新颖的色烯－2－酮衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途的制作方法
专利名称：新颖的色烯－2－酮衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的用作单胺神经递质再摄取抑制剂的色烯-2-酮衍生物。
在其它方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及含有本发明化合物的药物组合物。
背景技术：
5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)目前可有效治疗多种CNS障碍，包括抑郁和惊恐性障碍。SSRI通常被精神科医师和初级护理医师认为是有效、耐受良好且方便给药。然而，它们与很多不理想特性有关。
因此，仍然强烈需要对于单胺神经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取活性具有最佳药理特性、例如5-羟色胺再摄取对比去甲肾上腺素和多巴胺再摄取活性的化合物。
Jackson，Sharon A.等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry13(2005)2723-2739中讨论了一类新的基于香豆素抑制剂或诱生型一氧化氮合酶的设计、合成和特性。所公开的化合物是6-溴-4-(哌啶-4-基氧基)-1-苯并吡喃-2-酮的三氟乙酸盐。该同一化合物公开在WO2005/026143中。
发明概述在第一方面，本发明提供了式I化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐
其中R1、R2、R2’、R3、R3’、m、n、X和Q定义如下。
在第二方面，本发明提供了药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐，以及至少一种可药用载体、赋型剂或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物包括人的疾病、障碍或病症的药物组合物的应用，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取具有应答。
在又一方面，本发明涉及治疗、预防或缓解活的动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取具有应答，所述方法包括向有该需要的活动物体施用治疗有效量的本发明化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐的步骤。
根据下面的详细描述和实施例，本发明其它目的对于本领域技术人员而言将其显而易见的。
发明详述色烯-2-酮衍生物在第一方面，本发明提供了式I化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐
其中R1表示氢或烷基；所述烷基任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；R2、R2’、R3和R3’中每个各自独立地表示氢或烷基；或者R2和R3一起形成-(CH2)p-，且R2’和R3’各自独立地表示氢或烷基；其中p是1、2或3；m是0、1或2；n是0、1或2；X表示-O-或-NR4-；其中R4表示氢、烷基、-C(＝O)R5或-SO2R5；其中R5表示氢或烷基；以及Q表示色烯-2-酮基团；所述色烯-2-酮基团任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基。
在一个实施方案中，R1表示氢。在第二实施方案中，R1表示烷基。
在另一个实施方案中，R2和R3一起形成-(CH2)p-。在又一个实施方案中，R2和R3一起形成-(CH2)p-，且R2’和R3’各自表示氢。在一个具体实施方案中，R2和R3一起形成-(CH2)2-。在另一个具体实施方案中，R2和R3一起形成-(CH2)2-，且R2’和R3’表示氢。
在又一个实施方案中，R2、R2’、R3和R3’各自表示烷基。在一个具体实施方案中，R2、R2’、R3和R3’各自表示甲基。在另一个实施方案中，R2、R2’、R3和R3’各自表示氢。
在另一个实施方案中，m是1。在又一个实施方案中，n是1。在一个具体实施方案中，m是1，且n是1。
在另一个实施方案中，X表示-O-。
在又一个实施方案中，R2、R2’、R3和R3’各自表示烷基例如甲基，m是1，且n是1。
在另一个实施方案中，R2、R2’、R3和R3’各自表示氢，m是1，且n是1。
在另一个实施方案中，R2和R3一起形成-(CH2)2-，R2’和R3’表示氢，m是1，且n是1。
在又一个实施方案中，Q表示色烯-2-酮-4-基、色烯-2-酮-6-基或色烯-2-酮-7-基。在一个具体实施方案中，Q表示色烯-2-酮-4-基。在另一个实施方案中，Q表示色烯-2-酮-6-基。在又一个实施方案中，Q表示色烯-2-酮-7-基。在另一个实施方案中，Q表示被烷基例如甲基取代的色烯-2-酮。在一个具体实施方案中，Q表示4-甲基-色烯-2-酮-6-基。
在一个具体实施方案中，本发明的化合物不是6-溴-4-(哌啶-4-基氧基)-1-苯并吡喃-2-酮。
在一个具体实施方案中，本发明的化合物是外-7-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；外-4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-甲基-色烯-2-酮；外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；7-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；7-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；外-7-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；
外-6-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；或者其可药用盐。
两个或多个上述实施方案的任意组合被认为落入本发明范围之内。
取代基定义在本发明上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。
在本发明上下文中，烷基指一价饱和的直链或支链烃链。该烃链优选包含1-6个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一优选实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，所述基团可以具体为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明上下文中，链烯基指包含一个或多个双键的碳链，包括二烯、三烯和多烯。在优选实施方案中，本发明的链烯基包含2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，包括至少一个双键。在最优选实施方案中，本发明的链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基。
在本发明上下文中，炔基指包含一个或多个叁键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在优选实施方案中，本发明的炔基包含2-6个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一个叁键。在其最优选实施方案中，本发明的炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基，或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基。
在本发明上下文中，环烷基指环状烷基，优选包含3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基为O-烷基，其中烷基定义同上。
环烷氧基意指O-环烷基，其中环烷基定义同上。
环烷基烷基意指上述的环烷基和上述的烷基，例如意指环丙基甲基。
氨基为NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基定义同上。
在本发明上下文中，芳基指碳芳香环系，例如苯基、萘基(1-萘基或2-萘基)或芴基。
可药用盐本发明化合物可以任何适于目标给药的形式提供。适宜的形式包括药学上(即生理学上)可接受的本发明化合物的盐和前药形式。
可药用加成盐的实例包括但不限于无毒无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸衍生盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。上述盐可以通过本领域众所周知和已记载过的方法制备。
本发明化合物的可药用阳离子盐的实例非限制性地包括含有阴离子基团的本发明化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱、赖氨酸和铵盐等。上述阳离子盐可以通过本领域众所周知和已记载过的方法制备。
在本发明上下文中，含氮化合物的“盐”也被认为是可药用盐。优选的“盐”包括烷基-盐、环烷基-盐和环烷基烷基-盐。
本发明化合物的前药形式的实例包括本发明物质的适宜前药的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应或衍生基团上进行修饰的化合物。特别感兴趣的化合物是在羧基、羟基或氨基上进行修饰的化合物。适宜衍生物的实例为酯或酰胺。
本发明化合物可以可溶或不溶形式与可药用溶剂例如水、乙醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。通常认为可溶形式对于本发明目的而言等同于不溶形式。
立体异构体本领域技术人员应该理解，本发明化合物可以包含一个或多个手性中心，且这些化合物可以以异构体形式存在。
同样，具有-C＝C-双键的部分本发明化合物可以以两种形式顺式-和反式-形式(Z-和E-形式)存在，这取决于双键周围取代基的分布。因此，本发明化合物可以为顺式-或反式形式，也可以是它们的混合物。
此外，本发明化合物可以以(+)和(-)形式的对映异构体以及外消旋形式(±)存在。
本发明包括所有这些异构体及其任意混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以用已知的方法和技术拆分成光学对映体。一种分离异构盐的方法是使用光学活性酸，并通过用碱处理释放出光学活性的胺化合物。另一种将外消旋体拆分成光学对映体的方法基于在光学活性基质上进行色谱处理。因此，例如可以通过分步结晶d-或1-盐(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)，将本发明的外消旋化合物拆分成它们的光学对映体。
本发明化合物还可以通过以下方法拆分使本发明化合物与光学活性活化的羧酸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸衍生的羧酸反应形成非对映体酰胺，或者使本发明化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映体氨基甲酸酯。
用于拆分光学异构体的其它方法在本领域中是已知的。这些方法包括Jaques J，Collet A，&Wilen S in“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的方法。
光学活性化合物还可以由光学活性原料制备。
标记化合物本发明化合物可以其标记或未标记形式使用。在本发明上下文中，标记化合物具有一个或多个原子被具有不同于自然界通常发现的原子量和原子数的原子所替代。标记可以方便所述化合物的定量检测。
本发明的标记化合物可以用作多种诊断方法中的诊断工具、放射示踪剂或监测剂，还可以用于体内受体成像。
本发明的标记异构体优选包含至少一个放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素是所有用途的候选物。在本发明上下文中，放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影(PET)、单光子成像计算机断层成像(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层摄影术(CAT)或者它们的组合。
制备方法本发明化合物可以通过用于化学合成的常规方法，例如实施例中所述的方法制备。用于本申请所述方法的原料是已知的，或者可以方便地通过常规方法由可商购得到的化学物质制备得到。
还可以使用常规方法将一种本发明化合物转化为另一种本发明化合物。
本文所述反应的终产物可以通过常规技术，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱处理等进行分离。
生物活性如WO 97/30997(NeuroSearch A/S)所述，可以测试本发明化合物抑制再摄取突触体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的能力。根据在这些测试中观察到的平衡活性，认为本发明化合物可用于治疗、预防或缓解哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取有应答。
在一个具体实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗、预防或缓解心境障碍、抑郁、非典型抑郁、继发于疼痛的抑郁、重度抑郁症、情绪恶劣性障碍、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环情感障碍、由全身医学病症导致的心境障碍、物质诱导的心境障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、惊恐性障碍、无广场恐怖症的惊恐性障碍、有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意力缺陷多动症、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、帕金森氏综合征、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征、老化性记忆机能障碍、特定恐怖症、社交恐怖症、创伤后精神紧张障碍、急性精神紧张障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎有关的疼痛、背部疼痛、癌痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳房切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物导致的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前综合征、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高潮、不宁腿综合征、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯波哥尔障碍、雷特障碍、童年瓦解性障碍、学习能力丧失、运动技能障碍、哑症、拔毛发癖、发作性睡眠、中风后抑郁、中风诱导的脑损害、中风诱导的神经元损害或吉勒德拉图雷综合征。在一优选实施方案中，认为该化合物可用于治疗、预防或缓解抑郁。
目前预期上述活性药物成分(API)的适宜剂量范围为大约0.1至大约1000mg API/天，更优选大约10至大约500mg API/天，最优选大约30至大约100mg API/天，但这取们于确切的给药方式、其给药形式、考虑的适应症、受试者，特别是所涉及受试者的体重以及进一步的主管内科医师或兽医的偏好和经验。
优选的本发明化合物表现出亚微摩尔和微摩尔范围的生物活性，即活性为低于1至大约100μM。
药物组合物在另一方面，本发明提供了新颖的药物组合物，其中包含治疗有效量的本发明化合物。
虽然用于治疗的本发明化合物可以原始化合物的形式给药，但是优选将任选为生理学上可接受的盐形式的活性成分与一种或多种助剂、赋型剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药物助剂引入至药物组合物中。
在一个优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中同时包含本发明化合物、或其可药用盐或其衍生物，和一种或多种可药用载体，以及任选的本领域已知和使用的其它治疗和/或预防成分。所述(一种或多种)载体在与制剂中其它成分配伍方面必须是“可接受的”且对其受者无害。
本发明的药物组合物可以是适合口、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或者是适合通过吸入或吹入给药，包括粉末或液体气溶胶给药，或通过持续释放系统给药的形式。适宜的持续释放系统的实例包括包含本发明化合物的固体疏水聚合物的半渗透性基质，所述基质可以是成形制品的形式，例如薄膜或微囊。
可以将本发明化合物与常规助剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物或其单位剂量的剂型中。这些剂型包括固体特别是片剂、填充胶囊剂、散剂和丸剂，以及液体特别是水溶液剂或非水溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂和填充有上述液体的胶囊剂(它们都可用于口服)、用于直肠给药的栓剂和用于非肠道应用的无菌注射溶液剂。上述药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，并含有或不含有附加的活性化合物或成分，而且所述单位剂型可以包含任何适宜的与期望使用的日剂量范围相当的有效量的活性成分。
本发明化合物可以多种口服和非肠道剂型给药。本领域技术人员显然可以理解下述剂型中可以包含本发明化合物或本发明化合物的可药用盐作为活性成分。
对于将本发明化合物制备成药物组合物而言，可药用载体可以是固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、栓剂或可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以用作稀释剂、调味剂、稳定剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在散剂中，载体可以是细分固体，将其与细分的活性成分相混合。
在片剂中，将活性成分以适当比例与具有一定粘合能力的载体混合，然后压制成所需的形状和大小。
散剂和片剂中优选包含5或10％至大约70％的活性化合物。适宜的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意指包括含有包囊材料作为载体的活性化合物的制剂，由此提供胶囊，其中通过载体包围含或不含载体的所述活性成分，从而使载体与其结合。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油或可可油的混合物熔化，通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入常规大小的模具中，使其冷却，从而固化。
适合阴道给药的组合物可以以包含活性成分和本领域已知的适宜载体的阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式呈现。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液剂。例如，可以将非肠道注射液体制剂制备成在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。
因此，可以将本发明化合物配制用于非肠道给药(例如注射如快速推注或连接输注)，并可以在安瓿、预填充的注射剂、含加入的防腐剂的小体积输液或多剂量容器中的单位剂型形式呈现。所述组合物可以是在油或水性赋型剂中的栓剂、溶液剂或乳剂形式，并可以包含制剂试剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或冻干溶液而获得，在使用前将其使用适宜的赋型剂如无菌、无热原水配制。
如果需要的话，适合口服的水溶液剂可以通过将活性成分溶解于水中，然后加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制备得到。
适合口服水混悬剂可以通过将细分的活性组分使用粘性物质例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它的已知助悬剂溶解于水中而制备得到。
本发明还包括打算在使用前短时间内转化成口服液体形式制剂的固体剂型。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制剂中可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和合成增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用至表皮，可以将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂或洗液、或者透皮贴剂形式。例如，软膏剂和霜剂可以使用水或油性基质，并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂制备得到。洗液可以使用水或油性基质制备，且一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适合在口腔中进行局部给药的组合物包括含有在调味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性试剂的锭剂；包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂(pastilles)；和包含在适宜的液体载体中的活性成分的嗽口水。
溶液剂或混悬剂可以通过常规方法，例如使用滴管、吸管或喷雾直接应用于鼻腔。所述组合物可以单或多剂量形式提供。
呼吸道给药还可以通过气溶胶实现，其中将活性成分提供在含有适宜抛射剂例如含氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体的压力包装中。所述气溶胶还可以方便地包含表面活性剂例如卵磷脂。药物的剂量可以通过借助计量阀来控制。
另外，活性成分可以干燥散剂例如在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。散剂载体通常在鼻腔中形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂型提供，例如在明胶胶囊剂或药筒中，或者在可通过吸入器施用粉末的泡罩包装中。
在打算用于向呼吸道给药的组合物包括鼻内组合物中，化合物一般具有小的粒径，例如粒径数量级为5微米或更小。这种粒径可以通过本领域已知方法获得，例如通过微粉化获得。
如果需要的话，可以使用适合持续释出活性成分的组合物。
药物制剂优选为单位剂型。在这类剂型中，将制剂细分成包含适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是其中包含离散数量的制剂的包装制剂形式，例如包装片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的散剂。另外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者是适宜数量的任意这些剂型的包装形式。
用于口服的片剂或胶囊剂以及用于静脉内给药和连续输注的液体是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节，可以参见Remington’sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)的最新版本。
治疗有效剂量指缓解病症或状况的活性成分的数量。治疗效力和毒性反应例如ED50和LD50可以通过标准的细胞培养物或实验动物药理学方法确定。治疗和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，它可以使用比率LD50/ED50表示。优选表现出高治疗指数的药物组合物。
给药剂量当然必须根据治疗个体的年龄、重量和病症、及给药途径、剂型和方案，以及期望的结果仔细调整，确切的剂量应该由执业医生确定。
实际剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度，且属于内科医师的判断范畴，并可以根据本发明的特定情形通过剂量滴定进行改变，以获得目标治疗效果。但是，目前认为包含大约0.1至大约500mg的活性成分/单独剂量，优选大约1至大约100mg，最优选大约1至大约10mg的药物组合物是适合治疗的。
活性成分可以每天一个或几个剂量给药。在某些情况下，可以在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o的剂量下获得满意的结果。目前剂量范围的上限为大约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o。优选的范围为大约0.1μg/kg至大约10mg/kg/天i.v.，以及大约1μg/kg至大约100mg/kg/天p.o。
治疗方法在另一方面，本发明提供了治疗、预防或缓解活的动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取有应答，所述方法包括向有该需要的活动物体包括人施用有效量的本发明化合物。
目前认为，适宜的剂量范围为0.1-1000毫克/天、10-500毫克/天、特别是30-100毫克/天，这通常取决于确切的给药方式、给药剂型、给药针对的适应症、涉及的受试者、涉及的受试者体重、以及进一步的主管内科医师或兽医的偏好与经验。
实施例进一步参考下面的实施例对本发明进行示例性说明，这些实施例并不意味着以任何方式对要求保护的本发明范围构成限制。
概况全部涉及对空气敏感试剂或中间体的反应都是在氮气和非水溶剂中进行。在操作步骤中，使用硫酸镁作为干燥剂，然后减压蒸发除去溶剂。
方法A外-7-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮富马酸盐将三苯基膦(17.6g，67mmol)和二烷(150ml)的混合物于搅拌后在8℃下冷却，然后在15℃下缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(10.4ml，67mmol)。移走冷却浴，加入溴甲阿托品(7.9g，56mmol)和7-羟基-香豆素(10g，62mmol)，反应混合物搅拌15h。反应混合物在65℃下搅拌5h。加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)，使用二乙醚萃取(2×100ml)。二乙醚相使用水洗涤(50ml)。粗混合物经硅胶色谱处理后，使用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(96∶3∶1)洗脱，得到为油状物和游离碱的标题化合物。收率2.0g(13％)。通过加入用富马酸饱和的二乙醚和甲醇混合物(9∶1)，得到相应的盐。Mp252℃。
外-4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮游离碱按照方法A由4-羟基香豆素制备得到。Mp 143.5-146.5℃。
外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-甲基-色烯-2-酮盐酸盐按照方法A由6-羟基-4-甲基香豆素制备得到。Mp＞250℃(分解)。
外-7-(8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮游离碱(中间体)按照方法A制备得到，为油状物。
外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮盐酸盐按照方法A由6-羟基香豆素制备得到。Mp 278℃。
7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮富马酸盐按照方法A由7-羟基香豆素和4-羟基-1-甲基哌啶制备得到。Mp205-210℃。
方法B7-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮盐酸盐将三苯基膦(9.4g，36mmol)和二烷(100ml)的混合物在室温下搅拌，缓慢加入偶氮二酸酸二乙酯(5.6ml，36mmol)。加入4-羟基-1，2，2，6，6-五甲基-哌啶(5.1g，30mmol)(由1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-酮通过硼氢化钠还原制备)和7-羟基香豆素(5.2g，32mmol)，反应混合物在室温下搅拌15h，然后在40℃下搅拌4h。加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)，混合物使用二乙醚萃取(2×50ml)。二乙醚相使用水洗涤(50ml)。将乙醚相的体积浓缩至30ml，滤出结晶三苯基膦氧化物。滤液与盐酸(30ml，1M)混合后，使用二乙醚萃取两次(2×50ml)。水混合物通过加入浓氨水使呈碱性。产物以游离碱形式沉淀析出，通过过滤收集。将游离碱溶解于乙酸乙酯(40ml)中，加入盐酸(2ml，3M)。产物以盐酸盐形式沉淀析出，过滤。产物由异丙醇(50ml)重结晶。收率1.05g(10％)。Mp 273℃。
方法C7-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮盐酸盐将7-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮(0.69g，2.2mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.0ml，6.6ml)和甲苯(50ml)的混合物在115℃下搅拌15h。向混合物中加入盐酸(10ml，2N)，回流1h。混合物冷却后，产物以盐酸盐形式沉淀析出。收率0.26g(37％)。Mp＞300℃。
方法D外-7-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮盐酸盐将外-7-(8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮(0.60g，1.6mmol)和盐酸(10ml，1M)在乙酸中的混合物搅拌1h。加入二乙醚(50ml)，沉淀过滤后使用二乙醚(10ml)洗涤。收率0.28g(57％)。Mp＞300℃。
方法E外-6-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮盐酸盐将外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮(0.90g，3.15mmol)、2，2，2-三氯乙基氯代甲酸酯(2.00g，9.4mmol)和甲苯(20ml)的混合物回流搅拌15h。加入水(20ml)，有机相分离后使用水(20ml)洗涤。蒸发甲苯相。加入乙酸(5ml)、水(5ml)和锌粉(1.03g，15.77mmol)，并搅拌70h。加入氢氧化钠水溶液(10ml，1M)，混合物使用二乙醚萃取(2×30ml)。分离游离碱，收率0.86g(94％)。沉淀析出盐酸盐。Mp＞280℃。
权利要求
1.式I化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐 其中R1表示氢或烷基；所述烷基任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；R2、R2’、R3和R3’中每个各自独立地表示氢或烷基；或者R2和R3一起形成-(CH2)p-，且R2’和R3’各自独立地表示氢或烷基；其中p是1、2或3；m是0、1或2；n是0、1或2；X表示-O-或-NR4-；其中R4表示氢、烷基、-C(＝O)R5或-SO2R5；其中R5表示氢或烷基；以及Q表示色烯-2-酮基团；所述色烯-2-酮基团任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1表示烷基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R2和R3一起形成-(CH2)2-，且R2’和R3’表示氢。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R2、R2’、R3和R3’各自表示烷基。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中m是1，且n是1。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中X表示-O-。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中Q表示色烯-2-酮-7-基。
9.权利要求1的化合物，其为外-7-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；外-4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-甲基-色烯-2-酮；外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；7-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；7-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；外-7-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；外-6-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；或者其可药用盐。
10.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-9中任意一项的化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐，以及至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
11.权利要求1-9中任意一项的化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐用于制备药物的用途。
12.根据权利要求11的用途，用于制备治疗、预防或缓解哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取有应答。
13.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症为心境障碍、抑郁、非典型抑郁、继发于疼痛的抑郁、重度抑郁症、情绪恶劣性障碍、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环情感障碍、由全身医学病症导致的心境障碍、物质诱导的心境障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、惊恐性障碍、无广场恐怖症的惊恐性障碍、有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意力缺陷多动症、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、帕金森氏综合征、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征、老化性记忆机能障碍、特定恐怖症、社交恐怖症、创伤后精神紧张障碍、急性精神紧张障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎有关的疼痛、背部疼痛、癌痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳房切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物导致的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前综合征、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高潮、不宁腿综合征、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯波哥尔障碍、雷特障碍、童年瓦解性障碍、学习能力丧失、运动技能障碍、哑症、拔毛发癖、发作性睡眠、中风后抑郁、中风诱导的脑损害、中风诱导的神经元损害或吉勒德拉图雷综合征。
14.治疗、预防或缓解活的动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取有应答，所述方法包括向有该需要的活的动物体施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项的化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新的色烯－2－酮衍生物。在其它方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的用途和包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/137GK101023081SQ200580031765
公开日2007年8月22日 申请日期2005年9月28日 优先权日2004年9月30日
发明者D·彼得斯, G·M·奥尔森, J·谢尔-克吕格尔, E·O·尼尔森 申请人:神经研究公司
技术领域：
本发明涉及新颖的用作单胺神经递质再摄取抑制剂的色烯-2-酮衍生物。
在其它方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及含有本发明化合物的药物组合物。
背景技术：
5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)目前可有效治疗多种CNS障碍，包括抑郁和惊恐性障碍。SSRI通常被精神科医师和初级护理医师认为是有效、耐受良好且方便给药。然而，它们与很多不理想特性有关。
因此，仍然强烈需要对于单胺神经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取活性具有最佳药理特性、例如5-羟色胺再摄取对比去甲肾上腺素和多巴胺再摄取活性的化合物。
Jackson，Sharon A.等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry13(2005)2723-2739中讨论了一类新的基于香豆素抑制剂或诱生型一氧化氮合酶的设计、合成和特性。所公开的化合物是6-溴-4-(哌啶-4-基氧基)-1-苯并吡喃-2-酮的三氟乙酸盐。该同一化合物公开在WO2005/026143中。
发明概述在第一方面，本发明提供了式I化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐
其中R1、R2、R2’、R3、R3’、m、n、X和Q定义如下。
在第二方面，本发明提供了药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐，以及至少一种可药用载体、赋型剂或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物包括人的疾病、障碍或病症的药物组合物的应用，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取具有应答。
在又一方面，本发明涉及治疗、预防或缓解活的动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取具有应答，所述方法包括向有该需要的活动物体施用治疗有效量的本发明化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐的步骤。
根据下面的详细描述和实施例，本发明其它目的对于本领域技术人员而言将其显而易见的。
发明详述色烯-2-酮衍生物在第一方面，本发明提供了式I化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐
其中R1表示氢或烷基；所述烷基任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；R2、R2’、R3和R3’中每个各自独立地表示氢或烷基；或者R2和R3一起形成-(CH2)p-，且R2’和R3’各自独立地表示氢或烷基；其中p是1、2或3；m是0、1或2；n是0、1或2；X表示-O-或-NR4-；其中R4表示氢、烷基、-C(＝O)R5或-SO2R5；其中R5表示氢或烷基；以及Q表示色烯-2-酮基团；所述色烯-2-酮基团任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基。
在一个实施方案中，R1表示氢。在第二实施方案中，R1表示烷基。
在另一个实施方案中，R2和R3一起形成-(CH2)p-。在又一个实施方案中，R2和R3一起形成-(CH2)p-，且R2’和R3’各自表示氢。在一个具体实施方案中，R2和R3一起形成-(CH2)2-。在另一个具体实施方案中，R2和R3一起形成-(CH2)2-，且R2’和R3’表示氢。
在又一个实施方案中，R2、R2’、R3和R3’各自表示烷基。在一个具体实施方案中，R2、R2’、R3和R3’各自表示甲基。在另一个实施方案中，R2、R2’、R3和R3’各自表示氢。
在另一个实施方案中，m是1。在又一个实施方案中，n是1。在一个具体实施方案中，m是1，且n是1。
在另一个实施方案中，X表示-O-。
在又一个实施方案中，R2、R2’、R3和R3’各自表示烷基例如甲基，m是1，且n是1。
在另一个实施方案中，R2、R2’、R3和R3’各自表示氢，m是1，且n是1。
在另一个实施方案中，R2和R3一起形成-(CH2)2-，R2’和R3’表示氢，m是1，且n是1。
在又一个实施方案中，Q表示色烯-2-酮-4-基、色烯-2-酮-6-基或色烯-2-酮-7-基。在一个具体实施方案中，Q表示色烯-2-酮-4-基。在另一个实施方案中，Q表示色烯-2-酮-6-基。在又一个实施方案中，Q表示色烯-2-酮-7-基。在另一个实施方案中，Q表示被烷基例如甲基取代的色烯-2-酮。在一个具体实施方案中，Q表示4-甲基-色烯-2-酮-6-基。
在一个具体实施方案中，本发明的化合物不是6-溴-4-(哌啶-4-基氧基)-1-苯并吡喃-2-酮。
在一个具体实施方案中，本发明的化合物是外-7-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；外-4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-甲基-色烯-2-酮；外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；7-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；7-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；外-7-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；
外-6-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；或者其可药用盐。
两个或多个上述实施方案的任意组合被认为落入本发明范围之内。
取代基定义在本发明上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。
在本发明上下文中，烷基指一价饱和的直链或支链烃链。该烃链优选包含1-6个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一优选实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，所述基团可以具体为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明上下文中，链烯基指包含一个或多个双键的碳链，包括二烯、三烯和多烯。在优选实施方案中，本发明的链烯基包含2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，包括至少一个双键。在最优选实施方案中，本发明的链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基。
在本发明上下文中，炔基指包含一个或多个叁键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在优选实施方案中，本发明的炔基包含2-6个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一个叁键。在其最优选实施方案中，本发明的炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基，或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基。
在本发明上下文中，环烷基指环状烷基，优选包含3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基为O-烷基，其中烷基定义同上。
环烷氧基意指O-环烷基，其中环烷基定义同上。
环烷基烷基意指上述的环烷基和上述的烷基，例如意指环丙基甲基。
氨基为NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基定义同上。
在本发明上下文中，芳基指碳芳香环系，例如苯基、萘基(1-萘基或2-萘基)或芴基。
可药用盐本发明化合物可以任何适于目标给药的形式提供。适宜的形式包括药学上(即生理学上)可接受的本发明化合物的盐和前药形式。
可药用加成盐的实例包括但不限于无毒无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸衍生盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。上述盐可以通过本领域众所周知和已记载过的方法制备。
本发明化合物的可药用阳离子盐的实例非限制性地包括含有阴离子基团的本发明化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱、赖氨酸和铵盐等。上述阳离子盐可以通过本领域众所周知和已记载过的方法制备。
在本发明上下文中，含氮化合物的“盐”也被认为是可药用盐。优选的“盐”包括烷基-盐、环烷基-盐和环烷基烷基-盐。
本发明化合物的前药形式的实例包括本发明物质的适宜前药的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应或衍生基团上进行修饰的化合物。特别感兴趣的化合物是在羧基、羟基或氨基上进行修饰的化合物。适宜衍生物的实例为酯或酰胺。
本发明化合物可以可溶或不溶形式与可药用溶剂例如水、乙醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。通常认为可溶形式对于本发明目的而言等同于不溶形式。
立体异构体本领域技术人员应该理解，本发明化合物可以包含一个或多个手性中心，且这些化合物可以以异构体形式存在。
同样，具有-C＝C-双键的部分本发明化合物可以以两种形式顺式-和反式-形式(Z-和E-形式)存在，这取决于双键周围取代基的分布。因此，本发明化合物可以为顺式-或反式形式，也可以是它们的混合物。
此外，本发明化合物可以以(+)和(-)形式的对映异构体以及外消旋形式(±)存在。
本发明包括所有这些异构体及其任意混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以用已知的方法和技术拆分成光学对映体。一种分离异构盐的方法是使用光学活性酸，并通过用碱处理释放出光学活性的胺化合物。另一种将外消旋体拆分成光学对映体的方法基于在光学活性基质上进行色谱处理。因此，例如可以通过分步结晶d-或1-盐(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)，将本发明的外消旋化合物拆分成它们的光学对映体。
本发明化合物还可以通过以下方法拆分使本发明化合物与光学活性活化的羧酸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸衍生的羧酸反应形成非对映体酰胺，或者使本发明化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映体氨基甲酸酯。
用于拆分光学异构体的其它方法在本领域中是已知的。这些方法包括Jaques J，Collet A，&Wilen S in“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的方法。
光学活性化合物还可以由光学活性原料制备。
标记化合物本发明化合物可以其标记或未标记形式使用。在本发明上下文中，标记化合物具有一个或多个原子被具有不同于自然界通常发现的原子量和原子数的原子所替代。标记可以方便所述化合物的定量检测。
本发明的标记化合物可以用作多种诊断方法中的诊断工具、放射示踪剂或监测剂，还可以用于体内受体成像。
本发明的标记异构体优选包含至少一个放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素是所有用途的候选物。在本发明上下文中，放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影(PET)、单光子成像计算机断层成像(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层摄影术(CAT)或者它们的组合。
制备方法本发明化合物可以通过用于化学合成的常规方法，例如实施例中所述的方法制备。用于本申请所述方法的原料是已知的，或者可以方便地通过常规方法由可商购得到的化学物质制备得到。
还可以使用常规方法将一种本发明化合物转化为另一种本发明化合物。
本文所述反应的终产物可以通过常规技术，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱处理等进行分离。
生物活性如WO 97/30997(NeuroSearch A/S)所述，可以测试本发明化合物抑制再摄取突触体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的能力。根据在这些测试中观察到的平衡活性，认为本发明化合物可用于治疗、预防或缓解哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取有应答。
在一个具体实施方案中，认为本发明化合物可用于治疗、预防或缓解心境障碍、抑郁、非典型抑郁、继发于疼痛的抑郁、重度抑郁症、情绪恶劣性障碍、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环情感障碍、由全身医学病症导致的心境障碍、物质诱导的心境障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、惊恐性障碍、无广场恐怖症的惊恐性障碍、有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意力缺陷多动症、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、帕金森氏综合征、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征、老化性记忆机能障碍、特定恐怖症、社交恐怖症、创伤后精神紧张障碍、急性精神紧张障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎有关的疼痛、背部疼痛、癌痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳房切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物导致的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前综合征、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高潮、不宁腿综合征、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯波哥尔障碍、雷特障碍、童年瓦解性障碍、学习能力丧失、运动技能障碍、哑症、拔毛发癖、发作性睡眠、中风后抑郁、中风诱导的脑损害、中风诱导的神经元损害或吉勒德拉图雷综合征。在一优选实施方案中，认为该化合物可用于治疗、预防或缓解抑郁。
目前预期上述活性药物成分(API)的适宜剂量范围为大约0.1至大约1000mg API/天，更优选大约10至大约500mg API/天，最优选大约30至大约100mg API/天，但这取们于确切的给药方式、其给药形式、考虑的适应症、受试者，特别是所涉及受试者的体重以及进一步的主管内科医师或兽医的偏好和经验。
优选的本发明化合物表现出亚微摩尔和微摩尔范围的生物活性，即活性为低于1至大约100μM。
药物组合物在另一方面，本发明提供了新颖的药物组合物，其中包含治疗有效量的本发明化合物。
虽然用于治疗的本发明化合物可以原始化合物的形式给药，但是优选将任选为生理学上可接受的盐形式的活性成分与一种或多种助剂、赋型剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药物助剂引入至药物组合物中。
在一个优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中同时包含本发明化合物、或其可药用盐或其衍生物，和一种或多种可药用载体，以及任选的本领域已知和使用的其它治疗和/或预防成分。所述(一种或多种)载体在与制剂中其它成分配伍方面必须是“可接受的”且对其受者无害。
本发明的药物组合物可以是适合口、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或者是适合通过吸入或吹入给药，包括粉末或液体气溶胶给药，或通过持续释放系统给药的形式。适宜的持续释放系统的实例包括包含本发明化合物的固体疏水聚合物的半渗透性基质，所述基质可以是成形制品的形式，例如薄膜或微囊。
可以将本发明化合物与常规助剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物或其单位剂量的剂型中。这些剂型包括固体特别是片剂、填充胶囊剂、散剂和丸剂，以及液体特别是水溶液剂或非水溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂和填充有上述液体的胶囊剂(它们都可用于口服)、用于直肠给药的栓剂和用于非肠道应用的无菌注射溶液剂。上述药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，并含有或不含有附加的活性化合物或成分，而且所述单位剂型可以包含任何适宜的与期望使用的日剂量范围相当的有效量的活性成分。
本发明化合物可以多种口服和非肠道剂型给药。本领域技术人员显然可以理解下述剂型中可以包含本发明化合物或本发明化合物的可药用盐作为活性成分。
对于将本发明化合物制备成药物组合物而言，可药用载体可以是固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、栓剂或可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以用作稀释剂、调味剂、稳定剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在散剂中，载体可以是细分固体，将其与细分的活性成分相混合。
在片剂中，将活性成分以适当比例与具有一定粘合能力的载体混合，然后压制成所需的形状和大小。
散剂和片剂中优选包含5或10％至大约70％的活性化合物。适宜的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意指包括含有包囊材料作为载体的活性化合物的制剂，由此提供胶囊，其中通过载体包围含或不含载体的所述活性成分，从而使载体与其结合。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油或可可油的混合物熔化，通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入常规大小的模具中，使其冷却，从而固化。
适合阴道给药的组合物可以以包含活性成分和本领域已知的适宜载体的阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式呈现。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液剂。例如，可以将非肠道注射液体制剂制备成在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。
因此，可以将本发明化合物配制用于非肠道给药(例如注射如快速推注或连接输注)，并可以在安瓿、预填充的注射剂、含加入的防腐剂的小体积输液或多剂量容器中的单位剂型形式呈现。所述组合物可以是在油或水性赋型剂中的栓剂、溶液剂或乳剂形式，并可以包含制剂试剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或冻干溶液而获得，在使用前将其使用适宜的赋型剂如无菌、无热原水配制。
如果需要的话，适合口服的水溶液剂可以通过将活性成分溶解于水中，然后加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制备得到。
适合口服水混悬剂可以通过将细分的活性组分使用粘性物质例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它的已知助悬剂溶解于水中而制备得到。
本发明还包括打算在使用前短时间内转化成口服液体形式制剂的固体剂型。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制剂中可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和合成增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用至表皮，可以将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂或洗液、或者透皮贴剂形式。例如，软膏剂和霜剂可以使用水或油性基质，并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂制备得到。洗液可以使用水或油性基质制备，且一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适合在口腔中进行局部给药的组合物包括含有在调味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性试剂的锭剂；包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂(pastilles)；和包含在适宜的液体载体中的活性成分的嗽口水。
溶液剂或混悬剂可以通过常规方法，例如使用滴管、吸管或喷雾直接应用于鼻腔。所述组合物可以单或多剂量形式提供。
呼吸道给药还可以通过气溶胶实现，其中将活性成分提供在含有适宜抛射剂例如含氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体的压力包装中。所述气溶胶还可以方便地包含表面活性剂例如卵磷脂。药物的剂量可以通过借助计量阀来控制。
另外，活性成分可以干燥散剂例如在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。散剂载体通常在鼻腔中形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂型提供，例如在明胶胶囊剂或药筒中，或者在可通过吸入器施用粉末的泡罩包装中。
在打算用于向呼吸道给药的组合物包括鼻内组合物中，化合物一般具有小的粒径，例如粒径数量级为5微米或更小。这种粒径可以通过本领域已知方法获得，例如通过微粉化获得。
如果需要的话，可以使用适合持续释出活性成分的组合物。
药物制剂优选为单位剂型。在这类剂型中，将制剂细分成包含适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是其中包含离散数量的制剂的包装制剂形式，例如包装片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的散剂。另外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者是适宜数量的任意这些剂型的包装形式。
用于口服的片剂或胶囊剂以及用于静脉内给药和连续输注的液体是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节，可以参见Remington’sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)的最新版本。
治疗有效剂量指缓解病症或状况的活性成分的数量。治疗效力和毒性反应例如ED50和LD50可以通过标准的细胞培养物或实验动物药理学方法确定。治疗和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，它可以使用比率LD50/ED50表示。优选表现出高治疗指数的药物组合物。
给药剂量当然必须根据治疗个体的年龄、重量和病症、及给药途径、剂型和方案，以及期望的结果仔细调整，确切的剂量应该由执业医生确定。
实际剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度，且属于内科医师的判断范畴，并可以根据本发明的特定情形通过剂量滴定进行改变，以获得目标治疗效果。但是，目前认为包含大约0.1至大约500mg的活性成分/单独剂量，优选大约1至大约100mg，最优选大约1至大约10mg的药物组合物是适合治疗的。
活性成分可以每天一个或几个剂量给药。在某些情况下，可以在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o的剂量下获得满意的结果。目前剂量范围的上限为大约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o。优选的范围为大约0.1μg/kg至大约10mg/kg/天i.v.，以及大约1μg/kg至大约100mg/kg/天p.o。
治疗方法在另一方面，本发明提供了治疗、预防或缓解活的动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取有应答，所述方法包括向有该需要的活动物体包括人施用有效量的本发明化合物。
目前认为，适宜的剂量范围为0.1-1000毫克/天、10-500毫克/天、特别是30-100毫克/天，这通常取决于确切的给药方式、给药剂型、给药针对的适应症、涉及的受试者、涉及的受试者体重、以及进一步的主管内科医师或兽医的偏好与经验。
实施例进一步参考下面的实施例对本发明进行示例性说明，这些实施例并不意味着以任何方式对要求保护的本发明范围构成限制。
概况全部涉及对空气敏感试剂或中间体的反应都是在氮气和非水溶剂中进行。在操作步骤中，使用硫酸镁作为干燥剂，然后减压蒸发除去溶剂。
方法A外-7-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮富马酸盐将三苯基膦(17.6g，67mmol)和二烷(150ml)的混合物于搅拌后在8℃下冷却，然后在15℃下缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(10.4ml，67mmol)。移走冷却浴，加入溴甲阿托品(7.9g，56mmol)和7-羟基-香豆素(10g，62mmol)，反应混合物搅拌15h。反应混合物在65℃下搅拌5h。加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)，使用二乙醚萃取(2×100ml)。二乙醚相使用水洗涤(50ml)。粗混合物经硅胶色谱处理后，使用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(96∶3∶1)洗脱，得到为油状物和游离碱的标题化合物。收率2.0g(13％)。通过加入用富马酸饱和的二乙醚和甲醇混合物(9∶1)，得到相应的盐。Mp252℃。
外-4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮游离碱按照方法A由4-羟基香豆素制备得到。Mp 143.5-146.5℃。
外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-甲基-色烯-2-酮盐酸盐按照方法A由6-羟基-4-甲基香豆素制备得到。Mp＞250℃(分解)。
外-7-(8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮游离碱(中间体)按照方法A制备得到，为油状物。
外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮盐酸盐按照方法A由6-羟基香豆素制备得到。Mp 278℃。
7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮富马酸盐按照方法A由7-羟基香豆素和4-羟基-1-甲基哌啶制备得到。Mp205-210℃。
方法B7-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮盐酸盐将三苯基膦(9.4g，36mmol)和二烷(100ml)的混合物在室温下搅拌，缓慢加入偶氮二酸酸二乙酯(5.6ml，36mmol)。加入4-羟基-1，2，2，6，6-五甲基-哌啶(5.1g，30mmol)(由1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-酮通过硼氢化钠还原制备)和7-羟基香豆素(5.2g，32mmol)，反应混合物在室温下搅拌15h，然后在40℃下搅拌4h。加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)，混合物使用二乙醚萃取(2×50ml)。二乙醚相使用水洗涤(50ml)。将乙醚相的体积浓缩至30ml，滤出结晶三苯基膦氧化物。滤液与盐酸(30ml，1M)混合后，使用二乙醚萃取两次(2×50ml)。水混合物通过加入浓氨水使呈碱性。产物以游离碱形式沉淀析出，通过过滤收集。将游离碱溶解于乙酸乙酯(40ml)中，加入盐酸(2ml，3M)。产物以盐酸盐形式沉淀析出，过滤。产物由异丙醇(50ml)重结晶。收率1.05g(10％)。Mp 273℃。
方法C7-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮盐酸盐将7-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮(0.69g，2.2mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.0ml，6.6ml)和甲苯(50ml)的混合物在115℃下搅拌15h。向混合物中加入盐酸(10ml，2N)，回流1h。混合物冷却后，产物以盐酸盐形式沉淀析出。收率0.26g(37％)。Mp＞300℃。
方法D外-7-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮盐酸盐将外-7-(8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮(0.60g，1.6mmol)和盐酸(10ml，1M)在乙酸中的混合物搅拌1h。加入二乙醚(50ml)，沉淀过滤后使用二乙醚(10ml)洗涤。收率0.28g(57％)。Mp＞300℃。
方法E外-6-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮盐酸盐将外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮(0.90g，3.15mmol)、2，2，2-三氯乙基氯代甲酸酯(2.00g，9.4mmol)和甲苯(20ml)的混合物回流搅拌15h。加入水(20ml)，有机相分离后使用水(20ml)洗涤。蒸发甲苯相。加入乙酸(5ml)、水(5ml)和锌粉(1.03g，15.77mmol)，并搅拌70h。加入氢氧化钠水溶液(10ml，1M)，混合物使用二乙醚萃取(2×30ml)。分离游离碱，收率0.86g(94％)。沉淀析出盐酸盐。Mp＞280℃。
权利要求
1.式I化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐 其中R1表示氢或烷基；所述烷基任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；R2、R2’、R3和R3’中每个各自独立地表示氢或烷基；或者R2和R3一起形成-(CH2)p-，且R2’和R3’各自独立地表示氢或烷基；其中p是1、2或3；m是0、1或2；n是0、1或2；X表示-O-或-NR4-；其中R4表示氢、烷基、-C(＝O)R5或-SO2R5；其中R5表示氢或烷基；以及Q表示色烯-2-酮基团；所述色烯-2-酮基团任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1表示烷基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R2和R3一起形成-(CH2)2-，且R2’和R3’表示氢。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R2、R2’、R3和R3’各自表示烷基。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中m是1，且n是1。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中X表示-O-。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中Q表示色烯-2-酮-7-基。
9.权利要求1的化合物，其为外-7-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；外-4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-甲基-色烯-2-酮；外-6-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；7-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；7-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-色烯-2-酮；外-7-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；外-6-(8-H-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮；或者其可药用盐。
10.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-9中任意一项的化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐，以及至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
11.权利要求1-9中任意一项的化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐用于制备药物的用途。
12.根据权利要求11的用途，用于制备治疗、预防或缓解哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取有应答。
13.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症为心境障碍、抑郁、非典型抑郁、继发于疼痛的抑郁、重度抑郁症、情绪恶劣性障碍、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环情感障碍、由全身医学病症导致的心境障碍、物质诱导的心境障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、惊恐性障碍、无广场恐怖症的惊恐性障碍、有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意力缺陷多动症、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、帕金森氏综合征、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征、老化性记忆机能障碍、特定恐怖症、社交恐怖症、创伤后精神紧张障碍、急性精神紧张障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎有关的疼痛、背部疼痛、癌痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳房切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物导致的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前综合征、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高潮、不宁腿综合征、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯波哥尔障碍、雷特障碍、童年瓦解性障碍、学习能力丧失、运动技能障碍、哑症、拔毛发癖、发作性睡眠、中风后抑郁、中风诱导的脑损害、中风诱导的神经元损害或吉勒德拉图雷综合征。
14.治疗、预防或缓解活的动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取有应答，所述方法包括向有该需要的活的动物体施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项的化合物、或者任何其异构体或其异构体的任何混合物、或者其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新的色烯－2－酮衍生物。在其它方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的用途和包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/137GK101023081SQ200580031765
公开日2007年8月22日 申请日期2005年9月28日 优先权日2004年9月30日
发明者D·彼得斯, G·M·奥尔森, J·谢尔-克吕格尔, E·O·尼尔森 申请人:神经研究公司
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