专利名称:具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药的新用途的制作方法
技术领域:
本发明涉及具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药在制备用于预防和/或治疗病毒性疾病的药物中的用途。
具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药被用于局部治疗鼻粘膜肿胀,例如在急性鼻炎和变应性鼻炎中。α-拟交感神经药刺激血管中的α-受体并从而具有强血管收缩作用。将其局部施用于鼻内时,发生明显的鼻粘膜血管收缩,该血管收缩则导致粘液分泌减少和粘膜充血减轻。这就改善了空气的通过并消除了鼻呼吸的阻抗。
急性鼻炎又称为普通感冒,是一种由病毒引起的急性鼻粘膜炎症。以上所述的具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药在急性鼻炎中用于减轻鼻粘膜充血的用途是以它们的上述血管收缩作用为基础的。因此,它们在治疗急性鼻炎中的用途不是针对急性鼻炎这一疾病本身,而仅仅是针对也发生在急性鼻炎中的粘膜肿胀这一(非特定)症状的一种姑息疗法。
已经令人惊讶地发现具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药具有抗病毒作用并从而可用于病毒性疾病的病因性预防和/或治疗。因此,本发明涉及具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药在制备用于预防和/或治疗病毒性疾病的药物中的用途。
可用于本发明的具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药是所有含有末端2-取代的咪唑啉环的具有α-拟交感神经作用的活性成分,例如萘甲唑啉、曲马唑啉、四氢唑啉、非诺唑啉、赛洛唑啉或羟甲唑啉。本发明的用于预防和/或治疗病毒性疾病的药物可以包含一种或多种具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药。特别优选使用羟甲唑啉和/或赛洛唑啉,非常特别优选羟甲唑啉。
对于本发明的目的而言,病毒性疾病是所有由病毒引起的疾病,例如疱疹(单纯疱疹病毒)、肺炎(仙台病毒)、包涵体病(巨细胞病毒)、流感(流感病毒和副流感病毒)、传染性单核细胞增多/传染性单核细胞增多症(EB病毒)、AIDS(人免疫缺陷病毒/HIV)、小肠炎(轮状病毒、诺沃克病毒、腺病毒、肠道病毒)、肝炎(肝炎病毒)、脑膜炎(尤其是柯萨奇病毒、埃可病毒)、脑炎(尤其是虫媒病毒、埃可病毒)、滤泡性结膜炎(尤其是腺病毒、疱疹病毒)、呼吸道感染(尤其是鼻病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒),如急性鼻炎、中耳炎(medial otitis)、窦炎、扁桃体炎、咽炎、喉炎、支气管炎。优选用具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药预防和/或治疗的病毒性疾病是急性鼻炎、流感、副流感、结膜炎、中耳炎和窦炎。
包含一种或多种α-拟交感神经药的药物可被防止性地、即预防性地施用。在这种情况下,可在感染后立即对抗引起疾病的病毒,以便根本不会发生疾病。包含一种或多种α-拟交感神经药的药物也可以在疾病发作后被施用,即用于在病毒已经引起疾病时对抗病毒,并从而用于治疗病毒性疾病。
根据其用途,包含一种或多种α-拟交感神经药的药物可被全身性或局部施用。全身性施用意指导致活性成分在施用后被身体吸收并通过血流分布于身体各处的所有施用方法。这特别是口服和胃肠外施用,还有其它类型的施用,例如透皮或肺部施用。
局部施用意指将包含活性成分的药物直接施用于身体表面或施用入中空器官的所有施用方法,所述药物在其被施用于的身体表面或中空器官中发挥其作用。特别适宜的是施用于皮肤,包括皮肤内层身体孔隙,例如耳内,或施用于粘膜,例如眼、鼻、咽喉部位或直肠部位的粘膜。
优选局部施用。因此,本发明涉及具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药在制备用于预防和/或治疗病毒性疾病的药物中的用途,其特征在于所述药物用于局部使用。
特别优选将本发明的药物局部用于粘膜。因此,本发明还涉及具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药在制备用于预防和/或治疗病毒性疾病的药物中的用途,其特征在于所述药物用于粘膜使用。
根据本发明的一个有利的实施方案,包含一种或多种具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药的药物被用于对抗鼻/咽喉部位、呼吸道、耳、皮肤和/或眼的病毒性疾病。因此,本发明还涉及具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药在制备用于预防和/或治疗病毒性疾病的药物中的用途,其特征在于所述的病毒性疾病是鼻/咽喉部位、呼吸道、耳、皮肤和/或眼的疾病。所述药物优选用于预防和/或治疗鼻/咽喉部位、耳和/或眼的病毒性疾病。特别优选的是药物用于预防和/或治疗急性鼻炎、流感、副流感、结膜炎、中耳炎、窦炎的用途。非常特别优选药物用于预防和/或治疗急性鼻炎和/或流感的用途。
不言而喻,在各种情况下,药物的形式必须与施用方法相匹配。适宜的口服施用形式可以是例如片剂、胶囊剂、糖锭剂、颗粒或液体,适宜的胃肠外施用形式可以是例如溶液、乳剂或混悬剂,适宜的局部施用形式可以是例如凝胶剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、溶液、乳剂、混悬剂、散剂、栓剂或气雾剂。适于特定应用的施用形式、其组成和制备是本领域技术人员所公知的,无需在此进行进一步解释。可参考相关的标准著作有例如H.Sucker,P.Fuchs,P.Speiser,“Pharmazeutische Technologie”[制药工艺学],Stuttgart 1978或K.H.Bauer,K.H.Frmming,C.Führer,“Pharmazeutische Technologie”[制药工艺学],Stuttgart1986。将这些著作引入本文作为参考,它们从而构成本发明公开内容的一部分。
具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药可以以碱的形式或者也可以以其与无机酸或有机酸的酸加成盐的形式被使用,所述的无机酸例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸,所述的有机酸例如甲酸、乙酸、新戊酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸或柠檬酸。特别优选使用酸加成盐,在此进而优选盐酸盐。这特别适用于使用水性溶液时,优选使用水性溶液。
根据本发明的一个有利的实施方案,使用另外还包含一种或多种锌盐的药物。可以存在的锌盐原则上是所有可药用的锌盐,优选氯化锌、乳酸锌、硫酸锌、柠檬酸锌、乙酸锌、组氨酸锌、乳清酸锌、天冬氨酸锌和/或葡萄糖酸锌。所述药物特别优选地包含葡萄糖酸锌。
根据本发明的一个优选的实施方案,使用特征在于α-拟交感神经药存在于水性溶剂中的药物。水性溶液例如特别适于局部用于粘膜,例如眼、鼻/咽喉部位或直肠部位的粘膜,并且特别优选被用于鼻以治疗急性鼻炎。
水性溶液可以包含辅剂,例如缓冲剂和防腐剂。适宜的缓冲剂原则上是所有适于调整所需pH的生理耐受的物质,例如柠檬酸盐、乙酸盐、组氨酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、磷酸盐或乳酸盐和/或其各自的游离酸或碱以及各种盐和/或其酸或碱的混合物。包含具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药的水性溶液特别优选包含磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂,特别是存在羟甲唑啉和/或赛洛唑啉作为活性成分时。根据本发明的一个特别优选的实施方案,包含一种或多种α-拟交感神经药并且用于预防和/或治疗病毒性疾病的药物是水性溶液的形式,并且包含至少一种缓冲剂,优选磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂。
适宜的磷酸盐缓冲剂是磷酸的单-和/或二-钠和钾盐如磷酸氢二钠或磷酸二氢钾以及钠和钾盐的混合物如磷酸氢二钠和磷酸二氢钾的混合物的溶液。
适宜的柠檬酸盐缓冲剂是一种或多种柠檬酸盐和/或其游离酸(例如柠檬酸、柠檬酸一水合物、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸三钾一水合物)的混合物。
水性溶液的pH为4.0至8.0,优选pH为5.5至7.0。如果水性溶液包含磷酸盐缓冲剂,则有利地其存在的浓度为5至180mmol/l,优选140至145mmol/l。如果存在柠檬酸盐缓冲剂,则有利地其存在的浓度为1至50mmol/l,优选5至20mmol/l。
适宜的防腐剂是例如苯酚、间-甲酚、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、三氯叔丁醇、硫柳汞或苯扎氯铵,其中优选苯扎氯铵,特别是水性溶液用于粘膜局部使用时,且在此特别是用于鼻内时。根据本发明的一个进一步优选的实施方案,包含一种或多种α-拟交感神经药并且用于预防和/或治疗病毒性疾病的药物是水性溶液的形式,并且包含至少一种防腐剂,优选苯扎氯铵。
如果由于活性成分和另外存在的辅剂的渗透压特性使得溶液不是等渗的,则还可以有利地存在达到等渗所需量的等渗调节剂(isotonic agent),优选生理耐受的盐例如氯化钠或氯化钾或者生理耐受的多元醇例如葡萄糖或甘油。等渗调节剂特别优选地是甘油。
根据存在的α-拟交感神经药、施用形式和特定的病毒性疾病,药物可用于每周施用一次或多次至每天施用一次或多次。根据本发明的一个实施方案,药物用于每天施用两次、三次或三次以上。
实施例用于解释本发明,但是不限制本发明。
实施例抗病毒活性针对病毒株HRV2和HRV14(人鼻病毒)和甲型流感病毒以羟甲唑啉为例在一系列体外实验中研究了具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药的抗病毒活性。该研究是用感染了HRV2或HRV14的HeLa细胞或感染了甲型流感病毒的MDCK细胞进行的。在此,通过空斑数降低测定法(参见Cooper,P.D.,1995A method for producing plaques in agar suspensions ofanimal cells.Virologiy1397-409)并根据病毒的感染性(通过病毒滴度确定残余感染性)证明了羟甲唑啉对病毒复制/病毒增殖的影响。另外,用所谓的高流通量细胞致病效应抑制测定法(CPE)(Schmidtke M.,Schnittler U.,Jahn B.,Dahse H.-M.和Stelzner A.2001A rapid assay for evalutation ofantiviral activity against coxsackie virus B3,influenza virus A,and herpessimplex virus type1.J Virol Methods95133-143)测量抗病毒作用特性。
病毒株HRV2和HRV14为了排除由活性成分引起的细胞毒性作用,首先通过加入一个稀释系列的活性成分水溶液来确定在给定的体外试验条件下对存在的HeLa细胞不产生影响的活性成分浓度(参见Mosmann,T.,1983Rapid ColorimetricAssay for Cellular Growth and SurvivalApplication to Proliferation andCytotoxicity Assays.J.Immunol. Meth.6555-63)。不产生由减少HeLa细胞代谢的供试物质引起的作用的活性成分浓度为0.005至0.003125%(W/V)。
用HRV14感染HeLa细胞是用0.0004的平均感染剂量(M.O.I.,感染复数)进行的。为了用HRV2感染HeLa细胞,选择在感染后72小时在未经处理的病毒对照中导致完全CPE的病毒剂量。以所确定的0.003125%(W/V)的非细胞毒性物质浓度的稀释液(1∶2,1∶4,1∶8,1∶16,1∶32)形式向被感染的细胞中加入供试物质。借助空斑数降低试验和/或高流通量细胞致病效应抑制测定法(CPE)测量抗病毒活性。利用病毒滴度测定残余感染性(TCID50/ml)。HRV14结果如表1和2所示。
HRV14
表1该结果以羟甲唑啉为例显示了具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药的抗病毒作用(此处是针对病毒株HRV14)。
表2
用病毒株HRV14进行的第二个系列实验的结果(用CPE测定法测定)针对HRV2的结果如表3所示。
HRV2
表3该结果以羟甲唑啉为例显示了具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药的抗病毒作用(此处是针对病毒株HRV2)。
甲型流感病毒与针对两种鼻病毒(HRV2,HRV14)所述的方法类似,首先通过加入一个稀释系列的活性成分水溶液来确定在给定的体外试验条件下对所用的MDCK细胞不产生影响的活性成分浓度。不产生由减少MDCK细胞代谢的供试物质引起的作用的活性成分浓度为0.005%(W/V)。以所确定的0.005%(W/V)的非细胞毒性物质浓度的稀释液(1∶2,1∶4,1∶8,1∶16,1∶32)形式向被感染的细胞中加入供试物质。借助高流通量细胞致病效应抑制测定法(CPE)对抗病毒活性进行定量。结果如表4所示。
表4该结果以羟甲唑啉为例显示了α-拟交感神经药针对甲型流感病毒株的抗病毒作用(CPE测定法)。
权利要求
1.具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药在制备用于预防和/或治疗病毒性疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于所用的具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药是羟甲唑啉和/或赛洛唑啉。
3.根据权利要求1和/或2所述的用途,其特征在于所述药物用于局部使用。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于所述药物用于粘膜使用。
5.根据权利要求1至4中一项或多项所述的用途,其特征在于所述病毒性疾病是鼻/咽喉部位、呼吸道、耳、皮肤和/或眼的疾病。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在所述病毒性疾病是鼻/咽喉部位、耳和/或眼的疾病。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于所述病毒性疾病是急性鼻炎、流感、副流感、结膜炎、中耳炎、窦炎。
8.根据权利要求1至7中一项或多项所述的用途,其特征在于所述α-拟交感神经药存在于水性溶剂中。
9.根据权利要求8所述的用途,其特征在于水性溶液包含至少一种缓冲剂,优选磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂。
10.根据权利要求8和/或9所述的用途,其特征在于水性溶液包含至少一种防腐剂,优选苯扎氯铵。
全文摘要
本发明涉及具有2-咪唑啉结构的α-拟交感神经药在制备用于预防和/或治疗病毒性疾病的药物中的用途。
文档编号A61P31/12GK101022797SQ200580031735
公开日2007年8月22日 申请日期2005年9月16日 优先权日2004年10月5日
发明者F·扎赫尔, M·柴金, S·科尔什 申请人:默克专利有限公司