作为aurora－a激酶抑制剂的新的2,3－二氮杂萘酮衍生物的制作方法

专利名称：作为aurora－a激酶抑制剂的新的2,3－二氮杂萘酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2，3-二氮杂萘酮(phthalazinone)衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白质激酶通过将磷酸基团添加到蛋白质上来调节许多不同信号传导过程(Hunter，T.，Cell 50(1987)823-829)；特别地丝氨酸/苏氨酸激酶在丝氨酸或苏氨酸残基的醇部分上将蛋白质磷酸化。丝氨酸/苏氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移、分化、基因表达、肌肉收缩、葡萄糖代谢、细胞蛋白合成和细胞周期调节的成员。
Aurora激酶是一族丝氨酸/苏氨酸激酶，被认为在蛋白质磷酸化事件中发挥关键作用，该蛋白质磷酸化事件对于完成基本的有丝分裂事件是必需的。Aurora激酶家族由三个关键成员组成AuroraA，B和C(也分别称为Aurora-2，Aurora-1和Aurora-3)。Aurora-1和Aurora-2在Sugen的US 6,207,401以及相关专利和专利申请例如EP 0 868 519和EP 1 051 500中描述。
对于Aurora A，存在渐增的证据表明它是新的原癌基因。在大多数人类肿瘤细胞系和原发性结直肠肿瘤、乳房肿瘤和其它肿瘤中AuroraA基因被扩增并且转录物/蛋白质被高表达。已经显示Aurora A过量表达导致遗传不稳定性，这通过扩增的中心体和非整倍性的显著增加显示，并且体外转化Rat1成纤维细胞和小鼠NIH3T3细胞。AuroraA-转化的NIH3T3细胞在裸鼠中作为肿瘤生长(Bischoff，J.R.，和Plowman，GD.，Trends Cell Biol.9(1999)454-459；Giet，R.，和Prigent，C.，J.Cell Sci.112(1999)3591-3601；Nigg，E.A.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2(2001)21-32；Adams，R.R.，等，TrendsCell Biol.11(2001)49-54)。此外，Aurora A的扩增与非整倍性和侵入性临床行为相关(Sen，S.，等，J.Natl.Cancer Inst.94(2002)1320-1329)并且它的基因座的扩增与对于淋巴结-阴性的乳腺癌患者的差的预后相关(Isola，J.J.，等，Am.J.Pathology 147(1995)905-911)。由于这些原因，有人提出AuroraA过量表达通过参与染色体分离和有丝分裂检查点控制而促进癌症表型。
缺失AuroraA转录物的人肿瘤细胞系停滞在有丝分裂中。因此，通过选择性抑制剂将Aurora激酶特异性抑制被认为停止不受控制的增殖、重建有丝分裂检查点控制和导致肿瘤细胞编程性细胞死亡。在异种移植模型中，Aurora抑制剂因此减缓了肿瘤生长和诱导退化(Harrington，E.A.，等，Nat.Med.10(2004)262-267)。
蛋白激酶的低分子量抑制剂在本领域广泛已知。对于Aurora抑制，这些抑制剂是基于即在下列专利和专利申请中要求保护的喹唑啉衍生物WO 00/44728；WO 00/47212；WO 01/21594；WO 01/21595；WO 01/21596；WO 01/21597；WO 01/77085；WO 01/55116；WO 95/19169；WO 95/23141；WO 97/42187；WO 99/06396；在下列专利和专利申请中要求保护的吡唑和三唑衍生物WO 02/22601；WO 02/22602；WO 02/22603；WO 02/22604；WO 02/22605；WO 02/22606；WO 02/22607；WO 02/22608；WO 02/50065；WO 02/50066；WO 02/057259；WO 02/059112；WO 02/059111；WO 02/062789；WO 02/066461；WO 02/068415；嘧啶衍生物WO 03/077921；WO 03/078423；WO 03/078426；WO 03/078427；WO 04/000833或咪唑，噁唑和噻唑衍生物WO 02/96905；WO 04/005283。
然而，仍然需要具有改善的治疗性能的新结构的化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药物动力学曲线，这里仅列举了少数几个例子。
本发明涉及通式I的化合物，
其中R1，R2，R3和R4独立地表示R8-X-，环烷基-T1，杂环基-T2-，氢，卤素，硝基，氰基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-NHC(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，-C(O)N(烷基)-O-烷基，-NHC(O)NH-O-烷基，-NHC(O)N(烷基)-O-烷基，-S(O)2NH-O-烷基，-S(O)2N(烷基)-O-烷基，或被卤素、羟基或烷氧基任选地取代一次或数次的烷基；R8是环烷基-T1-，杂环基-T2-，芳基-T3-，杂芳基-T4-，或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且T1，T2，T3和T4独立地表示单键或任选地被羟基取代一次或两次的亚烷基；R5是氢，任选地被卤素或烷氧基取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-OH，-C(O)OH，-C(O)NH-芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，
-C(O)-杂环基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-N(烷基)C(O)-烷基，-NHC(O)O-烷基，-N(烷基)C(O)O-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-C(O)NH-S(O)2-芳基，-C(O)NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基，杂环基，环烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；萘基，1，3-二氢-异苯并呋喃基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，环烷基或链烯基；Y 是亚烷基，亚烷基-C(O)-或亚烷基-CH(OH)-；n 是0或1；R6是氢，烷基，氰基或卤素；R7是氢，烷基或环烷基；及其全部药用盐。
从WO 03/015785和WO 00/05219中已知作为聚合酶或磷酸二酯酶抑制剂的一些2，3-二氮杂萘或相关化合物。
按照本发明的化合物显示作为蛋白激酶抑制剂的活性。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答相关。这些疾病包括自身免疫疾病，炎性疾病，神经病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病，变态反应和哮喘，早老性痴呆或激素相关疾病。因此，在医药化学领域已经进行相当大的努力来寻找有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
按照本发明的化合物尤其显示作为Aurora A激酶抑制剂的活性，并因此可以有效用于治疗由所述激酶介导的疾病。Aurora A抑制导致细胞周期停滞在细胞周期的G2期，并且在肿瘤细胞系中发挥抗增殖作用。这显示Aurora A抑制剂可以用于治疗即过度增生性疾病如癌症和特别是结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。包括急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)的治疗。
本发明的目的是式I的化合物和它们的互变异构体、药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，它们作为AuroraA激酶抑制剂的应用，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病或在制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以上提及的疾病和病症。
如本文所用，术语″烷基″是指饱和的、直链或支链的含有1至6个、优选1或4个、更优选1或2个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔丁基。
如本文所用，术语″烷氧基″是指经由氧原子连接的如上定义的烷基。
如本文所用，术语″烷硫基″是指经由硫原子连接的如上定义的烷基。
如果所述烷基、烷氧基或烷硫基被卤素取代一次或数次，优选被氯或氟，优选氟取代一次至五次，优选一次至三次。实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氯-乙基，3-氯-丙基等，优选二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或全氟乙基。
如果所述烷基被羟基或烷氧基取代一次或数次，它被羟基或烷氧基取代一次至三次，优选一次至两次。实例有例如羟基-甲基，2-羟基-丁基，2-羟基-乙基，1-羟基-乙基，2-羟基-丙基，3-羟基-丁基，2，3-二羟基-丙基，2，3-二羟基-丁基，1，2，3-三羟基-丙基，2-羟基-戊基，甲氧基-甲基，乙氧基-甲基，2-甲氧基-乙基，2-乙氧基-乙基，4-甲氧基-丁基，2-甲氧基-丁基，2-乙氧基-丙基，3-丙氧基-丁基，2，3-二甲氧基-丙基，2-乙氧基-3-甲氧基-丙基，2，3-二乙氧基-丁基，1，2，3-三甲氧基-丙基，2-甲氧基-戊基等。
如本文所用，术语″亚烷基″是指含有1至5个、优选1至3个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选直链烃基，如亚甲基，亚乙基，三亚甲基(1，3-亚丙基)；四亚甲基甲基(亚丁基)，五亚甲基，甲基-亚甲基，甲基-亚乙基(1，2-亚丙基)，乙基-亚乙基，丙基-亚乙基，1-甲基-三亚甲基，2-甲基-三亚甲基，1-乙基-三亚甲基，2-乙基-三亚甲基。
优选Y表示亚甲基或亚乙基并且更优选亚甲基。
如本文所用，术语″链烯基″是指含有2至6个、优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链烃基，优选直链烃基。该“链烯基”的实例有乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))，烯丙基，异丙烯基，2-丁烯基，3-亚丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-亚己烯基，优选烯丙基。
本文所用的术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯或溴，更优选氟和氯。
本文所用的术语“芳基”是指苯基或萘基，例如1-萘基，2-萘基或3-萘基，并且优选苯基。该芳基基团可以任选地被以下基团一次至三次，优选一次或两次a)烷基b)卤代烷基c)卤素，优选氯或氟，d)氰基，e)烷氧基，f)卤代烷氧基g)-C(O)-烷基，优选乙酰基，h)烷基磺酰基，i)羟基，j)氨基或k)硝基。优选所述芳基任选地被以下各项取代a)烷基b)卤代烷基c)卤素d)氰基，e)烷氧基，f)卤代烷氧基或i)羟基。更优选所述芳基任选地被以下各项取代a)烷基b)卤代烷基c)卤素d)氰基，e)烷氧基，f)卤代烷氧基或i)羟基。在本发明的一个实施方案中，如在R8中定义的芳基任选地如上所述被取代一次至三次，而在R5中的芳基基团未被取代。还更优选所有芳基基团是未取代的。取代的芳基基团的实例有例如4-甲基-苯基，3-甲基-苯基，2-甲基-苯基，4-氯-苯基，3-氯-苯基，2-氯-苯基，4-氟-苯基，2-氟-苯基，4-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-2-氟-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-氰基-苯基，3-氰基-苯基，4-氨基-苯基，3-羟基-苯基，4-乙酰基-苯基，4-乙酰基-2-甲基-苯基等。
术语“杂芳基”是指具有5-10个环原子的单环-或二环芳环，其含有最多可达3个，优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子并且其余的环原子是碳原子。该杂芳基基团可以任选地被以下各项取代一次至三次，优选一次或两次a)如上定义的烷基，优选甲基，b)卤代烷基c)卤素，优选氯或氟d)氰基，e)烷氧基，f)卤代。优选杂芳基任选地被以下各项取代a)烷基b)卤代烷基c)卤素d)氰基，e)烷氧基，f)卤代烷氧基或i)羟基。更优选地，所述杂芳基任选地被以下各项取代a)烷基b)卤代烷基c)卤素d)氰基，e)烷氧基，f)卤代烷氧基或i)羟基。还更优选地，所述杂芳基任选地被烷基取代。该杂芳基基团的实例有噻吩基，甲基噻吩基，吡唑基，二甲基异噁唑基，吡啶基，苯并噻吩基，吲哚基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，甲基噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，噁二唑基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基等，优选噻唑基，甲基噻唑基，吡啶基，甲基吡啶基，三氟甲基-吡啶基，嘧啶基，三唑基，甲基三唑基或噻二唑基，更优选吡啶基或甲基噻唑基。
术语″环烷基″是指具有3至7个、优选3至5个环原子的单环饱和烃环。该单环饱和烃环可以任选地被烷基、优选被甲基取代一次至三次，优选一次或两次。优选环烷基是未取代的。这些饱和的碳环基团的实例有环丙基，1-甲基-环丙基-1-基，环丁基，环戊基，环己基，3，3-二甲基-环己-1-基，和环庚基，优选环丙基，优选环丙基，环丁基，和环庚基，更优选环丙基。
术语″杂环基″是指具有5至6个环原子的饱和单环，其含有至多3个、优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且其余的环原子是碳原子。该饱和杂环基团可以任选地被以下各项取代一次至三次，优选一次或两次a)如上定义的烷基，优选甲基，b)-C(O)-烷基，优选乙酰基，c)氧代或d)-S(O)2-烷基。优选所述杂环基可以任选地被烷基取代。这些饱和杂环基的实例有吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基(或1，1-二环氧-硫代吗啉-4-基)，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，N-乙酰基-哌嗪基，3-氧代-哌嗪-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基哌啶基，噁唑烷基，噻唑烷基等，优选吗啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基或N-乙酰基-哌嗪基，特别是吗啉基，N-甲基-哌嗪基或哌啶基。
如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“ESI+”是指正电雾化电离模式。
如本文所用，与核磁共振(NMR)相关，术语“D6-DMSO”是指氘化的二甲亚砜；术语“CDCl3”是指氘化的氯仿；术语“C6D6”是指氘化的苯；并且术语“CD3OD”是指氘化的甲醇。
式I化合物可以以不同互变异构体形式或其可变混合物存在。式I化合物的所有互变异构体形式及其混合物是本发明的目的。例如，式I的吡唑环可以以如下所示的两种互变异构体形式存在 式I本发明的一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示R8-X-，环烷基-T1-，杂环基-T2-，氢，卤素，硝基，氰基，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-NHC(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，-C(O)N(烷基)-O-烷基，-NHC(O)NH-O-烷基，-NHC(O)N(烷基)-O-烷基，-S(O)2NH-O-烷基，-S(O)2N(烷基)-O-烷基，或被卤素、羟基或烷氧基任选地取代一次或数次的烷基；R8是环烷基-T1-，杂环基-T2-，芳基-T3-，杂芳基-T4-，或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，
-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或任选地被羟基取代一次或两次的亚烷基；R5是氢，任选地被卤素取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-OH，-C(O)NH-芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，-C(O)-杂环基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-C(O)NH-S(O)2-芳基，-C(O)NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃基；Y 是亚烷基；n 是0或1；R6是氢，烷基，氰基或卤素；并且R7是氢，烷基或环烷基；本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，
-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢，任选地被卤素取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-OH，-C(O)NH-芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，-C(O)-杂环基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-C(O)NH-S(O)2-芳基，-C(O)NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中n 是1。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，
-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢，任选地被卤素取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-OH，-C(O)NH-芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，-C(O)-杂环基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-C(O)NH-S(O)2-芳基，-C(O)NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃基；Y 是亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
这些化合物例如有2-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丁基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R5是杂芳基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是杂芳基；Y 是亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R5苯基，其被以下各项任选地取代一次或两次卤素，-NO2，-OH，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，
-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5苯基，其被以下各项任选地取代一次或两次卤素，-NO2，-OH，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃；Y 是亚烷基；并且n 是0。
这些化合物例如有4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-对-甲苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-氟-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-甲氧基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(1H-吡唑-3-基氨基)-2-对-甲苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-间-甲苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R5苯基，其被以下各项任选地取代一次或两次卤素，-NO2，-OH，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5苯基，其被以下各项任选地取代一次或两次卤素，-NO2，-OH，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃；并且Y 是亚烷基；并且n 是1。
这些化合物例如有2-苄基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-硝基-苄基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R5苯基，其被下列各项取代一次或两次-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-
-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5苯基，其被下列各项取代一次或两次-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基；Y 是亚烷基；并且n 是1。
这些化合物例如有2-(4-氨基-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]-苯基}-乙酰胺；和N-{4-[1-氧代-4-(1H-吡唑-3-基氨基)-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]-苯基}-乙酰胺.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢，卤素，硝基，氰基，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-NHC(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，-C(O)N(烷基)-O-烷基，-NHC(O)NH-O-烷基，-NHC(O)N(烷基)-O-烷基，-S(O)2NH-O-烷基，-S(O)2N(烷基)-O-烷基，被卤素、羟基或烷氧基任选地取代一次或数次的烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢，卤素，硝基，氰基，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-NHC(O)NH2，
-C(O)NH-O-烷基，-C(O)N(烷基)-O-烷基，-NHC(O)NH-O-烷基，-NHC(O)N(烷基)-O-烷基，-S(O)2NH-O-烷基，-S(O)2N(烷基)-O-烷基，被卤素、羟基或烷氧基任选地取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢，环烷基-T1-或杂环基-T2-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢，环烷基-T1-或杂环基-T2-；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢，环烷基-T1-或杂环基-T2-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢，环烷基-T1-或杂环基-T2-；并且n 是1。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢，环烷基-T1-或杂环基-T2-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢，环烷基-T1-或杂环基-T2-；R5苯基，其被以下各项任选地取代一次或两次卤素，-NO2，-OH，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢，环烷基-T1-或杂环基-T2-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；
R5苯基，其被以下各项任选地取代一次或两次卤素，-NO2，-OH，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃；Y 是亚烷基；并且n 是1。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-.
X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢，任选地被卤素取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-OH，-C(O)NH-芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，-C(O)-杂环基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-C(O)NH-S(O)2-芳基，-C(O)NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃基；并且Y 是亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-.
X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢，任选地被卤素取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-OH，-C(O)NH-芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，-C(O)-杂环基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-C(O)NH-S(O)2-芳基，-C(O)NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃基；Y 是亚烷基；并且
n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)--NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是1。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；并且X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；R5是氢，任选地被卤素取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-OH，-C(O)NH-芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，-C(O)-杂环基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-C(O)NH-S(O)2-芳基，-C(O)NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，
-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；并且X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且Y 是亚烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；并且X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且Y 是亚烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；并且X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；
X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且Y 是亚烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；
并且T1表示单键或亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T1表示单键或亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T1表示单键或亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T1表示单键或亚烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T1表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；
R8是环烷基-T1-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T1表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且T1表示单键或亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1表示单键或亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1表示单键或亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1表示单键或亚烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是环烷基-T1-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；并且X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，
-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；并且X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且
n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；并且X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；并且X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且
n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂环基-T2-；X 是-C(O)-，R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且T3表示单键或亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；T3表示单键或亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；T3表示单键或亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；T3表示单键或亚烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；T3表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；T3表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且T3表示单键或亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T3表示单键或亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T3表示单键或亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T3表示单键或亚烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T3表示单键或亚烷基；
R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T3表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；并且R8是芳基-T3-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且T3表示单键或亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；T3表示单键或亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；T3表示单键或亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；
R8是芳基-T3-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；T3表示单键或亚烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；T3表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；T3表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且T3表示单键或亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T3表示单键或亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T3表示单键或亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T3表示单键或亚烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T3表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是芳基-T3-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T3表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；
X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且T4表示单键或亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；T4表示单键或亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；T4表示单键或亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；T4表示单键或亚烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；
T4表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；T4表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且T4表示单键或亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T4表示单键或亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T4表示单键或亚烷基；并且
n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T4表示单键或亚烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T4表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；T4表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；并且R8是杂芳基-T4-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且T4表示单键或亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；
R8是杂芳基-T4-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；T4表示单键或亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；T4表示单键或亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；T4表示单键或亚烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；T4表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；T4表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且
n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且T4表示单键或亚烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T4表示单键或亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T4表示单键或亚烷基；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T4表示单键或亚烷基；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T4表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且
n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是杂芳基-T4-；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T4表示单键或亚烷基；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；
R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-或-NHS(O)2-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-C(O)O-或-OC(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是O。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中
R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-或-S(O)-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；Y 是亚烷基；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；并且R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-.
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R5是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且n 是0。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且n 是1。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；并且n 是0。
本发明还有另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示氢或R8-X-；R8是任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；
Y 是亚烷基；并且n 是0。
优选其中R1表示氢的本发明的所有化合物。还优选其中R1和R4表示氢的本发明的所有化合物。还优选其中R1和R2表示氢的本发明的所有化合物。还优选其中R1和R3表示氢的本发明的所有化合物。更优选其中R1，R2和R4表示氢的本发明的所有化合物。还更优选其中R1，R3和R4表示氢的本发明的所有化合物。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4中只有一个可以表示R8-O-。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4中至少三个可以表示R8-O-。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4中至少三个仅一个可以表示R8-O-。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示R8-X-，杂环基-T2，氢，卤素，硝基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；R8是环烷基-T1-，杂环基-T2-，芳基-T3-，杂芳基-T4-，或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；
T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是氢，任选地被卤素或烷氧基取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-C(O)OH，-C(O)NH-烷基，-NH2，-NHC(O)-烷基，-N(烷基)C(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NHC(O)O-烷基，-N(烷基)C(O)O-烷基，-NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，-NHC(O)-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基，杂环基，环烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；萘基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，环烷基或链烯基；Y 是亚烷基，亚烷基-C(O)-或亚烷基-CH(OH)-；n 是0或1；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1是氢；R2，R3和R4独立地表示R8-X-，杂环基-T2-，氢，卤素，硝基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；
R8是环烷基-T1-，杂环基-T2，芳基-T3-，杂芳基-T4-，或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是氢，任选地被卤素或烷氧基取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-C(O)OH，-C(O)NH-烷基，-NH2，-NHC(O)-烷基，-N(烷基)C(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NHC(O)O-烷基，-N(烷基)C(O)O-烷基，-NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，-NHC(O)-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基，杂环基，环烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，环烷基或链烯基；Y 是亚烷基，亚烷基-C(O)-或亚烷基-CH(OH)-；
n 是0或1；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1是氢；R2，R3和R4之一表示R8-X-，杂环基-T2-，氢，卤素，硝基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；并且R2，R3和R4中的其余两个是氢；R8是环烷基-T1，杂环基-T2，芳基-T3-，杂芳基-T4-，或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是氢，任选地被卤素或烷氧基取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-C(O)OH，-C(O)NH-烷基，-NH2，-NHC(O)-烷基，-N(烷基)C(O)-烷基，
-NHC(O)-烷氧基烷基，-NHC(O)O-烷基，-N(烷基)C(O)O-烷基，-NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，-NHC(O)-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基，杂环基，环烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；萘基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，环烷基或链烯基；Y 是亚烷基，亚烷基-C(O)-或亚烷基-CH(OH)-；n 是0或1；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1是氢；R2，R3和R4之一表示R8-X-，杂环基-T2-，卤素，硝基，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；并且R2，R3和R4中的其余两个是氢；R8是环烷基-T1-，杂环基-T2-，芳基-T3-，杂芳基-T4-，或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，
-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是烷基或苯基；Y 是亚烷基；n 是0或1；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1和R2是氢；R3和R4之一表示R8-X-，杂环基-T2，卤素，硝基，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；并且R3和R4其余一个是氢；R8是环烷基-T1，杂环基-T2-，芳基-T3-，杂芳基-T4-，或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是烷基；
n 是0；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2和R4是氢；R3表示R8-X-，杂环基-T2-，卤素，硝基，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；R8是环烷基-T1-，杂环基-T2-，芳基-T3-，杂芳基-T4-，或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是烷基或苯基；Y 是亚烷基；n 是0或1；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
这些化合物例如有7-氟-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-吗啉代-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-苄基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-吗啉代-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-二甲基氨基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；[3-异丙基-1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；7-羟基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；7-二氟甲氧基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-苄基-7-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-7-甲磺酰基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉-4-基-乙磺酰基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-7-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；M-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-N-甲基-乙酰胺；3-异丙基-1-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-1-甲基-脲；[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲基-氨基甲酸乙酯；N-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-乙酰胺；7-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基]-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-N-甲基-甲磺酰胺；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-7-甲基氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；1-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-3-甲基-脲；4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基氨基)-7-二甲基氨基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲磺酰胺；2-异丙基-7-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-苄基-7-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-吗啉-4-基甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吗啉-4-羰基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸二乙基酰胺；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸甲氧基-酰胺；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸异丙基酰胺；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸环丙基甲酯；7-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸甲酯；7-羟基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；6-羟基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸酰胺；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-哌啶-1-基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-吡咯烷-1-基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2和R3是氢；
R4表示R8-X-，杂环基-T2-；R8是烷基；X 是-NH-或-N(烷基)-；T2表示单键或亚烷基；R5是烷基；n 是0；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
这些化合物例如有2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-8-吗啉代-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-8-二甲基氨基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R3和R4是氢；R2表示R8-X-，杂环基-T2-，卤素，硝基，-NH2，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；R8是烷基；X 是-NH-，-N(烷基)-或-O-；T2表示单键或亚烷基；R5是烷基或苯基；n 是0；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
这些化合物例如有6-氟-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-二甲基氨基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；6-羟基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和6-氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2和R4是氢；R3表示R8-X-，杂环基-T2-，氢，卤素，硝基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；R8是环烷基-T1-，杂环基-T2-，芳基-T3-，杂芳基-T4-，或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是氢，任选地被卤素取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-C(O)OH，
-NH2，-NHC(O)-烷基，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，环烷基或链烯基；Y 是亚烷基，亚烷基-C(O)-或亚烷基-CH(OH)-；n 是0或1；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1，R2，R3和R4表示氢；R5是氢，任选地被卤素或烷氧基取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-C(O)OH，-C(O)NH-烷基，-NH2，-NHC(O)-烷基，-N(烷基)C(O)-烷基，-NHC(O)O-烷基，-N(烷基)C(O)O-烷基，-NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，-NHC(O)-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基，杂环基，环烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；萘基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，环烷基或链烯基；
Y 是亚烷基，亚烷基-C(O)-或亚烷基-CH(OH)-；n 是0或1；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
这些化合物例如有4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-苄基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丁基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-对-甲苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-氟-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-甲氧基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(1H-吡唑-3-基氨基)-2-对-甲苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-甲氧基-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(3-甲氧基-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2，5-二氟-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-甲磺酰基-苄基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(3，4-二氟-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-氟-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-氟-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(3，5-二氟-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
3-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]-苯甲酸；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-间-甲苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-硝基-苄基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-氨基-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[1-氧代-4-(1H-吡唑-3-基氨基)-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]-苯基}-乙酰胺；2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氧代-乙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-氧代-2-苯基-乙基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-烯丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-环丙基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-甲硫基-苄基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和2-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-2-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-[4-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-苯基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-苯亚磺酰基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-乙基-N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-乙酰胺；{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；甲基-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；甲基-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-氨基甲酸异丙酯；{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-氨基甲酸异丙酯；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-硝基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-环己基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-4-基-2-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(3-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-甲氧基-乙基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-环己基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-异丙基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮2-联苯基-4-基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2′-甲基-联苯基-4-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-萘-2-基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
2-(2-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-甲基-4-吡4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯甲酰胺；N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-乙酰胺；2-甲氧基-N-{4-[4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-乙酰胺；2，2-二甲基-N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-丙酰胺；N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-苯基氨基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和2-(4-氨基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1和R4是氢；R2和R3独立地表示氢，R8-X-，杂环基-T2-，卤素，硝基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，
-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是可以被烷基和烷氧基取代的苯基，所述烷基或烷氧基基团任选地被卤素取代一次或数次；n 是0；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
本发明另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R1和R4是氢；R2和R3独立地表示氢，卤素，硝基，-NH2，-NH-C(O)H；R5是在对位上被叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；n 是0；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
这些化合物例如有N-[3-(4-叔-丁基-苯基)-1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲酰胺；7-氨基-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-7-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；6-氨基-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；
6-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中(a)式VII的化合物， 式VII，其中R1，R2，R3，R4，R5和Y具有在以上式I中给出的含义，与式VIII的化合物反应 式VIII，其中R6和R7具有在以上式I中给出的含义，以获得相应的式I化合物；(b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，并且(c)如果需要，转化为药用盐。
通式I的氨基吡唑衍生物、或其药用盐可以通过本领域技术人员已知适于制备化学相关化合物的任何方法制备。这些方法，当用于制备式I的氨基吡唑衍生物或其药用盐时，作为本发明的另一个特征提供并且通过下列反应路线1，2，3，4，5和6举例说明，其中除非另外指出，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，t，X，Y和n具有本文以上给出的含义。所需的原材料可以通过有机化学的标准步骤获得。这些原材料的制备在后附的非限制性实施例中描述。备选地，所需的原材料可以通过类似于举例说明的那些的方法获得，其属于有机化学家的普通技术范围内。
反应路线1 反应路线1式I化合物的一种合成方法从相应的式II的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线1)的第一步是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式III的4-溴2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线1的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式III的化合物转化为它们相应的式VII的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。也可以在步骤2中使用醇来代替烷化剂，例如在Mitsunobu反应条件下，例如在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的存在下，典型地在室温下在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中。
在反应路线1的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，使用适当的肼衍生物，将式IV的邻苯二甲酸酐衍生物转化为它们相应的式VI的2，3-二氮杂萘酮。该反应典型地在质子惰性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或质子溶剂如乙酸、乙醇、甲醇和异丙醇及其混合物中，在0℃和120℃之间的温度下进行。典型使用的肼衍生物是脂族肼或芳族肼，及其盐如苯肼盐酸盐，甲基肼盐酸盐，苄基肼和异丙基肼盐酸盐，其可以由本领域技术人员容易地制备。
在反应路线1的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，将式IV的邻苯二甲酸酐衍生物转化为它们相应的式V的N-氨基苯邻二甲酰亚胺。该反应典型地在质子惰性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或质子溶剂如乙酸、乙醇、甲醇和异丙醇及其混合物中，在0℃和120℃之间的温度下进行。典型地使用的肼衍生物是芳族肼及其盐，如2-氯苯肼，3-硝基苯肼，4-硝基苯肼和4-羧乙基苯肼，其可以由本领域技术人员容易地制备。
在反应路线1的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如扩环，将获得的式V化合物转化为它们相应的式VI的2，3-二氮杂萘酮。该反应典型地在质子溶剂如甘油、硫酸和盐酸中，在100℃和160℃之间的温度下进行。
在反应路线1的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如从叔酰胺形成偕溴代亚胺，将获得的式VI化合物转化为它们相应的式VII的2，3-二氮杂萘酮。该反应典型地在不存在溶剂的情形下、或在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷和苯甲醚，及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。
在反应路线1的步骤7a中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式VII化合物转化为它们相应的氨基吡唑I。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，二噁烷，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠，并且适当的配位钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
备选地，以两步方法从化合物VII获得式I的化合物在反应路线1的步骤7b中，使用与关于步骤7a所述相同的方法，通过与式VIII-a的氨基吡唑衍生物偶联，将式VII的化合物转化为相应的保护的氨基吡唑I-保护。在式I-保护和VIII-a中，PG表示保护基如叔丁基或对甲氧基苄基或叔丁氧羰基，其经由N-1或N-2与吡唑环连接。
在反应路线1的步骤8中，在式I-保护的化合物中的保护基PG被裂解而获得氨基吡唑I。这可以通过标准去保护方法完成，如在酸如甲酸或盐酸的存在下加热。如果保护基PG是叔丁氧羰基，裂解可以已经在反应步骤7b的后处理期间发生。
反应路线2在反应路线2中描述了用于合成式I的衍生物的一种优选方法，其中R5是在对位或间位上被-NH2或-NH-R’取代的苯基并且R’是-C(O)-芳基，-C(O)-环烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-烷氧基烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-烷基。其中R5是苯基的式I的衍生物在反应路线2中称为I-a，在式I中所述苯基在对位或间位上被-NH-R’取代并且R’是-C(O)-芳基，-C(O)-环烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-烷氧基烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-烷基。
反应路线2用于合成式I-a的化合物的方法从相应的式VII-a的硝基苯基衍生物开始。在反应路线2的步骤1中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过硝基苯的还原形成苯胺，将获得的式VII-a的化合物(参见反应路线1)转化为它们相应的式IX的苯胺。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在20℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，氯化锡(II)一水合物，三氯化铁。
在反应路线2的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将苯胺磺酰化，酰化或氨基羧化，将获得的式IX的化合物转化为它们相应的式X的酰胺，磺酰胺或脲。该反应典型地在质子惰性溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和80℃之间的温度下进行。典型使用的碱有三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，碳酸钾和4-(二甲基氨基)吡啶。
在反应路线2的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式X的化合物转化为它们相应的氨基吡唑Ia。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
在反应路线2的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺，乙烯基溴或芳基溴的胺化，将式VII-a的溴2，3-二氮杂萘酮化合物转化为它们相应的氨基吡唑XI。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
在反应路线2的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过硝基苯的还原形成苯胺，将获得的式XI的化合物转化为它们相应的式XII的苯胺。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在20℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，氯化锡(II)一水合物，三氯化铁。
在反应路线2的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将苯胺磺酰化，酰化或氨基羧化，将获得的式XII的化合物转化为它们相应的式XIII的双-酰胺，双-磺酰胺或双-脲。该反应典型地在质子惰性溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和80℃之间的温度下进行。典型使用的碱有三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，碳酸钾和4-(二甲基氨基)吡啶。
在反应路线2的步骤7中，使用本领域技术人员公知的方法，例如水解吡唑并酰胺，吡唑并磺酰胺和吡唑并脲，将获得的式XIII的化合物转化为它们相应的式Ia的酰胺，磺酰胺或脲。该反应典型地在质子溶剂如水，甲醇和乙醇或质子惰性溶剂如乙睛、二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和80℃之间的温度下进行。典型使用的碱有氨，氢氧化钾，氢氧化钠和氢氧化锂。
反应路线3
在反应路线3中描述了用于合成其中R5是在对位或间位上被-COOH或-C(O)-R”取代的苯基并且R”是-NH-芳基，-NH2，-NH-烷基，-N(烷基)2，-杂环基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基的式I衍生物的一种优选方法。其中R5是在对位或间位上被-C(O)-R’取代的苯基并且R’是-NH-芳基，-NH2，-NH-烷基，-N(烷基)2，-杂环基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基的式I的衍生物在反应路线3中被称为I-b。
反应路线3用于合成式I-b的化合物的方法从相应的式VII-b的羧基烷基衍生物开始。在反应路线3的步骤1中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过水解羧酸烷基酯形成羧酸，将获得的式VII-b化合物(参见反应路线I)转化为它们相应的式XIV的羧酸。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，乙醇和甲醇，水及其混合物中，在20℃和60℃之间的温度下进行。典型使用的水解试剂是氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾。
在反应路线3的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如胺和磺酰胺的酰化，将获得的式XIV的化合物转化为它们相应的式XV的羧酰胺或酰基磺酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和80℃之间的温度下进行。典型使用的偶联剂有N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐。该反应可以在不存在碱的情形下或在碱的存在下进行。典型使用的碱有三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，碳酸钾和4-(二甲基氨基)吡啶。
在反应路线3的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺，乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式XV的化合物转化为它们相应的氨基吡唑Ib。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
在反应路线3的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺，乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式VIIb的化合物转化为它们相应的氨基吡唑XVI。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
在反应路线3的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过水解羧酸烷基酯形成羧酸，将获得的式XVI的化合物转化为它们相应的式XVII的羧酸。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，乙醇和甲醇，水及其混合物中，在20℃和60℃之间的温度下进行。典型使用的水解试剂是氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾。
在反应路线3的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如胺和磺酰胺的酰化，将获得的式XVII的化合物转化为它们相应的式Ib的羧酰胺或酰基磺酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，M-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和80℃之间的温度下进行。典型使用的偶联剂有N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐。该反应可以在不存在碱的情形下或在碱的存在下进行。典型使用的碱有三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，碳酸钾和4-(二甲基氨基)吡啶。
反应路线4在反应路线4中描述用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R1至R4之一是-NH2或R8-XI-，XI是-NH-或-NH(烷基)-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。在反应路线4中命名I-c的式(I)衍生物，其中R1至R4之一是R8-XI-，XI是-NH-或-NH(烷基)-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。
反应路线4式I-c化合物的合成方法从相应的式II-a的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线4)的步骤1是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式XVIII的4-溴-硝基2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线4的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式XVIII的化合物转化为它们相应的式XIX的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。
在反应路线4的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过硝基苯的还原形成苯胺，将获得的式XIX的化合物转化为它们相应的式XX的苯胺。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在20℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，氯化锡(II)一水合物，三氯化铁。
在反应路线4的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过将胺烷基化，将获得的式XX化合物转化为它们相应的式XXI的仲或叔胺。该反应典型地在质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-78℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸钾，氢化钠，氢化钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基-二硅氮化钾。
最后，需要引入中间的N-保护基如叔丁氧羰基(BOC)，以获得单烷基化胺，所述保护基在烷基化步骤之后裂解。如果需要，可以将这些单烷基化胺用作第二步烷基化步骤的离析物(关于BOC-基团的引入/去保护，也参见反应路线7和8)。
在反应路线4的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式XXI的溴2，3-二氮杂萘酮化合物转化为它们相应的氨基吡唑Ic。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
反应路线5在反应路线5中描述用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R1至R4之一是R8-XII-，XII是-C(O)NH-，-NHC(O)NH-或-S(O)2NH-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。在反应路线5中命名I-d的式I衍生物，其中R1至R4之一是R8-XII-，XII是-C(O)NH-，-NHC(O)NH-或-S(O)2NH-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。
反应路线5用于合成式I-d化合物的方法从相应的式II-a的2，3-二氮杂萘二酮开始。步骤1至步骤3与关于反应路线4所述相同，获得相应的式XX的胺。
在反应路线5的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将苯胺磺酰化，酰化或氨基羧化，将获得的式XX的化合物转化为它们相应的式XXII的酰胺，磺酰胺或脲。该反应典型地在质子惰性溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和80℃之间的温度下进行。典型使用的碱有三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，碳酸钾和4-(二甲基氨基)吡啶。
在反应路线5的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将式XXII的溴2，3-二氮杂萘酮化合物转化为它们相应的氨基吡唑Id。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
反应路线6在反应路线6中描述了用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R1至R4之一是-C(O)OH或R8-X-，X是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-或-OC(O)-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。在反应路线6中命名I-e的式I衍生物，其中R1至R4之一是R8-X-，X是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-或-OC(O)-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。
反应路线6式I-e化合物的一种优选合成方法从相应的式II-b的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线6)的步骤1是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式XXIII的4-溴-烷基羧基2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线6的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式XXIII的化合物转化为它们相应的式XXIV的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。
在反应路线6的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过水解羧酸烷基酯形成羧酸，将获得的式XXIV化合物转化为它们相应的式XXV的羧酸。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，乙醇和甲醇，水及其混合物中，在20℃和60℃之间的温度下进行。典型使用的水解试剂是氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾。
在反应路线6的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如酰化胺、磺酰胺和醇，将获得的式XXV的化合物转化为它们相应的式XXVI的羧酰胺，酰基磺酰胺或羧酸酯。该反应典型地在质子惰性溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和80℃之间的温度下进行。典型使用的偶联剂有N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐。该反应可以在不存在碱的情形下或在碱的存在下进行。典型使用的碱有三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，碳酸钾和4-(二甲基氨基)吡啶。
在反应路线6的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺，乙烯基溴或芳基溴的胺化，将式XXVI的溴2，3-二氮杂萘酮化合物转化为它们相应的氨基吡唑Ie。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
反应路线7在反应路线7中描述用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R1至R4之一是R8-XIV-，XIV是-C(O)NH-，-NHC(O)NH-或-S(O)2NH-和-C(O)N(烷基)-，-NHC(O)N(烷基)-或-S(O)2N(烷基)-，R1至R4之一是R， R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢并且R7是甲基。在反应路线7中命名I-f的式I衍生物，其中R1至R4之一是R8-XIV-，XIV是-C(O)NH-，-NHC(O)NH-或-S(O)2NH-和-C(O)N(烷基)-，-NHC(O)N(烷基)-或-S(O)2N(烷基)-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢和R7是甲基。
反应路线7式I-f化合物的一种优选合成方法从相应的式II-a的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线7)的步骤1是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式XVIII的4-溴-硝基2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线7的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式XVIII的化合物转化为它们相应的式XIX的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。
在反应路线7的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过硝基苯的还原形成苯胺，将获得的式XIX的化合物转化为它们相应的式XX的苯胺。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在20℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，氯化锡(II)一水合物，三氯化铁。
在反应路线7的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过胺的叔丁氧羰基化，将获得的式XX的化合物转化为它们相应的式XXVII的仲氨基甲酸酯。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氯甲烷和二氯乙烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有咪唑，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲基氨基吡啶组合以试剂如二碳酸二叔丁酯。
在反应路线7的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过仲氨基甲酸酯的烷基化，将获得的式XXVII的化合物转化为它们相应的式XXVIII的叔氨基甲酸酯。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲烷和二氯乙烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾组合以烷化剂如烷基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。
在反应路线7的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式XXVIII的化合物(在步骤5中获得)或式XX的化合物(在步骤3中获得)转化为它们相应的式XXIX或式XXXI的氨基吡唑。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
在反应路线7的步骤7中，使用本领域技术人员公知的方法，例如boc-保护胺的酸介导的去保护，将获得的式XXIX的化合物转化为它们相应的式XXX的苯胺。该反应典型地在溶剂如二氯甲烷，二噁烷，二乙基醚，二噁烷和烷基醇如甲醇，乙醇及其混合物中，在0℃和40℃之间的温度下进行。典型使用的酸是无水盐酸，盐酸水溶液，三氟乙酸，溴化三甲基硅烷和三氟甲磺酸。
在反应路线7的步骤8中，使用两步方法将获得的式XXX或式XXXI的化合物转化为它们相应的式(I-f)的酰胺，磺酰胺或脲，其中双酰化(式XXX或式XXXI的胺和吡唑-NH的酰化)接着单水解(酰化的吡唑-NH)，获得式I-f的氨基吡唑衍生物。第一步(双酰化)典型地在溶剂如二氯甲烷，二噁烷，和四氢呋喃及其混合物中，在0℃和80℃之间的温度下，使用封端剂进行，所述封端剂如酰基氯，酸酐，磺酰氯和异氰酸酯。典型使用的碱有三乙胺，N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲基氨基吡啶，碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾，温度为0℃和80℃之间。第二步(二酰胺，二磺酰胺，二脲的单水解)典型地在水性条件下在溶剂中在0℃和80℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液。
反应路线8在反应路线7中描述用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R1至R4之一是R8-XV-，XV是-N(烷基)-，R1至R4之一是R， R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢和R7是甲基。在反应路线8中命名I-g的式I衍生物，其中R1至R4之一是R8-XIV-，XV是-N(烷基)-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢和R7是甲基。
反应路线8式I-g化合物的一种优选合成方法从相应的式II-a的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线8)的步骤1是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式XVIII的4-溴-硝基2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线8的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式XVIII的化合物转化为它们相应的式XIX的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。
在反应路线8的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过硝基苯的还原形成苯胺，将获得的式XIX的化合物转化为它们相应的式XX的苯胺。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在20℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，氯化锡(II)一水合物，三氯化铁。
在反应路线8的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过胺的叔丁氧羰基化，将获得的式XX的化合物转化为它们相应的式XXVII的仲氨基甲酸酯。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氯甲烷和二氯乙烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有咪唑，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲基氨基吡啶组合以试剂如二碳酸二叔丁酯。
在反应路线8的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过仲氨基甲酸酯的烷基化，将获得的式XXVII的化合物转化为它们相应的式XXVIII的叔氨基甲酸酯。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲烷和二氯乙烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾组合以烷化剂如烷基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。
在反应路线8的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将酸不稳定保护基如叔丁氧羰基去保护，将获得的式XXVIII的化合物转化为它们相应的式XXXII的仲胺。该反应典型地在无溶剂的情形下或在溶剂中在0℃和40℃之间进行，所述溶剂如二乙基醚，二噁烷，四氢呋喃，二氯甲烷和二氯乙烷或其混合物。典型地使用的酸有三氟乙酸，三氟甲磺酸，盐酸水溶液，硫酸水溶液或无水盐酸。
在反应路线8的步骤7中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将仲胺烷基化，将获得的式XXXII的化合物转化为它们相应的式XXXIII。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲烷和二氯乙烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾组合以烷化剂如烷基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。
在反应路线8的步骤8中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式(XXXIII)的化合物转化为它们相应的式I-g的氨基吡唑。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
反应路线9在反应路线9中描述用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R1至R4之一是-OH或R8-XVI-，XIV是XVI是-O-或-C(O)O-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢和R7是甲基。在反应路线9中命名I-h的式(I)的衍生物，其中R1至R4之一是R8-XIV-，XIV是-O-或-C(O)O-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢和R7是甲基。
反应路线9
式I-h化合物的一种优选合成方法从相应的式II-a的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线9)的步骤1是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式XVIII的4-溴-硝基2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线9的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式XVIII的化合物转化为它们相应的式XIX的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。
在反应路线9的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过硝基苯的还原形成苯胺，将获得的式XIX的化合物转化为它们相应的式XX的苯胺。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在20℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，氯化锡(II)一水合物，三氯化铁。
在反应路线9的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过苯胺的重氮化作用和用亲核试剂置换重氮物质，将获得的式(XX)化合物转化为它们相应的式XXXIV的醇。该反应是两步过程，其中步骤1是产生重氮物质并且步骤2是使用亲核试剂进行的重氮物质的置换。反应的步骤1典型地在溶剂如硫酸、盐酸或乙酸及其混合物中进行。典型使用的试剂有亚硝酸钠和亚硝酸异戊酯和另外的试剂如脲。反应的第一步典型地在-10℃和30℃之间的温度下进行。反应的步骤2典型地在水性介质中进行，所述水性介质如盐酸水溶液，硫酸水溶液和乙酸水溶液。反应的第二步典型地在20℃和130℃之间的温度下进行。
在反应路线9的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将酚类烷基化，将获得的式XXXIV的化合物转化为它们相应的式XXXV的醚。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲烷和二氯乙烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾组合以烷化剂如烷基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。
在反应路线9的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式XXXV的化合物转化为它们相应的式I-h的氨基吡唑。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
反应路线10在反应路线10中描述用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R1至R4之一是R8-S-，或R8-XVII-，XVII是-S(O)-或-S(O)2-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢并且R7是甲基。在反应路线10中命名为I-i(对于R1至R4之一是R8-S-)或I-j(对于R1至R4之一是R8-XVII-)的式I衍生物，其中R1至R4之一是R8-S-，或R8-XVII-，XVII是-S(O)-或-S(O)2-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢并且R7是甲基。
反应路线10式I-i和I-j的化合物的一种优选合成方法从相应的式II-a的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线10)的步骤1是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式XVIII的4-溴-硝基2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线10的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式XVIII的化合物转化为它们相应的式XIX的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。
在反应路线10的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过硝基苯的还原形成苯胺，将获得的式XIX的化合物转化为它们相应的式XX的苯胺。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在20℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，氯化锡(II)一水合物，三氯化铁。
在反应路线10的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过苯胺的重氮化作用和用亲核试剂置换重氮物质，将获得的式XX化合物转化为它们相应的式XXXIV的硫醇。该反应是两步过程，其中步骤1是产生重氮物质并且步骤2是使用亲核试剂进行的重氮物质的置换。反应的步骤1典型地在溶剂如硫酸、盐酸或乙酸及其混合物中进行。典型使用的试剂有亚硝酸钠和亚硝酸异戊酯和另外的试剂如脲。反应的第一步典型地在-10℃和30℃之间的温度下进行。反应的步骤2典型地在水性介质中进行，所述水性介质如盐酸水溶液，硫酸水溶液和乙酸水溶液。反应的第二步典型地在20℃和130℃之间的温度下进行。
在反应路线10的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将苯硫酚烷基化，将获得的式XXXVI的化合物转化为它们相应的式XXXVII的醚。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲烷和二氯乙烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾组合以烷化剂如烷基卤，甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。
在反应路线10的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式XXXVII的化合物转化为它们相应的式I-i的氨基吡唑。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
在反应路线10的步骤7中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将硫醚氧化为亚砜或砜，将获得的式I-i的化合物转化为它们相应的式I-j的亚砜或砜。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇和水及其混合物中，在0℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的试剂有OXONETM和间-氯过苯甲酸。
反应路线11在反应路线11中描述用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R1至R4之一是被烷氧基取代的烷基，特别是甲基，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。在反应路线11中命名为I-k的式I衍生物，其中R1至R4之一是被烷氧基取代的烷基，特别是甲基，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。
反应路线11式I-k化合物的一种优选合成方法从相应的式II-b的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线11)的步骤1是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式XXIII的4-溴-烷基羧基2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线11的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式XXIII的化合物转化为它们相应的式XXIV的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。
在反应路线11的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将酯还原形成醇，将获得的式XXIV的化合物转化为它们相应的式XXXVIII的醇。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷及其混合物中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氢硼化锂。
在反应路线11的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将醇烷基化，将获得的式XXXVIII的化合物转化为它们相应的式XXXIX的醚。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲烷和二氯乙烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾组合以烷化剂如烷基卤、甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。
在反应路线11的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式XXXIX的化合物转化为它们相应的式I-k的氨基吡唑。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
反应路线12在反应路线12中描述用于合成式I衍生物的另一种优选方法，其中R1至R4之一是被烷氧基取代的烷基，特别是甲基，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。在反应路线12中命名为I-k的式I衍生物，其中R1至R4之一是被烷氧基取代的烷基，特别是甲基，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。
反应路线12式I-k化合物的一种优选合成方法从相应的式II-b的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线12)的步骤1是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式XXIII的4-溴-烷基羧基2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线12的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式XXIII的化合物转化为它们相应的式XXIV的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。
在反应路线12的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将酯还原形成醇，将获得的式XXIV的化合物转化为它们相应的式XXXVIII的醇。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷及其混合物中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氢硼化锂。
在反应路线12的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将醇官能团互变为溴化物，将获得的式XXXVIII的化合物转化为它们相应的式XL的烷基溴。该反应典型地在溶剂如乙腈，四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷及其混合物中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂有氯化三甲基硅烷或溴化三甲基硅烷组合以溴化锂。
在反应路线12的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将醇烷基化，将获得的式XL的化合物转化为它们相应的式XXXIX的醚。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲烷和二氯乙烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾组合以烷化剂如烷基卤、甲磺酸烷基酯和三氟甲磺酸烷基酯。
在反应路线12的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式XXXIX的化合物转化为它们相应的式I-k的氨基吡唑。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
作为反应路线11和反应路线12所述的路线的备选方案，可以经由反应路线14所示的N，N′-双保护的式XLV的中间体来制备式I-k的化合物。
反应路线13在反应路线13中描述了用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R1至R4之一是杂环基-T2，其中所述杂环基含有至少一个氮并且其中所述杂环基经由氮连接，并且T2是亚烷基，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢和R7是甲基。在反应路线13中命名为I-1的式(I)衍生物，其中R1至R4之一是杂环基-T2，其中所述杂环基含有至少一个氮并且其中所述杂环基经由氮连接，并且T2是亚烷基，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢和R7是甲基。
反应路线13式I-1化合物的一种优选合成方法从相应的式II-b的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线13)的步骤1是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式XXIII的4-溴-烷基羧基2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线13的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式XXIII的化合物转化为它们相应的式XXIV的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。
在反应路线13的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将酯还原形成醇，将获得的式XXIV的化合物转化为它们相应的式XXXVIII的醇。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷及其混合物中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氢硼化锂。
在反应路线13的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将醇官能团互变为溴化物，将获得的式XXXVIII的化合物转化为它们相应的式XL的烷基溴。该反应典型地在溶剂如乙腈，四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷及其混合物中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂有氯化三甲基硅烷或溴化三甲基硅烷组合以溴化锂。
在反应路线13的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将含氮杂环N-烷基化，将获得的式XL的化合物转化为它们相应的式XLI的杂环基烷基衍生物。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮，二氯甲烷和二氯乙烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸钾，氢化钠，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化钾组合以亲核试剂如仲胺。
在反应路线13的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式XLI的化合物转化为它们相应的式I-1的氨基吡唑。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
反应路线14在反应路线14中描述用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R1至R4之一是R8-XIII-，XIII是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-或-OC(O)-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢和R7是甲基。在反应路线14中命名为I-m的式I衍生物，其中R1至R4之一是R8-XIII-，XIII是-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-或-OC(O)-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢，R6是氢和R7是甲基。
反应路线14用于合成式I-m化合物的一种优选方法从相应的式XXXVIII的羟基甲基溴2，3-二氮杂萘酮(关于制备，参见反应路线11和12)开始。在反应路线14的步骤1中，使用本领域技术人员公知的方法，例如醇的甲硅烷基保护，将获得的式XXXVIII的化合物转化为它们相应的式XLII的甲硅烷基醚。该反应典型地在质子惰性溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和40℃之间的温度下进行。典型使用的试剂是甲硅烷基氯或甲硅烷基三氟甲磺酸酯如叔丁基二甲基甲硅烷基氯和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。典型使用的碱有咪唑，三乙胺，吡啶和N，N-4-二甲基氨基吡啶。
在反应路线14的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式XLII的化合物转化为它们相应的式XLIII的氨基吡唑。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
在反应路线14的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将胺进行氨基甲酸酯保护，将获得的式XLIII的化合物转化为它们相应的式XLIV的氨基吡唑。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中进行。典型使用的碱有三乙胺，氢化钠，N，N-4-二甲基氨基吡啶，温度为0℃和100℃之间。
在反应路线14的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如氟化物介导的甲硅烷基醚的去保护，将获得的式XLIV的化合物转化为它们相应的式XLV的醇。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，二噁烷，和二氯甲烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的试剂有氟化叔丁基铵，氟化钾，氟化氢吡啶复合物和二氧化硅支撑的氟化四丁基铵。
在反应路线14的步骤5中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将醇氧化，将获得的式XLV的化合物转化为它们相应的式XLVI的醛。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，四氢呋喃，二噁烷，和二氯甲烷中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的试剂有吡啶-三氧化硫复合物，Dess-Martin periodinane(DMP)或2-碘酰基苯甲酸(IBX)。
在反应路线14的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将甲醛(carboxaldehyde)氧化，将获得的式XLVI的化合物转化为它们相应的式XLVII的羧酸。该反应典型地在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，水及其混合物中，在0℃和40℃之间的温度下进行。典型使用的试剂有亚氯酸钠，使用缓冲剂如氨基磺酸和磷酸以及基团捕获剂如异丁烯。
在反应路线14的步骤7中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过酸-胺偶联形成酰胺，将获得的式XLVII的化合物转化为它们相应的式XLVIII的羧酰胺。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和80℃之间的温度下进行。典型使用的试剂有二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，溴代三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐，和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐，使用或不使用碱如三乙胺，N， N-二异丙基乙胺和吡啶。
在反应路线14的步骤8中，使用本领域技术人员公知的方法，例如酸介导的氨基甲酸酯的去保护，将获得的式XLVIII的化合物转化为式I-m的化合物。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，二乙基醚和二噁烷及其混合物中，在0℃和50℃之间的温度下进行。典型使用的试剂有三氟乙酸，氯化氢，硫酸和三氟甲磺酸。
反应路线15在反应路线15中描述了用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中n是1和Y是-亚烷基-C(O)-或-亚烷基-CH(OH)-。在反应路线15中命名为I-n的式I衍生物，其中n是1和Y是-亚烷基-C(O)-和命名为I-o的式I衍生物，其中n是1和Y是-亚烷基-CH(OH)-。
反应路线15
式I-n和I-o化合物的一种优选合成方法从相应的式II的2，3-二氮杂萘二酮开始。反应序列(反应路线15)的步骤1是两步过程，其中二溴化接着单水解，产生式III的4-溴2，3-二氮杂萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在不存在溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、苯甲醚、及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的溴化剂是三溴氧化磷，五溴化磷和三溴化磷。第二步(二溴化物的单水解)典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在反应路线15的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如在碱性条件下烷基化，将获得的式III的化合物转化为它们相应的式XLIX的叔酰胺。该反应典型地在质子惰性溶剂中、在-78℃和100℃之间的温度下进行，所述质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾。
在反应路线14的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如钯-介导的偕溴代亚胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，将获得的式XLIX的化合物转化为它们相应的式I-n的氨基吡唑。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，甲苯，链烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇，及其混合物中，在40℃和110℃之间的温度下进行。典型使用的碱有碳酸铯，三乙胺，叔丁醇钠并且适当的配体钯(0)物质可以使用试剂如乙酸钯、二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯四-三苯膦、双-三苯膦二氯化钯连同膦基配体如2，2’-双(二苯膦)-1.1’-联萘基，4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基呫吨和2-(二-叔丁基膦)联苯基来生产。
在反应路线15的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将酮还原形成醇，将获得的式I-n的化合物转化为它们相应的式I-o的醇。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷及其混合物中，在0℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂有氢硼化锂和其它还原剂。
反应路线16
在反应路线16中描述了用于合成式I衍生物的一种优选方法，其中R5是在对位或间位上被取代的苯基或-N(烷基)-R’，并且R’是-C(O)-芳基，-C(O)-环烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-烷氧基烷基，-C(O)-烷氧基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-烷基。在反应路线16中命名为I-p的式I衍生物，其中R5是在对位或间位上被取代的苯基或-N(烷基)-R’，并且R’是-C(O)-芳基，-C(O)-环烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-烷氧基烷基，-C(O)-烷氧基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-烷基。
反应路线16反应路线16的步骤1是通过本领域技术人员已知的标准方法，将式X的化合物(参见反应路线2)烷基化，以获得式X-a的化合物，所述标准方法例如在碱如氢化钠、叔丁醇钾、或二异丙基乙胺的存在下，用烷基溴或烷基碘或甲苯磺酸烷基酯或甲磺酸烷基酯烷基化。适当的惰性溶剂例如有N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮，或四氢呋喃，并且该反应在-20℃至100℃范围内的温度下进行。
反应路线16的步骤2是如反应路线1、步骤7b所述的式X-a的溴-2，3-二氮杂萘酮与式VIII-a的保护的氨基吡唑的Buchwald偶联，获得保护的式I-对-保护的(protected)的2，3-二氮杂萘酮-氨基吡唑衍生物反应路线16的步骤3是如反应路线1，步骤8所述的保护基的裂解。
反应路线17
按照反应路线17优选合成某些式I的衍生物，其中R5是在对位或间位上被取代基R′取代的苯基，R′是芳基基团或经由N连接的含氮杂环基，NH-烷基，NH-芳基或烷硫基或芳硫基。这些式I的衍生物在反应路线17中命名为I-q。
反应路线17在反应路线17的步骤1a中，通过使用基团R′的芳族卤素的取代反应，将Hal是碘或溴或氯或氟的卤素-取代的2，3-二氮杂萘酮L转化为式LI的化合物。这可以在碱性条件下直接进行，如果基团R””包含强亲核试剂并且卤素是氟。更优选地，Hal是碘，溴或氯并且R′是在过渡金属催化下通过化学技术人员已知的方法引入。如果R是经由N连接的含氮杂环基、NH-烷基、NH-芳基、或烷硫基或芳硫基，用于该目的的典型反应是Buchwald反应。用于该Buchwald反应的条件与关于反应路线1，步骤7a所述的相同。如果R′是烷硫基或芳硫基，取代反应也可以在Ullman条件下，例如在Cu催化剂如碘化铜或铜粉末的存在下、在溶剂如喹啉、N-甲基吡咯烷酮或乙二醇的存在下，任选地在碱如吡啶的存在下进行。Ullman反应在60℃至200℃的高温下进行。如果R′是芳基，最好在Suzuki偶联条件下引入它。在Suzuki偶联中，R′的硼酸衍生物与L在钯催化下、在碱如碳酸钠或氟化钾的存在下反应，所述钯催化是使用钯黑或钯膦复合物如四-三苯基膦-钯(0)。适当的溶剂有甲苯，水，二噁烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，或其混合物，并且Suzuki偶联是在室温至150℃的温度下进行。
反应路线17的步骤2a是将式LI的2，3-二氮杂萘二酮衍生物溴化，获得式LII的4-溴2，3-二氮杂萘酮衍生物。适用关于反应路线1，步骤6所述的相同条件。
反应路线17的步骤3a是将溴2，3-二氮杂萘酮衍生物LII与保护的氨基吡唑VIII-a进行Buchwald偶联，获得保护形式的最终产物，I-q-protected。适用关于反应路线1，步骤7b所述的相同方法和条件。
反应路线17的步骤4是将衍生物I-q-protected去保护，获得最终的氨基吡唑衍生物I-q。适用关于反应路线1，步骤8所述的相同条件。
反应路线17的步骤1b是在式I-r-protected的保护的氨基吡唑衍生物中的卤素原子的取代反应。它以与关于步骤1a所述的相同方法和条件进行。
反应路线17的步骤2b是将2，3-二氮杂萘二酮L溴化获得LIII，并且如关于反应路线1，步骤6所述进行。
反应路线17的步骤3b是将溴2，3-二氮杂萘酮衍生物LIII与保护的氨基吡唑VIII-a的Buchwald偶联，获得保护形式的氨基吡唑衍生物I-r-protected。适用关于反应路线1，步骤7b所述的相同方法和条件。对于该步骤，优选Hal是氯以便在Buchwald反应期间实现LIII中仅溴原子的选择性置换。
反应路线17的步骤1c是式I-r的未保护的氨基吡唑衍生物中卤素原子的取代反应。它以与关于步骤1a所述的相同方法和条件进行。
反应路线17的步骤3c是将溴2，3-二氮杂萘酮衍生物LIII与氨基吡唑VIII偶联，获得氨基吡唑衍生物I-r。适用关于反应路线1，步骤7a所述的相同的方法和条件。对于该步骤，优选Hal是氯以便实现在Buchwald反应期间在LIII中仅溴原子的选择性置换。
如果取代基R′是烷硫基和芳硫基，这些烷硫基基团可以通过公知试剂如间-氯过苯甲酸(MCPBA)或过硫酸氢钾制剂随后氧化为取代基-S(O)烷基，-SO2烷基和-S(O)芳基，-SO2芳基。该氧化步骤可以任选地在序列的较后阶段进行，例如在步骤2a之后，或在步骤3a之后或在步骤1b之后。
反应路线18在反应路线18中描述了用于合成式I衍生物的另一方法，其中R1至R4之一是NH2或NO2或R8-XII-，XII是-C(O)NH-，-NHC(O)NH-或-S(O)2NH-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。在反应路线18中命名为I-d的式I衍生物，其中R1至R4之一是R8-XII-，XII是-C(O)NH-，-NHC(O)NH-或-S(O)2NH-，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。在反应路线18中命名为I-s的式I衍生物，其中R1至R4之一是NO2，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。在反应路线18中命名为I-t的式I衍生物，其中R1至R4之一是NH2，R1至R4之一是R，R如以上关于式I的R1至R4所定义并且R1至R4的其余两个是氢。
反应路线18反应路线18的步骤1是式LIII的硝基取代的邻苯二甲酸酐与取代的肼反应，获得式LIV的化合物。步骤1的进行如关于反应路线1，步骤4所述。
反应路线18的步骤2是将式LIV的化合物重排为式LV的2，3-二氮杂萘二酮并且如反应路线1所述进行。
反应路线18的步骤3是将2，3-二氮杂萘二酮LV溴化以获得4-溴2，3-二氮杂萘酮LVI，并且如反应路线1，步骤6所述进行。
反应路线18的步骤4是溴-2，3-二氮杂萘酮LVI与保护的氨基吡唑衍生物VIII-a的Buchwald反应，获得式I-s-protected的衍生物，并且如反应路线1，步骤7b所述进行。
反应路线18的步骤5a是将衍生物I-s-protected去保护，获得硝基-取代的衍生物I-s并且如反应路线1，步骤8所述进行。
在反应路线18的步骤6中，使用本领域技术人员公知的方法，例如通过硝基苯的还原形成苯胺，将获得的式I-s-protected的化合物转化为它们相应的式I-t-protected的苯胺。该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，乙酸，乙醇和甲醇，及其混合物中，在20℃和100℃之间的温度下进行。典型使用的还原剂是氯化锡(II)，氯化锡(II)一水合物，三氯化铁。备选地，该硝基基团可以通过使用披钯炭作为催化剂，在溶剂如甲醇或四氢呋喃中，在20℃和100℃之间的温度下通过催化氢化还原。
在反应路线18的步骤7中，使用本领域技术人员公知的方法，例如将苯胺磺酰化、酰化或氨基羧酸化，将获得的式I-t-protected的苯胺化合物转化为它们相应的酰胺，磺酰胺或脲。该反应典型地在质子惰性溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和80℃之间的温度下进行。典型使用的碱有三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，碳酸钾和4-(二甲基氨基)吡啶。
反应路线18的步骤5b是将衍生物I-t-protected去保护，获得氨基取代的衍生物I-t，并且如反应路线1，步骤8所述进行。
反应路线18的步骤5c是将衍生物I-d-protected去保护，获得取代的衍生物I-d，并且如反应路线1，步骤8所述进行。
对于一些特殊情形，不同的反应序列可以备选地包括产生代替通常的一溴衍生物的2，3-二氮杂萘二酮的步骤，直接地或在一些中间步骤后接着与适当的氨基吡唑进行Buchwald反应(参见例如反应路线19)。
反应路线19在反应路线19中描述了用于合成式I衍生物的另一种方法，其中R1至R4之一是NO2，R1至R4的其余两个是氢，R5是氢且n是0。在反应路线19中命名I-u的式I衍生物，其中R1至R4之一是NO2，R1至R4的其余两个是氢，R5是氢且n是0。
反应路线19在反应路线19的步骤1中，使用本领域技术人员公知的方法，例如肼介导的邻苯二甲酸酐的扩环，将取代的邻苯二甲酸酐[式(VI-a)的化合物]转化为它们相应的式(II-c)的2，3-二氮杂萘酮。该反应典型地在质子惰性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或质子溶剂如乙酸，乙醇，甲醇和异丙醇及其混合物中，在0℃和120℃之间的温度下进行。典型使用的试剂有肼，肼水合物和肼盐酸盐。(当N-取代的肼、肼水合物和肼盐酸盐代替并且接下来的步骤是相应的，该方法也可以用于获得其中R5不是氢的式I的2，3-二氮杂萘酮)。
在反应路线19的步骤2中，使用本领域技术人员公知的方法，例如从仲酰胺形成偕氯代亚胺，将获得的式(II-c)的化合物转化为它们相应的式(LVII)的二氯2，3-二氮杂萘。该反应典型地在不使用溶剂的情形下，或在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷和苯甲醚，及其混合物中，在30℃和150℃之间的温度下进行。典型使用的氯化剂有在存在或不存在碱如吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺下的三氯氧化磷、五氯化磷和三氯化磷。
在反应路线19的步骤3中，使用本领域技术人员公知的方法，例如用胺将偕氯代亚胺进行芳族取代置换，将获得的式(LVII)的化合物转化为它们相应的氨基吡唑(LVIII)。该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，吡啶，甲苯，链烷醇如异丙醇或叔丁醇、及其混合物中，在40℃和150℃之间的温度下进行。
在反应路线19的步骤4中，使用本领域技术人员公知的方法，例如偕氯代亚胺的单水解，将式(LVIII)的偕氯代亚胺转化为它们相应的酰胺(I-u)。该反应典型地在含水或无水条件下、在溶剂中、在20℃和110℃之间的温度下进行，所述溶剂如水，氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸钾水溶液，含水甲醇，冰醋酸。
在上述反应路线1至19中，基团R1至R4和R5上的某些取代基不可以被插入到上述合成序列的条件中，并且需要通过本领域已知的标准保护基的保护。例如，氨基或羟基基团可以保护为乙酰基或叔丁氧羰基衍生物。备选地，一些取代基可以在反应序列末端衍生于其它。例如，可以合成在基团R1至R4和R5上具有硝基-、乙氧基羰基、磺酸取代基的式I的化合物，所述取代基通过标准方法最终转化为氨基-，烷基氨基-，二烷基氨基-，酰氨基-，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基取代基，或转化为羧酰胺取代基，或转化为磺酰胺取代基。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机碱或有机或无机酸形成。碱加成盐的实例包括衍生于钠、钾、铵、季铵氢氧化物(如例如氢氧化四甲铵)的那些。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(editors)，Handbook of Pharmaceutical Salts，VerlagHelvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，等，OrganicProc.Res.Dev.4(2000)427-435。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，从外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
药理学活性式I化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已发现，所述化合物显示作为Aurora激酶家族抑制剂的活性并且还显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物用于治疗和/或预防已知Aurora家族、优选Aurora A激酶过量表达的疾病，特别用于治疗和/或预防上述疾病。作为Aurora激酶家族抑制剂的本发明化合物的活性通过下列生物学测定证明对于Aurora A抑制剂的IC50测定(96 MTP-ELISA)测定原理Aurora A是参与纺锤体组装和染色体分离的丝氨酸苏氨酸激酶。
该测定是典型的ELISA-类型测定，其中生物素化的底物(PKB-GSK2)被磷酸化。磷酸化通过过氧化物酶(POD)标记的多克隆抗体(PAK<M-Ig>S-IgG-POD)和磷酸肽单克隆抗体(Mab)(MAK<P-GSK>M-27E5-IgG)检测。测定被证实对于IC50-测定有效。
材料测定板 96-孔聚苯乙烯平板，链霉抗生物素-包被，样品 10mM，在二甲亚砜(DMSO)中Aurora A-His-4 C-末端组氨酸4(His4)-标记的Aurora A全长蛋白，贮液0,7mg/ml，终浓度250ng/mlPKB-GSK2 衍生于人GSK3-α序列的生物素化肽(Biotin-SGRARTSSFAEPGG-CONH2)，贮液600μM，终浓度200nMPAK<M-Ig>S-IgG-POD 抗-小鼠IgG，辣根过氧化物酶(HRP)-连接的抗体，稀释在3％BSA/PBS-T中(1∶10000)，(CellSignaling，Cat.No.7076)MAK<P-GSK>M-27E5-IgG 磷酸-GSK-3-α(Ser 21)(27E5)单克隆抗体，贮液1,85mg/ml，稀释在3％BSA/PBS-T中
(1∶6000)，终浓度0,31μg/ml，(Cell Signaling，Cat.No.9337B)ATP 腺苷-5’-三磷酸1mM，稀释在激酶缓冲液中，(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.127531-001，)，终浓度4μMTRIS 2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇(“三-(羟基甲基)-氨基甲烷”)(MERCK，Cat.No.108382.2500)BSA 牛血清清蛋白级分V，不含脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.9100221)EDTA Titriplex III(二-钠-EDTA二-水合物)，120mM，(MERCK，Cat.No.1.08418.1000)ABTS缓冲液 ABTS(2，2′-连氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸))16,7mg/ml(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1204530)ABTS片剂 将一片ABTS溶解在50ml的工作溶液(ABTS缓冲液)(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1112422)中吐温20 聚山梨酯20(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.10006394-001)DTT 1，4-二硫苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.197777)MgCl2×6H2O MERCK，Cat.No.105833.1000激酶缓冲液 50mM TRIS，10mM MgCl2，1mM DTT，0,1％吐温20，pH 7，8PBS-T(＝洗涤缓冲液) (PBS-T)10g/l PBS(磷酸缓冲盐水)，含有0,033％吐温203％BSA/PBS-T 3％BSA，溶解在PBS-T中方法该测定在96-孔格式中进行IC50测定，5个样品(各自具有8个浓度，双重测试)，具有100μl温育体积和下列平板布置
NC 阴性对照，不含ATP，1％DMSOPC 阳性对照，含ATP，1％DMSOS 样品，含ATP，1％DMSO，终浓度a＝100μM，b＝20μM，c＝4μM，d＝0.8μM，e＝0.16μM，f＝0.032μM，g＝0.0064μM，h＝0.00128μM步骤/动作1.样品制备将稀释在激酶缓冲液中的24μl/孔的样品(递减顺序)加入测定板(DMSO终浓度1％)。
2.直接将稀释在激酶缓冲液中的16μl Aurora-A-his-4加入测定板。
3.直接将40μl/孔PKB-GSK2/ATP混合物加入测定板，(终浓度Aurora A＝250ng/ml，GSK2＝200nM，ATP＝4μM)。
阴性对照不含ATP。
4.在室温下温育平板正好90分钟。
5.通过在所有孔中加入20μl EDTA终止反应。
6.用200μl洗涤缓冲液/孔洗涤测定板3x。
7.将溶解在3％BSA/PBS-T中的100μl MAK<P-GSK>M27E5-IgG(1∶10000)和PAK<M-Ig>S-IgG-POD(1∶6000)加入测定板的每个孔中。
8.在室温下温育测定板60分钟。
9.每孔用200μl洗涤缓冲液洗涤测定板3x10.将100μl ABTS溶液加入测定板的每个孔中，RT下在MTP振荡器上温育约4分钟。
11.在405/492nm下测量吸收。
12.计算％抑制为(1-(Esample-ENC)/(EPC-ENC))×10013.使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))计算IC50结果表1
抗增殖活性本发明化合物作为抗增殖剂的活性通过下列生物学测定证明在HCT 116细胞中的CellTiter-GloTM测定CellTiter-GloTM发光细胞生存力测定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的均匀方法，该方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。
将HCT 116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)培养在RPMI 1640培养基中，其中含有GlutaMAXTMI(Invitrogen，Cat-No.61870-010)，2，5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))；100Units/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于该测定将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔1000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从30μM至0.00015μM(10个浓度，1∶3稀释)。在5天后，按照制造商的使用说明进行CellTiter-GloTM测定(CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay，来自Promega)。简而言之将细胞-板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor 2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
细节第1天-培养基RPMI 1640，含GlutaMAXTMI(Invitrogen，Cat-Nr.61870)，5％FCS(Sigma Cat.-No.F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，Cat No.15140)。
-HCT16(ATCC-No.CCl-247)384孔平板(Greiner 781098，μClear-平板白色)，每孔60μl中1000个细胞-在接种后在37℃，5％CO2下温育平板24h
第2天诱导(用化合物处理，10个浓度)为了获得终浓度为最高浓度30μM，将3，5μl 10mM化合物贮液直接加入163μl培养基。然后接着以下所述的稀释方法的步骤e)。
为了获得次最高至最低浓度，按照本文以下所述方法(a-e)接着1∶3的稀释步骤的一系列稀释a)对于次最高浓度，将10μl 10mM化合物贮液加入20μl二甲亚砜(DMSO)b)在该DMSO稀释行中稀释8×1∶3(始终10μl加至20μl DMSO)(在9孔中获得浓度为3333,3μM至0.51μM)c)稀释每个浓度1∶47,6(3，5μl化合物稀释液加入163μl培养基)e)将10μl每个浓度加入细胞平板中的60μl培养基获得每孔中DMSO的终浓度为0.3％并且获得10倍化合物终浓度，范围为30μM至0.0015μM。
-每个化合物进行一式三份测试。
-在37℃，5％CO2下温育120h(5天)分析-每孔加入30μl CellTiter-GloTMReagent(从购自Promega的CellTiter-GloTM缓冲液和CellTiter-GloTM底物(冻干)制备)，-室温下振荡15分钟-在室温下在不振荡下温育另外45分钟测量-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，Luminescence模式(0.5 sec/读取，477nm)-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))测定IC50检测到所有化合物显著抑制HCT 116细胞生存力，这通过表1所示的化合物举例说明。
结果表2
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物例如包含下列各项a)片剂制剂(湿法造粒)
制备方法1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂
制备方法1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制备获得式I化合物的微混悬剂，粒径为1和10μm之间。该混悬剂适合于口服施用并且可以用于体内测定。
含有本发明化合物或其药用盐和治疗上惰性载体的药物是本发明的目的，它们的制备方法同样也是，该方法包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及一种或多种其它治疗上有价值的物质(如果需要)与一种或多种治疗上惰性载体制成盖仑制剂给药形式。
根据本发明，本发明的化合物以及它们的药用盐用于控制或预防疾病。基于它们的Aurora酪氨酸激酶抑制和它们的抗增殖活性，所述化合物用于治疗疾病如人类或动物癌症或用于生产相应的药物。剂量取决于各种因素如给药方式、物种、年龄和/或个体健康状况。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗由Aurora A酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的用于治疗癌症的药物。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为AuroraA酪氨酸激酶抑制剂的应用。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为抗增殖剂的应用。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在治疗癌症中的应用。
提供下述实施例和参考文献以帮助理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实施例用于合成2，3-二氮杂萘酮衍生物的一般实验
方法A实施例A-14-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
2-苯基-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮在室温下将苯肼(59.4g，0.55mol)以一次性加入邻苯二甲酸酐(74.0g，0.5mmol)在乙酸(500ml)中的搅拌的混合物。将反应混合物加热至125℃达2小时，然后使得冷却至室温。将获得的悬浮液倒入水(500ml)中并通过过滤分离固体。然后将固体在1M Na2CO3(400ml)中搅拌，并通过过滤去除剩余的未溶解的固体。用另外两份400ml的1M Na2CO3洗涤该固体。
合并该碱性溶液并通过滴加浓HCl酸化，直至气体停止逸出。通过过滤分离形成的沉淀并在真空炉(50℃)中干燥18小时，以获得2，3-二氮杂萘酮，为白色固体(46.3g，39％产率)。1H-NMR(400 MHz；D6-DMSO)；11.7(1H，br.s)，8.30(1H，d)，8.03(1H，d)，7.93(2H，m)，7.67(1H，d)，7.51(1H，t)，7.4(1H，t)；MS(ESI+)＝(M+H)+2394-溴-2-苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(溴化)将三溴氧化磷(3.13g，10.9mmol)加入2-苯基-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮(1.30g，5.4mmol)在1，2二氯乙烷(15.0ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应加热至100℃达18小时，然后冷却并倒入水中。
用1M Na2CO3将水层变为碱性，然后萃取到二氯甲烷(DCM)(3×100ml)中。将有机层合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(20％乙酸乙酯∶己烷)纯化以获得溴2，3-二氮杂萘酮，为白色固体(0.770g，2.6mmol，48％产率)。1H-NMR(400 MHz；D6-DMSO)；8.20(1H，dd)，7.91(1H，td)，7.89(1H，td)，7.35-7.55(5H，m)；MS(ESI+)＝(M+H)+301，3034-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(A-1)(用于Buchwald反应的典型方法)
在氮气下将脱气甲苯(6ml)和乙醇(3ml)一次性加入4-溴-2-苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.750g，2.5mmol)，叔丁醇钠(0.337g，3.5mmol)，3-氨基-5-甲基吡唑(0.291g，3mmol)，三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.115g，0.125mmol)和2-(二叔丁基膦)-联苯基(0.075g，0.25mmol)的混合物中。在搅拌下将反应混合物加热至100℃达20小时，然后冷却至室温。加入二乙基醚(10ml)，过滤沉淀的固体，获得粗产物，为灰色固体(0.6g，76％产率)。将0.06g份的粗产物用乙腈(2ml)和水(2ml)研制，获得目标化合物(0.045g，58％产率，基于回收物)。1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.96(1H，s)，9.33(1H，s)，8.53(1H，d)，8.38(1H，d)，7.92-7.99(2H，m)，7.88(2H，d)，7.77(2H，t)7.34(1H，t)6.24(1H，s)2.18(3H，s)MS(ESI+)＝(M+H)+318.29。
使用以上报道的实验条件(方法A)和适当的原材料，制备下列衍生物
实施例A-2是根据方法E、如实施例E-1合成。
方法B实施例B-12-(4-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮2-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮.
在室温下，将4-氯苯肼盐酸盐(5.00g，28mmol)以一次性加入邻苯二甲酸酐(3.70g，25mmol)在乙酸(50ml)中的混合物。将混合物加热至125℃达2小时，然后使得冷却至室温。将悬浮液倒入水(100ml)中并过滤沉淀。将沉淀在1M Na2CO3(100ml)中搅拌，并通过过滤去除剩余的未溶解的固体。将该固体用另一份100ml的1M Na2CO3洗涤。
合并碱性水溶液，通过滴加浓HCl酸化，直至气体逸出停止。形成白色沉淀并过滤，在真空炉(50℃)中干燥18小时，以获得2，3-二氮杂萘二酮(270mg，4％产率)。
将在1M Na2CO3中不溶的固体在甘油(50ml)中搅拌，加热至150℃达10小时。然后用水(50ml)稀释反应混合物。滴加4M HCl直至形成沉淀。将其过滤，重悬浮在甲醇(MeOH)(30ml)中，通过过滤分离。将产物真空干燥，获得所需的2，3-二氮杂萘二酮(3.6g，72％产率)。1H-NMR(400 MHz；D6-DMSO)；12.1(1H，br.s)，8.3(1H，d)，7.9-8.0(3H，m)，7.7(2H，d)，7.6(2H，d)；MS(ESI+)＝(M+H)+273，275然后用三溴氧化磷将该材料溴化，并用于如方法A所述的Buchwald反应中，获得相应的2-(4-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例B-1)。
使用以上报道的实验条件(方法B)和适当的原材料，制备下列衍生物
方法C实施例C-12-(4-氨基苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将氯化锡(II)二水合物(1.3g，5.76mmol)加入4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-硝基-苄基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例B-3)(600mg，1.6mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中的悬浮液。室温下搅拌反应混合物过夜。减压蒸发DMF，将残余物溶解在二氯甲烷(DCM)中。加入酒石酸钠钾四水合物在水(20ml)中的饱和溶液并搅拌混合物30分钟。
分离各相，用DCM(20ml)反萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤并减压蒸发，获得2-(4-氨基苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，为灰白色固体(55mg，10％产率)。1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)9.37(1H，s)，8.40(2H，d)，8.28(2H，d)，7.81-7.91(2H，m)，7.32(2H，d)，7.04(2H d)，6.12(1H，s)，5.18(2H，s)，2.17(3H，s)，MS(ESI+)＝(M+H)+347.31。
使用以上报道的实验条件(方法C)和适当的原材料W-3，制备下列衍生物
方法D实施例D-1N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]-苯基}-乙酰胺4-溴-2-(4-氨基苄基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将氯化锡(II)二水合物(68mg，3.6eq)加入4-溴-2-(4-硝基苄基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(30mg，0.09mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(0.5ml)中的悬浮液。室温下搅拌反应混合物过夜。减压蒸发DMF，将残余物溶解在二氯甲烷(DCM)(0.5ml)中。加入酒石酸钠钾四水合物在水(0.5ml)中的饱和溶液并搅拌混合物30分钟。
分离各相，用DCM(0.5ml)反萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，并减压蒸发，获得所需产物，为灰白色固体(23mg，87％产率)1H-NMR(400 MHz；C6D6)；8.42(1H，d)，7.91(1H，d)，7.83(2H，m)，7.33(2H，d)，6.63(2H，d)，5.25(2H，s)。MS(ESI+)＝(M+H)+330.2，332.2。
4-溴-2-(4-乙酰基氨基苄基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将乙酸酐(0.43ml，4.5mmol)加入4-溴-2-(4-氨基苄基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(500mg，1.5mmol)和吡啶(0.49ml，6mmol)在乙腈(5ml)中的混合物。室温下搅拌反应混合物过夜。
减压去除溶剂。加入在甲醇(2ml)中的1M氨，搅拌反应混合物1小时。减压去除溶剂。用DCM研制残余物，获得产物，为灰白色固体(398mg，71％产率)MS(ESI+)＝(M+H)+372.2，374.2。
然后将该物质用于如方法A所述的Buchwald反应中，获得相应的N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]-苯基}-乙酰胺(实施例D-1)。
使用以上报道的实验条件(方法D)和和适当的原材料，制备下列衍生物
方法E实施例E-12-苄基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将2，3-二氢-1，4-2，3-二氮杂萘二酮(12.5g，78mmol)悬浮在二氯乙烷(200ml)中并一次性加入五溴化磷(50.0g，116mmol)，将反应加热至回流24小时。加入另一份五溴化磷(20.0g，70mol)并将反应加热另外24小时。将反应冷却至室温并倒入冰水中。过滤获得的沉淀并用水洗涤，获得一-和二-溴化产物的粗制混合物(22.8g)。
将该粗制物悬浮在乙酸(230.0mL)中并加热至120℃达2小时。冷却反应至室温，并倒入冰水中，过滤获得的沉淀。用水洗涤固体，并干燥，获得标题化合物(10.4g，60％产率)，为白色固体。1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，12.95(1H，s)，8.25(1H，dd)，8.03(1H，ddd)，7.96-7.90-(2H，m)；MS(ESI+)＝(M+H)+225&2272-苄基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(10.38g，46mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(60ml)中。向其中加入作为DMF悬浮液(20ml)的NaH(60％，1.55g，46.2mmol)。室温下搅拌该混合物30分钟，然后一次性加入作为在DMF(20ml)中的溶液的苄基溴(13.82g，50.8mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后在减压下去除DMF，通过柱色谱法(梯度洗脱100％庚烷至20％乙酸乙酯庚烷)纯化获得的粗制物，以获得标题化合物(8.16g，56％产率)，为白色固体。1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，8.30(1H，dd)，8.03(1H，ddd)，7.97-7.91(2 H，m)，7.34-7.27(5H，m)，5.31(2H，s)；MS(ESI+)＝(M+H)+315&317然后将该物质用于如方法A所述的Buchwald反应，获得相应的2-苄基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例E-1)。
使用以上报道的实验条件(方法E)和和适当的原材料，制备下列衍生物
实施例 E-132-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
将硼氢化钠(6mg，0.15mmol)以一次性加入4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-氧代-2-苯基-乙基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(17mg，0.05mmol)(实施例E-9)在四氢呋喃(THF)(1ml)中的搅拌溶液中。室温下搅拌反应混合物2小时。在此刻LC-MS显示原材料完全消耗之后，加入甲醇(0.5ml)并真空浓缩反应混合物。通过快速柱色谱法(洗脱97％二氯甲烷(DCM)，3％甲醇(MeOH))纯化获得的残余物，以获得标题化合物(2.2mg，12％产率)，为白色固体。MS(ESI+)＝(M+H)+361.98。
方法F实施例F-12-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-吗啉代-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮7-硝基-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮在室温下将水合肼(26.6g，0.53mol)以一次性加入4-硝基邻苯二甲酸酐(100g，0.52mol)在乙酸(1.0L)中的搅拌的混合物中。将混合物加热至120℃达2小时，然后使得冷却至室温。过滤固体，用水(250ml)洗涤并在真空炉中50℃干燥达20小时，以获得硝基2，3-二氮杂萘酮(95g，88％产率)。MS(ESI+)＝(M+H+)2087-硝基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将7-硝基-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮(95.0g，0.46mol)悬浮在二氯乙烷(1.0L)中，并分三份加入五溴化磷(789.0g，1.83mol)，将反应加热回流24小时。将反应冷却至室温并倒在冰(2.5kg)上，过滤获得的沉淀并用水洗涤，获得粗产物(160g)。
将该粗制物悬浮在乙酸(1.60L)中并加热至125℃达2小时。将反应冷却至室温并倒在冰(1.5kg)上，过滤获得的沉淀。用水洗涤固体并干燥，以获得标题化合物(84g，68％产率)，为黄色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，13.29(1H，)，8.83(1H，d)，8.79(1H，dd)，8.61(1H，dd)，8.54(1H，d)，8.46(1H，d)，8.16(d)MS(ESI+)＝(M+H)+269&2717-硝基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将7-硝基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(84g，0.31mol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(400ml)中。向其中加入作为DMF悬浮液(200ml)的NaH(60％，7.5g，0.31mol)。室温搅拌混合物30分钟，然后一次性加入作为DMF(250ml)中的溶液的2-溴-丙醇(7.7g，62mmol)。搅拌反应混合物24小时，此时LC-MS显示剩余40％的原材料。向其中加入NaH(3.75g 0.15mol)，将反应搅拌另外24小时。真空去除DMF，将获得的粗制物通过连续柱色谱法(洗脱92％庚烷至8％乙酸乙酯)纯化，以获得标题化合物(38.8g，40％产率)，为淡黄色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，8.88(1H，d)，8.87(1H，dd)，8.16(1H，d)，5.19(1H，m)，1.13(6H，d)。
7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将7-硝基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(4.6g，0.015mol)溶解在乙醇和水(150ml)的5∶1混合物中。向该溶液加入铁粉(2.14g，0.039mol)和浓盐酸(1ml)，将混合物加热至80℃达三小时。此后，将反应混合物冷却至室温并过滤通过硅藻土垫，用乙醇(100ml)洗涤硅藻土，真空浓缩溶液，以获得标题化合物(4.2g，98％产率)，为白色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，7.56(1H，d)，7.28(1H，s)，7.13(1H，d)，6.47(2H，s)，5.24-5.09(1H，m)，1.23(6H，d)；MS(ESI+)＝(M+H)+282，2847-吗啉代-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮向7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.8g，0.0028mol)在DMF(8ml)中的溶液，加入碳酸钾(2g，0.014mol)。在5分钟后，加入双(2-氯乙基)醚(0.41g，0.0028mol)，将溶液加热至140℃达24小时。在此刻后，LC-MS显示原材料完全消耗，冷却混合物，真空浓缩，通过快速柱色谱法(洗脱70％庚烷，30％乙酸乙酯)纯化，以获得标题化合物(0.2g，20％产率)，为白色固体。
将该物质然后用于如方法A所述的Buchwald反应。获得相应的2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-吗啉代-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例F-1)使用以上报道的实验条件(方法F)和和适当的原材料，制备下列衍生物
方法G实施例G-12-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮7-羟基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将浓硫酸(17ml)缓慢加入7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(4.6g，0.016mol)在乙酸(50ml)中的溶液。将反应混合物冷却至0℃并滴加NaNO2(1.52g，0.022mol)在水(10ml)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物另外20分钟，之后加入脲(0.55g，0.009mol)和冷水(50ml)。然后将反应混合物小心加入硫酸在水(115ml)中的回流混合物，在回流下搅拌反应另外10分钟，之后使得冷却至室温。在静置后，观察到橙色沉淀，将其通过过滤收集并用水洗涤，获得标题化合物(4.22g，93％产率)，为橙色粉末。
7-甲氧基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮向7-羟基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.4g，1.4mmol)在四氢呋喃(THF)(5ml)中的搅拌的溶液连续加入K2CO3(0.59g，4.3mmol)和甲基碘(0.22g，1.55mmol)，将混合物加热至回流24小时。此刻之后，LC-MS显示原材料完全消耗，将反应混合物真空浓缩。将残余物再溶解在乙酸乙酯(50ml)中并用水(2×30ml)洗涤，干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩以获得标题化合物(0.32g，76％产率)，为橙色粉末。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例G-1)使用以上报道的实验条件(方法G)和和适当的原材料，制备下列衍生物
方法H实施例H-12-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮7-巯基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将浓硫酸(5ml)滴加到7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(1.5g，5.3mmol)在乙酸(15ml)中的溶液，将该溶液冷却至0℃。滴加NaNO2(0.5g，7.4mmol)在水(2.5ml)中的溶液并将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，此刻之后一次性加入脲(0.17g，2.8mmol)。然后将反应混合物滴加到在水(7.5ml)中的乙基黄原酸钾(6g，37.7mmol)，将混合物加热至80℃达30分钟。此刻之后，将反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(DCM)(100ml)。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
将残余物置入THF(10ml)中，一次性加入NaOH(4.95g，0.12mmol)，将混合物加热至回流24小时。然后将混合物冷却至室温，将悬浮液用浓HCl酸化至pH2。加入DCM(100ml)，分离有机层，连续用HCl(1M，20ml)和水(20ml)洗涤。用NaOH(1M，200ml)萃取有机层，分离水层并用浓HCl酸化至pH1。将混合物用DCM(2×50ml)萃取，将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩以获得标题化合物(0.77g，48％产率)，为淡棕色固体，将其直接使用而不进一步纯化。
7-甲硫基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮向7-巯基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.77g，2.6mmol)在四氢呋喃(THF)(8ml)中的溶液滴加加入NaH(60％，0.13g，3.1mmol)。在搅拌5分钟后，滴加甲基碘(0.44g，3.1mmol)并且持续搅拌4小时。将混合物真空浓缩并将残余物进行快速柱色谱法(洗脱90％庚烷，10％乙酸乙酯)，以获得标题化合物(0.44g，54％产率)，为白色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，8.02(1H，d)，7.88(1H，d)，7.75(1H，d)，5.26-5.15(1H，m)，2.59(3H，s)，1.35(6H，d)。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例H-1)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，11.92(1H，s)，9.16(1H，s)，8.36(1H，d)，8.01(1H，d)，7.75(1H，d)，6.35(1H，s)，5.29-5.19(1H，m)，2.62(3H，s)，2.25(2H，s)，1.32(6H，d)MS(ESI+)＝(M+H)+330.26.
实施例H-22-异丙基-7-甲磺酰基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮2-异丙基-7-甲磺酰基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将过硫酸氢钾制剂(Oxone)(0.88g，1.4mmol)以一次性加入2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.12g，0.36mmol)在二噁烷/水的4∶1混合物(1.2ml)中，室温下搅拌反应混合物1小时。用水(5ml)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取溶液，将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得暗棕色固体。快速柱色谱法(洗脱96％DCM，4％甲醇)获得标题化合物(0.032g，25％产率)，为淡黄色固体(实施例H-2)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.99(1H，br s)，9.44(1H，s)，8.76-8.68(2H，m)，8.39(1H，d)，6.36(1H，s)，5.32-5.18(1H，m)，3.36(3H，s)，2.25(3H，s)，1.34(6H，d)MS(ESI+)＝(M+H)+362.16.
使用以上报道的实验条件(方法H，实施例H-1或H-2)和和适当的原材料，制备下列衍生物
方法I实施例I-12-异丙基-7-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(1-溴-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基)-氨基甲酸叔丁酯将7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(1.88g，6.7mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中。向其中加入作为DMF(5ml)中悬浮液的NaH(60％，0.8g，20.1mmol)。室温下搅拌混合物30分钟，然后一次性加入作为DMF(5ml)中溶液的二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(4.36g，20.1mmol)，将反应混合物在70℃下加热3小时。此刻后，将反应混合物冷却至室温并小心加入水(20ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物，将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
将残余物溶解在四氢呋喃(THF)/乙醇的1∶1混合物(10ml)中，一次性加入NaOH水溶液(50wt％溶液，10ml)，剧烈搅拌反应混合物30分钟。此刻后，将混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以获得标题化合物(2.2g，88％产率)，为淡棕色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，8.32(1H，d)，8.19(1H，s)，7.88(1H，d)，7.41(1H，s)，5.46-5.31(1H，m)，1.52(9H，s)，1.41(6H，d)MS(ESI+)＝(M+H)+382.22.
4-溴-2-异丙基-7-甲基氨基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将(1-溴-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5.7mmol)溶解在THF(10ml)中。向其中加入作为THF(5ml)中的悬浮液的NaH(60％，0.34g，8.6mmol)。室温下搅拌混合物30分钟，然后一次性加入作为在THF(5ml)中的溶液的甲基碘(1.4ml，23.0mmol)，室温搅拌反应混合物3小时。此刻后，将反应混合物冷却至室温并小心加入水(20ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物，将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
将残余物溶解在20％三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)溶液(10ml)中，室温下搅拌反应混合物2小时。此后，将反应混合物真空浓缩，获得棕色油。加入庚烷(20ml)，真空浓缩混合物。将二乙基醚(10ml)加至残余物，将获得的沉淀过滤并真空干燥，获得标题化合物(1.14g，68％产率)，为淡棕色固体。MS(ESI+)＝(M+H)+296.16。
4-溴-2-异丙基-7-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-溴-2-异丙基-7-甲基氨基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.13g，0.44mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)中。向其中加入作为在DMF(2ml)中的悬浮液的NaH(60％，0.053g，1.3mmol)。室温下搅拌混合物30分钟，然后一次性加入作为在DMF(1ml)中的溶液的4-(2-氯-乙基)-吗啉(0.12g，0.66mmol)，将反应混合物加热至70℃达24小时。此刻后，将反应混合物冷却至室温并小心加入水(10ml)，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取混合物，将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。快速柱色谱法(洗脱95％乙酸乙酯，5％甲醇)获得标题化合物(0.051g，30％产率)，为白色固体。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，7.72(1H，d)，7.49(1H，s)，7.16(1H，d)，5.42-5.29(1H，m)，3.73-3.67(4H，m)，3.66-3.59(2H，t)，3.15(3H，s)，2.61-2.54(2H，m)，2.53-2.46(4H，m)，1.41(6H，d)。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的2-异丙基-7-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例I-1)。
使用以上报道的实验条件(方法I)和和适当的原材料，制备下列衍生物
实施例I-13是根据方法J、如实施例J-1合成的。
方法J实施例J-11-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-3-甲基-脲1-(1-溴-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基)-3-甲基-脲将7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.5g，1.77mmol)溶解在四氢呋喃(THF)(5ml)中。向其中加入作为在THF(2ml)中的悬浮液的NaH(60％，0.14g，3.54mmol)，搅拌反应混合物5分钟。此时之后，一次性加入异氰酸甲酯(0.2g，3.55mmol)，室温下搅拌反应混合物另外48小时。此刻后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩以获得标题化合物(0.47g，78％产率)，为淡棕色固体。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的1-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-3-甲基-脲(实施例J-1)。
使用以上报道的实验条件(方法J)和和适当的原材料，制备下列衍生物
方法K实施例K-12-异丙基-7-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸在室温下将水合肼(26g，0.52mol)以一次性加入1，2，4-苯三羧酸酐(100g，0.52mol)在乙酸(1.0L)中的搅拌混合物。将该混合物加热至120℃达2小时，然后使得冷却至室温。将该固体过滤，用水(250ml)洗涤并在真空炉中50℃干燥达20小时以获得标题化合物(91g，85％产率)。
1-溴-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸将1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸(91.0g，0.44mol)悬浮在二氯乙烷(1.0L)中并分三份加入五溴化磷(761.0g，1.77mol)，将反应加热至回流24小时。将反应冷却至室温并倒在冰(2.50kg)上，将获得的沉淀过滤并用水洗涤，获得粗产物(130g)。
将该粗制物悬浮在乙酸(1.60L)中并加热至125℃达2小时。将反应冷却至室温并倒在冰(1.5kg)上并过滤获得的沉淀。用水洗涤固体并干燥以获得标题化合物(85g，73％产率)，为黄色固体。MS(ESI+)＝(M+H)+310&3121-溴-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸乙酯将浓硫酸(40ml)加入1-溴-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸(85g，0.32mol)在乙醇(500ml)中的搅拌溶液，将该混合物加热至回流48小时。此刻后，冷却反应混合物，将获得的沉淀过滤。将沉淀在乙酸乙酯(1L)和饱和NaHCO3(500ml)之间分配，分离有机层并用水(500ml)洗涤，之后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩以获得标题化合物(30g，31％产率)，为白色固体。MS(ESI+)＝(M+H)+297&2991-溴-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸乙酯将1-溴-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸乙酯(6g，0.02mol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(60ml)中。向其中加入作为DMF悬浮液(5ml)的NaH(60％，0.97g，0.024mol)。室温搅拌混合物30分钟，然后一次性加入作为DMF(5ml)中的溶液的2-溴-丙醇(3.7g，0.03mol)。搅拌反应混合物48小时，此时LC-MS显示原材料完全消耗。真空去除DMF，将获得的残余物在DCM(100ml)和水(100ml)之间分配，干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩。从甲醇中再结晶获得的黄色油，以获得标题化合物(2.3g，34％产率)，为白色固体。MS(ESI+)＝(M+H)+339&3414-溴-7-羟基甲基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将1-溴-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸乙酯(2.3g，6.8mmol)悬浮在四氢呋喃(THF)(50ml)中并冷却至0℃。向该悬浮液中滴加LiBH4(5.1ml的在THF中的2M溶液，10.2mmol)，使得悬浮液升温至室温并搅拌24小时。此刻后，LC-MS显示剩余50％的原材料。向其中加入LiBH4(1.7ml的在THF中的2M溶液，3.4mmol)，搅拌反应混合物另外3小时。将反应冷却至0℃，加入饱和NH4Cl(40ml)，然后将反应混合物在水(50ml)和二氯甲烷(DCM)(150ml)之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(洗脱50％甲苯，30％乙酸乙酯，20％DCM)纯化获得的残余物，以获得标题化合物(0.9g，43％产率)，为白色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，8.28(1H，s)，7.96(1H，d)，7.88(1H，d)，5.64(1H，t)，5.31-5.18(1H，m)，4.78(2H，d)，1.35(6H，d)；MS(ESI+)＝(M+H)+297&2994-溴-2-异丙基-7-甲氧基甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-溴-7-羟基甲基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.11g，0.37mmol)溶解在THF(2ml)中。向其中加入作为THF悬浮液(2ml)的NaH(60％，0.019g，0.44mmol)。向其中加入甲基碘(0.063g，0.48mmol)并搅拌反应混合物20小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物通过快速柱色谱法(洗脱80％庚烷，20％乙酸乙酯)纯化，以获得标题化合物(0.08g，69％产率)，为白色固体。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的2-异丙基-7-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例K-1)。
使用以上报道的实验条件(方法K)和和适当的原材料，制备下列衍生物
方法L实施例L-12-异丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮4-溴-7-溴甲基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-溴-7-羟基甲基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.74g，2.5mmol)在乙腈(5ml)中的溶液滴加到溴化三甲基硅烷(TMSBr)(0.9g，6.3mmol)和LiBr(0.41g，5mmol)在乙腈(15ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物加热至80℃达24小时，之后将反应混合物冷却至室温并真空去除溶剂。将获得的残余物通过快速柱色谱法(洗脱85％庚烷，15％乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(0.48，44％产率)，为白色固体。
1H-NMR(250 MHz，D6-DMSO)，8.37(1H，s)，8.03(1H，d)，7.94(1H，d)，5.26-5.09(1H，m)，4.93(2H，s)，1.35(6H，d)。
4-溴-2-异丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-溴-7-溴甲基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.28，0.56mmol)溶解在四氢呋喃(THF)(1ml)中，向其中加入作为在THF(1ml)中的溶液的N-甲基哌嗪(0.14g，1.4mmol)，搅拌反应混合物1小时。此时LC-MS显示原材料完全消耗，真空去除溶剂，将残余物通过快速柱色谱法(洗脱90％乙酸乙酯，10％甲醇)纯化，以获得标题化合物(0.17g，84％产率)，为淡黄色固体。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的2-异丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例L-1)。
使用以上报道的实验条件(方法L)和和适当的原材料，制备下列衍生物
方法M实施例M-13-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸3-{叔丁氧羰基-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基]-氨基)-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯将7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.68g，1.59mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中。向其中加入作为在DMF(2ml)中的悬浮液的NaH(60％，0.22g，5.56mmol)。室温搅拌混合物15分钟，然后一次性加入在DMF(2ml)中的二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(1.05g，5.56mmol)，室温搅拌反应混合物3小时。此刻后，真空浓缩反应混合物，通过快速柱色谱法(洗脱50％庚烷，50％乙酸乙酯)纯化获得的残余物，获得标题化合物(0.78g，78％产率)，为棕色油。MS(ESI+)＝(M+H)+628.51。
3-[叔丁氧羰基-(6-羟基甲基-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-氨基]-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯将3-{叔丁氧羰基-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基]-氨基)-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.78，1.25mmol)溶解在四氢呋喃(THF)(3ml)中，向其中加入氟化四丁基铵(TBAF)在THF(1.87ml，1.87mmol)中的1M溶液，室温搅拌混合物24小时。之后将反应混合物真空浓缩，将残余物通过快速柱色谱法(洗脱50％庚烷，50％乙酸乙酯)纯化，以获得标题化合物(0.39g，45％产率)，为棕色固体MS(ESI+)＝(M+H)+514.43。
1-[叔丁氧羰基-(1-叔丁氧羰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸将3-[叔丁氧羰基-(6-羟基甲基-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-1-基)-氨基]-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.39mmol)溶解在二甲亚砜(DMSO)(3ml)中。向其中一次性加入2-碘酰基苯甲酸(IBX)(0.22g，0.78mmol)并在室温下搅拌反应混合物24小时。之后，将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配，分离有机层并用水(3×20ml)洗涤，之后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
将获得的橙色油(0.197g，0.38mmol)溶解在二氯甲烷(DCM)(3ml)和水(3ml)中。向其中加入氨基磺酸(0.037g，0.38mmol)，在0℃下剧烈搅拌反应混合物。在5分钟后，一次性加入亚氯酸钠(0.034g，0.38mmol)，搅拌混合物另外1小时。此刻后，用DCM(20ml)稀释反应混合物并用水(10ml)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将获得的残余物通过快速柱色谱法(洗脱50％庚烷，50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(0.088g，44％产率)，为白色固体。MS(ESI+)＝(M+H)+528.41。
3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸将1-[叔丁氧羰基-(1-叔丁氧羰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸(13.0mg，0.02mmol)溶解在20％三氟乙酸(TFA)/DCM溶液(2ml)中，搅拌反应混合物48小时。之后，浓缩反应混合物，用二乙基醚研制获得的残余物，获得标题化合物(实施例M-1)，为白色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，9.34(1H，s)，8.73(1H，s)，8.47(1H，d)，8.26(1H，d)，6.28(1H，s)，5.20-5.17(1H，m)，2.19(3H，s)，1.26(6H，d)MS(ESI+)＝(M+H)+328.31。
实施例M-22-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吗啉-4-羰基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吗啉-4-羰基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将1-[叔丁氧羰基-(1-叔丁氧羰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸(13mg，0.025mmol)溶解在DMF(2ml)中。向其中加入吗啉(6.4mg，0.075mmol)并将反应混合物冷却至0℃，连续加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(15mg，0.03mmol)和三乙胺(0.014ml，0.1mmol)，室温搅拌反应混合物24小时。之后，将反应混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
将获得的残余物(13.0mg，0.02mmol)溶解在20％TFA/DCM溶液(2ml)中，搅拌反应混合物48小时。之后，浓缩反应混合物，用二乙基醚研制获得的残余物，获得相应的2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吗啉-4-羰基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例M-2)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)9.40(1H，s)，8.50(1H，d)，8.23(1H，s)，7.91(1H，d)，6.36(1H，s)，5.28-5.21(1H，m)，4.12-3.30(8H，obscured)2.26(3H，s)，1.33(6H，d)MS(ESI+)＝(M+H)+397.21。
使用以上报道的实验条件(方法M，实施例M-2)和和适当的原材料，制备下列衍生物
实施例M-83-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸甲酯将1-[叔丁氧羰基-(1-叔丁氧羰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸(10mg，0.019mmol)(实施例M-1的中间体)溶解在二氯甲烷(DCM)(1ml)中。向其中加入K2CO3(3.1mg，0.028mmol)接着甲基碘(3.3mg，0.028mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。之后将反应混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
将获得的残余物溶解在20％三氟乙酸(TFA)/DCM溶液(2ml)中并搅拌反应混合物48小时。之后，将反应混合物浓缩并用二乙基醚研制获得的残余物，获得标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，12.16(1H，br s)，9.39(1H，s)，8.66(1H，s)，8.51(1H，d)，8.21(1H，d)，6.36(1H，s)，5.28-5.22(1H，m)，3.75(3H，s)，2.26(3H，s)，1.33(6H，d)MS(ESI+)＝(M+H)+357.12。
实施例M-97-羟基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-溴-7-羟基甲基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(2.0g，6.73mmol)溶解在DCM(15ml)中。向其中加入三乙胺(1.4ml，10.09mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(5mg)。室温搅拌混合物5分钟，之后滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(1.22g，8.07mmol)在DCM(5ml)中的溶液，室温搅拌反应混合物24小时。将反应混合物在DCM(100ml)和水(50ml)之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法纯化获得的残余物，获得4-溴-7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(2.54g，92％产率)，为白色固体。MS(ESI+)＝(M+H)+412&414然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，将残余物溶解在1∶1四氢呋喃(THF)/DCM溶液(6ml)中。加入硅胶上的TBAF(0.35g，0.35mmol)，室温搅拌混合物24小时。之后将反应混合物过滤并用DCM(20ml)洗涤硅胶。真空去除溶剂，获得相应的7-羟基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例M-9)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，9.12(1H，s)，8.40(1H，d)，8.26(1H，s)，7.79(1H，d)，6.37(1H，s)，5.51(1H，t)，5.30-5.21(1H，m)，4.69(2H，d)，2.24(3H，s)，1.32(6H，d)MS(ESI+)＝(M+H)+314.16。
使用以上报道的实验条件(方法M，实施例M-9)和和适当的原材料，制备下列衍生物
方法N实施例N-13-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸酰胺1-溴-3-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-腈将浓HCl(0.82ml)缓慢加入7-氨基-2-异丙基-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(1.0g，3.55mmol)在水(4ml)中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃并滴加NaNO2(0.3g，4.30mmol)在水(1ml)中的溶液。将混合物冷却至-20℃，加入甲苯(4ml)，用饱和NaHCO3(5ml)中和混合物。
同时，将KCN(1.5g，23.4mmol)在水(3ml)中的溶液滴加到Cu(I)Cl在水(4ml)中的悬浮液，冷却混合物至0℃并搅拌1小时。之后，加入乙酸乙酯(8ml)，接着逐份加入以上制备的重氮物，搅拌混合物另外1小时，之后冷却并过滤通过硅藻土。用水(5ml)、饱和NaHCO3(5ml)和盐水(5ml)洗涤滤液。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将获得的残余物通过快速柱色谱法纯化(洗脱80％庚烷，20％乙酸乙酯)以获得标题化合物(0.077g，8％产率)，为橙色固体。MS(ESI+)＝(M+H)+292&294。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸酰胺(实施例N-1)。
实施例N-13-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸酰胺1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，11.79(1H，s)，9.12(1H，s)，8.63(1H，s)，8.37(1H，d)，8.22(1H，s)，8.16(1H，d)，7.52(1H，s)，6.20(1H，s)，5.21-4.95(1H，m)，2.10(3H，s)，1.18(6H，d)；MS(ESI+)＝(M+H)+327.30.
方法O实施例O-12-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮4-溴-2-(2-甲氧基乙基)-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(参见方法E，2.25g，10mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)中。向其中加入作为向其中加入的NaH(60％，0.27g，11mmol)。将混合物在5℃下搅拌30分钟，然后一次性加入作为在DMF(10ml)中的溶液的1-溴-2甲氧基乙烷(1.67g，12mmol)。室温搅拌反应混合物24小时，之后将它倒入H2O(200ml)中。用乙酸乙酯萃取，随后通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤固体并在二乙基醚∶庚烷(1∶1)中搅拌收集的沉淀，获得标题化合物(2.4g，85％产率)，为白色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)8.30(1H，d)，8.03-8.30(1H，m)，7.94-7.99(2H，m)，4.30(2H，t)，3.71(2H，t)，3.25(3H，s)。
使用1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺的关于Buchwald反应的典型方法4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-溴-2-(2-甲氧基乙基)-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.57g，2.0mmol)，1-(叔丁基)-3-甲基-1 H-吡唑-5-基胺(0.46g，3.0mmol)，Cs2CO3(0.98mg，3.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.092g，0.1mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.17mg，0.3mmol)溶解在脱气二噁烷(10ml)中。在搅拌下将反应混合物加热至130℃达8小时，然后冷却至室温。加入H2O(100ml)，过滤沉淀的固体并用乙酸乙酯和H2O洗涤。通过硅胶(乙酸乙酯庚烷0％-60％乙酸乙酯)纯化粗产物，获得标题化合物(0.46g，65％产率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)8.22-8.31(3H，m)，7.95(1H，t)，7.86(1H，t)，5.91(1H，s)，4.05(1H，t)，3.55(1H，t)，3.17(3H，s)，2.14(3H，s)，1.54(9H，s)；MS(ESI+)＝356.3(M+H)+。
用于将叔丁基保护的吡唑去保护的典型方法2-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.36g，1.0mmol)溶解在甲酸(20ml)中并在回流下加热4小时。在蒸发甲酸后，将获得的粗产物溶解在H2O和二氯甲烷中。加入NaHCO3，导致固体沉淀，通过过滤收集。用H2O，二氯甲烷和二乙基醚连续洗涤并40℃真空干燥，获得所需产物2-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例O-1)(0.28g，94％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)9.21(1H，s)，8.43(1H，d)，8.29(1H，d)，8.14(1H，s)，7.84-7.94(2H，m)，6.28(1H，s)，4.23(2H，t)，3.74(2H，t)，3.33(3H，s)，2.23(3H，s)；MS(ESI+)＝300.3(M+H)+.
使用以上报道的实验条件(方法O)和适当的原材料，制备下列衍生物
实施例O-3顺-2-(4-叔-丁基-环己基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮顺-4-溴-2-(4-叔-丁基-环己基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将450mg 4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(参见方法E)，469mg反-4-叔丁基环己醇和787mg三苯基膦溶解在50ml甲苯中。在5C，在30分钟内滴加1.306g偶氮二羧酸二乙酯。室温下持续搅拌24小时。加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分离有机相，用水和氯化钠溶液洗涤。在干燥和蒸发后，将残余物在硅胶上色谱分离，用庚烷至庚烷/乙酸乙酯1∶1的梯度洗脱。
获得435mg的标题产物。
将以上获得的4-溴-2，3-二氮杂萘酮与1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺偶联，随后如关于O-1所述通过甲酸处理去保护，获得顺-2-(4-叔-丁基-环己基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例O-3)。
MS (ESI，M-H)378.2。
方法P实施例P-12-(4-异丙基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
4-羟基-2-(，4-异丙基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在室温下将4-异丙基苯肼盐酸盐(2.77g，14.6mmol)以一次性加入邻苯二甲酸酐(2.0g，13mmol)在乙酸(25ml)中的搅拌的混合物中。将反应混合物加热至125℃达2小时，然后使得冷却至室温。将获得的悬浮液倒入H2O(100ml)中，加入NaHCO3溶液(1M)，通过过滤去除获得的固体。用浓HCl酸化母液。通过过滤收集获得的固体，真空干燥，获得标题化合物(1.62g，45％产率)，为白色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.80(1H，s)，8.30(1H，d)，7.92-8.01(3H，m)，7.92(2H，d)，7.35(2H，d)，2.96(1H，m)，1.25(6H，d)；MS(ESI+)＝345.12(M+H)+。
4-溴-2-(4-异丙基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-羟基-2-(4-异丙基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.10g，0.36mmol)，三溴氧化磷(0.41g，1.4mmol)和2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚(0.02g，0.09mmol)在150℃下搅拌30分钟。在冷却至室温后加入H2O(100ml)。用二氯甲烷萃取，通过Na2SO4干燥合并的有机相，蒸发溶剂，获得所需化合物(0.05g，41％)，在没有任何进一步表征的情况下使用它。
然后将该物质用于Buchwald反应，使用1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺，接着如方法O所述、酸催化的叔丁基基团的去保护，获得相应的2-(4-异丙基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例P-1)。
2-(4-异丙基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮产率(0.004g，21％)；1H-NMR(400 MHz，CDCl3/MeOD)，8.50(1H，d)，8.22(1H，d)，7.97(1H，t)，7.91(1H，t)，7.63(2H，d)，7.38(2H，d)，6.25(1H，s)，3.01(1H，m)，2.26(3H，s)，1.28(6H，d)。
使用以上报道的实验条件(方法P)和适当的原材料，制备下列衍生物
方法Q-与2-(碘苯基)-2，3-二氮杂萘酮的Suzuki偶联实施例Q-12-联苯基-4-基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮4-羟基-2-(4-碘苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在室温下将4-碘苯肼(8.97g，36.4mmol)以一次性加入邻苯二甲酸酐(5.0g，33mmol)在乙酸(40ml)中的搅拌的混合物中将反应混合物加热至125℃达2小时，然后使得冷却至室温。将悬浮液倒入H2O(100ml)中并将获得的固体通过过滤去除。用浓HCl将母液酸化。通过过滤收集获得的固体并真空干燥，以获得标题化合物(1.0g，8％产率)，为白色固体。1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.91(1H，br.s)，8.30(1H，d)，7.91-8.03(3H，m)，7.83(2H，d)，7.51(2H，d)；MS(ESI+)＝365.0(M+H)+。
2-联苯基-4-基-4-羟基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-羟基-2-(4-碘苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.1g，0.3mmol)，苯基硼酸(0.04g，3mmol)，钯黑(0.02g，0.2mmol)和KF(0.1g，18mmol)溶解在MeOH(2ml)中并加热回流7小时。通过过滤去除上层的钯，用H2O萃取并随后过滤沉淀的固体，获得所需的标题化合物(0.07g，78％产率)，为白色固体。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.88(1H，s)，8.33(1H，d)，7.89-8.03(3H，m)，7.78-7.86(6H，m)，7.50(2H，t)，7.39(1H，t)，；MS(ESI+)＝315.3(M+H)+。
然后如方法R所述用纯三溴氧化磷将该物质溴化，并随后用于如方法A所述的Buchwald反应中，获得相应的2-联苯基-4-基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例Q-1)。
2-联苯基-4-基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮产率(0.03g，29％)；1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)，9.36(1H，s)，8.58(1H，d)，8.45(1H，d)，7.95(3H，m)，7.87-7.92(6H，m)，7.56(2H，t)，7.46(1H，t)6.35(1H，s)，2.26(3H，s)；MS(ESI+)＝394.6(M+H)+.
实施例Q-22-(2′-甲基-联苯基-4-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮4-(1-叔-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2’-甲基-联苯基-4-基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在如方法O所述的Buchwald反应中，将4-溴-2-(2’-甲基-联苯基-4-基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(类似于方法Q-1，由适当的原材料制备)与1-叔-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺偶联，以获得标题化合物(0.049g，31％产率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)8.44(1H，s)，8.40(1H，d)，8.33(1H，d)，8.05(1H，t)，7.97(1H，t)，7.62(2H，d)，7.40(2H，d)，7.30(2H，d)，7.24(2H，d)，6.00(1H，s)，2.28(3H，s)，2.12(3H，s)，1.57(9H，s)；MS(ESI+)＝464.36(M+H)+。
2-(2′-甲基-联苯基-4-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如方法O所述，用甲酸将4-(1-叔-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2’-甲基-联苯基-4-基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮去保护，以获得标题化合物(0.036g，83％产率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)9.29(1H，s)，8.52(1H，d)，8.40(1H，d)，8.17(1H，s)，7.97(1H，t)，7.93(1H，t)，7.82(2H，d)，7.48(2H，d)，7.30(4H，m)，6.29(1H，s)，2.33(3H，s)，2.20(3H，s)；MS(ESI+)＝408.16(M+H)+。
方法R-在纯POBr3中溴化实施例R-14-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮4-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如方法B所述，由3-三氟甲基苯肼制备4-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.95(1H，s)，8.31(1H，d)，7.91-8.10(5H，m)，7.74(2H，d)；MS(ESI+)＝307.14(M+H)+。
4-溴-2-(3-三氟甲基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.50g，1.6mmol)和三溴氧化磷(1.9g，6.5mmol)在150℃下搅拌2小时。在冷却至室温后加入H2O(100ml)。通过过滤收集沉淀的固体，用H2O洗涤。真空干燥固体，获得标题化合物(0.4g，66％产率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)8.39(1H，d)，7.95-8.12(5H，m)，7.79-7.99(2H，m)；MS(ESI+)＝370.98(M+H)+。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例R-1)。
4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮产率(0.078g，19％)；1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.95(1H，s)，9.38(1H，s)，8.53(1H，d)，8.41(1H，d)，8.20(2H，s)，7.98(2H，t)，7.94(2H，t)，7.69-7.74(2H，m)，6.27(1H，s)，2.19(3H，s)。
使用以上报道的实验条件(方法R和如方法A中的Buchwald反应)和和适当的原材料，制备下列衍生物
方法S实施例S-1N-甲基-4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯甲酰胺4-(4-溴-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基)苯甲酸使用以上报道的实验条件(方法R)，由适当的原材料获得标题化合物。
产率(0.65g，33％)；1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)13.10(1H，s)，8.39(1H，d)，8.01-8.12(5H，m)，7.80(2H，d)；MS(ESI+)＝345.13(M+H)+。
4-(4-溴-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺在室温下将4-(4-溴-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基)苯甲酸(0.15g，0.43mmol)和1，1’-羰二咪唑(0.10g，0.65mmol)溶解在DMF(10ml)中。加入甲胺(0.33ml的在THF中的2M溶液，0.65mmol)，持续搅拌4小时。减压蒸发溶剂，用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液萃取，真空蒸发溶剂，获得标题化合物(0.12g，77％产率)1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)8.55(1H，d)，8.38(1H，d)，8.10(1H，t)，8.03(2H，d)，8.02(2H，d)，7.73(2H，d)，2.82(3H，d)。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的N-甲基-4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯甲酰胺(实施例S-1)。
N-甲基-4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯甲酰胺产率(0.005g，10％)；1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.95(1H，s)，9.33(1H，s)，8.52(2H，d)，8.50(1H，d)，7.84-8.03(6H，m)，6.27(1H，s)，2.74(3H，s)，2.20(3H，s)。
方法T实施例T-1N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-乙酰胺在0℃下将2-(4-氨基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(C-2，0.050g，0.15mmol)溶解在吡啶(1ml)中。加入乙酰氯(0.024ml，0.33mmol)并在0℃下持续搅拌30分钟，之后使混合物升温至室温。室温下搅拌2小时后蒸发溶剂。将残余物在MeOH(1ml)中稀释并用浓NH3(1ml)处理。在室温下搅拌24小时后获得标题化合物，真空蒸发溶剂(0.016g，29％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.93(1H，s)，10.08(1H，s)，9.26(1H，s)，8.49(1H，d)，8.36(1H，d)，7.88-7.98(2H，m)，7.61-7.69(4H，m)，6.24(1H，s)，2.19(3H，s)，2.08(3H，s)；MS(API+)＝375(M+H)+。
使用以上报道的实验条件和适当的原材料，制备下列衍生物
方法U实施例U-14-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-苯基氨基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在氩气下将2-(4-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(B-1，0.10g，0.28mmol)，苯胺(0.034g，0.37mmol)，NaOtBu(0.041g，0.43mmol)，三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.026g，0.028mmol)和2-(二叔丁基膦)-联苯基(0.017g，0.057mmol)加热至100℃达17小时，然后使得冷却至室温。真空蒸发溶剂，在H2O(50ml)中稀释残余物，通过过滤收集获得的固体。使用二氯甲烷∶MeOH(20∶1)，通过硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物(0.002g，2％产率)，为白色固体(实施例U-1)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)12.0(1H，s)，9.23(1H，s)，8.49(1H，d)，8.33-8.37(2H，m)，7.88-7.97(2H，m)，7.54(2H，d)，7.28(2H，t)，7.15(4H，m)，6.86(1H，t)，6.25(1H，s)，2.19(3H，s)；MS(API+)＝409.0(M+H)+。
使用以上报道的实验条件(方法U)和适当的原材料，制备下列衍生物
方法V实施例V-14-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-氯-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将在2ml无水二噁烷中的200mg 4-溴-2-(4-氯-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(如方法R所述制备)，91mg 1-叔-丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺，310mg碳酸铯，21mg 4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨和16.4mg三-(二亚苄基丙酮)-二钯在氮气下在100℃下搅拌18小时。真空去除溶剂，用50ml水搅拌残余物。通过过滤分离粗产物，用水洗涤，并通过硅胶色谱法纯化，连续用庚烷、二氯甲烷和最后二氯甲烷/甲醇60∶1洗脱。
产率180mg(74％)的标题产物。
4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在氩气下将4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-氯苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.10g，0.25mmol)，哌啶(0.025g，0.29mmol)，NaOtBu(0.033g，0.34mmol)，三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.06g，0.008mmol)和2-(二叔丁基膦)-联苯基(0.004g，0.014mmol)加热至100℃达19小时，然后使得冷却至室温。真空去除溶剂，将残余物在H2O(30ml)中稀释，通过过滤收集获得的固体。通过制备HPLC纯化粗产物，获得标题化合物(0.014g，13％产率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)8.35(1H，d)，重叠有8.34(1H，s)，8.29(1H，d)，8.01(1H，t)，7.92(1H，t)，7.31(2H，d)，6.92(2H，d)，5.94(1H，s)，3.16(4H，m)，1.61(4H，m)，1.55(9H，s)，重叠1.54(2H，m)；MS(ESI+)＝457.16(M+H)+。
4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.012g，0.026mmol)溶解在甲酸(1ml)中并在95℃加热4小时。蒸发甲酸后，将获得的粗产物溶解在二氯甲烷中。用饱和NaHCO3水溶液萃取，合并有机相，真空蒸发溶剂，使用二氯甲烷∶MeOH(20∶1)，通过硅胶色谱法纯化，获得标题化合物(0.006g，57％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.81(1H，s)，9.21(1H，s)，8.48(1H，d)，8.35(1H，d)，7.87-7.96(2H，m)，7.50(2H，d)，7.01(2H，d)，6.25(1H，s)，3.21(4H，m)，2.19(3H，s)，1.64(4H，m)，1.60(2H，m)；MS(ESI+)＝401.29(M+H)+。
方法W-与Boc-保护的氨基吡唑的Buchwald偶联实施例W-12-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮将在80ml无水乙醇中的1.74g 2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-异吲哚-1，3-二酮(类似于方法A，由2-氯-4-三氟甲基-苯肼制备)用347mg乙醇钠处理，将混合物在85℃下搅拌2小时。在冷却后，蒸发混合物并溶解在水中。滤去沉淀并用水洗涤数次。通过加入浓HCl将合并的滤液酸化，此时产物沉淀。将其通过过滤分离，通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯(50∶50)至纯乙酸乙酯的梯度洗脱。
产率250mg(14％)3-氨基-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯将NaH(95％，0.57g，22.7mmol)缓慢加入3-氨基-5-甲基吡唑(2.0g，20.6mmol)在THF(40ml)中的0℃溶液。在30分钟后加入Boc2O(4.94g，22.7mmol)，使得混合物升温至室温。在室温搅拌2小时后，将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液。用CHCl3萃取水相。将合并的有机相通过Na2SO4干燥。真空去除溶剂，获得标题化合物和它的2-羧酸叔丁酯异构体的粗制混合物，将其通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷2∶1)分离。产率2.4g，59％。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)5.60(1H，s)，5.27(2H，s)，2.34(3H，s)，1.51(9H，s)；MS(ESI+)＝198.26(M+H)+.
使用叔丁氧羰基保护的吡唑，关于Buchwald反应的典型方法
2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在氮气下将在2ml无水二噁烷中的4-溴-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(类似于以上报道的方法R，通过用POBr3溴化，获自以上2，3-二氮杂萘-1，4-二酮)(0.15g，0.37mmol)，3-氨基-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.080g，0.41mmol)，Cs2CO3(0.033g，0.34mmol)，三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.017g，0.019mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.022g，0.037mmol)加热至100℃达18小时，然后使得冷却至室温。加入H2O，真空蒸发溶剂。通过过滤收集获得的固体。通过制备HPLC纯化粗产物，获得标题化合物(0.069g，44％产率)。1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.92(1H，s)，9.34(1H，s)，8.54(1H，d)，8.35(1H，d)，8.14(1H，s)，8.01(1H，t)，7.92(3H，m)，6.06(1H，s)，2.14(3H，s)；MS(ESI+)＝420.23(M+H)+。
类似地，将4-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，4-溴-2-(4-硝基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮和4-溴-2-(4-环己基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(根据方法R，获自相应的苯肼)与3-氨基-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯偶联，获得
方法X-与氨基吡唑和Xanthphos的Buchwald偶联实施例X-14-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-4-基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在氮气下将4-溴-2-吡啶-4-基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(类似于如上报道的方法R，获自适当的原材料)(0.20g，0.66mmol)，3-氨基-5-甲基-吡唑(0.093g，0.93mmol)，Cs2CO3(0.30g，0.93mmol)，三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.030g，0.033mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.039g，0.066mmol)加热至100℃达20小时，然后使得冷却至室温。加入H2O，真空蒸发溶剂。通过过滤收集获得的固体。通过硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物(0.015g，7％产率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)12.0(1H，s)，9.38(1H，s)，8.67(2H，d)，8.53(1H，d)，8.40(1H，d)，7.91-8.02(4H，m)，6.31(1H，s)，2.24(3H，s)；MS(ESF+)＝3 19.2(M+H)+。
实施例X-22-(3-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在氮气下将4-溴-2-(3-叔丁基苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(类似于以上报道的方法R，获自适当的原材料)(0.10g，0.28mmol)，3-氨基-5-甲基-吡唑(0.038g，0.39mmol)，Cs2CO3(0.13g，0.39mmol)，三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.013g，0.014mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.016g，0.028mmol)加热至100℃达10小时，然后使得冷却至室温。加入H2O，真空蒸发溶剂。通过过滤收集获得的固体。通过硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物(0.020g，19％产率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)9.32(1H，s)，8.50(1H，d)，8.38(1H，d)，7.95(1H，t)，7.90(1H，t)，7.78(1H，s)，7.63(1H，d)，7.37-7.40(2H，m)，6.38(1H，s)，2.18(3H，s)，1.22(9H，s)；MS(ESI+)＝374.27(M+H)+。
类似于上述实施例，将4-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(如方法R获得)与适当的氨基-吡唑偶联，获得
方法Y实施例Y-1N-乙基-N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-乙酰胺2-(4-氨基-苯基)-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在室温下将4-溴-2-(4-硝基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(参见方法B)(1.0g，2.9mmol)和PtO2(0.13g，0.58mmol)溶解在乙酸乙酯(40ml)中。将混合物在环境压力下氢化2小时，之后将催化剂滤去，获得标题化合物(0.61g，67％产率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)8.34(1H，d)，8.07(1H，t)，7.99(2H，t)，7.18(2H，d)，6.63(2H，d)，5.35(2H，s)；MS(ESI+)＝318.42(M+H)+。
N-[4-(4-溴-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基)-苯基]乙酰胺在室温下将乙酰氯(0.15g，1.90mmol)加入2-(4-氨基-苯基)-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.30g，0.95mmol)在吡啶(3ml)中的搅拌的溶液。持续搅拌12小时，之后真空蒸发溶剂。将获得的粗产物溶解在H2O中，通过过滤收集标题化合物(0.22g，65％产率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)10.16(1H，s)，8.37(1H，d)，8.08(1H，t)，8.00-8.03(2H，m)，7.72(2H，d)，7.52(2H，d)，2.05(3H，s)；MS(ESI+)＝358.15(M+H)+。
N-[4-(4-溴-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基)-苯基]-N-乙基-乙酰胺在室温下将NaH(95％，0.005g，0.21mmol)缓慢加入N-[4-(4-溴-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基)-苯基]乙酰胺(0.070g，0.20mmol)在DMF(2ml)中的溶液。持续搅拌1小时，之后加入乙基碘(0.046g，0.29mmol)。持续搅拌12小时，之后真空蒸发溶剂。使用庚烷∶乙酸乙酯(3∶1直至1∶1)，通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，获得标题化合物(0.010g，14％产率)。
MS(ESI+)＝388.22(M+H)+。
N-乙基-N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-乙酰胺在氮气下将N-[4-(4-溴-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基)-苯基]-N-乙基-乙酰胺(0.10g，0.027mmol)，3-氨基-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.006g，0.03mmol)，Cs2CO3(0.01g，0.03mmol)，三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.001g，0.001mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.002g，0.003mmol)加热至100℃达18小时，然后使得冷却至室温。加入H2O并真空蒸发溶剂。通过色谱法纯化获得标题化合物(0.003g，23％产率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)9.28(1H，s)，8.51(1H，d)，8.38(1H，d)，7.99(1H，t)，7.91(1H，t)，7.87(2H，d)，7.41(2H，d)，6.25(1H，s)，3.69(2H，q)，2.20(3H，s)，1.81(3H，s)，1.07(3H，t)；MS(ESI+)＝403.34(M+H)+。
类似于实施例Y-1，用适当的氯甲酸酯将2-(4-氨基-苯基)-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮酰化，获得相应的氨基甲酸酯。在关于Y-1所述的Buchwald条件下将这些直接用于与Boc-保护的氨基-吡唑的偶联，或者首先烷基化，然后用于关于Y-1所述的Buchwald偶联。因此，获得下列类似物
方法Z按照根据方法ZB所述的类似方法，使用适当的原材料，可以制备下列实施例。
方法ZA-来自2-(碘苯基)2，3-二氮杂萘酮的硫烷基取代的2-苯基2，3-二氮杂萘酮实施例ZA-12-[4-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-苯基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮2-(4-叔丁基硫基-苯基)-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮在氩气下将4-羟基-2-(4-碘苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(参见方法Q)(0.30g，0.8mmol)，2-甲基-丙-2-硫醇钠(0.094g，0.8mmol)，CuI(0.011g，0.06mmol)和乙二醇(0.10g，1.6mmol)溶解在N-甲基-吡咯烷酮(NMP)(0.5ml)中并加热至150℃。在该温度下持续搅拌4天，之后使得混合物升温至室温。加入H2O(50ml)并通过过滤收集沉淀的固体。在通过硅胶色谱法(二氯甲烷)纯化粗产物后获得标题化合物(0.21g，78％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)12.35(1H，s)，8.73(1H，d)，8.33-8.41(3H，m)，8.14(2H，d)，8.01(2H，d)，1.70(9H，s)；MS(ESI+)＝327.14(M+H)+。
2-[4-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-苯基]-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮将2-(4-叔丁硫基-苯基)-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮(0.20g，0.61mmol)和MCPBA(0.28g，1.2mmol)在二氯甲烷(3ml)中在室温下搅拌4小时。在真空蒸发溶剂和随后通过硅胶色谱法分离(庚烷∶二氯甲烷(1∶1至0∶1))后获得标题化合物(0.21g，98％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)13.30(1H，s)，8.34(1H，d)，7.85-8.12(3H，m)，7.72(2H，d)，7.55(2H，t)，1.28(9H，s)；MS(ESI+)＝359.16(M+H)+。
4-溴-2-[4-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-苯基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将2-[4-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-苯基]-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮(0.20g，0.56mmol)和三溴氧化磷(0.48g，1.7mmol)在1 50℃下搅拌1小时。在冷却至室温后加入H2O(50ml)。用二氯甲烷萃取，通过Na2SO4干燥合并的有机相，蒸发溶剂和通过制备HPLC纯化粗产物，获得所需化合物(0.06g，18％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)8.41(1H，d)，8.07(1H，d)，8.03-8.10(4H，m)，7.80(2H，d)，1.30(9H，s)；MS(API+)＝423.0(M+H)+。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的2-[4-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-苯基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例ZA-1)。
2-[4-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-苯基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮产率(0.003g，8％)；1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)9.40(1H，s)，8.52(1H，d)，8.39(1H，d)，8.13(2H，d)，7.99(1H，t)，7.92(2H，d)，重叠7.91(1H，t)，6.29(1H，s)，1.30(9H，s)；MS(API+)＝438.3(M+H)+。
实施例ZA-22-(4-苯亚磺酰基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮2-(4-苯硫基-苯基)-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮在氩气下将4-羟基-2-(4-碘苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(参见方法Q)(0.20g，0.55mmol)，苯硫酚(0.061g，0.55mmol)，CuI(0.006g，0.03mmol)和乙二醇(0.070g，1.1mmol)溶解在N-甲基-吡咯烷酮(NMP)(1ml)中并加热至90℃。在该温度下持续搅拌26小时，之后使得混合物升温至室温。加入H2O(50ml)并用二氯甲烷萃取获得的溶液。在通过硅胶色谱法(二氯甲烷)纯化粗产物后获得标题化合物(0.10g，54％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.91(1H，s)，8.30(1H，s)，7.91-8.06(3H，m)，7.69(2H，d)，7.34-7.45(7H，m)；MS(ESI+)＝347.26(M+H)+。
4-溴-2-(4-苯硫基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将2-(4-苯硫基-苯基)-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮(0.10g，0.29mmol)和三溴氧化磷(0.33g，12mmol)在150℃下搅拌40分钟。在冷却至室温后加入H2O(50ml)。用二氯甲烷萃取，通过Na2SO4干燥合并的有机相，蒸发溶剂，使用庚烷∶二氯甲烷(2∶1至0∶1)通过硅胶色谱法纯化粗产物，获得所需化合物(0.10g，86％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)8.36(1H，d)，8.11(1H，d)，8.00(2H，m)，7.65(2H，d)，7.44(7H，m)；MS(ESI+)＝411.2(M+H)+。
2-(4-苯亚磺酰基-苯基)-4-溴-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将4-溴-2-(4-苯硫基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(0.095g，0.23mmol)和MCPBA(0.052g，0.23mmol)在室温下在二氯甲烷(1ml)中搅拌1小时。在真空蒸发溶剂和随后使用庚烷∶二氯甲烷(1∶1至0∶1)通过色谱法纯化粗产物之后，获得标题化合物(0.031g，31％产率)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)8.49(1H，d)，7.80-7.99(5H，m)，7.76(2H，d)，7.69(2H，d)，7.48(3H，m)；MS(ESI+)＝427.22(M+H)+。
然后将该物质用于方法A所述的Buchwald反应中，以获得相应的2-(4-苯亚磺酰基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例ZA-2)。
2-(4-苯亚磺酰基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮产率(0.003g，9％)；1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)9.31(1H，s)，8.50(1H，d)，8.36(1H，d)，7.89-8.00(4H，m)，7.83(2H，d)，7.80(2H，d)，7.54(3H，m)，6.22(1H，s)，2.20(3H，s)；MS(ESI+)＝440.33(M-H)+。
方法ZB6-和7-取代的2-苯基-4-吡唑基氨基-2，3-二氮杂萘酮实施例ZB-1N-[3-(4-叔-丁基-苯基)-1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲酰胺4-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-6-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮和4-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-7-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮和4，6-二溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮类似于方法B，使得4-硝基邻苯二甲酸酐和4-叔丁基苯肼反应，获得2-(4-叔-丁基-苯基)-6-硝基-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮和2-(4-叔-丁基-苯基)-7-硝基-2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮的1∶1混合物。向1.60g的该混合物加入6.47g三溴氧化磷并且在搅拌下加热至150℃。在1小时后，HPLC显示完全转化，冷却混合物至室温，用100ml水稀释，并搅拌15分钟。通过过滤分离粗产物并通过硅胶色谱法纯化，首先用庚烷和随后用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱。首先洗脱的物质是4，6-二溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(121mg)，第二个是4-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-6-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮和4-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-7-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(720mg)的1∶1混合物。
6-硝基-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮和7-硝基-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在氮气下将4.56g的4-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-6-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮和4-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-7-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在45ml无水二噁烷中的1∶1混合物与2.605g 1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺，5.526g碳酸铯，311mg三-(二亚苄基丙酮)-二钯和393mg 4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨在80℃下反应。在2小时后，HPLC显示完全转化，冷却至室温，用150ml二氯甲烷稀释，用稀HCl洗涤两次。干燥有机相，并蒸发，残余物在硅胶上色谱分离，首先用庚烷随后用庚烷/乙酸乙酯8∶2洗脱。首先洗脱的产物是6-硝基异构体(1.82g)，第二个洗脱的产物是7-硝基异构体(2.05g)。
7-氨基-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将2.00g的7-硝基-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在披钯炭上在甲醇/THF 1∶1中室温下氢化。在反应完成后，将催化剂滤去并蒸发滤液。将残余物溶解在50ml二氯甲烷中并用水/浓HCl的3∶1混合物萃取三次。通过加入碳酸氢钠将合并的水相变为pH8并用二氯甲烷萃取。去除溶剂，获得1.25g标题化合物。
N-[3-(4-叔-丁基-苯基)-1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲酰胺将15mg上述叔丁基保护的吡唑在1ml甲酸中加热至90℃ 6小时。真空去除过多的甲酸，将残余物溶解在二氯甲烷中并用碳酸氢钠溶液洗涤。蒸发二氯甲烷，获得12mg的标题产物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)12.00(1H，s)，10.77(1H，s)，9.17(1H，s)，8.61(1H，s)，8.50(2H，m)，8.10(1H，m)，7.63(2H，d)，7.51(2H，d)，6.22(1H，s)，2.19(3H，s)，1.35(9H，s)；MS(ESI+)＝417.25(M+H)+。
实施例ZB-27-氨基-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将在0，5ml甲醇和0，5ml浓HCl的混合物中的9mg的N-[3-(4-叔-丁基-苯基)-1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲酰胺(ZB-1)在50℃下搅拌2小时。真空蒸发混合物，将残余物溶解在二氯甲烷中。用碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷溶液并蒸发，获得4mg标题产物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.8(1H，br s)，8.81(1H，s)，8.02(1H，d)，7.52(2H，d)，7.40(2H，d)，7.34(1H，d)，6.99(1H，dd)，6.10(br s，2H)，2.10(3H，s)，1.27(9H，s)；MS(ESI+)＝389.21(M+H)+。
实施例ZB-32-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-7-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮通过如关于ZA-1所述在甲酸中加热，将15mg 7-硝基-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(制备参见ZB-1)去保护。蒸发过多的甲酸并在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷然后用二氯甲烷/甲醇20∶1洗脱，获得7mg标题产物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.9(1H，br s)，9.53(1H，br s)，8.98(1H，s)，8.80(1H，d)，8.71(1H，d)，7.65(2H，d)，7.54(2H，d)，6.25(1H，s)，2.20(3H，s)，1.35(9H，s)；MS(ESI+)＝418.31(M+H)+。
实施例ZB-42-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮通过如关于ZB-1所述在甲酸中加热，将12mg 6-硝基-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(制备参见ZB-1)去保护。蒸发过多甲酸和在硅胶上色谱分离残余物，用二氯甲烷和然后二氯甲烷/甲醇20∶1洗脱，获得5mg标题产物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.9(1H，br s)，9.78(1H，s)，9.52(1H，s)，8.65-8.56(2H，m)，7.65(2H，d)，7.53(2H，d)，6.26(1H，s)，2.20(3H，s)，1.35(9H，s)；MS(ESI+)＝418.32(M+H)+。
实施例ZB-56-氨基-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮6-氨基-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮如根据ZB-1关于7-硝基异构体所述，将1.80g 6-硝基-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(制备参见ZB-1)氢化，获得1.11g的6-氨基2，3-二氮杂萘酮。
6-氨基-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将30mg 6-氨基-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮溶解在0.5ml甲醇中。加入2ml浓HCl并将混合物加热至80℃ 7小时。真空蒸发混合物，将残余物溶解在二氯甲烷中并用碳酸氢钠溶液洗涤。去除二氯甲烷获得12mg标题产物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)11.75(1H，br s)，8.75(1H，br s)，8.00(1H，d)，7.59(2H，d)，7.46(2H，d)，7.27(1H，s)，7.05(1H，d)，6.16(br s，2H)，2.17(3H，s)，1.33(9H，s)；MS(ESI+)＝389.22(M+H)+。
实施例ZB-66-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮6-溴-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将11mg 4，6-二溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(制备参见ZA-1)与39.0mg 1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺，132mg碳酸铯，7.0mg三-(二亚苄基丙酮)-二钯和8.8mg 4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨反应，在氩气下在100℃搅拌20小时，直至HPLC显示完全转化。真空去除溶剂，将残余物置入二氯甲烷中并用稀HCl洗涤。去除二氯甲烷和在硅胶上色谱分离，首先用庚烷和然后庚烷/乙酸乙酯8∶2洗脱，获得25mg标题产物。
6-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将15mg的6-溴-4-(2-叔-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮在甲酸中在90℃下加热5小时，然后蒸发和在硅胶上色谱分离(二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇40∶1)。产率10mg1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)9.33(1H，br s)，8.86(1H，br s)，8.26(1H，d)，8.80(1H，d)7.62(2H，d)，7.51(2H，d)，6.26(1H，s)，2.20(3H，s)，1.35(9H，s)；MS(ESI+)＝452.35(M+H)+。
方法ZC实施例ZC-12-(4-叔-丁基-2-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮4-溴-2-(4-叔-丁基-2-氯-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮将54mg 4-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(根据方法R制备)溶解在5ml甲醇中。在室温下将氯气鼓泡通过该溶液2分钟。停止加入氯和搅拌混合物3天。通过过滤获得的悬浮液分离29mg标题化合物。在蒸发和制备HPLC/MS色谱分离后从滤液中获得另外11mg。
2-(4-叔-丁基-2-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮通过4-溴-2-(4-叔-丁基-2-氯-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮与1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺的Buchwald反应和随后如方法O所述裂解N-叔丁基基团，获得2-(4-叔-丁基-2-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3/CD3OD)8.53(1H，d)，8.13(1H，d)，7.94(1H，t)，7.88(1H，t)7.58(1H，s)，7.46(2H，s)，6.17(1H，s)，2.24(3H，s)，1.39(9H，s)；MS(ESI+)＝408.4(M+H)+。
参考文献列表Adams，R.R.，等，Trends Cell Biol.11(2001)49-54Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Bischoff，J.R.，和Plowman，G.D.，Trends Cell Biol.9(1999)454-459EP 0 868 519EP 1 051 500Giet，R.，和Prigent，C.，J.Cell Sci.112(1999)3591-3601Harrington，E.A.，等，Nat.Med.10(2004)262-267Hunter，T.，Cell 50(1987)823-829Isola，J.J.，等，Am.J.Pathol.147(1 995)905-911Nigg，E.A.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2(2001)21-32Sen，S.，等，J.Natl.Cancer Inst.94(2002)1320-1329Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(editors)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)US 6,207,401WO 00/05219WO 00/44728WO 00/47212WO 01/21594WO 01/21595WO 01/21596WO 01/21597WO 01/55116WO 01/77085WO 02/057259WO 02/059111WO 02/059112WO 02/062789WO 02/066461
WO 02/068415WO 02/22601WO 02/22602WO 02/22603WO 02/22604WO 02/22605WO 02/22606WO 02/22607WO 02/22608WO 02/50065WO 02/50066WO 02/96905WO 03/015785WO 03/077921WO 03/078423WO 03/078426WO 03/078427WO 04/000833WO 04/005283WO 95/19169WO 95/23141WO 97/42187WO 99/0639权利要求
1.式I的化合物， 其中R1，R2，R3和R4独立地表示R8-X-，环烷基-T1-，杂环基-T2-，氢，卤素，硝基，氰基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-NHC(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，-C(O)N(烷基)-O-烷基，-NHC(O)NH-O-烷基，-NHC(O)N(烷基)-O-烷基，-S(O)2NH-O-烷基，-S(O)2N(烷基)-O-烷基，或被卤素、羟基或烷氧基任选地取代一次或数次的烷基；R8是环烷基-T1-，杂环基-T2-，芳基-T3-，杂芳基-T4-，或任选地被卤素取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；并且T1，T2，T3和T4独立地表示单键或任选地被羟基取代一次或两次的亚烷基；R5是氢，任选地被卤素或烷氧基取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-OH，-C(O)OH，-C(O)NH-芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，-C(O)-杂环基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-N(烷基)C(O)-烷基，-NHC(O)O-烷基，-N(烷基)C(O)O-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-C(O)NH-S(O)2-芳基，-C(O)NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基，杂环基，环烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；萘基，1，3-二氢-异苯并呋喃基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，环烷基，或链烯基；Y 是亚烷基，亚烷基-C(O)-或亚烷基-CH(OH)-；n 是0或1；R6是氢，烷基，氰基或卤素；R7是氢，烷基或环烷基；及其全部药用盐。
2. 根据权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示R8-X-，环烷基-T1-，杂环基-T2-，氢，卤素，硝基，氰基，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-NHC(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，-C(O)N(烷基)-O-烷基，-NHC(O)NH-O-烷基，-NHC(O)N(烷基)-O-烷基，-S(O)2NH-O-烷基，-S(O)2N(烷基)-O-烷基，或被卤素、羟基或烷氧基任选地取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；R5是氢，任选地被卤素取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-OH，-C(O)NH-芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-烷基，-C(O)N(烷基)2，-C(O)-杂环基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-环烷基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-C(O)NH-S(O)2-芳基，-C(O)NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；或1，3-二氢-异苯并呋喃基；并且Y 是亚烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地表示R8-X-，杂环基-T2-，氢，卤素，硝基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是氢，任选地被卤素或烷氧基取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-C(O)OH，-C(O)NH-烷基，-NH2，-NHC(O)-烷基，-N(烷基)C(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NHC(O)O-烷基，-N(烷基)C(O)O-烷基，-NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，-NHC(O)-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基，杂环基，环烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；萘基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，环烷基或链烯基；并且R6是氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢；R2，R3和R4独立地表示R8-X-，杂环基-T2-，氢，卤素，硝基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是氢，任选地被卤素或烷氧基取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-C(O)OH，-C(O)NH-烷基，-NH2，-NHC(O)-烷基，-N(烷基)C(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NHC(O)O-烷基，-N(烷基)C(O)O-烷基，-NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，-NHC(O)-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基，杂环基，环烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；萘基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，环烷基或链烯基；并且R6是氢。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2和R4是氢；R3表示R8-X-，杂环基-T2-，卤素，硝基，-OH，-NH2，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是烷基或苯基；Y 是亚烷基；n 是0或1；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
6.根据权利要求5的化合物7-氟-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-吗啉代-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-苄基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-吗啉代-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-二甲基氨基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；[3-异丙基-1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；7-羟基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；7-二氟甲氧基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-苄基-7-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-7-甲磺酰基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉-4-基-乙磺酰基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-7-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-N-甲基-乙酰胺；3-异丙基-1-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-1-甲基-脲；[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲基-氨基甲酸乙酯；N-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-乙酰胺；7-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基]-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-N-甲基-甲磺酰胺；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-7-甲基氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；1-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-3-甲基-脲；4-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基氨基)-7-二甲基氨基-2-异丙基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-[3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲磺酰胺；2-异丙基-7-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-苄基-7-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-吗啉-4-基甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-(吗啉-4-羰基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸二乙基酰胺；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸甲氧基-酰胺；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸异丙基酰胺；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸环丙基甲酯；7-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸甲酯；7-羟基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；6-羟基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；3-异丙基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-羧酸酰胺；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-哌啶-1-基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-吡咯烷-1-基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2和R3是氢；R4表示R8-X-，杂环基-T2-；R8是烷基；X 是-NH-或-N(烷基)-；T2表示单键或亚烷基；R5是烷基；n 是0；并且R6是氢。
8.根据权利要求7的化合物2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-8-吗啉代-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-8-二甲基氨基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1，R3和R4是氢；R2表示R8-X-，杂环基-T2-，卤素，硝基，-NH2，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；R8是烷基；X 是-NH-，-N(烷基)-或-O-；T2表示单键或亚烷基；R5是烷基或苯基；n 是0；并且R6是氢。
10.根据权利要求9的化合物6-氟-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-二甲基氨基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；6-羟基甲基-2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和6-氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4表示氢；R5是氢，任选地被卤素或烷氧基取代一次或数次的烷基，杂芳基，或任选地被以下各项取代一次或两次的苯基卤素，-NO2，-C(O)OH，-C(O)NH-烷基，-NH2，-NHC(O)-烷基，-N(烷基)C(O)-烷基，-NHC(O)-烷氧基烷基，-NHC(O)O-烷基，-N(烷基)C(O)O-烷基，-NH-S(O)2-烷基，-S(O)2-烷基，-NHC(O)-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基，杂环基，环烷基，烷基，烷氧基或烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基基团任选地被卤素取代一次或数次；萘基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，环烷基或链烯基；并且R6是氢。
12.根据权利要求1的化合物14-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-苄基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丁基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-对-甲苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-氟-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-甲氧基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(1H-吡唑-3-基氨基)-2-对-甲苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-甲氧基-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(3-甲氧基-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2，5-二氟-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-甲磺酰基-苄基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(3，4-二氟-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-氟-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-氟-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(3，5-二氟-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-异丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；3-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]-苯甲酸；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-间-甲苯基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-硝基-苄基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-氨基-苄基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[1-氧代-4-(1H-吡唑-3-基氨基)-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]-苯基}-乙酰胺；2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氧代-乙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-氧代-2-苯基-乙基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-烯丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-环丙基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-甲硫基-苄基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-2-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-[4-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-苯基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-苯亚磺酰基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-乙基-N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-乙酰胺；{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；甲基-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；甲基-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-氨基甲酸异丙酯；{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-氨基甲酸异丙酯；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-硝基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-环己基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-4-基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(3-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-甲氧基-乙基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-环己基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-异丙基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮2-联苯基-4-基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2′-甲基-联苯基-4-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-苯氧基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-萘-2-基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；N-甲基-4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯甲酰胺；N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-乙酰胺；2-甲氧基-N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-乙酰胺；2，2-二甲基-N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-丙酰胺；N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-苯基氨基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和2-(4-氨基-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
13.根据权利要求1的化合物，其中R1和R4是氢；R2和R3独立地表示氢，R8-X-，杂环基-T2-，卤素，硝基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-C(O)NH-O-烷基，或任选地被羟基或烷氧基取代一次或数次的烷基；X 是-C(O)NH-，-C(O)N(烷基)-，-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(烷基)-，-S(O)2-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4独立地表示单键或亚烷基；R5是被烷基或烷氧基取代的苯基，所述烷基或烷氧基基团任选地被卤素取代一次或数次；n 是0；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
14.根据权利要求1的化合物，其中R1和R4是氢；R2和R3独立地表示氢，卤素，硝基，-NH2，-NH-C(O)H；R5是在对位上被叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；n 是0；R6是氢；并且R7是氢，烷基或环烷基。
15.根据权利要求1的化合物4N-[3-(4-叔-丁基-苯基)-1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘-6-基]-甲酰胺；7-氨基-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-7-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-硝基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；6-氨基-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；6-溴-2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；2-(4-叔-丁基-苯基)-4-(1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮；和4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
16.一种制备式I化合物的方法，其中(a)式VII的化合物， 其中R1，R2，R3，R4，R5和Y具有在以上权利要求1中给出的含义，与式VIII的化合物反应， 式VIII，其中R6和R7具有在以上权利要求1中给出的含义，获得式I的相应化合物；(b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，并且(c)如果需要，转化为药用盐。
17.药物，其含有一种或多种作为活性成分的根据权利要求1至15中任何一项的化合物以及药用辅剂。
18.用于治疗癌症的根据权利要求17的药物。
19.根据权利要求17的药物，其用于治疗由Aurora A酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
20.根据权利要求1至15中任何一项的一种或多种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
21.根据权利要求1至15中任何一项的一种或多种化合物在治疗癌症中的应用。
全文摘要
本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
文档编号A61K31/502GK101027290SQ200580031962
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月23日 优先权日2004年9月24日
发明者爱德华·博伊德, 弗雷德里克·布鲁克菲尔德, 吉·乔治, 伯恩哈德·戈勒, 扎比内·欣沙, 彼德拉·吕格尔, 马蒂亚斯·吕特, 斯特凡·沙伊布勒赫, 克里斯蒂娜·许尔, 沃尔夫冈·冯德萨尔, 贾斯廷·华纳, 斯特凡·韦甘德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司