A]与化合物[VIII]制备化合物[IX]的反应可在溶剂中或不需任何溶剂下，在存在或不存在碱和存在或不存在添加剂的情况下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、叔丁醇等。碱可以是碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯、二异丙基氨化锂等。活化剂可以是活化的锌粉、四(三苯膦)钯、二(三苯膦)二氯化钯、[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]二氯化钯、[1，2-二(二苯膦)乙烷]二氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯膦、1，1’-二(二苯膦)-二茂铁、三(2-呋喃基)膦、2，2’-二(二苯膦)-1，1’-联萘(BINAP)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨等或其组合。每1摩尔化合物[VII-A]可用化合物[VIII]的量为0.5至10摩尔，优选1至4摩尔。每1摩尔化合物[VII-A]可用碱的量为1至10摩尔，优选1至4摩尔。每1摩尔化合物[VII-A]可用添加剂的量为0.1至10摩尔，优选0.1至3摩尔。反应可在-20至150℃、优选0至120℃进行。同时，在相同反应容器内不需离析这样的中间化合物[VII-A]也可连续完成上述化合物[VII]与化合物[VII-A]以及化合物[VII-A]与化合物[VIII]的反应。
用化合物[IX]与化合物[X]制备化合物[XI]的反应可在脱水剂或碱的存在下在适当溶剂中进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、甲苯等。在X3为羟基的情况下，缩合剂的实例包括二(低级烷基)偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二异丙酯)与三取代的膦(例如三苯膦或正膦)的组合。在X3为离去基团(例如卤原子、低级烷基-磺酰基氧基或芳基-磺酰基氧基)的情况下，碱可以是碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂)、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属低级烷醇盐、二异丙基氨化锂(LDA)等。
每1摩尔化合物[IX]可用化合物[X]的量为1至5摩尔，优选1至2摩尔。每1摩尔化合物[IX]或[X]可用脱水剂的量为1至5摩尔，优选1至2摩尔。每1摩尔化合物[IX]或[X]可用碱的量为1至10摩尔，优选1至2摩尔。反应可在-20至100℃、优选0至30℃进行。
按照用化合物[VII-A]与化合物[VIII]制备化合物[IX]的反应中描述的相同方法，可进行用化合物[VII-A]与化合物[XIII]制备化合物[XIV]的反应、用化合物[XII]与化合物[XIII]制备化合物[XV]的反应、用化合物[XII]与化合物[VIII]制备化合物[XI]的反应。
按照用化合物[IX]与化合物[X]制备化合物[XI]的反应中描述的相同方法，可进行用化合物[VII-A]与化合物[X]制备化合物[XII]的反应以及用化合物[XIV]与化合物[X]制备化合物[XV]的反应。
可根据常规方法将化合物[XI]中氨基保护基G移去。氨基保护基可以是苄基、低级烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)等。
可根据常规方法将化合物[XV]中羧基保护基Z移去。这样的羧基保护基Z的实例包括低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基等。
可按照过程A描述的相同方法进行用其中G为氢原子的化合物[IX]与化合物[IIIa]制备化合物[IIc]的反应。
可按照过程A描述的相同方法进行用化合物[IIb]与化合物[XVI]制备化合物[IId]的反应。
在本发明中作为原料的化合物[IIIa]、[IIIb]、[IIIc]或[IIId]为已知化合物或可根据合成化学领域常规方法获得的化合物。例如，化合物[IIIa]的制备可通过使下式化合物； 或下式[XVIII]化合物 经受酰胺化，然后在下式[XIX]化合物的存在下还原或还原性胺化(R11)(R12)NH [XIX]或使下式[XX]化合物 与化合物[XIX]反应；在式[XVII]中，各符号如同上述定义；在式[XVIII]中，R为羧基、甲酰基或氧代基，其它符号如同上述定义；在式[XIX]中，各符号如同上述定义；在式[XX]中，X4为卤原子，且其它符号如同上述定义。
此外，化合物[IIIb]的制备可通过使下式[XXI]化合物 经受酰胺化，然后在化合物[XIX]的存在下还原或还原性胺化；在式[XXI]中，R为羧基、甲酰基或氧代基，且其它符号如同上述定义。
由此获得的中间体化合物例如化合物[IIIa]也可这样制备将所述化合物中R1上的取代基(R11和/或R12)经分子内转化为其它所需取代基。这样的分子内转化过程可根据目标取代基的种类选择，可将N-烷基化、N-酰化、O-烷基化等用于这样的转化。
同时，用于制备化合物[IB]的中间体化合物、下式[IIa-i](其中各符号如同上述定义)的化合物 可根据上述获得化合物[IIa]的反应方案如下制备使式[VII-i]化合物(各符号如同上述定义) 与式[VIII-i]化合物(各符号如同上述定义)反应 得到式[IX-i]化合物(各符号如同上述定义) 使产物[IX-i]与下式[X-i]化合物(各符号如同上述定义)R2B-Q-X3[X-i]反应，移去保护基G。
如果需要，可将上述过程A至D或方法(a)至(e)中获得的本发明化合物[I]转化为其药学上可接受的盐。这样的转化可根据本领域普通技术人员已知的方法进行。
在本发明中，“低级烷基”是指具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。“低级烷氧基”是指具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。“低级亚烷基”是指具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。“低级烷酰基”是指具有2至7个碳原子、优选2至5个碳原子的直链或支链烷酰基。“环-低级烷基”是指具有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的环烷基。“低级链烯基”是指具有2至8个碳原子、优选2至4个碳原子的直链或支链链烯基。“低级烯酰基”是指具有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的直链或支链烯酰基。“卤原子”是指氟、氯、溴或碘原子。“杂芳基”是指含氮、硫或氧的5-至14-元杂芳基，优选5-至6-元单环杂芳基或9-至10-元双环杂芳基，它包含至少1个氮原子作为杂原子。
实施例 通过以下实施例和参考实施例更详细地解释本发明，但不应将其视为限制本发明的范围。
实施例A1(1)将2N氢氧化钠溶液(100μL)加入反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]-甲基]环己烷羧酸甲酯(43mg；在参考实施例A1中获得的化合物)在乙醇(1.0mL)中的溶液中，在60℃将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入5N HCl(50μL)，真空浓缩混合物，得到粗产物反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己烷羧酸。向化合内中顺序加入过量氯仿(1.0mL)、6-氯代-1-(3-乙氧基-苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(38 mg；在参考实施例A7中获得的化合物)、1-羟基苯并三唑(21mg)、三乙胺(85μL)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(38mg)，在室温将混合物搅拌过夜。用氯仿(2mL)稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。搅拌后，将有机层分离和浓缩，所得粗产物用高效液相层析(HPLC)(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(51mg，产率81％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；626/628[M+H]+ (2)将2N HCl(41μL)加入以上步骤(1)获得的化合物(51mg)在水(200μL)中的悬浮液内，将混合物冻干，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(47mg，产率71％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；626/628[M+H]+ 实施例A2(1)向反式-4-(哌啶-1-基)环己烷羧酸盐酸盐(30mg；在参考实施例A2中获得的化合物)中连续加入氯仿(1.0mL)、6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(38mg)、1-羟基苯并三唑(21mg)、三乙胺(85μL)和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐(38mg)，在室温将混合物搅拌过夜。将有机层分离和浓缩，所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(40mg，产率71％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；566/568[M+H]+ (2)用实施例A1-(2)描述的相同方法处理以上步骤(1)获得的化合物(40mg)，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(40mg；产率67％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；566/568[M+H]+ 实施例A3(1)用实施例A1描述的相同方法处理4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯(36mg，在参考实施例A3中获得的化合物)和6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(38mg；在参考实施例A11中获得的化合物)，得到粗制的粗产物6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)将三氟乙酸(1.0mL)加入以上步骤(1)获得的化合物在二氯甲烷(1.0mL)中的悬浮液内，在室温将混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物，所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(29 mg，产率54％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；539/541[M+H]+ (3)用实施例A1-(2)描述的相同方法处理以上步骤(2)获得的化合物(29mg)，得到6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)-甲基]-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(29mg，产率55％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；539/541[M+H]+ 实施例A4(1)用实施例A1描述的相同方法处理4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(30mg；在参考实施例A4中获得的化合物)，得到粗产物6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[4-[2-(二甲氨基)乙基氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)将乙酰氯(16mg)加入以上步骤(1)获得的化合物和吡啶(32mg)在氯仿中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。将有机层浓缩，所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[4-N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(35mg，产率58％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；605/607[M+H]+ (3)用实施例A1-(2)描述的相同方法处理以上步骤(2)获得的化合物(35mg)，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[4-N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(35 mg，产率55％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；605/607[M+H]+ 实施例A5用实施例A2描述的相同方法处理在参考实施例A8中获得的对应的原料，得到1-(3-乙氧基苄基)-3-甲基-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(46mg，产率78％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；546[M+H]+ 实施例A6(1)向4-(4-羧基哌啶-1-基)-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(50mg；在参考实施例A9-(3)中获得的化合物)中连续加入氯仿(1mL)、4-哌啶子基哌啶(26mg)、1-羟基-苯并三唑(24mg)、三乙胺(17μL)和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)-丙基]碳化二亚胺盐酸盐(35mg)，在室温将混合物搅拌17小时。用氯仿(5mL)稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。搅拌后，将有机层分离，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(44mg，产率69％)，为无定形固体。MS(APCI)m/z；532[M+H]+ (2)将2N HCl(41μL)加入以上步骤(1)获得的化合物在乙醇中的溶液中，真空浓缩混合物。将所得残留物的水溶液(1mL)低压冻干，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(48mg，产率66％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；532 [M+H]+ 实施例A7
用实施例A2描述的相同方法处理在参考实施例A11中获得的化合物(34mg)，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[1-[[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(17mg；产率50％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；531[M+H]+ 实施例A8(1)用实施例A6-(1)描述的相同方法处理在参考实施例A9中获得的化合物(4-(4-羧基-哌啶-1-基)-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，1.37g)和4-哌啶酮一盐酸盐一水合物(755mg)，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.52g，产率定量的)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；463[M+H]+ (2)将乙酸(15μL)加入以上步骤(1)获得的化合物(46mg)、N，N-二甲基乙二胺(18mg)和MP--氰基硼氢化物(86mg)在四氢呋喃(1mL)中的混合物中，在室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入MP-异氰酸酯(100mg)，在室温将混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液。所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到4-[4-[[4-[(2-二甲氨基乙基)氨基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；535[M+H]+ (3)在冰冻下将乙酰氯(14μL)在二氯甲烷(0.5mL)和吡啶(20μL)中的溶液加入以上步骤(2)获得的化合物在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)，将混合物剧烈搅拌30分钟。分离有机层并用氯仿(2mL)提取水层。将提取液真空浓缩，所得残留物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化，得到4-[4-[[4-[N-乙酰基-(2-二甲氨基乙基)氨基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(12mg，两步骤的产率21％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；577[M+H]+ (4)用实施例A1-(2)描述的相同方法处理在以上步骤(3)中获得的化合物(12mg)，得到4-[4-[[4-[N-乙酰基-(2-二甲氨基乙基)-氨基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(13mg，产率定量的)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；577[M+H]+ 实施例A9至A114用实施例A1至A8中之一的相同方法处理对应的原料，得到下表1至22中显示的化合物。
表1
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表2
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表3
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表4
*盐酸盐Me甲基，Et乙基 表5
*盐酸盐Me甲基，Et乙基 表6
*盐酸盐
Me甲基，Et乙基 表7
*盐酸盐Me甲基，Et乙基 表8
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基 表9
**二盐酸盐Et乙基 表10
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基 表11
*盐酸盐，**二盐酸盐
Me甲基，n-Pr正丙基 表12
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表13
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基 表14
*盐酸盐，Me甲基，n-Pr正丙基 表15
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基 表16
*盐酸盐，Me甲基，n-Pr正丙基
表17
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表18
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表19
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基 表20
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基 表21
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基
表22
**二盐酸盐，Et乙基 实施例A115在0℃将60％氢化钠油状分散液(15mg)加入在参考实施例A13-(2)中获得的化合物(54mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中。将混合物搅拌0.5小时后，向其中滴加在参考实施例A12-(1)中获得的化合物(42mg)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，在室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用氯仿提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥和浓缩。所得粗产物用HPLC(溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化并用盐酸处理，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶盐酸盐(10mg，产率15％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；591[M+H]+ 实施例A116用实施例A2和A8(2)描述的相同方法处理对应的原料，得到1-(3-乙氧基苄基)-6-甲氧基-4-[4-[4-N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基乙基)氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(37mg，产率59％)，为无定形粉末。
MS(APCI)m/z；601[M+H]+ 实施例B1(1)将2N氢氧化钠溶液(100μL)加入反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)-氨基]甲基]环己烷羧酸甲酯(43mg，在参考实施例A1中获得的化合物)在乙醇(1mL)中的溶液中，在60℃将混合物搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入5N HCl(50μL)，浓缩混合物。向残留物内连续加入氯仿(1mL)、1-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶三盐酸盐(34mg)、0.5M 1-羟基苯并三唑的二甲基甲酰胺溶液(0.3mL)、三乙胺(84μL)和0.5M 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的氯仿溶液(0.4mL)，在室温将混合物搅拌12小时。用氯仿(2mL)稀释反应混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)加入其中。搅拌后，将有机层分离和浓缩。所得粗产物用HPLC(XTerra PrepMS C18柱Waters Ltd.，溶剂10mM碳酸铵/甲醇＝1∶1→5∶95)纯化，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)将1N盐酸加入在以上步骤(1)中获得的化合物在乙醇(1mL)中的溶液中，浓缩混合物。使残留物溶于水并低压冻干，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(40mg，产率64％)，为无定形固体。MS(APCI)m/z；592[M+H]+ 实施例B2(1)向反式-4-(哌啶-1-基)环己烷羧酸酯盐酸盐(30mg，在参考实施例A2中获得的化合物)内连续加入氯仿(1mL)、1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶三盐酸盐(34mg)、0.5M1-羟基苯并三唑的二甲基甲酰胺溶液(0.3mL)、三乙胺(84μL)和0.5M1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的氯仿溶液(0.4mL)，在室温将混合物搅拌12小时。用氯仿(2mL)稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)和水(1.5mL)。搅拌后，将有机层分离和浓缩。所得粗产物用HPLC(XTerra PrepMS C18柱WatersLtd.，溶剂10mM碳酸铵/甲醇＝1∶1→5∶95)纯化，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(2)用实施例B1(2)描述的相同方法处理以上步骤(1)获得的产物，得到1-[(6-二甲氨基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-(哌啶-1-基)环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(43mg，产率76％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；532[M+H]+ 实施例B3(1)在0℃将N，N-二异丙基乙胺(85μL)和氯甲酸对硝基苯酯(49mg)加入1-(3-乙氧基苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(60mg)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌2.5小时。用氯仿(1mL)稀释反应混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)加入其中。搅拌后，将有机层分离，用氯仿提取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝9∶1→0∶10)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[(4-硝基苯氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(72mg，产率100％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；504[M+H]+ (2)在室温将N，N-二异丙基乙胺(61μL)和0.5M在参考实施例A1(4)中获得的4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶的N，N-二甲基乙酰胺溶液(0.42mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(35mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(0.4mL)内，在85℃将混合物搅拌2天。冷却至室温后，用氯仿(2mL)稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)和水(1.5mL)。搅拌后，将有机层分离和浓缩，所得粗产物用HPLC(XTerra PrepMS C18柱；Waters Ltd.，溶剂10mM碳酸铵/甲醇＝1∶1→5∶95)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
(3)用实施例B1(2)描述的相同方法处理以上步骤(2)获得的产物，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(30mg，产率73％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z593[M+H]+ 实施例B4至B62用实施例B1至B3中每一项的相同方法处理对应的原料，得到下表23至38显示的化合物。
表23
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表24
*盐酸盐，Et乙基 表25
*盐酸盐 表26
*盐酸盐Me甲基，t-Bu叔丁基
表27
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表28
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表29
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表30
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表31
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表32
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表33
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基
表34
*盐酸盐，Me甲基，t-Bu叔丁基 表35
*盐酸盐，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
表36
*盐酸盐Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基 表37
*盐酸盐Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基 表38
*盐酸盐，Me甲基，n-Pr正丙基 参考实施例A1(1)在-30℃用1小时将亚硫酰氯(254mL)滴加入甲醇(1500mL)内。在室温将混合物搅拌30分钟后，向其中加入反式-环己烷-1，4-二羧酸(500.0g)，在室温将混合物搅拌17小时。真空浓缩反应混合物，所得残留物用氯仿稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗。将有机层分离、用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物从正己烷中结晶，将晶体过滤收集和干燥，得到反式-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(545.0g)。
MS(APCI)m/z；201[M+H]+ (2)在冰冻下向以上步骤(1)获得的反式-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(150.0g)的四氢呋喃溶液(1500mL)内滴加28％甲醇钠/甲醇溶液(149g)和水(13.2g)的混合物，在室温将混合物搅拌3.5小时。向反应混合物中加入正己烷(1500mL)，过滤收集沉淀物。在冰冻下将沉淀物加入浓HCl(50mL)、水(450mL)和氯仿(1000mL)的混合物内，在室温将混合物搅拌20分钟。分离有机层，用氯仿提取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物从正己烷中结晶，将沉淀的晶体经过滤收集并干燥，得到反式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯(106.0g)。
MS(ESI)m/z；185[M-H]- (3)在-50℃和氩气气氛下，用1小时将1.0M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(100mL)滴加入反式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯(14.3g)的四氢呋喃溶液(78mL)内，在-10℃将混合物搅拌1小时。在冰冻下向反应混合物中加入水(160mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(160mL)，用乙酸乙酯(160mL×4)提取混合物。将提取液用盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得到反式-4-(羟甲基)环己烷-羧酸甲酯(13.25g，产率100％)，为油状物。
MS(APCI)m/z；173[M+H]+ (4)在-60℃和氩气气氛下，将二甲基亚砜(4.55g)的二氯甲烷溶液(5mL)滴加入草酰氯(4.48mL)的二氯甲烷溶液(50mL)内，在相同温度下将混合物搅拌15分钟。用30分钟向混合物内滴加以上步骤(3)获得的化合物(5.9g)的二氯甲烷溶液(30mL)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。在-60℃向反应混合物中滴加三乙胺(16.7mL)，在相同温度下将混合物搅拌30分钟，然后在0℃搅拌1小时。将反应混合物用氯仿稀释，连续用水、5％柠檬酸水溶液、水和盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到反式-4-甲酰基环己烷羧酸甲酯(5.32g，产率91％)，为油状物。
(5)在冰冻下将三乙酰氧基硼氢化钠(3.38g)和乙酸(1.28g)连续加入以上步骤(4)获得的化合物(1.81g)和(2-甲氧基乙基)(叔丁基)胺(2.80g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌4天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物2次。将提取液真空浓缩，所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇/氨水＝9∶1∶0.1)纯化，得到反式-[(2-二甲氨基乙基氨基)甲基]环己烷羧酸甲酯(455mg，产率15％)，为油状物。
MS(APCI)m/z；286[M+H]+ 参考实施例A2(1)将二苯基磷酰基叠氮化物(155g)和三乙胺(78.6mL)加入反式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯(在参考实施例A1(2)中获得的化合物，100.0g)在叔丁醇(1000mL)中的溶液中，在60℃将混合物搅拌1小时，然后加热回流17小时。冷却后，向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将水(750mL)加入所得残留物在甲醇(250mL)中的溶液中，在冰冻下将混合物搅拌30分钟。将沉淀物过滤收集，连续用水/甲醇(3∶1，1000mL)和正己烷冲洗并干燥，得到反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸甲酯(117.0g)。
MS(APCI)m/z；275[M+H]+ (2)将4N HCl/二氧六环(500mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(234.0g)在二氧六环(500mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌19小时。真空浓缩反应混合物，使所得残留物悬浮于乙醚中，将沉淀物过滤收集，得到反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(121.9g)。
MS(APCI)m/z；158[M+H]+ (3)在70℃将以上步骤(2)获得的化合物(10g)、1，5-二碘戊烷(9.2mL)和碳酸钠(16.4g)在四氢呋喃(300mL)/N，N-二甲基乙酰胺(60mL)中的悬浮液搅拌20小时。真空浓缩反应混合物，使残留物溶于乙酸乙酯/水中。将有机层分离，连续用水和盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物用NH-硅胶柱层析(溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1∶5)纯化，得到反式-4-(1-哌啶基)环己烷羧酸甲酯(10.17g)。
MS(APCI)m/z；226[M+H]+ (4)将2N盐酸(70mL)加入以上步骤(3)获得的化合物(10.17g)在二氧六环(130mL)中的溶液中，在105℃将混合物搅拌5小时，同时蒸发甲醇。真空浓缩反应混合物，使所得残留物悬浮于乙醚中。将沉淀物过滤收集，得到反式-4-(1-哌啶基)环己烷羧酸盐酸盐(11.78g，产率定量的)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；212[M+H]+ 参考实施例A3(1)在冰冻下将二碳酸二叔丁酯(6.4g)加入4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(5.08g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌24小时。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，向其中加入水(40mL)。搅拌后，将有机层分离并真空浓缩，得到粗产物4-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]苯甲酸甲酯。
(2)在冰冻下将60％氢化钠的油状分散液(407mg)加入以上步骤(1)获得的化合物(1.5g)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌30分钟。在冰冻下向其中滴加碘乙烷(2.26mL)，在60℃将混合物搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，向其中加入水(20mL)。搅拌后，将有机层分离和浓缩，所得残留物用NH-硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)]氨基甲基]苯甲酸甲酯(929mg，产率56％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；294[M+H]+ 参考实施例A4在80℃和氩气气氛下将4-氟苯甲酸乙酯(20g)、N，N-二甲基乙二胺(20g)和碳酸钾(32.9g)在二甲基亚砜(200mL)中的溶液搅拌3天。冷却至室温后，将乙酸乙酯和水加入反应混合物中。搅拌后，用乙酸乙酯提取反应混合物2次，用10％盐酸提取有机层。将水层用乙酸乙酯冲洗，用10％氢氧化钠溶液中和，然后用乙酸乙酯提取3次。将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物用NH-硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)纯化，得到4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(12.45g，产率44％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；237[M+H]+ 参考实施例A5(1)将N，N-二异丙基乙胺(3.0mL)、溴代三(吡咯烷子基)六氟磷酸盐(PyBroP，6.1g)和(2-甲氧基乙基)(叔丁基)胺(1.6g)连续加入4-羧基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(2.0g)在二氯甲烷(26mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌4天。用氯仿稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌后，将有机层分离，再次用氯仿提取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。所得残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10∶0→70∶30)纯化，得到4-[叔丁基(2-甲氧基乙基)-氨甲酰基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(887mg，产率30％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；343[M+H]+ (2)将1M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(6.7mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(1.2g)的四氢呋喃溶液(11mL)内，加热使混合物回流7小时。在室温将10％盐酸加入反应混合物中，在65℃将混合物搅拌40分钟并真空浓缩。用氯仿和水处理所得残留物，边搅拌边向其中加入碳酸钾(至pH＞10)。用氯仿提取混合物2次，将合并的氯仿层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。向所得残留物内加入正己烷/乙酸乙酯(8∶1)并搅拌混合物。滤除沉淀物，将滤液真空浓缩，得到4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶(573mg，产率70％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；229[M+H]+ 参考实施例A6(1)在冰冻下将三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g)和乙酸(537μL)连续加入4-甲酰基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(1.0g)和2-二甲氨基乙胺(766μL)在氯仿(12mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌1天。用氯仿稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和碳酸钾粉(pH10)。用氯仿提取混合物2次，将提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物4-[[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(3g)，为无色油状物。
(2)将N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶(PS-DMAP，6g，1.57mmol/g)和乙酰氯(1.7mL)加入以上步骤(1)获得的化合物在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，在室温将混合物振荡18小时。过滤反应混合物，以除去PS-DMAP和沉淀物，将滤液真空浓缩，得到粗产物4-[[N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(1.3g)，为无色粉末状物。
(3)将4N HCl/二氧六环(5.8mL)加入以上步骤(2)获得的化合物(1.3g)在二氧六环(5.8mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌20小时。用无水乙醚稀释反应混合物，使油状目标化合物沉淀。除去上清液后，残留物用乙醚冲洗，真空干燥，使其溶于水并低压冻干，得到4-[[N-乙酰基-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶二盐酸盐(918mg，产率65％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；22 8[M+H]+ 参考实施例A7(1)在低于10℃的温度下将N，N-二甲基甲酰胺(39.3mL)滴加入磷酰氯(250mL)中，用20分钟将巴比妥酸(50g)分配加入其中，在室温搅拌混合物，然后在90℃搅拌过夜。蒸发反应混合物以除去过量磷酰氯。边搅拌边将所得残留物逐渐倾入水中。用氯仿提取混合物，将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得沉淀物用异丙醚研磨并过滤收集，得到5-甲酰基-2，4，6-三氯嘧啶(57.5g，产率70％)，为黄色晶体状物。
MS(APCI)m/z；未检测到。
(2)在-10℃将肼一水合物(9.45mL)的甲醇溶液(240mL)滴加入以上步骤(1)获得的化合物(40g)的甲醇溶液(950mL)内，在-10℃向其中滴加三乙胺(26.8mL)的甲醇溶液(240mL)。在相同温度下将混合物搅拌2小时并真空蒸发。使残留物悬浮于热的异丙醇中，滤除不溶性物质。将合并的滤液真空浓缩，得到4，6-二氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(23.49g，产率67％)，为黄色无定形固体。
MS(APCI)m/z；未检测到。
(3)在0℃将N-叔丁氧基羰基哌嗪(591mg)和三乙胺(0.73mL)逐渐加入以上步骤(2)获得的化合物(500mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，在相同温度下将混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。用异丙醚研磨残留物，将沉淀物过滤收集，得到6-氯代-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(826mg，产率92％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；339/341[M+H]+ (4)在冰冻下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.0mL)加入以上步骤(3)获得的化合物(820mg)、3-乙氧基苄醇(550mg)和三苯膦(1.26g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.5g)，为淡黄色油状物。
MS(APCI)m/z；473/475[M+H]+ (5)将4N HCl/二氧六环(6.0mL)加入以上步骤(4)获得的化合物(1.54g)在二氧六环(10mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物，将沉淀物过滤收集，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(556mg，两步骤的产率52％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z373/375[M+H]+ 参考实施例A8(1)将N-溴代-琥珀酰亚胺(7g)加入4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(10g)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中，在100℃将混合物搅拌220分钟。冷却后，将反应混合物真空浓缩，使所得残留物溶于氯仿(150mL)。向其中加入正己烷(100mL)，滤除沉淀物。真空浓缩滤液，使残留物溶于氯仿(20mL)，向其中加入正己烷。将沉淀的晶体过滤收集，得到3-溴代-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(11.22g，产率89％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；383/385[M+H]+ (2)在冰冻下将偶氮二羧酸二异丙酯(3.35mL)滴加入以上步骤(1)获得的化合物(5g)、三苯膦(4.45g)和3-乙氧基苄醇(2.4mL)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌3天。将反应混合物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗。分离有机层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝7∶3→氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得到3-溴代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.2g，产率77％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；517/519[M+H]+ (3)将三甲基环硼氧烷(108μL)、[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]二氯化钯(127mg)和磷酸钾(492mg)加入以上步骤(2)获得的化合物(400mg)在二氧六环中的溶液中，在微波反应器内使混合物在120℃加热1小时。反应混合物用硅胶柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得到4-(4-叔丁氧基羰基)-1-(3-乙氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(281mg，产率80％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；453[M+H]+ (4)将4N HCl/二氧六环(1.9mL)加入以上步骤(3)获得的化合物(381mg)在二氧六环(5mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。向其中加入乙醚，搅拌30分钟后，将沉淀物过滤收集并干燥，得到1-(3-乙氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(320mg，产率89％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；353[M+H]+ 参考实施例A9(1)在加热下将别嘌醇(4-羟基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，25g)和二甲基苯胺(75mL)在磷酰氯(350mL)中的悬浮液搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，将残留物倾入冰水中。用乙酸乙酯提取混合物3次(总计2.2L)。将提取液用盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物4-氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(19g)，为晶体状物。向该化合物(19g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(200mL)内加入N，N-二异丙基乙胺(36.6mL)和六氢异烟酸乙酯(22mL)，在室温将混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，向残留物内加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物2次。将提取液用盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝50∶1)纯化，得到4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(11.1g，产率22％)，为淡黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；276[M+H]+ (2)在冰冻下将偶氮二羧酸二异丙酯(2.15mL)加入4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(以上步骤(1)获得的化合物，2.0g)、3-乙氧基苄醇(1.66g)和三苯膦(2.86g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用10％盐酸提取混合物。将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿提取混合物。将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩，残留物用硅胶柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.8g，产率61％)，为淡黄色油状物。
MS(APCI)m/z；410[M+H]+ (3)将2N盐酸加入以上步骤(2)获得的化合物(1.0g)在二氧六环(10mL)中的溶液中，在加热下将混合物搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，将残留物用乙醚研磨并过滤收集，得到4-(4-羧基哌啶-1-基)-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(867mg，产率85％)，为无色粉末状物。
MS(APCI)m/z；382[M+H]+ 参考实施例A10(1)加热使别嘌醇(20g)和N，N-二异丙基乙胺(41mL)在磷酰氯(245mL)中的悬浮液回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，残留物用乙酸乙酯稀释。向其中加入冷水，用乙酸乙酯提取混合物3次(总计2.5L)。将有机层分离并真空浓缩，得到粗产物4-氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(21.3g)，为晶体状物。
(2)在冰冻下将硫代甲醇钠(2.7g)加入以上步骤(1)获得的化合物(5g)在甲苯(45mL)/N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬浮液内，在25℃或以下的温度将混合物搅拌过夜。用甲苯稀释反应混合物，将沉淀物过滤收集并干燥，得到4-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.25g，产率97.8％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；167[M+H]+ (3)在冰冻下将偶氮二羧酸二异丙酯(3.1mL)加入以上步骤(2)获得的化合物(2g)、3-乙氧基苄醇(2.2mL)和三苯膦(4.1g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝97∶3→95∶5)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.2g，产率35％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；301[M+H]+ (4)将甲氯过苯甲酸(methachloroperbenzoic acid)(215mg)加入以上步骤(3)获得的化合物(250mg)在四氢呋喃(4.2mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌2小时。向其中加入4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(384mg)和三乙胺(384μL)，在室温将混合物搅拌17小时。用氯仿稀释反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层分离，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(溶剂；氯仿→氯仿/甲醇(9∶1))纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[N-(3-乙氧基羰基丙基)-氨基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(264mg，产率86％)，为无色无定形固体。
MS(APCI)m/z；370[M+H]+ (5)向以上步骤(4)获得的化合物(263mg)内加入甲醇(2.1mL)和4N氢氧化钠溶液(0.5mL)，在室温将混合物搅拌过夜。将2N盐酸(1.1mL)加入反应混合物中，在室温将混合物搅拌3小时。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩。将残留物在甲醇/乙醚中研磨，收集沉淀物，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-[N-(3-羧基丙基)-氨基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(215mg，产率77％)，为无色无定形固体。
MS(APCI)m/z；354[M-H]- 参考实施例A11(1)用参考实施例A9-(2)描述的相同方法处理4，6-二氯代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.0g)，得到4，6-二氯代-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(982mg，57％)，为无色无定形固体。
MS(APCI)m/z；323/325[M+H]+ (2)将碘(50mg)加入锌粉(227mg)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的悬浮液内，将混合物搅拌10分钟。向悬浮液内滴加4-碘代哌啶-1-羧酸叔丁酯(722mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(3mL)，在80℃将混合物搅拌260分钟。冷却后，在室温向反应混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(100mg)、以上步骤(1)获得的化合物(500mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(3mL)和0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(9.3mL)，在90℃将混合物搅拌15小时。冷却后，用Cerite过滤反应混合物，向滤液内加入水。用乙酸乙酯提取混合物，将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物用硅胶柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(594mg，产率81％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；472/474[M+H]+ (3)将4N HCl/二氧六环(3.1mL)加入以上步骤(2)获得的化合物(594mg)在二氧六环(3.1mL)中的溶液中，用乙醚稀释混合物。将所得沉淀物过滤收集，得到6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(404mg，产率99％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；372/374[M+H]+ (4)将钯碳(30mg)加入以上步骤(3)获得的化合物(150mg)在甲醇(4mL)中的溶液中，在室温和氢气气压下将混合物搅拌24小时。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩。向残留物内加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取混合物。将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩，残留物用硅胶柱层析(溶剂；氯仿/甲醇/28％氨水＝10∶1∶0.1)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(22mg，产率18％)，为无色油状物。
MS(APCI)m/z；338[M+H]+ 参考实施例A12(1)在0℃将甲磺酰氯(1.8mL)和三乙胺(4.2mL)加入3-乙氧基苄醇(3.0g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，在相同温度下将混合物搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，用氯仿提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到3-乙氧基苄基甲磺酸酯(4.5g，99％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；248[M+NH4]+ (2)将6-氯代-7-脱氮杂嘌呤(1.0g)和碳酸钾(1.0g)加入以上步骤(1)获得的化合物(1.5g)在N，N-二甲基亚砜(15mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到4-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.39g，产率74％)，为无色油状物。
MS(APCI)m/z；288/290[M+H]+ (3)将以上步骤(2)获得的化合物(0.83g)加入哌嗪(2.4g)在水(1.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得到4-(1-哌嗪基)-1-(3-乙氧基苄基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐(1.08g)，为无色粉末状物。
MS(APCI)m/z；338[M+H]+ 参考实施例A13(1)在150℃将4-氯代-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(200mg)和哌嗪(5g)的混合物搅拌1小时，反应混合物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝5∶1)纯化，得到4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(180mg，产率68％)，为无色晶体状物。
MS(APCI)m/z；204[M+H]+ (2)用实施例A1描述的相同方法处理以上步骤(1)获得的化合物(35mg)，得到4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)-氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(54mg，产率69％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；457[M+H]+ 参考实施例A14(1)向4-硝基-3-吡啶碳醛1-氧化物(6.4g)在乙醇(200mL)中的溶液中滴加水合肼(5.6mL)，加热使混合物回流3小时。浓缩反应混合物，将残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝10∶1)纯化，得到1H-吡唑并[4，3-c]吡啶5-氧化物(2.4g，产率47％)，为黄色晶体状物。
MS(APCI)m/z；136[M+H]+ (2)将磷酰氯(30mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(1.4g)内，加热使混合物回流3小时。浓缩反应混合物，向残留物内加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取混合物，将提取液用硫酸镁干燥并浓缩，得到4-氯代-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶与6-氯代-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的混合物(0.81g，产率51％)。
MS(APCI)m/z；154/156[M+H]+ (3)将N-叔丁氧基羰基哌嗪(1.7g)加入以上步骤(2)获得的化合物(0.72g)在N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)中的溶液中，在140℃将混合物搅拌2小时。冷却后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物用NH-硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.64g)，为无色晶体状物。
MS(APCI)m/z；304[M+H]+ (4)用实施例A115描述的相同方法处理以上步骤(3)获得的化合物(0.74g)，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.52g，产率52％)，为无色晶体状物。
参考实施例A15用实施例A8-(1)描述的相同方法处理对应的原料，得到下表39显示的化合物。
表39
n-Pr正丙基 参考实施例A16至A29用参考实施例A1至A6中一项描述的相同方法处理对应的原料，得到下表40和41显示的化合物。
表40
Me甲基，Boc叔丁氧基羰基 表41
Me甲基，Boc叔丁氧基羰基 参考实施例A30将甲醇钠(0.5mL，28％甲醇溶液)加入6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(200mg，在参考实施例A7-(5)中获得的化合物)在甲醇(5.0mL)中的悬浮液内，加热使混合物回流过夜。真空浓缩反应混合物，所得残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化并用盐酸处理，得到1-(3-乙氧基苄基)-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(124mg，产率15％)，为无定形固体。
MS(APCI)m/z；591[M+H]+ 参考实施例A31将三甲基环硼氧烷(68mg)、[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]二氯化钯(II)(35mg)和碳酸铯(730mg)加入参考实施例A7-(5)获得的化合物(200mg)在二氧六环(2.0mL)中的悬浮液内，在100℃将混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，将混合物过滤以除去沉淀物。浓缩滤液，所得残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化并用盐酸处理，得到1-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(73mg，产率42％)，为无色粉末状物。
MS(APCI)m/z；353[M+H]+ 参考实施例A32将2-噻吩基硼酸(115mg)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(31mg)和2M碳酸钠水溶液(2.2mL)连续加入参考实施例A7-(5)获得的化合物(200mg)在二甲氧基乙烷(2.0mL)中的悬浮液内，在90℃将混合物搅拌20小时。用乙酸乙酯提取反应混合物，将提取液用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。所得残留物用硅胶快速柱层析纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-6-(2-噻吩基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(149mg，产率67％)，为褐色粉末状物。
MS(APCI)m/z；421[M+H]+ 参考实施例A33(1)将氰酸钠(28 mg)和二(三苯膦)二氯化钯(II)(6mg)加入6-氯代-1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，在参考实施例A7-(4)中获得的化合物)在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液中，在150℃将混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到6-氰基-1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(42mg，产率45％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；464[M+H]+ (2)将三氟乙酸(0.05mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(158mg)在二氯甲烷(0.1mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。所得粗产物用硅胶快速柱层析纯化，得到6-氰基-1-(3-乙氧基苄基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，产率81％)，为黄色粉末状物。
MS(APCI)m/z；364[M+H]+ 参考实施例A34将2.0M二甲胺的甲醇溶液(8.0mL)加入参考实施例A7-(4)获得的化合物(500mg)中，在100℃将混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，向残留物内加入水。用乙酸乙酯提取混合物，将提取液用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂。用盐酸处理所得粗产物，得到6-(二甲氨基)-1-(3-乙氧基苄基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(458mg，产率95％)，为无色晶体状物。
MS(APCI)m/z；3 82[M+H]+ 参考实施例A35至A36用上述参考实施例中之一项描述的相同方法处理对应的原料，得到下表42显示的化合物。
表42
n-Pr正丙基 参考实施例A37用参考实施例A7-(4)描述的相同方法处理对应的原料，得到1-[(6-溴代吡啶-2-基)甲基]-6-氯代-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐。将乙醇钠(1.5mL，20％乙醇溶液)加入化合物(200mg)在乙醇(2.0mL)中的悬浮液内，加热使混合物回流过夜。浓缩反应混合物，残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得到6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)-甲基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(118mg，产率73％)，为褐色油状物。
MS(APCI)m/z；384[M+H]+ 参考实施例A38至A43用上述参考实施例中之一项描述的相同方法处理对应的原料，得到下表43至45显示的化合物。
表43
Et乙基 表44
*盐酸盐，Et乙基，n-Pr正丙基 表45
Et乙基 参考实施例B1在冰冻下将三乙酰氧基硼氢化钠(5.19g)和乙酸(1.87mL)连续加入参考实施例A1-(4)获得的化合物(2.78g)和(2-甲氧基乙基)(叔丁基)胺(4g)在氯仿(30mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌2天。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中和反应混合物，在室温将混合物搅拌过夜。将有机层分离，用氯仿提取水层2次，将合并的有机层用盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将阳离子交换树脂(Amberlyt 15 dry，4.7meq/g，40g)加入所得粗产物在氯仿(50mL)中的溶液中。让其静置2小时后，用玻璃滤器过滤混合物。将树脂用甲醇/二氯甲烷(1∶1，200mL)冲洗，用2N氨水的甲醇溶液处理洗脱所得产物。将洗脱的部分真空浓缩。所得油状残留物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/乙酸乙酯＝1∶1→1∶3)纯化，得到反式-[(2-二甲氨基乙基氨基)甲基]环己烷羧酸甲酯(1.92g，产率42％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；286[M+H]+ 参考实施例B2(1)在冰冻下将偶氮二羧酸二异丙酯(6.98g)滴加入4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5g)、4-乙氧基苄醇(5g)和三苯膦(8.62g)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液内，在室温将混合物搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，所得残留物用硅胶柱层析(溶剂；氯仿∶甲醇＝100∶1)纯化，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(12.95g，产率定量的)，为油状物。
MS(APCI)m/z；439[M+H]+ (2)将4N HCl/二氧六环(28mL)加入以上步骤(1)获得的化合物(12.9g)在甲醇(28mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌16小时。向其中加入乙酸乙酯(56mL)，将所得沉淀物过滤收集并用乙酸乙酯冲洗，得到1-(3-乙氧基苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二盐酸盐(4.19g，产率62％)，为无色晶体状物。
MS(APCI)m/z；339[M+H]+ 参考实施例B3(1)在冰冻下将甲磺酰氯(812μL)和三乙胺(1.46mL)加入3-羟甲基-1-丙基-1H-吡啶-2-酮(1.17g，在参考实施例B16中获得的化合物)在氯仿(10mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌过夜。将反应混合物用氯仿稀释，用10％柠檬酸水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液冲洗，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)甲磺酸甲酯。
(2)在室温将氢氧化锂(457mg)加入以上步骤(1)获得的化合物和4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.94g)在二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中，将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯提取混合物2次。将提取液真空浓缩，所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝50∶1)纯化，得到1-[(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基]-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.92g)，为固体。
(3)在室温将以上步骤(2)获得的化合物(2.92g)在氯仿(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液搅拌1天。将反应混合物真空浓缩，向残留物内加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿提取混合物3次，将提取液真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(氯仿/甲醇/氨水＝19∶1∶0.2)纯化，得到1-[(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)-甲基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.23g)，为黄色固体。
MS(APCI)m/z；354[M+H]+ 参考实施例B4至B14用上述参考实施例B2或参考实施例B3-(2)描述的相同方法处理对应的原料，得到下表46至47显示的化合物。
表46
***三盐酸盐Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 表47
***三盐酸盐Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基 参考实施例B15用上述参考实施例B1描述的相同方法处理对应的原料得到下表48显示的化合物。
表48
Et乙基，t-Bu叔丁基 参考实施例B16(1)将86％氢氧化钾溶液(5.1g)加入2-羟基烟酸(5.5g)在甲醇(50mL)和水(8.0mL)中的溶液中，加热使混合物回流20分钟。冷却至室温后，向反应混合物中加入正丙基碘(10mL)，加热使混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，使残留物溶于2N盐酸中。用氯仿提取溶液2次，将合并的提取液连续用10％硫代硫酸钠溶液和盐水冲洗，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝97∶3)纯化，从正己烷/乙酸乙酯中再结晶，得到2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(3.8g，产率54％)，为晶体状物。
MS(ESI)m/z；180[M-H]+ (2)将草酰氯(3.1mL)和1滴二甲基甲酰胺加入以上步骤(1)获得的化合物(3.22g)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液内，在室温将混合物搅拌4.5小时。真空浓缩反应混合物，将残留物与二氯甲烷共沸蒸馏并真空干燥。使所得产物溶于乙腈(15mL)和四氢呋喃(15mL)，向其中加入硼氢化钠(2.0g)。在室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温将混合物搅拌3天。用氯仿提取反应混合物2次，将提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；氯仿/甲醇＝20∶1)纯化，得到3-羟甲基-1-丙基-1H-吡啶-2-酮(1.85g，产率62％)，为无色油状物。
MS(APCI)m/z；168[M+H]+ 参考实施例B17(1)在-70℃和氩气气氛下，将0.86M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(23.6mL)滴加入2-氰基-6-甲基吡啶(1.5g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.22g)和溴化铜(I)(55mg)在四氢呋喃(15mL)中的悬浮液内，将混合物搅拌10分钟。在室温将混合物搅拌2.5小时。在冰冻下将水加入其中，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-1-酮(1.24g，产率66％)，为红色油状物。
MS(APCI)m/z；150[M+H]+ (2)将乙二醇(2.0mL)和对甲苯磺酸一水合物(125mg)加入以上步骤(1)获得的化合物(950mg)在甲苯(15mL)中的溶液中，加热使混合物回流1天。在反应期间，将乙二醇(2.0mL)和对甲苯磺酸一水合物(125mg)再加入混合物内2次。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应混合物碱化，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用盐水冲洗，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-6-甲基吡啶(1.23g)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；174[M+H]+ (3)在110℃将以上步骤(2)获得的化合物(1.15g)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.1g)、2，2’-偶氮二(异丁腈)(AIBN，5mg)和四氯化碳(1.0mL)的混合物搅拌15小时。冷却至室温后，将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水连续冲洗并真空浓缩。所得粗产物用硅胶快速柱层析(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到2-溴代甲基-6-(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-甲基吡啶(155mg，产率10％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；272/274[M+H]+ 参考实施例B18将丙酰氯(760μL)的乙醚溶液(10mL)滴加入3-哌啶甲醇(1.0g)在10％氢氧化钠溶液(8mL)中的溶液中，在室温将混合物剧烈搅拌3小时。用氯仿提取反应混合物，将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到1-(3-羟甲基哌啶-1-基)丙-1-酮(1.3g，产率87％)，为黄色油状物。
MS(APCI)m/z；172[M+H]+ 参考实施例B19在冰冻下将三乙酰氧基硼氢化钠(3.54g)和乙酸(1.0mL)连续加入3-哌啶甲醇(1.0g)和丙醛(1.2mL)在氯仿(10mL)中的溶液中，在室温将混合物搅拌21小时。用氯仿稀释反应混合物，边搅拌边用饱和碳酸氢钠水溶液酸化(pH10)。将水层用碳酸钾粉饱和，用氯仿提取2次。将提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到(1-丙基-哌啶-3-基)甲醇(1.82g)，为粗产物。
MS(APCI)m/z；158[M+H]+ 参考实施例B20在-78℃将2.0M硼烷/二甲硫复合物的四氢呋喃溶液(10mL)滴加入3-甲氧基环己烷羧酸(2.5g)的四氢呋喃溶液(10mL)内，将混合物搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。将提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到(3-甲氧基环己基)甲醇(2.64g)，为粗产物。
MS(APCI)m/z；162[M+H]+工业应用 本发明的化合物[I]或其药学上可接受的盐表现有效的SK通道阻断活性，因此它可用作治疗和/或预防SK通道相关性疾病(例如胃肠蠕动障碍(例如便秘、术后肠梗阻或胃食管返流)、中枢神经系统障碍(例如学习/记忆障碍、情感障碍、阿尔茨海默氏病、抑郁或帕金森氏病、肌强直性肌营养不良或睡眠呼吸暂停等))的药物。
权利要求
1.下式[I]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R0为氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、低级烷基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或杂芳基，R1为下式的基团 R11和R12可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷氧基-低级烷基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)、低级烷氧基-羰基、含氮杂环基取代的低级烷基或被低级烷基任选取代的含氮杂环基，或两基团在它们末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基可被低级烷基取代)，X为N或CH，m为整数0或1，A为下式的基团 X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，Alk为低级亚烷基，n为整数0或1，D1、D2和D3为N或CH，R2为被1或2个选自以下的基团任选取代的芳基(或杂芳基)卤原子、被卤原子任选取代的低级烷基、被卤原子任选取代的低级烷氧基、低级烷酰基和被1或2个低级烷基任选取代的氨基，R3为氢原子或低级烷基，且Q为低级亚烷基。
2.下式[IA]的稠合双环化合物或其药学上可接受的盐 其中R0为氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、低级烷基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或杂芳基，R1A为下式的基团 R11A和R12A可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷氧基-低级烷基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)、低级烷氧基-羰基或含氮杂环基取代的低级烷基，或两基团在它们的末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基可被低级烷基取代)，X为＝N-或＝CH-，m为整数0或1，A为下式的基团 X1和X2中之一为N或CH而另一个为N，Alk为低级亚烷基，n为整数0或1，D1、D2和D3为N或CH，R2A为被低级烷氧基任选取代的芳基或被选自低级烷基和低级烷氧基的基团任选取代的杂芳基，R3为氢原子或低级烷基且Q为低级亚烷基；前提是(i)当D1、D2和D3全部都为N且A为下式的基团时 R0和R3二者不能同时为氢原子。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1A为式(Aa)的基团，R11A和R12A中之一为氢原子或氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)，而另一个为低级烷基、低级烷酰基、环-低级烷基-羰基或低级烯酰基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R1A为式(Ab)的基团，及R11A和R12A中之一为氢原子、低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、环-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基可被低级烷基取代)。
5.根据权利要求4的化合物，其中R11A和R12A中的杂环基为饱和或不饱和的5-至8-元含氮杂单环基(所述杂环基还可包含作为非氮原子的杂原子的氧原子)。
6.根据权利要求3或4的化合物，其中R2A为低级烷氧基-苯基、低级烷基-吡啶基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基。
7.根据权利要求6的化合物，其中Q为亚甲基。
8.式[IA-a]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R01为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或噻吩基，R11Aa和R12Aa中之一为氢原子或氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)，而另一个为低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基或环-低级烷基-羰基，R21A为低级烷氧基-苯基、低级烷基-吡啶基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3A为氢原子或低级烷基，m为整数0或1，A1为下式的基团 Alk为低级亚烷基，及X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，前提是当A1为下式的基团时 R01和R3A二者不能同时为氢原子。
9.下式[IA-b]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R02为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或噻吩基，R11Ab和R12Ab中之一为低级烷基，而另一个为低级烷氧基-低级烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元含氮杂-单环基(所述杂-单环基可被低级烷基取代，并且还可包含作为杂原子的氧原子)，R22A为低级烷氧基-苯基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3B为氢原子或低级烷基，m为整数0或1，A2为下式基团 Alk为低级亚烷基，X1和X2中之一为N或CH而另一个为N，且D1、D2和D3为N或CH，前提是当D1、D2和Du都为N且A2为下式基团时 R02和R3B二者不能同时为氢原子。
10.下式[IA-c]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R03为氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或噻吩基，R11Ac和R12Ac中之一为氢原子、低级烷基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)或含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、环-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元含氮杂单环基(所述杂单环基可被低级烷基取代，还可包含作为杂原子的氧原子)，R23A为低级烷氧基-苯基、低级烷基-吡啶基、低级烷氧基-吡啶基或低级烷基-噻唑基，R3C为氢原子或低级烷基，m为整数0或1，A3为下式基团 Alk为低级亚烷基，X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，n为整数0或1，前提是当A3为下式基团时， R03和R3C二者不能同时为氢原子。
11.一种以下化合物或其药学上可接受的盐7-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-氯代-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[1-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；6-氯代-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-乙氧基-1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)-氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N，N-(二异丙基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
12.式[IB]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1B为式(Ba)或(Bb)的取代的环己基(或取代的哌啶基) R11B和R12B可相同或不同，且为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基-羰基、低级烯酰基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分可被低级烷基取代)或环-低级烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基；R13和R14可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分可被低级烷基取代)、被低级烷基任选取代的含氮杂环基或被含氮杂环基取代的低级烷基，n为整数0或1，Q为低级亚烷基，R2B为下式的基团 R30为卤原子，R31为被卤原子任选取代的低级烷基，R32、R33、R34和R35为低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷酰基或氨基(所述氨基被低级烷基任选取代)，R36、R37和R38为低级烷基、低级烷氧基或低级烷酰基；前提是(i)当A为式(Ba)的基团时，R32、R33和R34不是低级烷基或低级烷氧基，且(ii)当n为整数0时，R2B不是下式基团
13.根据权利要求12的化合物，其中R1B为式(Ba)的取代的环己基，R11B和R12B中之一为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或含氮杂环基取代的C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基、C2-7烷酰基或C3-8环烷基-羰基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基，Q为C1-6亚烷基，R2B为下式的基团 R33为卤代-C1-6烷氧基、C2-7烷酰基或二(C1-6烷基)氨基，R35为C1-6烷氧基，R36为C1-6烷基，R37为C2-7烷酰基且R38为C1-6烷氧基。
14.根据权利要求12的化合物，其中R1B为式(Bb)的基团，R13和R14中之一为C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基或含氮杂环基取代的C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基、C1-6烷基取代的含氮杂环基、C2-7烷酰基或C3-8环烷基-羰基，Q为C1-6亚烷基，R2B为下式的基团 R32为C1-6烷氧基，R33为C1-6烷基或C1-6烷氧基且R34为C1-6烷基。
15.根据权利要求13或14的化合物，其中含氮杂环基是饱和或不饱和的含氮5-或6-元杂环基。
16.根据权利要求15的化合物，其中Q为亚甲基。
17.下式[IB-a]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R11Ba和R12Ba中之一为低级烷基而另一个为羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成5-或6-元含氮杂环基，R21B为下式的基团； R30A为卤原子，R31A为卤代-低级烷基，R33A为被低级烷基任选取代的氨基或低级烷酰基，R36A为低级烷基，R37A为低级烷酰基，R38A为低级烷氧基且n为整数0或1；前提是当n为整数0时，R21B不是下式基团
18.下式[IB-b]的化合物或其药学上可接受的盐 其中R13A和R14A中之一为低级烷基、氨基-低级烷基(所述基团的氨基部分被低级烷基任选取代)、被低级烷基任选取代的5-或6-元含氮杂环基或被5-或6-元含氮杂环基取代的低级烷基，而另一个为低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基或环-低级烷基-羰基，R22B为下式的基团 R32B为低级烷氧基，R33B为低级烷基或低级烷氧基且R34B为低级烷基。
19.根据权利要求17的化合物，其中R11Ba和R12Ba中之一为C1-4烷基而另一个为羟基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基，或它们两者在其末端处相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮6-元杂环基，R30A为氟原子，R31A为三氟代-C1-4烷基，R33A为二(C1-4烷基)氨基或C2-5烷酰基，R36A为C1-4烷基，R37A为C2-5烷酰基，且R38A为C1-4烷氧基。
20.根据权利要求18的化合物，其中R13A和R14A中之一为C1-4烷基或C1-4烷基取代的含氮6-元杂环基，而另一个为C1-4烷基、羟基-C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基，R32B为C1-4烷氧基，R33B为C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R34B为C1-4烷基。
21.根据权利要求18的化合物，其中R13A和R14A中之一为二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基或含氮5-元杂环基取代的C1-4烷基，而另一个为C2-5烷酰基或C3-6环烷基-羰基，R32B为C1-4烷氧基，R33B为C1-4烷基或C1-4烷氧基且R34B为C1-4烷基。
22.一种化合物，它为以下的化合物或其药学上可接受的盐4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1-[(6-丙酰基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(3-甲氧基环己基)甲基]-4-[4-[[反式-4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)-4-[4-[[反式-4-[[N-叔丁基-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]环己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氧代-1-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[2-氟代-3-(三氟甲基)苄基]-4-[4-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(环丙基羰基)-N-[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基-N-新戊酰基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N，N-二异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苄基)-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[(N，N-二异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-乙基-N-(叔丁基)氨基]甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[4-[[N-(2-羟乙基)-N-(异丙基氨基)甲基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
23.一种药用组合物，它包含作为活性成分的下式[I]的稠合双环化合物或其药学上可接受的盐 其中R0为氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基、低级烷基、氨基(所述氨基可被低级烷基取代)或杂芳基，R1为以下的基团 R11和R12可相同或不同，为氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烷酰基、低级烯酰基、低级烷氧基-低级烷基、环-低级烷基-羰基、氨基-低级烷基(所述氨基部分可被低级烷基取代)、低级烷氧基-羰基、含氮杂环基取代的低级烷基或被低级烷基任选取代的含氮杂环基，或两个基团在它们的末端相互结合，与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基(所述杂环基可被低级烷基取代)，X为N或CH，m为整数0或1，A为下式的基团 X1和X2中之一为N或CH，而另一个为N，Alk为低级亚烷基，n为整数0或1，D1、D2和D3可相同或不同，且各自为N或CH，R2为被1或2个选自以下的基团任选取代的芳基(或杂芳基)卤原子、被卤原子任选取代的低级烷基、被卤原子任选取代的低级烷氧基、低级烷酰基和被1或2个低级烷基任选取代的氨基R3为氢原子或低级烷基，且Q为低级亚烷基。
24.根据权利要求23的药用组合物，其中所述活性成分为权利要求2至22中任一项的化合物。
25.根据权利要求23的药用组合物，它是治疗或预防SK通道相关疾病的药物。
全文摘要
一种由以下通式[I]表示的新的含氮的稠合双环化合物或该化合物的药学上可接受的盐。它们具有极佳的SK通道阻断活性，可用作药物。(在式中，R
文档编号A61P1/12GK101023083SQ20058003167
公开日2007年8月22日 申请日期2005年7月22日 优先权日2004年7月23日
发明者高室岩, 河南三郎, 坪井康范, 冰见山利之, 长谷川柚子, 持田英树, 能城广司 申请人:田边制药株式会社
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