N－芳基二氮杂螺环化合物在成瘾治疗中的用途的制作方法
专利名称：N－芳基二氮杂螺环化合物在成瘾治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及烟碱拮抗剂，特别是关于多巴胺释放比α4β2受体具有更强拮抗活性的拮抗剂和部分拮抗剂；包括这些化合物的药物组合物；和这些化合物在成瘾治疗中的用途，包括烟瘾、麻醉剂与其他药物成瘾和发生在停药之后的肥胖。
发明领域烟瘾是一种复杂的现象，据信牵涉认知提高、心理调节、紧张适应、强化性质和脱瘾缓解。所以，提供烟瘾的治疗性处置是一项极为困难的挑战。
烟草中的烟碱可能在部分程度上负责一些个体在克服烟瘾中所面对的困难。已经开发了大量方法帮助戒烟，包括随着时间的推移减少消耗，和提供烟碱的替代递送媒介，包括口香糖和皮肤贴剂。
神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)广泛分布在中枢和外周神经系统中，包括脑的若干区域。nAChRs的两种最突出的CNS亚型是α4β2和α7。不过，特定烟碱受体亚型在脑中的主导地位不一定反映其功能重要性。例如，尽管在脑中的普遍性较低，不过含有α3β2的受体亚型据信至少在部分程度上负责介导多巴胺释放，这基于这些受体的拮抗剂(即环蛇毒素和α-conoxin)在部分程度上抑制多巴胺释放的研究(Dworsin等，J.Pharm.Ex.Ther.10(10)1561-1581(2000))。因此，据信有多种受体亚型参与纹状体中烟碱-引起的多巴胺释放。对一种或多种这些受体有活性的烟碱拮抗剂是本领域所熟知的，例如描述在Dwoskin等，J.Pharm.Ex.Ther.298(2)395(2001)中。
一种导致戒烟的药物手段牵涉用另一种成分阻滞来自烟草的烟碱信号，例如安非他酮。在低微摩尔浓度下，安非他酮非竞争性地抑制α3β2、α4β2和α7nAChRs，现在已有市售作为戒烟的辅助手段。其他非竞争性烟碱拮抗剂也已被考虑作为戒烟的手段。一种理论是，烟碱拮抗剂阻滞与烟瘾有关的来自烟碱的强化信号。美加明是一种α4β2与α7受体拮抗剂，是已经投入使用的烟碱拮抗剂实例，单独和与烟碱替代疗法联合促进戒烟。
尽管已有治疗烟瘾的已知方法，不过仍然关注治疗烟瘾的新方法和药物组合物。
克服其他化合物成瘾也是困难的，包括阿片制剂、可卡因和其他违禁药物。美加明和其他烟碱化合物已被建议用于克服这些违禁药物成瘾(关于实例，参见Reid，Neuropsychopharmacology，20(3)297-307(1999)；Campiani等，J Med Chem，463822-39(2003)(讨论多巴胺D3/D2受体的角色)，Chi and de Wit H，AlcoholismClinical and Experimental Research，27780-786(2003)；Pilla等，Nature，400371-5(1999)(讨论部分多巴胺D3受体激动剂的角色)；Reid等，Neuropsychopharmacology，20297-307(1999)；Slemmer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.295321-327(2000)；Vorel等，J.Neurosci.，229595-603(2002)(讨论多巴胺D3受体拮抗作用如何抑制大鼠可卡因-寻找性和可卡因-增强性脑报答)和Zachariou等，Neuropsychopharmacology，24576-589(2001)，每份内容全文引用在此作为参考)。
增重经常与停药有关(关于实例，参见Dwoskin等，“Recentdevelopments in neuronal nicotinic acetylcholine receptorantagonists，”Exp.Opin.Ther.Patents 101561-1581(2000))。提供抑制这种增重的方法和组合物将是可取的。
多巴胺释放据信与生理性“报答”有关，后者与这些成瘾物质的消耗有关。调控多巴胺释放已被建议用于治疗成瘾。调控α4β2受体是调控多巴胺释放的一种方式，并且可能是美加明有效治疗药物成瘾的至少一部分机理。不过，在有些情形中可能需要调控多巴胺释放而不拮抗α4β2活性。因而，关注多种配体的可利用性，它们以高亲和性和选择性结合除α4β2以外的受体，并且调控多巴胺释放。
进而，有些烟碱化合物的局限是它们与各种不可取的副作用有关，例如刺激肌肉和神经节受体。化合物、组合物和方法预防和/或治疗药物成瘾、促进戒烟和抑制与克服成瘾有关的肥胖将是可取的，其中这些化合物表现有益的药理作用(例如抑制多巴胺分泌)，但是没有显著的有关副作用。
本发明提供这样的化合物、组合物和方法。
发明概述公开了治疗烟碱成瘾、药物成瘾和/或与药物和/或烟碱戒停有关的肥胖的化合物、药物组合物和方法。这些化合物通过降低多巴胺释放来发挥功能，不显著影响α4β2受体。多巴胺释放降低导致与烟碱或违禁药物给药有关的生理性“报答”降低，从而帮助克服成瘾。
这些化合物是N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或者这些化合物的前体药物或代谢产物。芳基可以是五-或六-元杂环的环(杂芳基)。N-芳基二氮杂螺环化合物的实例包括7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物的实例包括1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]。
这些化合物和组合物可以用于治疗和/或预防广泛多种病症或障碍，特别是以烟碱胆碱能神经传递功能障碍为特征的那些障碍，包括牵涉神经递质释放、例如多巴胺释放的神经调控的障碍。CNS障碍以正常神经递质释放改变为特征，是另一能够治疗和/或预防的障碍的实例。这些化合物和组合物也可以用于减轻疼痛。这些方法牵涉对受治疗者给予有效量的N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或者其前体药物或代谢产物，以减轻特定的障碍。
药物组合物包括有效量的本申请所述化合物。当采用有效量时，这些化合物可以导致受治疗者中多巴胺释放降低，证实没有有刺激致敏性质。
药物组合物为患有这类障碍和表现有这类障碍的临床表现的个体提供治疗益处。药物组合物在治疗这些障碍时是安全有效的。
在下文所述详细说明和实施例中详细解释本发明的上述和其他方面。
发明的详细说明公开了化合物、包括这些化合物的药物组合物和其制备和使用方法。
下列定义将可用于理解本文所述发明的范围。
本文所用的“烷基”表示直链或支链烷基基团，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基；“取代的烷基”表示进一步携带一个或多个取代基的烷基基团，例如羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、芳基、杂环基、卤代基、氨基、羧基、氨甲酰基、氰基等；“烯基”表示直链或支链烃基团，包括C1-C8，优选C1-C5，并且具有至少一条碳-碳双键；“取代的烯基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的烯基基团；“环烷基”表示饱和或不饱和、非芳族、含有环状环的基团，含有三至八个碳原子，优选三至六个碳原子；“取代的环烷基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的环烷基基团；“芳基”表示具有六至十个碳原子的芳族基团；“取代的芳基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的芳基基团；“烷基芳基”表示烷基-取代的芳基基团；“取代的烷基芳基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的烷基芳基基团；“芳基烷基”表示芳基-取代的烷基基团；“取代的芳基烷基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的芳基烷基基团；“杂环基”表示饱和或不饱和的环状基团，含有一个或多个杂原子(例如O、N、S)作为环结构的一部分，并且在环中具有二至七个碳原子；“取代的杂环基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的杂环基基团。
本文所用的“激动剂”是刺激其结合配偶体、通常为受体的物质。刺激作用在特定测定法背景中定义，或者可以从文献的讨论中显而易见，在与本领域技术人员所领会的基本上相似的环境下与被公认为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。刺激作用可以被定义为由激动剂或部分激动剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能的增加，可以包括变构效应。
本文所用的“拮抗剂”是抑制其结合配偶体、通常为受体的物质。抑制作用在特定测定法背景中定义，或者可以从文献的讨论中显而易见，在与本领域技术人员所领会的基本上相似的环境下与被公认为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。抑制作用可以被定义为由拮抗剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能的减少，可以包括变构效应。
本文所用的“部分激动剂”是这样一种物质，它为其结合配偶体提供居于由任何公认的激动剂活性标准所定义的完整或完全拮抗剂与激动剂之间的刺激水平。
本文所用的“部分拮抗剂”是这样一种物质，它为其结合配偶体提供居于完整或完全拮抗剂与无活性配体之间的抑制水平。
将被认识到的是，刺激作用和抑制作用是根据任何有待定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的物质或一类物质而加以内在定义的。本文所用的“内在活性”或“功效”涉及结合配偶体复合物的一些生物有效性量度。关于受体药理学，其中应当定义内在活性或功效的背景将依赖于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的背景和与特定生物学结果有关的活性的考虑。例如，在有些环境中，内在活性可能因所牵涉的特定第二信使系统而异。参见Hoyer，D.and Boddeke，H.，TrendsPharmacol Sci.14(7)270-5(1993)。若这类背景特异性评价是相关的，它们在本发明背景中如何可能相关将是本领域普通技术人员所显而易见的。
本文所用的其释放受本文所述化合物介导的神经递质包括但不限于乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和谷氨酸盐，本文所述化合物充当一种或多种中枢神经系统(CNS)nAChRs的激动剂或部分激动剂。
I.化合物这些化合物是N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物、这些化合物的前体药物或代谢产物及其药学上可接受的盐。
这些化合物能够结合并且调控患者脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和脊髓中的烟碱乙酰胆碱受体。当如此结合时，这些化合物表现烟碱药理学，特别是能够在有效浓度下拮抗多巴胺的释放，而不显著拮抗α4β2受体。
受体结合常数提供化合物结合患者某些脑细胞中一半有关受体部位的能力的量度。关于实例，参见Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。本文所述化合物对于一种或多种除α4β2受体以外介导多巴胺释放的受体的受体结合常数一般超过约0.1nM，经常超过约1nM，经常超过约10nM，并且经常小于约100μM，经常小于约10μM，经常小于约5μM。优选的化合物一般具有小于约2.5μM的受体结合常数，有时小于约1μM，并且可以小于约100nM。
优选地，这些化合物能够跨越血脑屏障，从而进入患者的中枢神经系统。log P值提供化合物穿越扩散屏障、例如生物膜、包括血脑屏障的能力的量度。关于实例，参见Hansch等，J.Med.Chem.111(1968)。本文所述化合物的典型log P值一般大于约-0.5，经常大于约0，经常大于约0.5，并且通常小于约3，经常小于约2，经常小于约1。
在一种实施方式中，这些化合物具有由下式1代表的结构 式1式中，QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，其中u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，优选0、1、2或3。R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，优选氢或低级烷基。当u值是0时，v值必须大于0，并且在式1的情况下，当w值是0时，x值必须大于0。另外，u、v、w和x的值是这样选择的，以便该二氮杂螺环的环含有7、8、9、10或11个成员，优选8、9或10个成员。
在另一种实施方式中，这些化合物是由上式2所代表的。式2中，QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，Qv是(CZ2)y，QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，优选0、1或2。u、v、w、x、y和z的值是这样选择的，以便该桥连二氮杂螺环的环含有8、9、10、11、12或13个成员，优选9、10、11或12个成员。在式2的情况下，w和x的值可以同时是0。另外，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，优选氢或低级烷基。
每一Z代表氢或者适合的非氢取代基(例如烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；但是优选低级烷基或芳基)。
在任一式中，Cy代表适合的五-或六-元杂芳族环。在一种实施方式中，Cy是下式的六元环 每个X、X′、X″、X和X″″各自是氮、与氧键合的氮(例如N-氧化物或N-O官能度)或与取代基键合的碳。X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，并且优选的是X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。另外，非常优选的是X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮；并且优选的是如果这些部分之一是与氧键合的氮，该部分是X。最优选地，X是氮。在某些优选的环境中，X′和X都是氮。通常，X、X″和X″″是与取代基键合的碳，并且通常位于X、X″和X″″的取代基是氢。就某些其他优选的化合物而言，其中X是与取代基、例如氢键合的碳，X和X″都是氮。在某些其他优选的化合物中，其中X′是与取代基、例如氢键合的碳，X和X都是氮。
在另一种实施方式中，Cy是5-元杂芳族环，例如吡咯、呋喃、噻吩、异唑、异噻唑、唑、噻唑、吡唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑和1，2，4-三唑。这类环的其他实例描述在Olesen等的美国专利No.6,022,868中，其内容全文引用在此作为参考。描绘Cy的一种方式如下 其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳。虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键。不过，当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然。在其中Y或Y″是氧或硫的情况下，Y和Y″中只有一个是氧或硫。Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。优选的是Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。进一步优选的是Y、Y′、Y″和Y中至少一个、但是不多于三个是氮。
与任意X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y有关的取代基(当任意是与取代基键合的碳或与取代基键合的氮时)通常具有约-0.3与约0.75之间的sigma m值，经常在约-0.25与约0.6之间；每个sigma m值各自可以是0或者不等于0；这是按照Hansch等，Chem.Rev.91165(1991)测定的。
与任意X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y有关的适合取代基(当任意是与取代基键合的碳或与取代基键合的氮时)的实例包括氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤代基(例如F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自是氢、低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基)、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基(例如苄基)，r是整数1至6。R′和R″可以联合构成环状官能度。用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的“表示上述取代基，以卤代基开始，以-NR′SO2R″结束。
适合的Cy基团的实例包括3-吡啶基(未取代或者在5和/或6位被任意上述取代基取代)、5-嘧啶基(未取代或者在2位被任意上述取代基取代)、4与5-异唑基、4与5-异噻唑基、5-唑基、5-噻唑基、5-(1，2，4-二唑基)、2-(1，3，4-二唑基)或3-(1，2，4-三唑基)。
代表性芳基包括苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基和吲哚基。其他代表性芳族环系如Gibson等，J.Med.Chem.394065(1996)所述。任何这些含有芳族基团的基团可以被至少一个取代基取代，例如上述与X′等有关的那些。代表性取代基包括烷基、芳基、卤代基、羟基、烷氧基、芳氧基或氨基取代基。
X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y的相邻取代基(当存在取代基时)可以联合构成一个或多个饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环的环，含有但不限于醚、缩醛、缩酮、胺、酮、内酯、内酰胺、氨基甲酸酯或脲官能度。
这些化合物可以存在立体异构体形式，包括单一的对映体和这类化合物的外消旋混合物，以及不同程度对映体过量的混合物。
这些化合物可以是游离碱形式或盐形式(例如药学上可接受的盐)。适合的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，例如硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，例如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；酸性氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，例如三甲胺盐、三乙胺胺、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐；和碱性氨基酸的盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以在有些情况下是水合物或乙醇溶剂化物。盐的化学计量学将因组分的属性而异。代表性盐如Dull等的美国专利Nos.5,597,919、Dull等的5,616,716和Ruecroft等的5,663,356所述，其内容全文引用在此作为参考。
代表性化合物包括下述这些7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
7-甲基-1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-异唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-异噻唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-(1，2，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(2-(1，3，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-甲基-7-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷
7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷1-甲基-8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷其他代表性本发明化合物包括下述这些1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(6-氯-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-嘧啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(2-吡嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-异唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-异噻唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]II.制备化合物的方法流程1 式1和2化合物可以利用一般方法制备，牵涉可选被保护的二氮杂螺烷的一个氨基的芳基化(流程1)。用适当的芳基或者优选杂芳基、卤化物或三氟甲磺酸酯芳基化N可以按照本领域技术人员已知的方法进行，例如采用金属(例如铜或钯化合物)催化。本发明中优选的一般方法利用Buchwald或Hartwig的教导(Buchwald et al，J.Org.Chem.，617240(1996)；Hartwig等，J.Org..Chem.，645575(1999)；另见Old等，J.Am.Chem.Soc.1209722(1998))，其中将胺用钯(O)催化剂、膦配体和碱处理。因而，在甲苯中，在三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠的存在下，使1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷与3-溴吡啶反应，得到1-苄基-7-(3-吡啶基)二氮杂螺[4.4]壬烷。借助10％披钯碳氢化除去苄基，得到7-(3-吡啶基)-二氮杂螺[4.4]壬烷。作为替代选择，本领域技术人员将认识到，可以采用各种保护基团策略提供在与N相对的氮N′上携带芳基的产物(反应1，流程1)。本发明中特别有用的保护基团组合是苄基和氨基甲酸酯，具体为叔丁基氨基甲酸酯。因而，用二碳酸二叔丁酯处理，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷转化为1-苄基-7-(叔丁氧羰基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。随后氢化和钯-催化的3-溴吡啶芳基化，得到7-(叔丁氧羰基)-1-(3-吡啶基)二氮杂螺[4.4]壬烷。用盐酸除去叔丁氧羰基，得到1-(3-吡啶基)-二氮杂螺[4.4]壬烷。最后，在很多情况下，其中N和N′在空间上是不相似的，并且每当N是三元的(如反应2，流程1)，无需首先保护N′即可完成N的选择性芳基化。因而，在以前报道过的钯-催化条件下，1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷与3-溴吡啶反应，几乎仅得到7-(3-吡啶基)-二氮杂螺[4.4]壬烷。
将为本领域技术人员所显而易见的是，在向二氮杂螺烷上引入的杂芳基环上结合取代基可以是容易实现的。这类取代基可以提供有用的性质或者充当进一步合成加工的手段。适当保护的杂芳基二氮杂螺烷经过加工，可以得到大量有用的在杂芳基环上具备取代基的化合物。例如，按照前述方法使3，5-二溴吡啶与1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷反应，可以制备1-苄基-7-(5-溴-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。1-苄基-7-(5-溴-3-吡啶基)二氮杂螺[4.4]壬烷向相应5-氨基-取代的化合物的转化可以借助Zwart等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas741062(1955)的一般方法完成，其中在铜催化剂的存在下加热溴代化合物和氨水。5-烷基氨基取代的化合物可以按照相似方式制备。5-乙炔基-取代的化合物可以如下从5-溴化合物制备，按照Co s ford等，J.Med.Chem.393235(1996)所述的一般技术，使用2-甲基-3-丁炔-2-醇进行钯催化的偶联，继之以碱催化的(氢化钠)丙酮单元除去。借助连续的催化氢化反应，5-乙炔基类似物可以转化为相应的5-乙烯基、随后为相应的5-乙基类似物。在N，N-二甲基甲酰胺中与叠氮化钠反应，可以从5-溴化合物制备5-叠氮基-取代的类似物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，与适当的烷基硫醇化钠(烷硫醇钠)反应，可以从5-溴化合物制备5-烷硫基-取代的类似物。
大量在吡啶环5位携带取代基的其他类似物可以经由5-重氮盐中间体从相应的氨基化合物合成，参见上文。可以从5-重氮盐中间体生成的其他5-取代的类似物的实例包括但不限于5-羟基、5-烷氧基、5-氟、5-氯、5-碘、5-氰基和5-巯基。这些化合物可以利用Zwart等所述一般技术合成，出处同上。例如，从相应的5-重氮盐中间体与水的反应可以制备1-苄基-7-(5-羟基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。同样，从重氮盐与醇的反应可以制备1-苄基-7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。适当的5-重氮盐可以用于合成氰基或卤代化合物，正如将为本领域技术人员所知道的。利用Hoffman等，J.Med.Chem.36953(1993)所述技术可以得到5-巯基取代基。如此生成的5-硫醇继而与氢化钠和适当的烷基溴反应，可以转化为5-烷硫基取代基。随后氧化，将得到砜。利用有机合成领域技术人员已知的技术，借助相应的5-氨基化合物与适当的酸酐或酰氯的反应可以制备上述化合物的5-酰基酰氨基类似物。
借助与适当的酸、酰氯或酸酐的反应，上述化合物的5-羟基-取代的化合物可以用于制备相应的5-烷酰氧基-取代的化合物。同样，经由缺电子芳族环(例如4-氟苄腈和2，4-二氯嘧啶)的亲核芳族取代，5-羟基化合物是5-芳氧基和5-杂芳氧基的前体。这类化学是有机合成领域技术人员所熟知的。用烷基卤和适合的碱烷基化，或者经由Mitsunobu化学，也可以从5-羟基化合物制备醚衍生物，其中通常使用三烷基-或三芳基-膦和偶氮二羧酸二乙酯。参见Hughes，Org.React.(N.Y.) 42335(1992)和Hughes，Org.Prep.Proced.Int.28127(1996)关于典型的Mitsunobu条件。
上述化合物的5-氰基-取代的类似物可以水解得到相应的5-酰氨基-取代的化合物。进一步水解导致相应的5-羧酸-取代的类似物的生成。用氢化铝锂还原5-氰基-取代的类似物，得到相应的5-氨甲基类似物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，借助与适当的烷基锂的反应，可以从5-羧酸-取代的类似物制备5-酰基-取代的类似物。
借助与适当的醇和酸催化剂的反应，上述化合物的5-羧酸-取代的类似物可以转化为相应的酯。带有酯基团的化合物的5-吡啶基位可以用硼氢化钠或氢化铝锂还原，生成相应的5-羟甲基-取代的类似物。利用常规技术，借助与氢化钠和适当的烷基卤，这些类似物继而可以转化为在5-吡啶基位携带醚片段的化合物。作为替代选择，5-羟甲基-取代的类似物可以与甲苯磺酰氯反应，得到相应的5-甲苯磺酰氧基甲基类似物。先后用亚硫酰氯和适当的烷基胺处理，5-羧酸-取代的类似物也可以转化为相应的5-烷基氨基酰基类似物。某些这些酰胺已知容易经历亲核酰基取代，生成酮。因而，所谓的Weinreb酰胺(N-甲氧基-N-甲基酰胺)与芳基锂试剂反应，生成相应的二芳基酮。关于实例，参见Selnick等，Tet.Lett.342043(1993)。
用氢化铝锂还原，上述化合物的5-甲苯磺酰氧基甲基-取代的类似物可以转化为相应的5-甲基-取代的化合物。经由与烷基锂试剂的反应，上述化合物的5-甲苯磺酰氧基甲基-取代的类似物也可以用于生成5-烷基-取代的化合物。借助与N-烷基-或N-芳基-异氰酸酯的反应，上述化合物的5-羟基-取代的类似物可以用于制备5-N-烷基-或5-N-芳基-氨甲酰氧基-取代的化合物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，分别借助与烷基氯甲酸酯和N-烷基-或N-芳基-异氰酸酯的反应，上述化合物的5-氨基-取代的类似物可以用于制备5-烷氧基酰氨基-取代的化合物和5-脲衍生物。
类似于上文关于二氮杂螺化合物的5-取代的吡啶类似物所述化学可以被设计供在吡啶环的2、4和6位携带取代基的类似物的合成。例如，大量2-、4-和6-氨基吡啶基二氮杂螺烷可以转化为相应的重氮盐中间体，后者可以转化为多种在吡啶环2、4和6位带有取代基的化合物，如上述5-取代的类似物所述。必需的2-、4-和6-氨基吡啶基二氮杂螺烷可经由未取代的吡啶基二氮杂螺烷(例如前述1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷)与氨基钠的Chichibabin反应获得。在Chemistry of Heterocyclic Compounds，Volume 14，part 3，pp.3-5(Interscience Publishers，1962)和Lahti等，J.Med.Chem.422227(1999)中描述了相似的反应。
在已经完成所需的杂芳基环官能团操作之后，利用适当的条件可以从二氮杂二环中除去可选的保护基团。因而例如，1-苄基-7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的氢解作用将生成7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。有机化学领域技术人员将领会利用生成特定官能度所需化学使保护基团配对的必要性。在有些情况下，为了保留特定的官能度，用一种保护基团代替另一种可能是必要的。
在吡啶-取代的吡啶基二氮杂螺烷的替代合成手段中，借助烷醇钠或芳醇钠的作用，3，5-二溴吡啶可以转化为相应的5-烷氧基-3-溴-和5-芳氧基-3-溴-吡啶。采用Comins等，J.Org.Chem.5569(1990)和Hertog等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas741171(1955)等所述方法。这以7-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备为例。3，5-二溴吡啶与4-甲氧基苯酚钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶。在叔丁醇钠和催化量三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘的存在下，在甲苯中，3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶与1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷偶联，继之以苄基保护基团的氢解，将得到7-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
其他芳基卤经历前述钯-催化的偶联反应。因而，按照相似的方式从5-溴嘧啶和可选1-位被保护的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷制备7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，如果必要的话继之以去保护。这种技术尤其可用于这样的情况，例如3-溴吡啶、3，5-二溴吡啶和5-溴嘧啶，其中芳族环不被活化为朝向亲核芳族取代。
在有些情况下，无需使用钯催化剂即可完成杂芳族环与二氮杂螺环的偶联。被活化为朝向亲核芳族取代的五-和六-元杂芳族环化合物的实例是有机合成领域技术人员已知的。例如，从3，6-二氯哒嗪和1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷可以合成7-(6-氯-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。同样，2，6-二氯吡嗪和2-溴噻唑将与1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷反应，分别得到7-(6-氯-2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和7-(2-噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
本申请所述偶联反应无论钯催化与否，都适用于高通量合成技术。因而，通过按照例如96-孔平板格式偶联各种卤代芳烃与各种二氮杂螺化合物，可以生成本发明化合物的文库。
具体的二氮杂螺环系用于制备式I和II化合物的可选被保护的二氮杂螺烷中间体可以借助大量方法制备。若干这些二氮杂螺烷中间体是已知的，可以利用在先技术方法制备。不过，利用钯化学合成中间体是本领域全新的，这些中间体的药学活性也不是在先技术所领会的。
式1化合物(其中u＝v＝1，w＝0，x＝3)具备2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷核心，可以如流程2所述制备。
按照由Overman，J.Am.Chem.Soc.1071698(1985)和Tet.Lett.251635(1985)所报道的方法，使用强碱，例如二异丙氨基锂(LDA)和氨甲基等价物氰甲基苄胺，N-苄基-L-脯氨酸乙酯(AldrichChemical)的烷基化作用得到β-内酰胺。它可以随后用氢化铝锂还原，得到2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷的2，5-二苄基衍生物。借助氢化作用或者用例如硝酸铈铵氧化性裂解，除去苄基保护基团，将生成2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷。作为替代选择，可以利用与EP专利申请90117078.7(公开号EP 0 417 631)所述相似的化学来生成孪位双(羟甲基)衍生物，随后转化为所需的2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷(流程2)。随后的钯-催化的芳基化、正如前述，预期将对弱空间位阻的氮杂环丁烷基氮有选择性，生成2-芳基-2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷。异构的5-芳基-2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷可以如下制备，首先保护氮杂环丁烷基氮(例如用氨基甲酸酯)，然后进行芳基化，继之以去保护。
流程2 式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝0，x＝3)具备1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷系统，它可以按照大量方法制备，其中一些如下流程3所示。在一种实施方式中(方法A)，适当保护的脯氨酸酯、例如N-苄基-L-脯氨酸乙酯可以用二异丙氨基锂去保护，再与硝基乙烯进行Michael加成。这得到甲基2-(2-硝基乙基)-1-苄基吡咯烷-2-羧酸酯。随后用阮内镍还原硝基，继之以借助本领域技术人员已知的方法内酰胺化(例如在适合的溶剂中加热，含有或没有酸性或碱性催化剂)，得到1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮。
作为替代选择，1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮可以按照若干其他文献方法之一制备。这样的教导表明，适当保护的脯氨酸酯可以用二异丙氨基锂去保护，再与烷基化剂反应，例如氯乙腈，然后进行腈还原和环化(方法B，流程3)，正如Culbertson等，J.Med.Chem.332270(1990)所报道的。
其他教导表明，适当保护的脯氨酸酯可以用二异丙氨基锂去保护，再与烷基化剂反应，例如烯丙基溴(方法C，流程3)。所得烯烃然后可以被氧化性裂解为醛，正如Genin等，J.Org.Chem.582334(1993)；Hinds等，J.Med.Chem.341777(1991)；Kim等，J.Org.Chem.613138(1996)；EP 0 360 390和U.S.专利No.5,733,912所报道的。按照本领域技术人员已知的方法，醛然后可以用铵盐或者脂族或芳族伯胺进行还原性胺化。作为替代选择，醛可以还原为相应的醇，该醇然后转化为胺如下，先转化为离去基团，继之以用适当的胺置换。这也可以如下实现，利用本领域技术人员已知的方法，先用叠氮化物离子置换离去基团，随后还原为伯胺。利用Mitsunobu条件，醇可以转化为胺，正如前文所讨论的。借助本领域技术人员已知的方法，例如在适合的溶剂中加热，含有或没有酸性或碱性催化剂，按照上述方法之一所得到的烷基2-氨基乙基吡咯烷-2-羧酸酯可以环化为螺内酰胺。
借助任意一种上述方法(方法A、B或C)所得到的内酰胺可以用适合的还原剂处理，例如氢化铝锂，得到被保护的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，在本例中为1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。利用本领域技术人员已知的方法可以除去保护基团，得到所需的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。利用本文所述方法可以完成任一氮的芳基化。
流程3 a)(i)LDA；(ii)硝基乙烯(方法A)或C1CH2CN(方法B)；(iii)RaNi；(iv)PhCH3，加热b)(i)LDA；(ii)烯丙基溴；(iii)O3或OsO4，NaIO4；(iv)NH4Cl，NaBH(OAc)3(方法C)c)(i)LiAIH4或BH3；(ii)[-PG]作为替代选择，1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷核心也可以按照流程4制备。1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮向4-苯甲酰氧基环己烷酮的转化可以为本领域技术人员所容易实现。随后4-苯甲酰氧基环己烷酮向1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的转化(通过4-氧代己内酰胺的居间作用，正如所示)可以按照Majer等，Coll.Czech.Chem.Comm.47950(1982)的教导进行。
流程4 式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝1，x＝2)具备对称的2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷系统，它可以按照流程5制备。Overman等，J.Org.Chem.462757(1981)和Culbertson等，J.Med.Chem.332270(1990)报道过这种方法。
流程5 式1化合物(其中u＝3，v＝1，w＝0，x＝3)具备1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷系统，它可以按照流程6制备。Kim等，J.Org.Chem.613138(1996)、专利EP 360390和US专利5,733,912的教导表明，适当保护的脯氨酸酯(例如N-苄基-L-脯氨酸乙酯)可以用二异丙氨基锂去保护，再与烷基化剂反应，例如烯丙基溴。US专利5,733,912也教导了可以进行烯丙基侧链的氢硼化/氧化作用，得到2-(3-羟基丙基)。技术人员将领会到，然后借助大量方法，例如氧化继之以还原性胺化，羟基可以转化为氨基。作为替代选择，适当保护的脯氨酸酯可以用二异丙氨基锂去保护，再与烷基化剂反应，例如二碘丙烷。然后可以按照已知方法进行一元碘化物向胺的转化，例如在铜催化剂的存在下用氨处理。正如前文讨论的，利用任意数量的已知方法，例如在适合的溶剂中加热，在有或没有酸性或碱性催化剂的存在下，所得氨基酯可以幻化得到被保护的1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-酮。作为替代选择，可以按照Loefas等，J.Het.Chem.21583(1984)的教导制备1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-酮，其中利用2，10-二氮杂二环[4.4.0]癸-1-烯的环缩小作用。
借助任意上述方法所得到的1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-酮然后可以用还原剂处理，例如氢化铝锂，继之以除去保护基团，得到所需的1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷。然后可以利用本文所述方法在任一氮上进行芳基化。
a)X＝OH(i)LDA，烯丙基溴；(ii)BH3，H2O2X＝ILDA，1，3二碘丙烷b)X＝OH(i)PCC或Swern；(ii)NH4Cl，NaBH(OAc)3；(iii)加热(+催化剂？)X＝I(i)NH3，Cul；(ii)加热(+催化剂？)c)(i)BH3或LiAlH4；(ii)[-PG]式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝0，x＝4)具备2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷核心，它可以按照Ciblat，等，Tet.Lett.424815(2001)的方法制备。因而，按照分子内Mannich反应，商业上可获得的1-苄基-3-吡咯烷酮可以与2-甲基-2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧杂环戊烷反应(Islam and Raphael，J.Chem.Soc.3151(1955))。产物为2-苄基-2，10-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-酮的乙二醇缩酮，然后可以用盐酸水溶液水解为酮。然后借助标准方法可以完成该酮的脱氧作用，例如转化为相应的1，3-二噻烷，继之以用阮内镍处理。如此生成的2-苄基-2，6-二氮杂螺[4，5]癸烷可以直接在6-位氮上芳基化，或者先用二碳酸二叔丁酯处理、继之以氢化，转化为6-(叔丁氧羰基)-2，6-二氮杂螺[4，5]癸烷。后者衍生物然后可以在2-位氮上芳基化。相似的化学可以用于转化其他氮杂环酮为相应的螺二氮杂化合物。因而，任意各种N-保护的3-氮杂环丁烷酮(其合成如Lall，等，J.Org.Chem.671536(2002)和Marchand，等，Heterocycles 49149(1998)所述)与2-甲基-2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧杂环戊烷反应，继之以脱氧(如上所述)，将生成相应被保护的2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷(式1，其中u＝1，v＝1，w＝0，x＝4)。
式1化合物(其中u＝v＝2，w＝0，x＝3)具备1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷核心，它可以按照流程7制备。按照Wittekind等，J.Het.Chem.911(1972)所报道的教导，被保护的4-哌啶酮可以转化为4-硝基哌啶。随后用丙烯酸乙酯进行Michael加成，例如继之以用阮内镍还原硝基，得到1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。这种内酰胺可以用适当的还原剂还原，例如氢化铝锂，继之以除去保护基团，得到可选被取代的1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。利用本文所述方法可以完成任一氮上的芳基化。
式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝x＝2)具备2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷核心，它可以按照流程8制备。按照各种教导(Helv.Chim.Acta 601650(1977)；Smith等，J.Med.Chem.193772(1995)；Elliott等，Biorg.Med.Chem.Lett.81851(1998))，被保护的4-哌啶酮可以经由Wittig烯化作用转化为4-亚哌啶基乙酸酯。随后用硝基甲烷阴离子进行Michael加成，继之以用阮内镍还原硝基和自发环化，得到被保护的2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮。将被保护的2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮用还原剂处理，例如氢化铝锂，继之以除去保护基团，得到2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。利用本文所述方法可以在任一氮上完成芳基化。
流程8 式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝4，x＝0)具备1，8-二氮杂螺[5.5]癸烷核心，可以按照用于类似的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的方法制备，用哌啶甲酸酯代替脯氨酸酯。作为替代选择，可以采用Zhu等，J.Org.Chem.586451(1993)所报道的方法。
式1化合物(其中u＝3，v＝1，w＝1，x＝3)具备2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷核心，可以按照Helv.Chim.Acta 361815(1953)、J.Org.Chem.28336(1963)或优选Culbertson等，J.Med.Chem.332270(1990)所报道的方法制备。
式1化合物(其中u＝v＝2，w＝x＝2)具备对称的3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷核心，可以按照Rice等，J.Het.Chem.1125(1964)、US专利3,282,947或J.Med.Chem.862(1965)所报道的方法制备。
本发明的单一对映体化合物可以借助各种方法制备。一种有机合成领域技术人员熟知的方法牵涉使用非对映体盐拆分。本发明化合物含有碱性氮原子，将与酸反应生成结晶性盐。各种酸、羧酸和磺酸，在商业上可获得对映体纯的形式。实例包括酒石酸、二苯甲酰基-与二-对-甲苯甲酰基-酒石酸和樟脑磺酸。当任意一种这些或其他单一对映体酸与外消旋胺碱反应时，生成非对映体盐。盐的分步结晶和随后碱的再生，导致其对映体拆分。
另一种分离方式牵涉使用手性酸或氯甲酸酯进行对映体混合物向非对映体酰胺或氨基甲酸酯的转化。因而，当使用二苯基氯磷酸酯使外消旋的7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷与N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨酸偶联时，(用三氟乙酸)除去保护基团，所得7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的非对映体脯氨酸酰胺可被液相色谱分离。所分离的酰胺然后借助Edman降解作用转化为(+)与(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
也可以借助本领域技术人员已知的方法完成单一对映体的选择性合成。这类方法将因用于构造二氮杂螺环的化学而异。例如，关于其中利用脯氨酸衍生物的烷基化生成二氮杂螺系统(例如1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷系统所述)的合成法，可以按照立体有择方式进行脯氨酸的烷基化。因而，可以利用Beck等，Org.Synth.7262(1993)或Wang and Germana s，Synlett33(1999)(和其中的参考文献)所述方法来控制烷基化步骤的立体化学。当使用对映体纯的脯氨酸酯(在商业上可从Aldrich获得)作为这样一种过程的原料时，烷基化产物也是单一的对映体。在这类烷基化作用中可以使用多种亲电试剂，包括烯丙基卤，它们已经用于装配涉及本发明化合物的螺系统(Geninand Johnson，J.Amer.Chem.Soc.1148778(1992))。
桥连的螺环系统式2化合物(其中u＝1，v＝2，w＝0，x＝0，y＝2，z＝2)具备螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]核心，可以按照流程9制备。利用Fornicola等，J.Org.Chem.633528(1998)所报道的方法，在胺碱的存在下所生成的硝基乙酸乙酯阴离子可以与四氢吡喃-4-酮缩合。在催化氢化条件下同时还原硝基和烯烃，得到2-(4-烷基)甘氨酸酯。这种化合物可以用氢溴酸处理，得到二溴化物，它在碱性条件下环化为氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸。该酸用乙醇和硫酸处理，得到乙基氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。这种化合物然后用二异丙氨基锂去质子化，再与硝基乙烯进行Michael加成，得到乙基氮杂-7-(2-硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。用阮内镍还原硝基，继之以自发环化，得到螺内酰胺。该内酰胺用氢化铝锂处理，得到螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]，随后在吡咯烷氮上芳基化，生成本发明化合物。
流程9 式2化合物(其中u＝1，v＝2，w＝1，x＝0，y＝1，z＝2)具备螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]环系，可以按照流程10制备。四氢呋喃-3-基甲醇(Aldrich)向3-(溴甲基)四氢呋喃的转化可以通过甲磺酰化和随后用溴化锂处理来实现。甘氨酸乙酯与二苯酮亚胺的反应得到乙基3-氮杂-4，4-二苯基-丁-3-烯酸酯，它既保护胺，也活化亚甲基碳朝向烷基化。这种亚胺的烷基化作用可以按照Hansen，J.Org.Chem.63775(1998)的方法进行，先用叔丁醇钾去质子化，再与3-(溴甲基)四氢呋喃反应。在酸性条件下去保护，得到所需的2-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸酯。用氢溴酸处理可以实现四氢呋喃环的打开，得到二溴氨基酸中间体，在碱性条件下加热后环化为1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸。这种酸随后可以用乙醇和硫酸转化为乙基酯。然后用二异丙氨基锂去质子化和与硝基乙烯反应，可以进行烷基化。随后用阮内镍还原硝基，继之以借助本领域技术人员已知的方法的内酰胺化，得到螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮。用氢化铝锂处理内酰胺，得到所需的螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，随后在吡咯烷氮上芳基化，得到本发明化合物。
流程10 式2化合物(其中u＝1，v＝2，w＝1，x＝0，y＝2，z＝2)具备螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]核心，可以按照与相应的螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]相似的方式制备，参见流程11。借助前面关于乙基1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯所讨论的方法，可以从(4-溴甲基)四氢吡喃生成乙基奎宁环-2-羧酸酯。必需的4-(溴甲基)四氢吡喃可以按照Burger，等，J.Am.Chem.Soc.725512(1950)、Thomas，等，J.Pharm.Pharmacol.15167(1963)和J.Am.Chem.Soc.1158401(1993)中的方法制备。乙基奎宁环-2-羧酸酯然后可以用二异丙氨基锂去质子化，再与硝基乙烯反应。随后用阮内镍处理还原硝基继之以自发环化，直接得到螺内酰胺，即螺[氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮。这种内酰胺然后可以用氢化铝锂还原，得到所需的螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，然后在吡咯烷氮上芳基化。
流程11 替代合成方法可以利用不同的方法生成这些化合物。可以利用上述钯催化的偶联方案的替代选择。例如，有机合成领域技术人员将认识到，借助很多常见胺合成法的任意一种可以生成一个或多个含氮环。因而，芳基胺可以与被保护的环状胺衍生物反应(参见流程12)，后者含有两个反应性亲电体，生成N-芳基二氮杂螺化合物。多种亲电试剂参与这类化学(例如卤化物和磺酸酯经由亲核置换，醛经由还原性胺化，酯和其他酸衍生物经由酰基取代，继之以还原)。
流程12 E＝CH2Z(其中Z＝X或磺酸酯)，CHO，CO2R必需的双亲电试剂可以借助很多不同的方法合成。流程2、3和6都体现这类中间体(在与苄胺或氨的反应中)。Pedersen，等，J.Org.Chem.586966(1993)和Berkowitz，等，J.Org.Chem.601233(1995)都报道了N-酰基α-氨基酯的二阴离子的烷基化作用。这些烷基化作用也可以用于N-芳基二氮杂螺化合物的合成。因而，商业上可获得(Acros)的乙基2-吡咯烷酮-5-羧酸酯的二阴离子可以用溴乙酸乙酯烷基化，生成乙基5-(乙酯基甲基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯。使乙基5-(乙酯基甲基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯与芳基胺反应，可以生成第二螺环。所得2-芳基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-1，3，7-三酮可以用乙硼烷还原，得到7-芳基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。依赖于芳基的属性，可以改变合成步骤的顺序。同样，在特定方法中结合保护/去保护步骤可能是必要的。
多种芳基胺可用在流程12所述手段中。除了氨基吡啶和氨基嘧啶以外，3-氨基异唑也是商业上可获得的(Aldrich)。这提供合成N-异唑基二氮杂螺化合物的手段。利用Reiter，J.Org.Chem.522714(1987)所述方法还原相应的硝基化合物，可以制备异构的4-氨基异唑。5-元芳族环的其他氨基衍生物的实例包括3-氨基异噻唑，按照Holland，等，J.Chem.Soc.，7277(1965)制备，和4-氨基异噻唑，按照Avalos，等，An.Quim.72922(1976)制备。因而，可以生成本发明的多种N-芳基二氮杂螺化合物，其中芳基是五-元杂环。
III.药物组合物本文所述化合物可以被结合到药物组合物中，用于戒烟、治疗药物成瘾或者治疗或预防与停药有关的肥胖。本文所述药物组合物包括一种或多种式1或2化合物和/或其药学上可接受的盐。可以采用旋光活性化合物的外消旋混合物或纯对映体。
化合物给药的方式可以各不相同。组合物优选地是口服给药的(例如以液体形式在溶剂内，例如水性或非水性液体，或者在固体载体内)。优选的口服给药组合物包括丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂和溶液，包括硬明胶胶囊剂和定时释放胶囊剂。组合物可以被配制成单元剂型，或者多重或亚单元剂量。优选的组合物是液体或半固体形式。可以使用包括液体药学惰性载体的组合物，例如水，或其他药学上可相容的液体或半固体。这类液体和半固体的使用是本领域技术人员熟知的。
组合物也可以经由注射给药，也就是静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内。静脉内给药是优选的注射方法。适合于注射的载体是本领域技术人员所熟知的，包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸盐缓冲盐水。化合物也可以通过输注或注射给药(例如在药学上可接受的液体或液体混合物中的悬液或乳液)。
制剂也可以利用其他手段给药，例如透皮(例如采用透皮贴剂，利用商业上可从Novartis and Alza Corporation获得的技术)。可用于透皮给药的制剂是本领域技术人员熟知的。化合物也可以如下给药吸入(例如鼻用气雾剂，或者采用Brooks等的美国专利No.4,922,901所述类型的递送装置，其公开内容全文引用在此)；局部(例如洗剂)；或直肠。尽管给予化合物的原始活性化学品形式是可能的，不过优选地呈递每种化合物的药物组合物或制剂形式，供高效和有效的给药。
给予这类化合物的示范方法对技术人员而言将是显而易见的。这些制剂的有用性可以依赖于所使用的特定组合物和接受治疗的特定受治疗者。这些制剂可以含有液体载体，它可以是油性的、水性的、乳化的或者含有某些适合于给药方式的溶剂。
组合物可以被间歇性或者按递进的、连续的、恒定的或受控的速率对温血动物(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)给药，但是有利地是对人类给药的。另外，药物制剂给药的天数和每天次数可以各不相同。
优选地，在给药后，活性成分相互作用于受治疗者体内控制多巴胺释放的受体部位。这些化合物可以是α4β2亚型和影响多巴胺释放的那些NNR亚型的拮抗剂，只要有效控制多巴胺释放所需的有效浓度至少在数量级上小于显著影响α4β2受体所需浓度。在一种实施方式中，这些化合物是部分拮抗剂，部分拮抗作用允许这些化合物导致相对于完全拮抗剂而言所优选的副作用行为。
这些化合物在部分程度上抑制多巴胺释放的能力是尤其显著的，这表明这些化合物能够用于干扰多巴胺报答系统，从而治疗受其介导的障碍。这类障碍包括精神作用物质滥用、烟草使用和伴随停药的增重。
因而，本文所述化合物是可用于治疗滥用物质依赖的替代选择，所述滥用物质包括酒精、苯丙胺类、巴比妥类、苯并二氮杂类、咖啡因、大麻碱类、可卡因、致幻剂、阿片类、苯环利定和烟草，和治疗进食障碍，例如发生在停药后的肥胖，同时减少与精神运动刺激剂使用有关的副作用(激动、失眠、成瘾等)。
这些化合物也有利地影响CNS的功能，影响的方式被设计成优化对多巴胺释放具有作用的有关受体亚型的作用，同时最小化对肌肉型受体亚型的作用。
优选地给予组合物，以便活性成分相互作用于影响或发生多巴胺产生的区域。本文所述化合物在非常低的浓度下非常有力地影响多巴胺产生和/或分泌，并且是非常有效的(也就是说，它们在有效的程度上抑制多巴胺产生和/或分泌)。
在某些环境中，可以采用本文所述化合物作为药物组合物的一部分，其中含有其他旨在预防或治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的化合物。除了有效量的本文所述化合物以外，药物组合物还可以包括各种其他组分作为添加剂或助剂。在有关环境中采用的药学上可接受的组分或助剂的实例包括抗抑郁剂、抗氧化剂、自由基清除剂、肽类、生长因子、抗生素、制菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎剂、退热剂、定时释放粘合剂、麻醉剂、甾类、维生素、矿物质和皮质甾类。这类组分可以提供额外的治疗益处，影响药物组合物的治疗作用，或者防止作为药物组合物给药结果而引发的任何潜在副作用。
化合物的适当剂量是有效预防患者障碍症状发生或者治疗一些障碍症状的量。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”意味着该量足以引起所需的药理或治疗作用，从而有效预防或治疗该障碍。
化合物的有效量是足以穿越受治疗者血脑屏障、与受治疗者脑中有关受体部位结合并且活化有关烟碱受体亚型(例如拮抗或者在部分程度上拮抗多巴胺产生和/或分泌，从而有效预防或治疗该障碍)的量。障碍的预防表现为延迟障碍症状的发生。障碍的治疗表现为减少与该障碍有关的症状或者改善障碍症状的复发。优选地，有效量足以获得所需结果，但是不足以导致可感知的副作用。
有效剂量可以因多种因素而异，例如患者的条件、障碍症状的严重性和药物组合物给药的方式。就人类患者而言，典型化合物的有效剂量一般要求给予化合物足以减少多巴胺释放的量，但是该量应当不足以诱导对骨骼肌和神经节的作用至任意显著的程度。化合物的有效剂量当然将因患者而异，但是一般包括开始出现所需治疗作用(也就是多巴胺产生和/或分泌被充分降低)的量，但是低于观察到肌肉作用的量。
在浓度至少大于抑制多巴胺或其他神经递质释放所需的那些的情况下，化合物当按照本文所述方法采用有效量时对某些有关烟碱受体是选择性的，但是不会显著活化与不可取副作用有关的受体。这意味着，在浓度高于抑制多巴胺产生和/或释放所需的5倍，优选高于100倍，更优选高于1,000倍的情况下，化合物有效预防和/或治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖(主要但不必是与药物或烟碱停用有关的肥胖)的特定剂量在本质上对引起某些神经节型烟碱受体活化是无效的。在浓度大于抑制多巴胺产生和/或释放所需的那些情况下，本文所述某些化合物的这种排除那些负责心血管副作用的神经节型受体的选择性得到这些化合物缺乏活化肾上腺嗜铬组织烟碱功能的能力的证明。
就人类患者而言，典型化合物的有效剂量一般要求给予化合物的量为至少约1、经常至少约10、经常至少约25μg/24hr/患者。有效剂量一般不超过约500、经常不超过约400、经常不超过约300μg/24hr/患者。另外，有效剂量的给药是这样的，以便化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过500ng/mL，经常不超过100ng/mL。
本文所述化合物当按照本文所述方法采用有效量时能够在一定程度上预防CNS障碍的进展，改善CNS障碍的症状，在一定程度上改善CNS障碍的复发。这些化合物的有效量通常低于引起任何可感知的副作用所需阈浓度，例如那些涉及骨骼肌的作用。化合物可以在治疗窗中给药，其中治疗某些CNS障碍，避免某些副作用。理想地，本文所述化合物的有效剂量足以提供所需对CNS的作用，但是不足以(也就是不在足够高的水平下)提供不可取的副作用。优选地，化合物给药的剂量有效治疗CNS障碍，但是小于1/5、经常小于1/10引起某些副作用至任意显著程度所需的量。
最优选地，有效剂量是非常低的浓度，在该浓度下观察到出现最大作用和最小的副作用。浓度被测定为每体积有关组织的化合物量，通常提供化合物影响细胞因子产生的程度的量度。通常，这类化合物的有效剂量一般要求给予化合物的量小于5mg/kg患者体重。经常，本发明化合物给药的量小于约1mg/kg患者体重，通常小于约100μg/kg患者体重，但是经常在约10μg至小于100μg/kg患者体重之间。就在低浓度下不诱导对肌肉型烟碱受体的作用的化合物而言，有效剂量为小于5mg/kg患者体重；经常，这类化合物给药的量从50μg至小于5mg/kg患者体重。上述有效剂量通常代表作为单剂给药或者作为在24小时内给药的一剂或多剂的量。
就人类患者而言，典型化合物的有效剂量一般要求给予化合物的量为至少约1、经常至少约10、经常至少约25μg/24hr/患者。就人类患者而言，典型化合物的有效剂量要求给予化合物不超过约500、经常不超过约400、经常不超过约300μg/24hr/患者。另外，有利地给予有效剂量的化合物，以便化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过500pg/mL，经常不超过300pg/mL，经常不超过100pg/mL。当采用这样一种方式时，这些化合物是剂量依赖性的，因此当采用低浓度时抑制细胞因子产生和/或分泌，但是不表现在更高浓度下的那些抑制作用。这些化合物当采用低于引发与副作用有关的烟碱受体亚型活化至任意显著程度所需的量时，表现多巴胺产生和/或分泌抑制作用。
IV.使用化合物和/或药物组合物的方法这些化合物能够用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖，例如与停药有关的肥胖。这些化合物也能够用作辅助疗法，与控制上述类型疾病和障碍的现有疗法联合。在这类情形中，优选以这样一种方式给予活性成分，优化对多巴胺产生和/或分泌的作用，同时最小化对受体亚型的作用，例如与肌肉和神经节有关的那些。这可以通过靶向药物递送和/或调节剂量来完成，以便获得所需效果，而不满足实现显著副作用所需的阈剂量。
这些化合物在不影响α4β2受体的浓度下，具有结合、在大多数环境中拮抗或在部分程度上拮抗患者脑中除α4β2受体以外的一种或多种调控多巴胺释放的烟碱受体的能力。因此，这类化合物具有表现烟碱药理学的能力，特别是充当多巴胺拮抗剂。典型用于实施本发明的化合物的受体结合常数一般超过约0.1nM，经常超过约1nM，经常超过约10nM。这类典型化合物的受体结合常数一般小于约1μM，经常小于约100nM，经常小于约50nM。受体结合常数提供化合物结合患者某些脑细胞中一半有关受体部位的能力的量度。参见Cheng，等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
这些化合物当采用本文所述有效量时，对于某些有关烟碱受体而言是选择性的，但是不显著活化与不可取副作用有关的受体。这意味着化合物有效抑制多巴胺产生和/或释放的特定剂量在本质上没有引发某些神经节型烟碱受体的效果。本发明化合物排除负责心血管副作用的那些受体的选择性得到这些化合物活化缺乏活化肾上腺嗜铬组织烟碱功能的能力的证明。
这些化合物证明有微弱的导致表达肌肉型烟碱乙酰胆碱受体的细胞制备物中同位素铷离子流出烟碱受体的能力。因而，这些化合物表现极高(也就是大于约100μM)的受体活化常数或EC50值(也就是提供化合物活化患者骨骼肌中一半有关受体部位所需浓度的量度)。一般而言，典型的优选用于实施本发明的化合物活化同位素铷离子流出小于由S(-)烟碱所提供的最大值的10％，经常小于5％。
因此，这些化合物有效抑制多巴胺产生和/或释放，能够用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖，有效浓度不足以引发任何可感知的副作用，降低对于据信反映心血管系统影响的制备物的影响或者对于骨骼肌的影响证明了这一点。因此，这些化合物的给药提供这样一种治疗窗，其中实现药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的治疗，避免副作用。也就是说，本发明化合物的有效剂量足以提供所需的多巴胺产生和/或分泌拮抗作用，但是不足以(也就是不以足够高的水平)提供不可取的副作用。优选地，这些化合物在给予小于1/3、经常小于1/5、经常小于1/10的足以导致任何副作用至显著程度的量之后，导致药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的治疗。
下列实施例供阐述本发明，不应被解释为限制发明。在这些实施例中，所有份数和百分比均以重量计，另有注解除外。反应收率以摩尔百分比报道。在下列实施例中使用若干商业上可获得的原料。3-溴吡啶、3，5-二溴吡啶、5-溴烟酸、5-溴嘧啶和4-戊烯-2-醇来自AldrichChemical Company或Lancaster Synthesis Inc。2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶购自Maybridge Chemical Company Ltd。(R)-(+)-氧化丙烯来自Fluka Chemical Company，(S)-(-)-氧化丙烯来自AldrichChemical Company。柱色谱使用Merck硅胶60(70-230目)或氧化铝(活化，中性，Brockmann I，标准级，约150目)。压力反应在带有Ace-Thread的重质玻璃压力试管(185mL容量)中进行，活塞阀门可从Ace Glass Inc获得。通常利用高温硅油浴加热反应混合物，温度表示油浴温度。在下列实施例中使用下列缩写CHCl3表示氯仿，CH2Cl2表示二氯甲烷，CH3OH表示甲醇，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，EtOAc表示乙酸乙酯，THF表示四氢呋喃，Et3N表示三乙胺。
V.测定法结合测定法按照Dull等的U.S.专利No.5,597,919所述技术测定这些化合物结合有关受体部位的能力。利用Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)的方法从IC50值计算抑制常数(Ki值)。就α4β2亚型而言，本申请中每种实施例的Ki值小于1μM，表明本发明化合物与该受体紧密结合。
Log P值的测定Log P值用于评估化合物穿越血脑屏障的相对能力(Hansch，等，J.Med.Chem.111(1968))，利用Molecular Simulations，Inc的Cerius2软件包3.5版计算之。
多巴胺释放的测定利用Dull等的U.S.专利No.5,597,919所述技术测量多巴胺释放。释放以导致最大效应的(S)-(-)-烟碱浓度下所得释放百分比表示。所报道的EC50值以nM表示，Emax代表在百分比基础上相对于(S)-(-)-烟碱而言的释放量。
多巴胺释放的拮抗作用也可以利用下列文献所述测定法评价Grady等，“Characterization of nicotinic receptor mediated[3H]dopamine release from synaptosomes prepared from mousestriatum，”J.Neurochem.59848-856(1992)和Soliakov andWonnacott，“Voltage-sensitive Ca2+channels involved innicotinic receptor-mediated[3H]dopamine release from ratstriatal synaptosomes，”J.Neurochem.67163-170(1996)。
铷离子释放的测定利用Bencherif等，JPET 2791413-1421(1996)所述技术测量铷的释放。所报道的EC50值以nM表示，Emax值代表在百分比基础上相对于300μM四甲基铵离子而言的铷离子释放量。
肌肉受体相互作用的测定按照Dull等的U.S.专利No.5,597,919所述技术进行这些化合物与肌肉受体相互作用的测定。个别化合物的最大活化(Emax)被测定为由(S)-(-)-烟碱所诱导的最大活化的百分比。所报道的Emax值代表在百分比基础上相对于(S)-(-)-烟碱而言的释放量。
神经节受体相互作用的测定按照Dull等的U.S.专利No.5,597,919所述技术进行这些化合物与神经节受体相互作用的测定。个别化合物的最大活化(Emax)被测定为由(S)-(-)-烟碱所诱导的最大活化的百分比。所报道的Emax值代表在百分比基础上相对于(S)-(-)-烟碱而言的释放量。
选择性利用已知方法比较这些化合物与不同受体的结合，可以评价这些化合物对于既定受体的选择性。
VI.合成实施例下列合成实施例供阐述本发明，不应被解释为限制发明。在这些实施例中，所有份数和百分比均以重量计，另有注解除外。反应收率以摩尔百分比报道。
实施例1样品No.1是7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐，按照下列技术制备硝基乙烯按照Ranganathan，等，J.Org.Chem.451185(1980)所报道的方法制备硝基乙烯。
2-(2-硝基乙基)-1-苄基吡咯烷-2-羧酸乙基酯在氮气氛下，将二异丙胺(4.34g，6.01mL，42.9mmol)的无水THF(50mL)溶液在冰浴中冷却，用注射器加入正丁基锂(17.1mL 2.5M己烷溶液，42.8mmol)。除去冰浴，先将二异丙氨基锂溶液升温至环境温度，再用套管转移至搅拌着的乙基(S)-N-苄基吡咯烷-2-羧酸酯(10.0g，42.9mmol)(Fluka)的无水THF(50mL)溶液中，保持在-78℃氮下。加入历时10min。在-78℃下搅拌另外30min后，将烯醇化物溶液(经由套管)用硝基乙烯(3.13g，42.9mmol)的无水THF(20mL)溶液处理。然后将混合物在-78℃下搅拌1h。然后加入饱和氯化铵水溶液(在-78℃下)，将混合物升温至环境温度，用乙酸乙酯萃取(4×30mL)。将萃取液干燥(K2CO3)，旋转蒸发浓缩。残余物经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱纯化，用9∶1(v/v)己烷/乙酸乙酯洗脱。浓缩所选择的级分，得到10.0g(76.3％)粘性黄褐色油。
6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮在氢化瓶中，将阮内镍(～2g)加入到乙基2-(2-硝基乙基)-1-苄基吡咯烷-2-羧酸酯(6.00g，19.6mmol)的绝对乙醇(200mL)溶液中。在Parr氢化仪器中，将混合物在氢气氛(50psi)下摇动12h，通过C盐垫过滤，旋转蒸发浓缩。GCMS分析表明氢化产物是伯胺与胺向酯环化所得内酰胺的混合物。将该混合物溶于甲苯(150mL)。加入催化量的对-甲苯磺酸(～30mg)，在氮气氛下将混合物在回流下加热24h。蒸发甲苯后，残余物(根据GCMS，现在完全是内酰胺)结晶，得到4.20g(93.1％)黄褐色固体(mp152-153℃)。
1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在氩下，将氢化铝锂(1.98g，52.2mmol)逐份加入到冰浴冷却的6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮(4.00g，17.4mmol)的无水THF(100mL)溶液中。用回流冷凝器代替加液漏斗，将混合物在回流下加热24h。将混合物冷却至0℃，用10M氢氧化钠水溶液逐滴处理(小心放热反应)，直至氢的放出停止和铝酸盐为颗粒状。将混合物在0℃下搅拌1h，通过C盐过滤。将滤液干燥(K2CO3)，浓缩，留下3.60g(95.7％)粘性无色液体。
1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在氩下，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(2.00g，9.26mmol)、3-溴吡啶(1.38g，8.73mmol)、叔丁醇钾(2.50g，22.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.318g，0.347mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.324g，0.520mmol)与无水甲苯(50mL)的混合物置于压力试管中。将混合物在90℃(浴温)下搅拌和加热24h，冷却。加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(6×25mL)。将萃取液干燥(K2CO3)，浓缩。残余物经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱处理，用6∶4(v/v)氯仿/丙酮洗脱，浓缩所选择的级分后得到1.80g(66.2％)浅褐色油。
7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐将盐酸水溶液(0.5mL，12M)和10％披钯碳(0.100g)加入到1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(1.0g，3.41mmol)的甲醇(30mL)溶液中。在Parr氢化仪器中，将混合物在氢气氛(50psi)下摇动24h，通过C盐过滤。旋转蒸发浓缩滤液，经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱处理。用0.01∶1∶9(v/v)氨水/甲醇/氯仿洗脱，浓缩所选择的级分，得到0.650g(93.8％)粘性褐色的油。将一部分(300mg，1.48mmol)该产物用盐酸水溶液(2mL)处理。借助反复用小体积乙醇(～5mL)处理和旋转蒸发，共沸除去水。使所得固体从热异丙醇中重结晶，得到360mg(88.2％)微细的黄褐色晶体。
实施例2样品2是1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷二盐酸盐，按照下列技术制备6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯将二碳酸二叔丁酯(1.45g，6.64mmol)加入到1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(1.30g，6.01mmol)与三乙胺(1mL)的二氯甲烷(25mL)溶液中，将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)上，用氯仿萃取(4×25mL)。将萃取液干燥(K2CO3)，旋转蒸发浓缩。残余物经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱处理，洗脱，浓缩所选择的级分后得到1.85g(97.4％)粘性无色的油。
2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯将6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯(1.70g，5.37mmol)的甲醇(30mL)溶液与10％披钯碳(50mg)混合。在Parr氢化仪器中，将混合物在氢气氛(50psi)下摇动8h，通过C盐过滤。借助旋转蒸发和高真空处理浓缩滤液，留下1.26g粘性浅褐色油(＞100％)，纯度足以用于随后的反应。
6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯在氩下，将2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯(1.00g，～4.4mmol)、3-溴吡啶(0.736g，4.66mmol)、叔丁醇钾(1.22g，10.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.155g，0.169mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.158g，0.254mmol)与无水甲苯(25mL)的混合物置于压力试管中。将混合物在180℃(浴温)下搅拌和加热8h，冷却。薄层分析表明发生非常微小的转化。加入第二批所有试剂，数量与第一批相等，除了向压力试管加入叔丁基2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯以外，将试管返回到加热浴达另外8h。似乎仍然发生相对微小的反应，因此加入第三批试剂，继续加热(180℃)达第三个8h。加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(6×25mL)。将萃取液干燥(K2CO3)，浓缩。残余物经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱处理，用6∶4(v/v)氯仿/丙酮洗脱，浓缩所选择的级分后得到150mg(～11％)浅褐色油。
1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐将叔丁基6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(100mg，0.330mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液与1mL 12M盐酸在环境温度下迅速搅拌1h，在此期间两相混合物变为单相。蒸发二氯甲烷，将残余物溶于水(3mL)，用碳酸钾调至强碱性(pH 9)。将混合物用氯化钠饱和，用氯仿萃取(4×10mL)。将萃取液干燥(K2CO3)，浓缩，先旋转蒸发，再高真空处理。根据GCMS，所得粘性褐色的油是98％纯的，重50mg(73％)。将该游离碱样品(40mg，0.20mmol)溶于10滴12M盐酸。借助反复用小体积乙醇(～5mL)处理和旋转蒸发，共沸除去水。使所得固体从热异丙醇中重结晶，得到40mg(72％)微细的黄褐色晶体(mp170-175℃)。
实施例3样品3是1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，按照下列技术制备1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷将7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(30mg，0.15mmol)溶于98％甲酸(0.5mL)和甲醛(1mL，28％水溶液)。将反应混合物加热至回流达8h。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH9-10，用氯仿萃取(4×3mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到30mg所需化合物(93.6％)，为浅褐色液体。
实施例4样品4是1-甲基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，按照下列技术制备5-溴-3-乙氧基吡啶在氮气氛下，在0-5℃下将钠(4.60g，200mmol)加入到绝对乙醇(100mL)中，使搅拌着的混合物历经18h升温至环境温度。向所得溶液加入3，5-二溴吡啶(31.5g，133mmol)，继之以DMF(100mL)。将混合物在70℃下加热48h。将褐色混合物冷却，倒入水(600mL)中，用醚萃取(3×500mL)。合并醚萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩。经过真空蒸馏纯化，得到22.85g(85.0％)油，在2.8mmHg下的bp89-90℃(文献值为在5mmHg下的bp111℃，参见K.Clarke，等，J.Chem.Soc.1885(1960))。
1-苄基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在装有磁搅拌杆的50mL圆底烧瓶中，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(500.0mg，2.4mmol)溶于无水甲苯(15mL)。向溶液通入缓慢的氮流。向搅拌着的溶液加入3-溴-5-乙氧基吡啶(513.8mg，2.55mmol)、叔丁醇钾(1039.0mg，9.26mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(86.4mg，0.14mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.6mg，0.06mmol)，同时继续用氮净化。中断氮流，将烧瓶密封，在90℃下加热8h。将反应冷却，旋转蒸发除去溶剂。将所得残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用氯仿萃取(4×25mL)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩至浓稠的深色物。经过柱色谱纯化，使用甲醇/氯仿(2∶98，v/v)作为洗脱剂，得到0.54g所需化合物，为浅褐色粘性液体(69％)。
7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在压力瓶中，向1-苄基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(540mg，1.6mmol)的乙醇(25mL)溶液加入浓HCl(1mL)和Pearlman催化剂(Pd(OH)2，20％披钯碳，50mg)。将溶液在50psi氢气下摇动8h。通过C盐过滤除去催化剂，滤饼用乙醇(20mL)洗涤。旋转蒸发除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-9。加入固体氯化钠(2g)，混合物用氯仿萃取(4×20mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到360.7mg所需化合物，为浅褐色粘性液体(91.1％)。
1-甲基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在氮下，向搅拌着的7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(360.4mg，1.4mmol)在37％甲醛水溶液(4mL)中的溶液加入98％甲酸(2mL)。将反应混合物加热至回流达8h。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-9，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到粘性褐色液体。利用Kugelrohr仪器蒸馏(2mm，180℃)，得到非常浅的奶油色糖浆物(340mg，89.3％)。
实施例5样品5是1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，按照下列技术制备3-溴-5-苯氧基吡啶在0℃氮下，将氢化钠(1.35g 80％矿物油分散体，45.0mmol)加入到搅拌着的苯酚(4.26g，45.3mmol)的DMF(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌3h，用3，5-二溴吡啶(4.0g，16.9mmol)处理，在100℃下加热48h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(100mL)与5M氢氧化钠(10mL)的混合物，用醚萃取(3×60mL)。合并醚萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发至淡黄色半固体(4.9g)。经过硅胶(200g)色谱处理，以己烷/乙酸乙酯/氯仿(8∶1∶1，v/v)作为洗脱剂，得到2.86g(68％收率)无色的油。
1-苄基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在装有磁搅拌杆的50mL圆底烧瓶中，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(500.0mg，2.4mmol)溶于无水甲苯(15mL)。向溶液通入缓慢的氮流。向搅拌着的溶液加入3-溴-5-苯氧基吡啶(636.8mg，2.55mmol)、叔丁醇钾(1039.0mg，9.26mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(86.4mg，0.14mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.6mg，0.06mmol)，同时继续用氮净化。中断氮流，将烧瓶密封，在90℃下加热8h。将反应冷却，旋转蒸发除去溶剂。将所得残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用氯仿萃取(4×25mL)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩至浓稠的深色物。经过柱色谱纯化，使用甲醇/氯仿(2∶98，v/v)作为洗脱剂，得到0.70g所需化合物，为浅褐色粘性液体(78.6％)。
7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在压力瓶中，向1-苄基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(690mg，1.79mmol)的乙醇(25mL)溶液加入浓HCl(1mL)和Pearlman催化剂(Pd(OH)2，20％披钯碳，50mg)。将溶液在50psi氢气下摇动8h。通过C盐过滤除去催化剂，滤饼用乙醇(20mL)洗涤。旋转蒸发除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-9。加入固体氯化钠(2g)，溶液用氯仿萃取(4×20mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到490mg所需化合物，为浅褐色粘性液体(92.7％)。
1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在氮下，向搅拌着的7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(420mg，1.42mmol)在37％甲醛水溶液(5mL)中的溶液加入98％甲酸(3mL)。将反应混合物加热至回流达8h。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-9，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到浓稠褐色粘性液体。利用Kugelrohr仪器蒸馏(2mm，180℃)，得到非常淡的奶油色糖浆物(400mg，90.9％)。
1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐将1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(200mg，0.65mmol)溶于浓HCl(1mL)，声波处理5min。反复用少量乙醇共沸蒸发，除去过量酸和水。得到淡黄色固体。将该固体溶于微量绝对乙醇(～1mL)，然后滴加醚，直至溶液变得不透明。在冰箱中冷却过夜，生成奶油色晶体，过滤，用醚洗涤，在真空烘箱中干燥，得到210mg(85.4％)纯的二盐酸盐，m.p.180-191℃。
实施例6样品6是1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]二盐酸盐，按照下列技术制备(3-氧杂环戊烷基)甲基甲磺酸酯在0℃N2气氛下，向搅拌着的(3-氧杂环戊烷基)甲烷-1-醇(25g，245mmol)与三乙胺(34.37mL，245mmol)的无水二氯甲烷(250mL)溶液滴加甲磺酰氯(18.94mL，245mmol)。升温至室温后，将反应混合物搅拌过夜，然后加入饱和NaHCO3溶液(100mL)，将混合物搅拌另外30min。分离两相混合物，弃去有机层。水层用二氯甲烷萃取(3×25mL)，合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到42.16g(3-氧杂环戊烷基)甲基甲磺酸酯(99％)，为浅褐色液体。
3-(溴甲基)氧杂环戊烷向搅拌着的(3-氧杂环戊烷基)甲基甲磺酸酯(42.16g，239.5mmol)的无水丙酮(600mL)溶液加入溴化锂(101.7g，1198mmol)。将反应混合物加热至回流达3h，然后冷却，旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于水(200mL)，用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到浅褐色液体。在70℃和1mm压力下蒸馏，得到33.00g(86.77％)3-(溴甲基)氧杂环戊烷，为无色液体。
3-氮杂-4，4-二苯基-丁-3-烯酸甲酯在室温N2下，向搅拌着的甘氨酸甲酯盐酸盐(17.49g，139mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液一次性加入二苯基亚胺(25.00g，137mmol)。将反应混合物搅拌24h，在此期间沉淀出氯化铵。加入水(20mL)，分离各层。有机层用饱和Na2CO3溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到～35g浓稠浅褐色糖浆物(99％纯)，收率～100％。无需进一步纯化即可用于下一反应。
3-(3-氧杂环戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯在N2下，向搅拌着的3-氮杂-4，4-二苯基-丁-3-烯酸甲酯(23.00g，90mmol)的无水DMF(25mL)与甲苯(25mL)溶液一次性加入叔丁醇钾(10.20g，90mmol)。将反应混合物搅拌15min；颜色从黄色变为深红褐色。然后历经30min经由套管加入3-(溴甲基)氧杂环戊烷(15g，90mmol)的DMF(20mL)与无水甲苯(20mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌另外16h。然后向反应混合物加入1N HCl(100mL)，搅拌另外30min。混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将水层用固体K2CO3碱化至pH 8-9，然后用固体NaCl饱和，用乙酸乙酯萃取(4×50mL)。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到3-(3-氧杂环戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯(10g，59.37％)，为褐色液体。
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯将3-(3-氧杂环戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯(6.00g，3.46mmol)置于密封的压力试管中，然后加入48％HBr水溶液(20mL)，溶液用HBr气饱和。将试管小心地密封，在110-120℃下加热8h。然后将反应冷却，内容物转移至含有20mL水的250mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去过量酸，得到半固体褐色物。然后在0℃下加入30％氢氧化铵水溶液(150mL)，将混合物在轻微回流下加热4h。旋转蒸发除去溶剂，得到褐色固体，然后溶于绝对乙醇(50mL)。加入浓H2SO4(10mL)，使溶液回流8h。将内容物在冰浴中冷却，然后用浓NaHCO3溶液碱化至pH8-9，用氯仿萃取(4×40mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，浓缩，得到褐色-黑色液体，利用Kugelrohr仪器蒸馏(1mm，140℃)，得到无色液体(4g，68.25％)，为1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯的内外异构体混合物。
1-氮杂-2-(硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯在0℃N2气氛下，从二异丙胺(2.078g，20.53mmol)与正丁基锂(8.21mL，20.53mmol)的无水THF(20mL)溶液制备二异丙氨基锂(LDA)。在-78℃N2气氛下，历经15min经由套管向搅拌着的1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯的内外异构体混合物(2.67g，15.79mmol)的无水THF(35mL)溶液加入LDA溶液。将反应混合物搅拌另外40min。然后历经15min经由套管向反应混合物滴加硝基乙烯(1.45g，20.53mmol)的无水THF(20mL)溶液。在-78℃下搅拌2h后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(5×25mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到3.82g所需产物(86％纯)，为浅褐色液体，无需进一步纯化即可用于下一步。
2′H-螺[氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在氢解瓶中，将1-氮杂-2-(硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯(3.82g，86％纯，15.78mmol)溶于乙醇(50mL)。加入催化量的阮内镍，在Parr仪器上对混合物进行50psi氢解达16h。通过C盐塞过滤除去催化剂，用乙醇(20mL)洗涤。加入催化量(5mg)的对-甲苯磺酸，使反应混合物回流12h。旋转蒸发除去溶剂，得到浅褐色固体。将其溶于浓NaHCO3溶液(10mL)，用NaCl饱和，用氯仿萃取(4×40mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到浅褐色固体。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(9∶1∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到1.96g(75％)2′H-螺[氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮，为奶油色固体(m.p.98℃)。
螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在0℃N2气氛下，向2′H-螺[氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(1.00g，6.02mmol)的无水THF(20mL)溶液加入氢化铝锂(647mg，17.7mmol)，将混合物回流24h。将反应混合物在冰浴中冷却，然后加入醚(20mL)。滴加5M NaOH溶液淬灭过量氢化物。通过C盐塞过滤除去所得固体铝酸盐。将滤液干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到800mg螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，为无色液体(87.43％)。
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]二盐酸盐在用氩冲洗过的密封试管中，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](300mg，1.98mmol)、3-溴吡啶(344mg，2.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54.57mg，0.0654mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(74.22mg，0.131mmol)与叔丁醇钾(668.8mg，5.96mmol)在无水甲苯(20mL)中的混合物在90℃下加热8h。将反应冷却至0℃，内容物转移至100mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3溶液(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到深色糖浆物。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到350mg(79.0％)1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，为浅褐色糖浆物。将一部分游离碱(200mg)转化为盐酸盐，从异丙醇和乙醇中结晶，得到200mg(76％)浅褐色固体(m.p.232°-236℃)。
实施例7样品7是1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技术制备1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在氩下，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](50mg，0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg，0.009mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(12mg，0.018mmol)、叔丁醇钾(147mg，1.2mmol)与5-溴-3-乙氧基吡啶(73mg，0.36mmol)在无水甲苯(5mL)中的混合物置于密封的试管中，在160℃下加热17h。将反应冷却至0℃，内容物转移至100mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3溶液(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到深色糖浆物。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到28mg(27％)1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，为粘性褐色的油。
实施例8样品8是1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技术制备
1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在密封的试管中，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](50mg，0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg，0.009mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(12mg，0.018mmol)、叔丁醇钾(147mg，1.3mmol)与5-溴-3-苯氧基吡啶(90mg，0.36mmol)在无水甲苯(5mL)中的混合物在160℃氩下加热17h。将反应冷却至0℃，内容物转移至100mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3溶液(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到深色糖浆物。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到55.8mg 1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](5 2％)，为粘性黄褐色油。
实施例9样品9是1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技术制备1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在氩下，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](100mg，0.06mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，0.0018mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(24mg，0.0036mmol)、叔丁醇钾(300mg，2.6mmol)与5-溴嘧啶(114mg，0.7mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物置于密封的试管中，在125℃下加热17h。将反应冷却至0℃，内容物转移至100mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到深色糖浆物。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到49.0mg1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](32％)，为粘性褐色的油。
实施例10
样品10是1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技术制备奎宁环-2-羧酸乙酯按照Ricciard i和Doukas所述方法(Heterocycles 24971(1986))制备用于这种合成的奎宁环-2-羧酸乙酯。我们也已制备了奎宁环-2-羧酸乙酯，利用类似于1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯的合成所用化学法，但是使用4-(溴甲基)烷代替3-(溴甲基)氧杂环戊烷。
2-(2-硝基乙基)奎宁环-2-羧酸乙酯在0℃N2下，从二异丙胺(193.53mg，1.91mmol)和正丁基锂(0.764mL，1.91mmol)制备二异丙氨基锂。在-78℃下，将其经由套管加入到搅拌着的乙基奎宁环-2-羧酸酯(320mg，1.74mmol)的无水THF(10mL)溶液中。1h后，向反应混合物滴加硝基乙烯(140.41mg，1.91mmol)的THF(5mL)溶液。在-78℃下搅拌2h后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(5×25mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到325mg(70％纯)乙基2-(2-硝基乙基)奎宁环-2-羧酸酯，为浅褐色液体，无需进一步纯化即可用于下一步。
2′H-螺[氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在Parr仪器上，对2-(2-硝基乙基)奎宁环-2-羧酸乙酯(320mg)的乙醇(10mL)溶液进行50psi氢解达16h，使用阮内镍作为催化剂。通过C盐塞过滤除去催化剂，用乙醇(20mL)洗涤。加入催化量(5mg)的对-甲苯磺酸，使反应混合物回流12h。旋转蒸发除去溶剂，得到浅褐色固体。将其溶于浓NaHCO3溶液(10mL)，用NaCl饱和，用氯仿萃取(4×40mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到浅褐色固体。经过色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到120mg(38.2％)所需化合物，为浅奶油色固体(m.p.103-105℃)。
螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]在0℃N2气氛下，向2′H-螺[氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(100mg，0.55mmol)的无水THF(10mL)溶液加入氢化铝锂(74mg，1.94mmol)，使混合物回流24h。将反应混合物在冰浴中冷却，然后加入醚(20mL)。滴加5M NaOH溶液淬灭过量氢化物。通过C盐塞过滤除去所得固体铝酸盐。将滤液干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到83mg螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，为无色液体(90％)。
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]在氩下，将搅拌着的螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷](80mg，0.48mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26.47mg，0.024mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(30mg，0.048mmol)与叔丁醇钾(215mg，1.92mmol)的无水甲苯(15mL)溶液置于密封的试管中，在90℃下加热16h。将反应冷却至0℃，内容物转移至100mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到深色糖浆物。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到102mg(85.7％)1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，为浅褐色糖浆物。
实施例11样品11是1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]，按照下列技术制备2-(2H，3H，5H-4-烯基)-2-硝基乙酸乙酯在0℃氮下，向无水THF(20mL)缓慢加入四氯化钛(7.59g，40mmol)，制备2M四氯化钛的THF溶液。然后向所得溶液加入硝基乙酸乙酯(2.66g，20mmol)，将混合物搅拌5min。下面，一次性加入四氢-4H-吡喃-4-酮(2.00g，20mmol)。然后在0℃下历经2h滴加1.0M N-甲基吗啉的THF溶液(8.09g，80mmol)。然后使混合物升温至室温，搅拌18h。然后倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(5×40mL)。合并萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩。浓稠褐色糖浆物经过柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶9，v/v)作为洗脱剂，得到3.00g纯化合物，为浅褐色糖浆物(70％)。
2-(4-烷基)-2-氨基乙酸乙酯将阮内镍(～2g)加入到2-(2H，3H，5H-4-烯基)-2-硝基乙酸乙酯(2.50g，11.62mmol)的乙醇(50mL)与浓HCl(1mL)溶液中。在Parr仪器上对混合物进行50psi氢解达18h。小心通过C盐塞过滤除去催化剂。旋转蒸发除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH8-9，然后用NaCl饱和，用氯仿萃取(4×25mL)。合并萃取液，经K2CO3干燥，过滤，浓缩，得到2.40g(～100％)所需化合物，为黄褐色液体。
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸盐酸盐在压力试管中，将2-(烷基)-2-氨基乙酸乙酯(1.50g，8.02mmol)溶于48％HBr(10mL)，用HBr气饱和。将试管小心地密封，在120-130℃下加热12h。将反应冷却至室温，转移至250mL圆底烧瓶，旋转蒸发除去酸。将深色残余物溶于30％氨溶液(50mL)。将该混合物在室温下搅拌5h，直至完全环化为所需的酸。旋转蒸发除去氨溶液，得到浅褐色固体，将其重新溶于5mL水，在离子交换树脂上纯化，使用水和氨(30％水溶液)作为洗脱剂。合并含有所需酸的含氨级分，浓缩，得到纯的酸，转化为HCl盐，从异丙醇和二乙醚中结晶，得到1.21g(85％)奶油色固体(m.p.232℃变为褐色，在253-254℃下熔化)。
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯使1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸盐酸盐(1.20g，6.76mmol)的绝对乙醇(10mL)与浓硫酸(2mL)溶液回流8h。将反应混合物冷却，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9。将溶液用固体NaC l饱和，用氯仿萃取(4×20mL)。合并氯仿萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到浅褐色液体。经过Kugelrohr蒸馏纯化(120℃，2.5mm压力)，得到1.00g(90％)无色液体。
1-氮杂-7-(2-硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯在0℃N2气氛下，向二异丙胺(431.1mg，6.26mmol)的无水THF(5mL)溶液加入正丁基锂(1.70mL，6.26mmol)，制备二异丙氨基锂。将反应在室温下搅拌15min，然后在-78℃N2气氛下经由套管转移至搅拌着的乙基1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯(600mg，3.55mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后经由套管加入硝基乙烯(285.3mg，3.91mmol)的THF(10mL)溶液，将反应在-78℃下搅拌另外2h。然后用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应。使反应混合物升温至室温，然后用乙酸乙酯萃取(4×20mL)。合并级分，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到650mg浅褐色液体。经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(8∶2，v/v)洗脱，得到600mg(85％)黄褐色液体。
2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]-2′-酮将乙基1-氮杂-7-(2-硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯(550mg，2.27mmol)溶于乙醇(25mL)，在50psi下氢解18h，使用阮内镍作为催化剂。通过C盐塞过滤除去催化剂。旋转蒸发除去溶剂。将所得残余物溶于甲苯(50mL)，加入催化量的对-甲苯磺酸(10mg)。使溶液回流12h，然后旋转蒸发除去溶剂。将残余物加入到饱和NaHCO3溶液(10mL)中，用氯仿萃取(5×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，浓缩。残余物经过柱色谱纯化，使用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(9∶1∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到320mg(85％)纯化合物，为奶油色浓稠糖浆物。
2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]在0℃N2下，向搅拌着的2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]-2′-酮(300mg，1.80mmol)的无水THF(30mL)溶液加入LiAlH4(274.33mg，7.22mmol)。除去冰浴，使反应混合物回流24h。将反应混合物冷却至0℃，加入二乙醚(20mL)，滴加5M NaOH，同时恒定搅拌，直至所有未反应的LiAlH4固化。通过C盐过滤反应混合物，然后将滤液干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到250mg(70％)无色糖浆物。
1’-(3-吡啶基)-2’H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3’-吡咯烷]将2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷](100mg，0.66mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(30mg，0.020mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(45mg，0.040mmol)、叔丁醇钾(369mg，3.3mmol)、3-溴吡啶(114mg，0.72mmol)和无水甲苯(10mL)置于压力试管中，用氩冲洗。将试管小心地密封，在90℃下加热8h。将反应混合物冷却，转移至圆底烧瓶，旋转蒸发除去溶剂。将残余物倒入饱和NaHCO3溶液(5mL)中，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，经K2CO3干燥，过滤，旋转蒸发浓缩。残余物经过柱色谱纯化，使用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到130mg(86.7％)浅褐色糖浆物。暴露于光和空气后，产物变为深褐色。
实施例12和13样品12和13分别是(+)和(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，按照下列技术制备非对映体的7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷S-脯氨酸酰胺在氮气氛下，将三乙胺(6.0mL，43mmol)和氯磷酸二苯基酯(4.0mL，19mmol)按顺序加入到搅拌着的N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨酸(4.67g，21.7mmol)的二氯甲烷(100mL)悬液中。在环境温度下搅拌1.5h后，将反应混合物用7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(4.40g，21.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液处理。将混合物在环境温度下搅拌3天。然后加入氢氧化钠溶液(30mL，5M)。搅拌另外1小时后，将混合物倒入含有氯仿(30mL)和水(30mL)的分液漏斗中。剧烈摇动混合物，分离各层。合并有机层和水层的30mL氯仿萃取液，干燥(MgSO4)，旋转蒸发浓缩。将残余物(7.2g)溶于二氯甲烷(100mL)，与三氟乙酸(50mL)合并。将混合物在环境温度下搅拌1h。蒸发挥发物，先用旋转蒸发再在真空泵上蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化，使用10％乙腈、0.1％三氟乙酸的水溶液作为洗脱剂。合并所选择的级分，浓缩，留下3.13g(79％收率)在11.4min洗脱的非对映体和2.90g(74％收率)在13.2min洗脱的非对映体，均为白色泡沫(假定为单三氟乙酸盐)。
(+)和(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷将每种非对映体的S-脯氨酸酰胺溶于二氯甲烷(50mL)与三乙胺(2-3mL)，然后与异硫氰酸苯基酯合并(1.73g，12.8mmol，就先洗脱的非对映体而言；1.57g，11.6mmol，就后洗脱的非对映体而言)。将两种反应物在环境温度下搅拌16h，此时薄层色谱表明反应是完全的。旋转蒸发浓缩混合物，将每种残余物溶于二氯甲烷(10mL)，用三氟乙酸(10mL)处理。将这些反应在50℃下保持16h，浓缩至干。经过硅胶柱色谱处理，用80∶20∶2氯仿/甲醇/氨洗脱，得到620mg(从先洗脱的非对映体衍生，40.5％收率)和720mg(从后洗脱的非对映体衍生，50.7％收率)，为浅褐色油。在Chiralcel 0D柱上进行手性HPLC分析，使用7∶3己烷/乙醇洗脱。从先洗脱的非对映体衍生的异构体在手性柱上具有更长的保留时间(10.9min)；从后洗脱的异构体衍生者在手性柱上表现8.7min的保留时间。样品在检测限度(～2％)内是对映体纯的。
实施例147-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的体外药理学研究显示，它是α4β2亚型(IC50＝193μM；Imax＝50％)和影响多巴胺释放的那些NNR亚型(IC50＝901nM；Imax＝67％)的拮抗剂。这种化合物在部分程度上抑制多巴胺释放的能力是尤其显著的，因为它表明这种化合物(和其他N-芳基螺二氮杂烷类)可以用于中断多巴胺报答系统，因而治疗受其介导的障碍。这类障碍包括精神作用物质滥用、烟草使用和伴随停药的增重。
N-芳基螺二氮杂烷可以用于这种方式的体内证据来自十四天临床前期安全性药理研究，其中7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷减少大鼠增重，没有证明有刺激致敏性质。
基于这种数据，预期本申请所述N-芳基螺二氮杂烷类化合物提供治疗药物滥用依赖的有用替代选择，所述滥用物质包括酒精、苯丙胺类、巴比妥类、苯并二氮杂类、咖啡因、大麻碱类、可卡因、致幻剂、阿片类、苯环利定和烟草，和治疗进食障碍，例如发生在停药后的肥胖，同时减少与精神运动刺激剂使用有关的副作用(激动、失眠、成瘾等)。
鉴于所公开的本发明主题，显然本发明的很多修改、取代和变化都是可能的。不言而喻，本发明的实施可以不同于具体的描述。这类修改、取代和变化都在本申请的范围内。
权利要求
1.治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的方法，包含给予有效量的足以减少多巴胺产生和/或分泌的下式化合物 式1及其药学上可接受的盐，其QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基组成的组，Cy是下式的六元环 其中每个X、X′、X″、X和X″″各自是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，或者Cy是下式的五元杂芳族环 其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、 -O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″组成的组，其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，r是整数1至6，或者R′和R″可以联合构成环状官能度，其中应用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”表示上述取代基，以卤代基开始，以-NR′SO2R″结束，和其中虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键，其条件是当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫，Y和Y″中只有一个是氧或硫，Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
2.权利要求1的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。
3.权利要求1的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮。
4.权利要求1的方法，其中X是氮或与氧键合的氮。
5.权利要求1的方法，其中X′和X都是氮。
6.权利要求1的方法，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。
7.权利要求6的方法，其中X、X″和X″″上的取代基是氢。
8.权利要求1的方法，其中X是与取代基键合的碳，X和X′都是氮，或者X′是与取代基键合的碳，X和X都是氮。
9.权利要求1的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
10.权利要求1的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三个是氮。
11.治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的方法，包含给予有效量的足以减少多巴胺产生和/或分泌的下式化合物 式2及其药学上可接受的盐，QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，Qv是(CZ2)y，QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，u、v、w、x、y和z的值是这样选择的，以便该桥连二氮杂螺环的环含有8、9、10、11、12或13个成员，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基组成的组，Cy是下式的六元环 其中每个X、X′、X″、X和X″″各自是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，或者Cy是下式的五元杂芳族环 其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″组成的组，其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，r是整数1至6，或者R′和R″可以联合构成环状官能度，其中应用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”表示上述取代基，以卤代基开始，以-NR′SO2R″结束，其中虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键，其条件是当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫，Y和Y″中只有一个是氧或硫，Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
12.权利要求11的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。
13.权利要求11的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮。
14.权利要求11的方法，其中X是氮或与氧键合的氮。
15.权利要求11的方法，其中X′和X都是氮。
16.权利要求11的方法，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。
17.权利要求16的方法，其中X、X″和X″″上的取代基是氢。
18.权利要求11的方法，其中X是与取代基键合的碳，X和X′都是氮，或者X′是与取代基键合的碳，X和X都是氮。
19.权利要求11的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
20.权利要求11的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三个是氮。
21.治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的方法，包含给予有效量的选自下组的化合物7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-异唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-异噻唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷；6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷；7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；1-甲基-8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；和其药学上可接受的盐。
22.治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的方法，包含给予有效量的选自下组的化合物1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；和其药学上可接受的盐。
23.下式化合物及其药学上可接受的盐在药品制造中的用途 式1其中QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基组成的组，Cy是下式的六元环 其中每个X、X′、X″、X和X″″各自是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，或者Cy是下式的五元杂芳族环 其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″组成的组，其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，r是整数1至6，或者R′和R″可以联合构成环状官能度，其中应用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”表示上述取代基，以卤代基开始，以-NR′SO2R″结束，和其中虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键，其条件是当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫， Y和Y″中只有一个是氧或硫，Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮，该药品用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖。
24.权利要求23的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。
25.权利要求23的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮。
26.权利要求23的用途，其中X是氮或与氧键合的氮。
27.权利要求23的用途，其中X′和X都是氮。
28.权利要求23的用途，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。
29.权利要求28的用途，其中X、X″和X″″上的取代基是氢。
30.权利要求23的用途，其中X是与取代基键合的碳，X和X′都是氮，或者X′是与取代基键合的碳，X和X都是氮。
31.权利要求23的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
32.权利要求23的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三个是氮。
33.下式化合物及其药学上可接受的盐在药品制造中的用途 式2QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，QV是(CZ2)y，QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，u、v、w、x、y和z的值是这样选择的，以便该桥连二氮杂螺环的环含有8、9、10、11、12或13个成员，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基组成的组，Cy是下式的六元环 其中每个X、X′、X″、X和X″″各自是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，或者Cy是下式的五元杂芳族环 其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″组成的组，其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，r是整数1至6，或者R′和R″可以联合构成环状官能度，其中应用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”表示上述取代基，以卤代基开始，以-NR′SO2R″结束，和其中虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键，其条件是当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫， Y和Y″中只有一个是氧或硫，至少一个Y、Y′、Y″和Y必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮，该药品用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖。
34.权利要求33的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。
35.权利要求33的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮。
36.权利要求33的用途，其中X是氮或与氧键合的氮。
37.权利要求33的用途，其中X′和X都是氮。
38.权利要求33的用途，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。
39.权利要求38的用途，其中X、X″和X″″上的取代基是氢。
40.权利要求33的用途，其中X是与取代基键合的碳，X和X′都是氮，或者X′是与取代基键合的碳，X和X都是氮。
41.权利要求33的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
42.权利要求33的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三个是氮。
43.选自下组的化合物及其药学上可接受的盐在药品制造中的用途7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-异唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-异噻唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷；6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷；7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；1-甲基-8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；该药品用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖。
44.选自下组的化合物及其药学上可接受的盐在药品制造中的用途1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；该药品用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖。
全文摘要
公开了治疗烟碱成瘾、药物成瘾和/或肥胖的化合物、药物组合物和方法。这些化合物是N－芳基二氮杂螺环化合物、N－杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或者这些化合物的前体药物或代谢产物。芳基可以是五－或六－元杂环的环(杂芳基)。这些化合物有效抑制多巴胺产生和/或分泌，因此有效抑制与烟碱和/或违禁药物摄入有关的生理性“报答”过程。这些化合物和组合物可以给予有效量，以抑制多巴胺释放，而不导致可感知的不良副作用(例如血压与心率显著增加、对于胃肠道的显著消极影响和对于骨骼肌的显著影响)。
文档编号A61K31/506GK101022801SQ200580031767
公开日2007年8月22日 申请日期2005年8月18日 优先权日2004年8月20日
发明者B·S·巴蒂, G·J·加托, J·克卢西克 申请人:塔加西普特公司
技术领域：
本发明涉及烟碱拮抗剂，特别是关于多巴胺释放比α4β2受体具有更强拮抗活性的拮抗剂和部分拮抗剂；包括这些化合物的药物组合物；和这些化合物在成瘾治疗中的用途，包括烟瘾、麻醉剂与其他药物成瘾和发生在停药之后的肥胖。
发明领域烟瘾是一种复杂的现象，据信牵涉认知提高、心理调节、紧张适应、强化性质和脱瘾缓解。所以，提供烟瘾的治疗性处置是一项极为困难的挑战。
烟草中的烟碱可能在部分程度上负责一些个体在克服烟瘾中所面对的困难。已经开发了大量方法帮助戒烟，包括随着时间的推移减少消耗，和提供烟碱的替代递送媒介，包括口香糖和皮肤贴剂。
神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)广泛分布在中枢和外周神经系统中，包括脑的若干区域。nAChRs的两种最突出的CNS亚型是α4β2和α7。不过，特定烟碱受体亚型在脑中的主导地位不一定反映其功能重要性。例如，尽管在脑中的普遍性较低，不过含有α3β2的受体亚型据信至少在部分程度上负责介导多巴胺释放，这基于这些受体的拮抗剂(即环蛇毒素和α-conoxin)在部分程度上抑制多巴胺释放的研究(Dworsin等，J.Pharm.Ex.Ther.10(10)1561-1581(2000))。因此，据信有多种受体亚型参与纹状体中烟碱-引起的多巴胺释放。对一种或多种这些受体有活性的烟碱拮抗剂是本领域所熟知的，例如描述在Dwoskin等，J.Pharm.Ex.Ther.298(2)395(2001)中。
一种导致戒烟的药物手段牵涉用另一种成分阻滞来自烟草的烟碱信号，例如安非他酮。在低微摩尔浓度下，安非他酮非竞争性地抑制α3β2、α4β2和α7nAChRs，现在已有市售作为戒烟的辅助手段。其他非竞争性烟碱拮抗剂也已被考虑作为戒烟的手段。一种理论是，烟碱拮抗剂阻滞与烟瘾有关的来自烟碱的强化信号。美加明是一种α4β2与α7受体拮抗剂，是已经投入使用的烟碱拮抗剂实例，单独和与烟碱替代疗法联合促进戒烟。
尽管已有治疗烟瘾的已知方法，不过仍然关注治疗烟瘾的新方法和药物组合物。
克服其他化合物成瘾也是困难的，包括阿片制剂、可卡因和其他违禁药物。美加明和其他烟碱化合物已被建议用于克服这些违禁药物成瘾(关于实例，参见Reid，Neuropsychopharmacology，20(3)297-307(1999)；Campiani等，J Med Chem，463822-39(2003)(讨论多巴胺D3/D2受体的角色)，Chi and de Wit H，AlcoholismClinical and Experimental Research，27780-786(2003)；Pilla等，Nature，400371-5(1999)(讨论部分多巴胺D3受体激动剂的角色)；Reid等，Neuropsychopharmacology，20297-307(1999)；Slemmer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.295321-327(2000)；Vorel等，J.Neurosci.，229595-603(2002)(讨论多巴胺D3受体拮抗作用如何抑制大鼠可卡因-寻找性和可卡因-增强性脑报答)和Zachariou等，Neuropsychopharmacology，24576-589(2001)，每份内容全文引用在此作为参考)。
增重经常与停药有关(关于实例，参见Dwoskin等，“Recentdevelopments in neuronal nicotinic acetylcholine receptorantagonists，”Exp.Opin.Ther.Patents 101561-1581(2000))。提供抑制这种增重的方法和组合物将是可取的。
多巴胺释放据信与生理性“报答”有关，后者与这些成瘾物质的消耗有关。调控多巴胺释放已被建议用于治疗成瘾。调控α4β2受体是调控多巴胺释放的一种方式，并且可能是美加明有效治疗药物成瘾的至少一部分机理。不过，在有些情形中可能需要调控多巴胺释放而不拮抗α4β2活性。因而，关注多种配体的可利用性，它们以高亲和性和选择性结合除α4β2以外的受体，并且调控多巴胺释放。
进而，有些烟碱化合物的局限是它们与各种不可取的副作用有关，例如刺激肌肉和神经节受体。化合物、组合物和方法预防和/或治疗药物成瘾、促进戒烟和抑制与克服成瘾有关的肥胖将是可取的，其中这些化合物表现有益的药理作用(例如抑制多巴胺分泌)，但是没有显著的有关副作用。
本发明提供这样的化合物、组合物和方法。
发明概述公开了治疗烟碱成瘾、药物成瘾和/或与药物和/或烟碱戒停有关的肥胖的化合物、药物组合物和方法。这些化合物通过降低多巴胺释放来发挥功能，不显著影响α4β2受体。多巴胺释放降低导致与烟碱或违禁药物给药有关的生理性“报答”降低，从而帮助克服成瘾。
这些化合物是N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或者这些化合物的前体药物或代谢产物。芳基可以是五-或六-元杂环的环(杂芳基)。N-芳基二氮杂螺环化合物的实例包括7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物的实例包括1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]。
这些化合物和组合物可以用于治疗和/或预防广泛多种病症或障碍，特别是以烟碱胆碱能神经传递功能障碍为特征的那些障碍，包括牵涉神经递质释放、例如多巴胺释放的神经调控的障碍。CNS障碍以正常神经递质释放改变为特征，是另一能够治疗和/或预防的障碍的实例。这些化合物和组合物也可以用于减轻疼痛。这些方法牵涉对受治疗者给予有效量的N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或者其前体药物或代谢产物，以减轻特定的障碍。
药物组合物包括有效量的本申请所述化合物。当采用有效量时，这些化合物可以导致受治疗者中多巴胺释放降低，证实没有有刺激致敏性质。
药物组合物为患有这类障碍和表现有这类障碍的临床表现的个体提供治疗益处。药物组合物在治疗这些障碍时是安全有效的。
在下文所述详细说明和实施例中详细解释本发明的上述和其他方面。
发明的详细说明公开了化合物、包括这些化合物的药物组合物和其制备和使用方法。
下列定义将可用于理解本文所述发明的范围。
本文所用的“烷基”表示直链或支链烷基基团，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基；“取代的烷基”表示进一步携带一个或多个取代基的烷基基团，例如羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、芳基、杂环基、卤代基、氨基、羧基、氨甲酰基、氰基等；“烯基”表示直链或支链烃基团，包括C1-C8，优选C1-C5，并且具有至少一条碳-碳双键；“取代的烯基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的烯基基团；“环烷基”表示饱和或不饱和、非芳族、含有环状环的基团，含有三至八个碳原子，优选三至六个碳原子；“取代的环烷基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的环烷基基团；“芳基”表示具有六至十个碳原子的芳族基团；“取代的芳基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的芳基基团；“烷基芳基”表示烷基-取代的芳基基团；“取代的烷基芳基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的烷基芳基基团；“芳基烷基”表示芳基-取代的烷基基团；“取代的芳基烷基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的芳基烷基基团；“杂环基”表示饱和或不饱和的环状基团，含有一个或多个杂原子(例如O、N、S)作为环结构的一部分，并且在环中具有二至七个碳原子；“取代的杂环基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的杂环基基团。
本文所用的“激动剂”是刺激其结合配偶体、通常为受体的物质。刺激作用在特定测定法背景中定义，或者可以从文献的讨论中显而易见，在与本领域技术人员所领会的基本上相似的环境下与被公认为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。刺激作用可以被定义为由激动剂或部分激动剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能的增加，可以包括变构效应。
本文所用的“拮抗剂”是抑制其结合配偶体、通常为受体的物质。抑制作用在特定测定法背景中定义，或者可以从文献的讨论中显而易见，在与本领域技术人员所领会的基本上相似的环境下与被公认为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。抑制作用可以被定义为由拮抗剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能的减少，可以包括变构效应。
本文所用的“部分激动剂”是这样一种物质，它为其结合配偶体提供居于由任何公认的激动剂活性标准所定义的完整或完全拮抗剂与激动剂之间的刺激水平。
本文所用的“部分拮抗剂”是这样一种物质，它为其结合配偶体提供居于完整或完全拮抗剂与无活性配体之间的抑制水平。
将被认识到的是，刺激作用和抑制作用是根据任何有待定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的物质或一类物质而加以内在定义的。本文所用的“内在活性”或“功效”涉及结合配偶体复合物的一些生物有效性量度。关于受体药理学，其中应当定义内在活性或功效的背景将依赖于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的背景和与特定生物学结果有关的活性的考虑。例如，在有些环境中，内在活性可能因所牵涉的特定第二信使系统而异。参见Hoyer，D.and Boddeke，H.，TrendsPharmacol Sci.14(7)270-5(1993)。若这类背景特异性评价是相关的，它们在本发明背景中如何可能相关将是本领域普通技术人员所显而易见的。
本文所用的其释放受本文所述化合物介导的神经递质包括但不限于乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和谷氨酸盐，本文所述化合物充当一种或多种中枢神经系统(CNS)nAChRs的激动剂或部分激动剂。
I.化合物这些化合物是N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物、这些化合物的前体药物或代谢产物及其药学上可接受的盐。
这些化合物能够结合并且调控患者脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和脊髓中的烟碱乙酰胆碱受体。当如此结合时，这些化合物表现烟碱药理学，特别是能够在有效浓度下拮抗多巴胺的释放，而不显著拮抗α4β2受体。
受体结合常数提供化合物结合患者某些脑细胞中一半有关受体部位的能力的量度。关于实例，参见Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。本文所述化合物对于一种或多种除α4β2受体以外介导多巴胺释放的受体的受体结合常数一般超过约0.1nM，经常超过约1nM，经常超过约10nM，并且经常小于约100μM，经常小于约10μM，经常小于约5μM。优选的化合物一般具有小于约2.5μM的受体结合常数，有时小于约1μM，并且可以小于约100nM。
优选地，这些化合物能够跨越血脑屏障，从而进入患者的中枢神经系统。log P值提供化合物穿越扩散屏障、例如生物膜、包括血脑屏障的能力的量度。关于实例，参见Hansch等，J.Med.Chem.111(1968)。本文所述化合物的典型log P值一般大于约-0.5，经常大于约0，经常大于约0.5，并且通常小于约3，经常小于约2，经常小于约1。
在一种实施方式中，这些化合物具有由下式1代表的结构 式1式中，QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，其中u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，优选0、1、2或3。R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，优选氢或低级烷基。当u值是0时，v值必须大于0，并且在式1的情况下，当w值是0时，x值必须大于0。另外，u、v、w和x的值是这样选择的，以便该二氮杂螺环的环含有7、8、9、10或11个成员，优选8、9或10个成员。
在另一种实施方式中，这些化合物是由上式2所代表的。式2中，QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，Qv是(CZ2)y，QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，优选0、1或2。u、v、w、x、y和z的值是这样选择的，以便该桥连二氮杂螺环的环含有8、9、10、11、12或13个成员，优选9、10、11或12个成员。在式2的情况下，w和x的值可以同时是0。另外，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，优选氢或低级烷基。
每一Z代表氢或者适合的非氢取代基(例如烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；但是优选低级烷基或芳基)。
在任一式中，Cy代表适合的五-或六-元杂芳族环。在一种实施方式中，Cy是下式的六元环 每个X、X′、X″、X和X″″各自是氮、与氧键合的氮(例如N-氧化物或N-O官能度)或与取代基键合的碳。X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，并且优选的是X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。另外，非常优选的是X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮；并且优选的是如果这些部分之一是与氧键合的氮，该部分是X。最优选地，X是氮。在某些优选的环境中，X′和X都是氮。通常，X、X″和X″″是与取代基键合的碳，并且通常位于X、X″和X″″的取代基是氢。就某些其他优选的化合物而言，其中X是与取代基、例如氢键合的碳，X和X″都是氮。在某些其他优选的化合物中，其中X′是与取代基、例如氢键合的碳，X和X都是氮。
在另一种实施方式中，Cy是5-元杂芳族环，例如吡咯、呋喃、噻吩、异唑、异噻唑、唑、噻唑、吡唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑和1，2，4-三唑。这类环的其他实例描述在Olesen等的美国专利No.6,022,868中，其内容全文引用在此作为参考。描绘Cy的一种方式如下 其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳。虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键。不过，当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然。在其中Y或Y″是氧或硫的情况下，Y和Y″中只有一个是氧或硫。Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。优选的是Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。进一步优选的是Y、Y′、Y″和Y中至少一个、但是不多于三个是氮。
与任意X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y有关的取代基(当任意是与取代基键合的碳或与取代基键合的氮时)通常具有约-0.3与约0.75之间的sigma m值，经常在约-0.25与约0.6之间；每个sigma m值各自可以是0或者不等于0；这是按照Hansch等，Chem.Rev.91165(1991)测定的。
与任意X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y有关的适合取代基(当任意是与取代基键合的碳或与取代基键合的氮时)的实例包括氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤代基(例如F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自是氢、低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基)、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基(例如苄基)，r是整数1至6。R′和R″可以联合构成环状官能度。用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的“表示上述取代基，以卤代基开始，以-NR′SO2R″结束。
适合的Cy基团的实例包括3-吡啶基(未取代或者在5和/或6位被任意上述取代基取代)、5-嘧啶基(未取代或者在2位被任意上述取代基取代)、4与5-异唑基、4与5-异噻唑基、5-唑基、5-噻唑基、5-(1，2，4-二唑基)、2-(1，3，4-二唑基)或3-(1，2，4-三唑基)。
代表性芳基包括苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基和吲哚基。其他代表性芳族环系如Gibson等，J.Med.Chem.394065(1996)所述。任何这些含有芳族基团的基团可以被至少一个取代基取代，例如上述与X′等有关的那些。代表性取代基包括烷基、芳基、卤代基、羟基、烷氧基、芳氧基或氨基取代基。
X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y的相邻取代基(当存在取代基时)可以联合构成一个或多个饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环的环，含有但不限于醚、缩醛、缩酮、胺、酮、内酯、内酰胺、氨基甲酸酯或脲官能度。
这些化合物可以存在立体异构体形式，包括单一的对映体和这类化合物的外消旋混合物，以及不同程度对映体过量的混合物。
这些化合物可以是游离碱形式或盐形式(例如药学上可接受的盐)。适合的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，例如硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，例如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；酸性氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，例如三甲胺盐、三乙胺胺、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐；和碱性氨基酸的盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以在有些情况下是水合物或乙醇溶剂化物。盐的化学计量学将因组分的属性而异。代表性盐如Dull等的美国专利Nos.5,597,919、Dull等的5,616,716和Ruecroft等的5,663,356所述，其内容全文引用在此作为参考。
代表性化合物包括下述这些7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷1-甲基-7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷7-甲基-1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
7-甲基-1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-异唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-异噻唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-(1，2，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(2-(1，3，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-甲基-7-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷2-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷
7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷1-甲基-8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷其他代表性本发明化合物包括下述这些1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(6-氯-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-嘧啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(2-吡嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-异唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-异噻唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]II.制备化合物的方法流程1 式1和2化合物可以利用一般方法制备，牵涉可选被保护的二氮杂螺烷的一个氨基的芳基化(流程1)。用适当的芳基或者优选杂芳基、卤化物或三氟甲磺酸酯芳基化N可以按照本领域技术人员已知的方法进行，例如采用金属(例如铜或钯化合物)催化。本发明中优选的一般方法利用Buchwald或Hartwig的教导(Buchwald et al，J.Org.Chem.，617240(1996)；Hartwig等，J.Org..Chem.，645575(1999)；另见Old等，J.Am.Chem.Soc.1209722(1998))，其中将胺用钯(O)催化剂、膦配体和碱处理。因而，在甲苯中，在三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠的存在下，使1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷与3-溴吡啶反应，得到1-苄基-7-(3-吡啶基)二氮杂螺[4.4]壬烷。借助10％披钯碳氢化除去苄基，得到7-(3-吡啶基)-二氮杂螺[4.4]壬烷。作为替代选择，本领域技术人员将认识到，可以采用各种保护基团策略提供在与N相对的氮N′上携带芳基的产物(反应1，流程1)。本发明中特别有用的保护基团组合是苄基和氨基甲酸酯，具体为叔丁基氨基甲酸酯。因而，用二碳酸二叔丁酯处理，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷转化为1-苄基-7-(叔丁氧羰基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。随后氢化和钯-催化的3-溴吡啶芳基化，得到7-(叔丁氧羰基)-1-(3-吡啶基)二氮杂螺[4.4]壬烷。用盐酸除去叔丁氧羰基，得到1-(3-吡啶基)-二氮杂螺[4.4]壬烷。最后，在很多情况下，其中N和N′在空间上是不相似的，并且每当N是三元的(如反应2，流程1)，无需首先保护N′即可完成N的选择性芳基化。因而，在以前报道过的钯-催化条件下，1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷与3-溴吡啶反应，几乎仅得到7-(3-吡啶基)-二氮杂螺[4.4]壬烷。
将为本领域技术人员所显而易见的是，在向二氮杂螺烷上引入的杂芳基环上结合取代基可以是容易实现的。这类取代基可以提供有用的性质或者充当进一步合成加工的手段。适当保护的杂芳基二氮杂螺烷经过加工，可以得到大量有用的在杂芳基环上具备取代基的化合物。例如，按照前述方法使3，5-二溴吡啶与1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷反应，可以制备1-苄基-7-(5-溴-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。1-苄基-7-(5-溴-3-吡啶基)二氮杂螺[4.4]壬烷向相应5-氨基-取代的化合物的转化可以借助Zwart等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas741062(1955)的一般方法完成，其中在铜催化剂的存在下加热溴代化合物和氨水。5-烷基氨基取代的化合物可以按照相似方式制备。5-乙炔基-取代的化合物可以如下从5-溴化合物制备，按照Co s ford等，J.Med.Chem.393235(1996)所述的一般技术，使用2-甲基-3-丁炔-2-醇进行钯催化的偶联，继之以碱催化的(氢化钠)丙酮单元除去。借助连续的催化氢化反应，5-乙炔基类似物可以转化为相应的5-乙烯基、随后为相应的5-乙基类似物。在N，N-二甲基甲酰胺中与叠氮化钠反应，可以从5-溴化合物制备5-叠氮基-取代的类似物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，与适当的烷基硫醇化钠(烷硫醇钠)反应，可以从5-溴化合物制备5-烷硫基-取代的类似物。
大量在吡啶环5位携带取代基的其他类似物可以经由5-重氮盐中间体从相应的氨基化合物合成，参见上文。可以从5-重氮盐中间体生成的其他5-取代的类似物的实例包括但不限于5-羟基、5-烷氧基、5-氟、5-氯、5-碘、5-氰基和5-巯基。这些化合物可以利用Zwart等所述一般技术合成，出处同上。例如，从相应的5-重氮盐中间体与水的反应可以制备1-苄基-7-(5-羟基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。同样，从重氮盐与醇的反应可以制备1-苄基-7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。适当的5-重氮盐可以用于合成氰基或卤代化合物，正如将为本领域技术人员所知道的。利用Hoffman等，J.Med.Chem.36953(1993)所述技术可以得到5-巯基取代基。如此生成的5-硫醇继而与氢化钠和适当的烷基溴反应，可以转化为5-烷硫基取代基。随后氧化，将得到砜。利用有机合成领域技术人员已知的技术，借助相应的5-氨基化合物与适当的酸酐或酰氯的反应可以制备上述化合物的5-酰基酰氨基类似物。
借助与适当的酸、酰氯或酸酐的反应，上述化合物的5-羟基-取代的化合物可以用于制备相应的5-烷酰氧基-取代的化合物。同样，经由缺电子芳族环(例如4-氟苄腈和2，4-二氯嘧啶)的亲核芳族取代，5-羟基化合物是5-芳氧基和5-杂芳氧基的前体。这类化学是有机合成领域技术人员所熟知的。用烷基卤和适合的碱烷基化，或者经由Mitsunobu化学，也可以从5-羟基化合物制备醚衍生物，其中通常使用三烷基-或三芳基-膦和偶氮二羧酸二乙酯。参见Hughes，Org.React.(N.Y.) 42335(1992)和Hughes，Org.Prep.Proced.Int.28127(1996)关于典型的Mitsunobu条件。
上述化合物的5-氰基-取代的类似物可以水解得到相应的5-酰氨基-取代的化合物。进一步水解导致相应的5-羧酸-取代的类似物的生成。用氢化铝锂还原5-氰基-取代的类似物，得到相应的5-氨甲基类似物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，借助与适当的烷基锂的反应，可以从5-羧酸-取代的类似物制备5-酰基-取代的类似物。
借助与适当的醇和酸催化剂的反应，上述化合物的5-羧酸-取代的类似物可以转化为相应的酯。带有酯基团的化合物的5-吡啶基位可以用硼氢化钠或氢化铝锂还原，生成相应的5-羟甲基-取代的类似物。利用常规技术，借助与氢化钠和适当的烷基卤，这些类似物继而可以转化为在5-吡啶基位携带醚片段的化合物。作为替代选择，5-羟甲基-取代的类似物可以与甲苯磺酰氯反应，得到相应的5-甲苯磺酰氧基甲基类似物。先后用亚硫酰氯和适当的烷基胺处理，5-羧酸-取代的类似物也可以转化为相应的5-烷基氨基酰基类似物。某些这些酰胺已知容易经历亲核酰基取代，生成酮。因而，所谓的Weinreb酰胺(N-甲氧基-N-甲基酰胺)与芳基锂试剂反应，生成相应的二芳基酮。关于实例，参见Selnick等，Tet.Lett.342043(1993)。
用氢化铝锂还原，上述化合物的5-甲苯磺酰氧基甲基-取代的类似物可以转化为相应的5-甲基-取代的化合物。经由与烷基锂试剂的反应，上述化合物的5-甲苯磺酰氧基甲基-取代的类似物也可以用于生成5-烷基-取代的化合物。借助与N-烷基-或N-芳基-异氰酸酯的反应，上述化合物的5-羟基-取代的类似物可以用于制备5-N-烷基-或5-N-芳基-氨甲酰氧基-取代的化合物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，分别借助与烷基氯甲酸酯和N-烷基-或N-芳基-异氰酸酯的反应，上述化合物的5-氨基-取代的类似物可以用于制备5-烷氧基酰氨基-取代的化合物和5-脲衍生物。
类似于上文关于二氮杂螺化合物的5-取代的吡啶类似物所述化学可以被设计供在吡啶环的2、4和6位携带取代基的类似物的合成。例如，大量2-、4-和6-氨基吡啶基二氮杂螺烷可以转化为相应的重氮盐中间体，后者可以转化为多种在吡啶环2、4和6位带有取代基的化合物，如上述5-取代的类似物所述。必需的2-、4-和6-氨基吡啶基二氮杂螺烷可经由未取代的吡啶基二氮杂螺烷(例如前述1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷)与氨基钠的Chichibabin反应获得。在Chemistry of Heterocyclic Compounds，Volume 14，part 3，pp.3-5(Interscience Publishers，1962)和Lahti等，J.Med.Chem.422227(1999)中描述了相似的反应。
在已经完成所需的杂芳基环官能团操作之后，利用适当的条件可以从二氮杂二环中除去可选的保护基团。因而例如，1-苄基-7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的氢解作用将生成7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。有机化学领域技术人员将领会利用生成特定官能度所需化学使保护基团配对的必要性。在有些情况下，为了保留特定的官能度，用一种保护基团代替另一种可能是必要的。
在吡啶-取代的吡啶基二氮杂螺烷的替代合成手段中，借助烷醇钠或芳醇钠的作用，3，5-二溴吡啶可以转化为相应的5-烷氧基-3-溴-和5-芳氧基-3-溴-吡啶。采用Comins等，J.Org.Chem.5569(1990)和Hertog等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas741171(1955)等所述方法。这以7-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备为例。3，5-二溴吡啶与4-甲氧基苯酚钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶。在叔丁醇钠和催化量三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘的存在下，在甲苯中，3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶与1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷偶联，继之以苄基保护基团的氢解，将得到7-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
其他芳基卤经历前述钯-催化的偶联反应。因而，按照相似的方式从5-溴嘧啶和可选1-位被保护的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷制备7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，如果必要的话继之以去保护。这种技术尤其可用于这样的情况，例如3-溴吡啶、3，5-二溴吡啶和5-溴嘧啶，其中芳族环不被活化为朝向亲核芳族取代。
在有些情况下，无需使用钯催化剂即可完成杂芳族环与二氮杂螺环的偶联。被活化为朝向亲核芳族取代的五-和六-元杂芳族环化合物的实例是有机合成领域技术人员已知的。例如，从3，6-二氯哒嗪和1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷可以合成7-(6-氯-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。同样，2，6-二氯吡嗪和2-溴噻唑将与1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷反应，分别得到7-(6-氯-2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和7-(2-噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
本申请所述偶联反应无论钯催化与否，都适用于高通量合成技术。因而，通过按照例如96-孔平板格式偶联各种卤代芳烃与各种二氮杂螺化合物，可以生成本发明化合物的文库。
具体的二氮杂螺环系用于制备式I和II化合物的可选被保护的二氮杂螺烷中间体可以借助大量方法制备。若干这些二氮杂螺烷中间体是已知的，可以利用在先技术方法制备。不过，利用钯化学合成中间体是本领域全新的，这些中间体的药学活性也不是在先技术所领会的。
式1化合物(其中u＝v＝1，w＝0，x＝3)具备2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷核心，可以如流程2所述制备。
按照由Overman，J.Am.Chem.Soc.1071698(1985)和Tet.Lett.251635(1985)所报道的方法，使用强碱，例如二异丙氨基锂(LDA)和氨甲基等价物氰甲基苄胺，N-苄基-L-脯氨酸乙酯(AldrichChemical)的烷基化作用得到β-内酰胺。它可以随后用氢化铝锂还原，得到2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷的2，5-二苄基衍生物。借助氢化作用或者用例如硝酸铈铵氧化性裂解，除去苄基保护基团，将生成2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷。作为替代选择，可以利用与EP专利申请90117078.7(公开号EP 0 417 631)所述相似的化学来生成孪位双(羟甲基)衍生物，随后转化为所需的2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷(流程2)。随后的钯-催化的芳基化、正如前述，预期将对弱空间位阻的氮杂环丁烷基氮有选择性，生成2-芳基-2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷。异构的5-芳基-2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷可以如下制备，首先保护氮杂环丁烷基氮(例如用氨基甲酸酯)，然后进行芳基化，继之以去保护。
流程2 式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝0，x＝3)具备1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷系统，它可以按照大量方法制备，其中一些如下流程3所示。在一种实施方式中(方法A)，适当保护的脯氨酸酯、例如N-苄基-L-脯氨酸乙酯可以用二异丙氨基锂去保护，再与硝基乙烯进行Michael加成。这得到甲基2-(2-硝基乙基)-1-苄基吡咯烷-2-羧酸酯。随后用阮内镍还原硝基，继之以借助本领域技术人员已知的方法内酰胺化(例如在适合的溶剂中加热，含有或没有酸性或碱性催化剂)，得到1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮。
作为替代选择，1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮可以按照若干其他文献方法之一制备。这样的教导表明，适当保护的脯氨酸酯可以用二异丙氨基锂去保护，再与烷基化剂反应，例如氯乙腈，然后进行腈还原和环化(方法B，流程3)，正如Culbertson等，J.Med.Chem.332270(1990)所报道的。
其他教导表明，适当保护的脯氨酸酯可以用二异丙氨基锂去保护，再与烷基化剂反应，例如烯丙基溴(方法C，流程3)。所得烯烃然后可以被氧化性裂解为醛，正如Genin等，J.Org.Chem.582334(1993)；Hinds等，J.Med.Chem.341777(1991)；Kim等，J.Org.Chem.613138(1996)；EP 0 360 390和U.S.专利No.5,733,912所报道的。按照本领域技术人员已知的方法，醛然后可以用铵盐或者脂族或芳族伯胺进行还原性胺化。作为替代选择，醛可以还原为相应的醇，该醇然后转化为胺如下，先转化为离去基团，继之以用适当的胺置换。这也可以如下实现，利用本领域技术人员已知的方法，先用叠氮化物离子置换离去基团，随后还原为伯胺。利用Mitsunobu条件，醇可以转化为胺，正如前文所讨论的。借助本领域技术人员已知的方法，例如在适合的溶剂中加热，含有或没有酸性或碱性催化剂，按照上述方法之一所得到的烷基2-氨基乙基吡咯烷-2-羧酸酯可以环化为螺内酰胺。
借助任意一种上述方法(方法A、B或C)所得到的内酰胺可以用适合的还原剂处理，例如氢化铝锂，得到被保护的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，在本例中为1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。利用本领域技术人员已知的方法可以除去保护基团，得到所需的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。利用本文所述方法可以完成任一氮的芳基化。
流程3 a)(i)LDA；(ii)硝基乙烯(方法A)或C1CH2CN(方法B)；(iii)RaNi；(iv)PhCH3，加热b)(i)LDA；(ii)烯丙基溴；(iii)O3或OsO4，NaIO4；(iv)NH4Cl，NaBH(OAc)3(方法C)c)(i)LiAIH4或BH3；(ii)[-PG]作为替代选择，1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷核心也可以按照流程4制备。1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮向4-苯甲酰氧基环己烷酮的转化可以为本领域技术人员所容易实现。随后4-苯甲酰氧基环己烷酮向1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的转化(通过4-氧代己内酰胺的居间作用，正如所示)可以按照Majer等，Coll.Czech.Chem.Comm.47950(1982)的教导进行。
流程4 式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝1，x＝2)具备对称的2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷系统，它可以按照流程5制备。Overman等，J.Org.Chem.462757(1981)和Culbertson等，J.Med.Chem.332270(1990)报道过这种方法。
流程5 式1化合物(其中u＝3，v＝1，w＝0，x＝3)具备1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷系统，它可以按照流程6制备。Kim等，J.Org.Chem.613138(1996)、专利EP 360390和US专利5,733,912的教导表明，适当保护的脯氨酸酯(例如N-苄基-L-脯氨酸乙酯)可以用二异丙氨基锂去保护，再与烷基化剂反应，例如烯丙基溴。US专利5,733,912也教导了可以进行烯丙基侧链的氢硼化/氧化作用，得到2-(3-羟基丙基)。技术人员将领会到，然后借助大量方法，例如氧化继之以还原性胺化，羟基可以转化为氨基。作为替代选择，适当保护的脯氨酸酯可以用二异丙氨基锂去保护，再与烷基化剂反应，例如二碘丙烷。然后可以按照已知方法进行一元碘化物向胺的转化，例如在铜催化剂的存在下用氨处理。正如前文讨论的，利用任意数量的已知方法，例如在适合的溶剂中加热，在有或没有酸性或碱性催化剂的存在下，所得氨基酯可以幻化得到被保护的1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-酮。作为替代选择，可以按照Loefas等，J.Het.Chem.21583(1984)的教导制备1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-酮，其中利用2，10-二氮杂二环[4.4.0]癸-1-烯的环缩小作用。
借助任意上述方法所得到的1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-酮然后可以用还原剂处理，例如氢化铝锂，继之以除去保护基团，得到所需的1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷。然后可以利用本文所述方法在任一氮上进行芳基化。
a)X＝OH(i)LDA，烯丙基溴；(ii)BH3，H2O2X＝ILDA，1，3二碘丙烷b)X＝OH(i)PCC或Swern；(ii)NH4Cl，NaBH(OAc)3；(iii)加热(+催化剂？)X＝I(i)NH3，Cul；(ii)加热(+催化剂？)c)(i)BH3或LiAlH4；(ii)[-PG]式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝0，x＝4)具备2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷核心，它可以按照Ciblat，等，Tet.Lett.424815(2001)的方法制备。因而，按照分子内Mannich反应，商业上可获得的1-苄基-3-吡咯烷酮可以与2-甲基-2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧杂环戊烷反应(Islam and Raphael，J.Chem.Soc.3151(1955))。产物为2-苄基-2，10-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-酮的乙二醇缩酮，然后可以用盐酸水溶液水解为酮。然后借助标准方法可以完成该酮的脱氧作用，例如转化为相应的1，3-二噻烷，继之以用阮内镍处理。如此生成的2-苄基-2，6-二氮杂螺[4，5]癸烷可以直接在6-位氮上芳基化，或者先用二碳酸二叔丁酯处理、继之以氢化，转化为6-(叔丁氧羰基)-2，6-二氮杂螺[4，5]癸烷。后者衍生物然后可以在2-位氮上芳基化。相似的化学可以用于转化其他氮杂环酮为相应的螺二氮杂化合物。因而，任意各种N-保护的3-氮杂环丁烷酮(其合成如Lall，等，J.Org.Chem.671536(2002)和Marchand，等，Heterocycles 49149(1998)所述)与2-甲基-2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧杂环戊烷反应，继之以脱氧(如上所述)，将生成相应被保护的2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷(式1，其中u＝1，v＝1，w＝0，x＝4)。
式1化合物(其中u＝v＝2，w＝0，x＝3)具备1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷核心，它可以按照流程7制备。按照Wittekind等，J.Het.Chem.911(1972)所报道的教导，被保护的4-哌啶酮可以转化为4-硝基哌啶。随后用丙烯酸乙酯进行Michael加成，例如继之以用阮内镍还原硝基，得到1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。这种内酰胺可以用适当的还原剂还原，例如氢化铝锂，继之以除去保护基团，得到可选被取代的1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。利用本文所述方法可以完成任一氮上的芳基化。
式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝x＝2)具备2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷核心，它可以按照流程8制备。按照各种教导(Helv.Chim.Acta 601650(1977)；Smith等，J.Med.Chem.193772(1995)；Elliott等，Biorg.Med.Chem.Lett.81851(1998))，被保护的4-哌啶酮可以经由Wittig烯化作用转化为4-亚哌啶基乙酸酯。随后用硝基甲烷阴离子进行Michael加成，继之以用阮内镍还原硝基和自发环化，得到被保护的2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮。将被保护的2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮用还原剂处理，例如氢化铝锂，继之以除去保护基团，得到2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。利用本文所述方法可以在任一氮上完成芳基化。
流程8 式1化合物(其中u＝2，v＝1，w＝4，x＝0)具备1，8-二氮杂螺[5.5]癸烷核心，可以按照用于类似的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的方法制备，用哌啶甲酸酯代替脯氨酸酯。作为替代选择，可以采用Zhu等，J.Org.Chem.586451(1993)所报道的方法。
式1化合物(其中u＝3，v＝1，w＝1，x＝3)具备2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷核心，可以按照Helv.Chim.Acta 361815(1953)、J.Org.Chem.28336(1963)或优选Culbertson等，J.Med.Chem.332270(1990)所报道的方法制备。
式1化合物(其中u＝v＝2，w＝x＝2)具备对称的3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷核心，可以按照Rice等，J.Het.Chem.1125(1964)、US专利3,282,947或J.Med.Chem.862(1965)所报道的方法制备。
本发明的单一对映体化合物可以借助各种方法制备。一种有机合成领域技术人员熟知的方法牵涉使用非对映体盐拆分。本发明化合物含有碱性氮原子，将与酸反应生成结晶性盐。各种酸、羧酸和磺酸，在商业上可获得对映体纯的形式。实例包括酒石酸、二苯甲酰基-与二-对-甲苯甲酰基-酒石酸和樟脑磺酸。当任意一种这些或其他单一对映体酸与外消旋胺碱反应时，生成非对映体盐。盐的分步结晶和随后碱的再生，导致其对映体拆分。
另一种分离方式牵涉使用手性酸或氯甲酸酯进行对映体混合物向非对映体酰胺或氨基甲酸酯的转化。因而，当使用二苯基氯磷酸酯使外消旋的7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷与N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨酸偶联时，(用三氟乙酸)除去保护基团，所得7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的非对映体脯氨酸酰胺可被液相色谱分离。所分离的酰胺然后借助Edman降解作用转化为(+)与(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
也可以借助本领域技术人员已知的方法完成单一对映体的选择性合成。这类方法将因用于构造二氮杂螺环的化学而异。例如，关于其中利用脯氨酸衍生物的烷基化生成二氮杂螺系统(例如1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷系统所述)的合成法，可以按照立体有择方式进行脯氨酸的烷基化。因而，可以利用Beck等，Org.Synth.7262(1993)或Wang and Germana s，Synlett33(1999)(和其中的参考文献)所述方法来控制烷基化步骤的立体化学。当使用对映体纯的脯氨酸酯(在商业上可从Aldrich获得)作为这样一种过程的原料时，烷基化产物也是单一的对映体。在这类烷基化作用中可以使用多种亲电试剂，包括烯丙基卤，它们已经用于装配涉及本发明化合物的螺系统(Geninand Johnson，J.Amer.Chem.Soc.1148778(1992))。
桥连的螺环系统式2化合物(其中u＝1，v＝2，w＝0，x＝0，y＝2，z＝2)具备螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]核心，可以按照流程9制备。利用Fornicola等，J.Org.Chem.633528(1998)所报道的方法，在胺碱的存在下所生成的硝基乙酸乙酯阴离子可以与四氢吡喃-4-酮缩合。在催化氢化条件下同时还原硝基和烯烃，得到2-(4-烷基)甘氨酸酯。这种化合物可以用氢溴酸处理，得到二溴化物，它在碱性条件下环化为氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸。该酸用乙醇和硫酸处理，得到乙基氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。这种化合物然后用二异丙氨基锂去质子化，再与硝基乙烯进行Michael加成，得到乙基氮杂-7-(2-硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。用阮内镍还原硝基，继之以自发环化，得到螺内酰胺。该内酰胺用氢化铝锂处理，得到螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]，随后在吡咯烷氮上芳基化，生成本发明化合物。
流程9 式2化合物(其中u＝1，v＝2，w＝1，x＝0，y＝1，z＝2)具备螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]环系，可以按照流程10制备。四氢呋喃-3-基甲醇(Aldrich)向3-(溴甲基)四氢呋喃的转化可以通过甲磺酰化和随后用溴化锂处理来实现。甘氨酸乙酯与二苯酮亚胺的反应得到乙基3-氮杂-4，4-二苯基-丁-3-烯酸酯，它既保护胺，也活化亚甲基碳朝向烷基化。这种亚胺的烷基化作用可以按照Hansen，J.Org.Chem.63775(1998)的方法进行，先用叔丁醇钾去质子化，再与3-(溴甲基)四氢呋喃反应。在酸性条件下去保护，得到所需的2-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸酯。用氢溴酸处理可以实现四氢呋喃环的打开，得到二溴氨基酸中间体，在碱性条件下加热后环化为1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸。这种酸随后可以用乙醇和硫酸转化为乙基酯。然后用二异丙氨基锂去质子化和与硝基乙烯反应，可以进行烷基化。随后用阮内镍还原硝基，继之以借助本领域技术人员已知的方法的内酰胺化，得到螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮。用氢化铝锂处理内酰胺，得到所需的螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，随后在吡咯烷氮上芳基化，得到本发明化合物。
流程10 式2化合物(其中u＝1，v＝2，w＝1，x＝0，y＝2，z＝2)具备螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]核心，可以按照与相应的螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]相似的方式制备，参见流程11。借助前面关于乙基1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯所讨论的方法，可以从(4-溴甲基)四氢吡喃生成乙基奎宁环-2-羧酸酯。必需的4-(溴甲基)四氢吡喃可以按照Burger，等，J.Am.Chem.Soc.725512(1950)、Thomas，等，J.Pharm.Pharmacol.15167(1963)和J.Am.Chem.Soc.1158401(1993)中的方法制备。乙基奎宁环-2-羧酸酯然后可以用二异丙氨基锂去质子化，再与硝基乙烯反应。随后用阮内镍处理还原硝基继之以自发环化，直接得到螺内酰胺，即螺[氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮。这种内酰胺然后可以用氢化铝锂还原，得到所需的螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，然后在吡咯烷氮上芳基化。
流程11 替代合成方法可以利用不同的方法生成这些化合物。可以利用上述钯催化的偶联方案的替代选择。例如，有机合成领域技术人员将认识到，借助很多常见胺合成法的任意一种可以生成一个或多个含氮环。因而，芳基胺可以与被保护的环状胺衍生物反应(参见流程12)，后者含有两个反应性亲电体，生成N-芳基二氮杂螺化合物。多种亲电试剂参与这类化学(例如卤化物和磺酸酯经由亲核置换，醛经由还原性胺化，酯和其他酸衍生物经由酰基取代，继之以还原)。
流程12 E＝CH2Z(其中Z＝X或磺酸酯)，CHO，CO2R必需的双亲电试剂可以借助很多不同的方法合成。流程2、3和6都体现这类中间体(在与苄胺或氨的反应中)。Pedersen，等，J.Org.Chem.586966(1993)和Berkowitz，等，J.Org.Chem.601233(1995)都报道了N-酰基α-氨基酯的二阴离子的烷基化作用。这些烷基化作用也可以用于N-芳基二氮杂螺化合物的合成。因而，商业上可获得(Acros)的乙基2-吡咯烷酮-5-羧酸酯的二阴离子可以用溴乙酸乙酯烷基化，生成乙基5-(乙酯基甲基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯。使乙基5-(乙酯基甲基)-2-吡咯烷酮-5-羧酸酯与芳基胺反应，可以生成第二螺环。所得2-芳基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-1，3，7-三酮可以用乙硼烷还原，得到7-芳基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。依赖于芳基的属性，可以改变合成步骤的顺序。同样，在特定方法中结合保护/去保护步骤可能是必要的。
多种芳基胺可用在流程12所述手段中。除了氨基吡啶和氨基嘧啶以外，3-氨基异唑也是商业上可获得的(Aldrich)。这提供合成N-异唑基二氮杂螺化合物的手段。利用Reiter，J.Org.Chem.522714(1987)所述方法还原相应的硝基化合物，可以制备异构的4-氨基异唑。5-元芳族环的其他氨基衍生物的实例包括3-氨基异噻唑，按照Holland，等，J.Chem.Soc.，7277(1965)制备，和4-氨基异噻唑，按照Avalos，等，An.Quim.72922(1976)制备。因而，可以生成本发明的多种N-芳基二氮杂螺化合物，其中芳基是五-元杂环。
III.药物组合物本文所述化合物可以被结合到药物组合物中，用于戒烟、治疗药物成瘾或者治疗或预防与停药有关的肥胖。本文所述药物组合物包括一种或多种式1或2化合物和/或其药学上可接受的盐。可以采用旋光活性化合物的外消旋混合物或纯对映体。
化合物给药的方式可以各不相同。组合物优选地是口服给药的(例如以液体形式在溶剂内，例如水性或非水性液体，或者在固体载体内)。优选的口服给药组合物包括丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂和溶液，包括硬明胶胶囊剂和定时释放胶囊剂。组合物可以被配制成单元剂型，或者多重或亚单元剂量。优选的组合物是液体或半固体形式。可以使用包括液体药学惰性载体的组合物，例如水，或其他药学上可相容的液体或半固体。这类液体和半固体的使用是本领域技术人员熟知的。
组合物也可以经由注射给药，也就是静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内。静脉内给药是优选的注射方法。适合于注射的载体是本领域技术人员所熟知的，包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸盐缓冲盐水。化合物也可以通过输注或注射给药(例如在药学上可接受的液体或液体混合物中的悬液或乳液)。
制剂也可以利用其他手段给药，例如透皮(例如采用透皮贴剂，利用商业上可从Novartis and Alza Corporation获得的技术)。可用于透皮给药的制剂是本领域技术人员熟知的。化合物也可以如下给药吸入(例如鼻用气雾剂，或者采用Brooks等的美国专利No.4,922,901所述类型的递送装置，其公开内容全文引用在此)；局部(例如洗剂)；或直肠。尽管给予化合物的原始活性化学品形式是可能的，不过优选地呈递每种化合物的药物组合物或制剂形式，供高效和有效的给药。
给予这类化合物的示范方法对技术人员而言将是显而易见的。这些制剂的有用性可以依赖于所使用的特定组合物和接受治疗的特定受治疗者。这些制剂可以含有液体载体，它可以是油性的、水性的、乳化的或者含有某些适合于给药方式的溶剂。
组合物可以被间歇性或者按递进的、连续的、恒定的或受控的速率对温血动物(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)给药，但是有利地是对人类给药的。另外，药物制剂给药的天数和每天次数可以各不相同。
优选地，在给药后，活性成分相互作用于受治疗者体内控制多巴胺释放的受体部位。这些化合物可以是α4β2亚型和影响多巴胺释放的那些NNR亚型的拮抗剂，只要有效控制多巴胺释放所需的有效浓度至少在数量级上小于显著影响α4β2受体所需浓度。在一种实施方式中，这些化合物是部分拮抗剂，部分拮抗作用允许这些化合物导致相对于完全拮抗剂而言所优选的副作用行为。
这些化合物在部分程度上抑制多巴胺释放的能力是尤其显著的，这表明这些化合物能够用于干扰多巴胺报答系统，从而治疗受其介导的障碍。这类障碍包括精神作用物质滥用、烟草使用和伴随停药的增重。
因而，本文所述化合物是可用于治疗滥用物质依赖的替代选择，所述滥用物质包括酒精、苯丙胺类、巴比妥类、苯并二氮杂类、咖啡因、大麻碱类、可卡因、致幻剂、阿片类、苯环利定和烟草，和治疗进食障碍，例如发生在停药后的肥胖，同时减少与精神运动刺激剂使用有关的副作用(激动、失眠、成瘾等)。
这些化合物也有利地影响CNS的功能，影响的方式被设计成优化对多巴胺释放具有作用的有关受体亚型的作用，同时最小化对肌肉型受体亚型的作用。
优选地给予组合物，以便活性成分相互作用于影响或发生多巴胺产生的区域。本文所述化合物在非常低的浓度下非常有力地影响多巴胺产生和/或分泌，并且是非常有效的(也就是说，它们在有效的程度上抑制多巴胺产生和/或分泌)。
在某些环境中，可以采用本文所述化合物作为药物组合物的一部分，其中含有其他旨在预防或治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的化合物。除了有效量的本文所述化合物以外，药物组合物还可以包括各种其他组分作为添加剂或助剂。在有关环境中采用的药学上可接受的组分或助剂的实例包括抗抑郁剂、抗氧化剂、自由基清除剂、肽类、生长因子、抗生素、制菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎剂、退热剂、定时释放粘合剂、麻醉剂、甾类、维生素、矿物质和皮质甾类。这类组分可以提供额外的治疗益处，影响药物组合物的治疗作用，或者防止作为药物组合物给药结果而引发的任何潜在副作用。
化合物的适当剂量是有效预防患者障碍症状发生或者治疗一些障碍症状的量。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”意味着该量足以引起所需的药理或治疗作用，从而有效预防或治疗该障碍。
化合物的有效量是足以穿越受治疗者血脑屏障、与受治疗者脑中有关受体部位结合并且活化有关烟碱受体亚型(例如拮抗或者在部分程度上拮抗多巴胺产生和/或分泌，从而有效预防或治疗该障碍)的量。障碍的预防表现为延迟障碍症状的发生。障碍的治疗表现为减少与该障碍有关的症状或者改善障碍症状的复发。优选地，有效量足以获得所需结果，但是不足以导致可感知的副作用。
有效剂量可以因多种因素而异，例如患者的条件、障碍症状的严重性和药物组合物给药的方式。就人类患者而言，典型化合物的有效剂量一般要求给予化合物足以减少多巴胺释放的量，但是该量应当不足以诱导对骨骼肌和神经节的作用至任意显著的程度。化合物的有效剂量当然将因患者而异，但是一般包括开始出现所需治疗作用(也就是多巴胺产生和/或分泌被充分降低)的量，但是低于观察到肌肉作用的量。
在浓度至少大于抑制多巴胺或其他神经递质释放所需的那些的情况下，化合物当按照本文所述方法采用有效量时对某些有关烟碱受体是选择性的，但是不会显著活化与不可取副作用有关的受体。这意味着，在浓度高于抑制多巴胺产生和/或释放所需的5倍，优选高于100倍，更优选高于1,000倍的情况下，化合物有效预防和/或治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖(主要但不必是与药物或烟碱停用有关的肥胖)的特定剂量在本质上对引起某些神经节型烟碱受体活化是无效的。在浓度大于抑制多巴胺产生和/或释放所需的那些情况下，本文所述某些化合物的这种排除那些负责心血管副作用的神经节型受体的选择性得到这些化合物缺乏活化肾上腺嗜铬组织烟碱功能的能力的证明。
就人类患者而言，典型化合物的有效剂量一般要求给予化合物的量为至少约1、经常至少约10、经常至少约25μg/24hr/患者。有效剂量一般不超过约500、经常不超过约400、经常不超过约300μg/24hr/患者。另外，有效剂量的给药是这样的，以便化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过500ng/mL，经常不超过100ng/mL。
本文所述化合物当按照本文所述方法采用有效量时能够在一定程度上预防CNS障碍的进展，改善CNS障碍的症状，在一定程度上改善CNS障碍的复发。这些化合物的有效量通常低于引起任何可感知的副作用所需阈浓度，例如那些涉及骨骼肌的作用。化合物可以在治疗窗中给药，其中治疗某些CNS障碍，避免某些副作用。理想地，本文所述化合物的有效剂量足以提供所需对CNS的作用，但是不足以(也就是不在足够高的水平下)提供不可取的副作用。优选地，化合物给药的剂量有效治疗CNS障碍，但是小于1/5、经常小于1/10引起某些副作用至任意显著程度所需的量。
最优选地，有效剂量是非常低的浓度，在该浓度下观察到出现最大作用和最小的副作用。浓度被测定为每体积有关组织的化合物量，通常提供化合物影响细胞因子产生的程度的量度。通常，这类化合物的有效剂量一般要求给予化合物的量小于5mg/kg患者体重。经常，本发明化合物给药的量小于约1mg/kg患者体重，通常小于约100μg/kg患者体重，但是经常在约10μg至小于100μg/kg患者体重之间。就在低浓度下不诱导对肌肉型烟碱受体的作用的化合物而言，有效剂量为小于5mg/kg患者体重；经常，这类化合物给药的量从50μg至小于5mg/kg患者体重。上述有效剂量通常代表作为单剂给药或者作为在24小时内给药的一剂或多剂的量。
就人类患者而言，典型化合物的有效剂量一般要求给予化合物的量为至少约1、经常至少约10、经常至少约25μg/24hr/患者。就人类患者而言，典型化合物的有效剂量要求给予化合物不超过约500、经常不超过约400、经常不超过约300μg/24hr/患者。另外，有利地给予有效剂量的化合物，以便化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过500pg/mL，经常不超过300pg/mL，经常不超过100pg/mL。当采用这样一种方式时，这些化合物是剂量依赖性的，因此当采用低浓度时抑制细胞因子产生和/或分泌，但是不表现在更高浓度下的那些抑制作用。这些化合物当采用低于引发与副作用有关的烟碱受体亚型活化至任意显著程度所需的量时，表现多巴胺产生和/或分泌抑制作用。
IV.使用化合物和/或药物组合物的方法这些化合物能够用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖，例如与停药有关的肥胖。这些化合物也能够用作辅助疗法，与控制上述类型疾病和障碍的现有疗法联合。在这类情形中，优选以这样一种方式给予活性成分，优化对多巴胺产生和/或分泌的作用，同时最小化对受体亚型的作用，例如与肌肉和神经节有关的那些。这可以通过靶向药物递送和/或调节剂量来完成，以便获得所需效果，而不满足实现显著副作用所需的阈剂量。
这些化合物在不影响α4β2受体的浓度下，具有结合、在大多数环境中拮抗或在部分程度上拮抗患者脑中除α4β2受体以外的一种或多种调控多巴胺释放的烟碱受体的能力。因此，这类化合物具有表现烟碱药理学的能力，特别是充当多巴胺拮抗剂。典型用于实施本发明的化合物的受体结合常数一般超过约0.1nM，经常超过约1nM，经常超过约10nM。这类典型化合物的受体结合常数一般小于约1μM，经常小于约100nM，经常小于约50nM。受体结合常数提供化合物结合患者某些脑细胞中一半有关受体部位的能力的量度。参见Cheng，等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
这些化合物当采用本文所述有效量时，对于某些有关烟碱受体而言是选择性的，但是不显著活化与不可取副作用有关的受体。这意味着化合物有效抑制多巴胺产生和/或释放的特定剂量在本质上没有引发某些神经节型烟碱受体的效果。本发明化合物排除负责心血管副作用的那些受体的选择性得到这些化合物活化缺乏活化肾上腺嗜铬组织烟碱功能的能力的证明。
这些化合物证明有微弱的导致表达肌肉型烟碱乙酰胆碱受体的细胞制备物中同位素铷离子流出烟碱受体的能力。因而，这些化合物表现极高(也就是大于约100μM)的受体活化常数或EC50值(也就是提供化合物活化患者骨骼肌中一半有关受体部位所需浓度的量度)。一般而言，典型的优选用于实施本发明的化合物活化同位素铷离子流出小于由S(-)烟碱所提供的最大值的10％，经常小于5％。
因此，这些化合物有效抑制多巴胺产生和/或释放，能够用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖，有效浓度不足以引发任何可感知的副作用，降低对于据信反映心血管系统影响的制备物的影响或者对于骨骼肌的影响证明了这一点。因此，这些化合物的给药提供这样一种治疗窗，其中实现药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的治疗，避免副作用。也就是说，本发明化合物的有效剂量足以提供所需的多巴胺产生和/或分泌拮抗作用，但是不足以(也就是不以足够高的水平)提供不可取的副作用。优选地，这些化合物在给予小于1/3、经常小于1/5、经常小于1/10的足以导致任何副作用至显著程度的量之后，导致药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的治疗。
下列实施例供阐述本发明，不应被解释为限制发明。在这些实施例中，所有份数和百分比均以重量计，另有注解除外。反应收率以摩尔百分比报道。在下列实施例中使用若干商业上可获得的原料。3-溴吡啶、3，5-二溴吡啶、5-溴烟酸、5-溴嘧啶和4-戊烯-2-醇来自AldrichChemical Company或Lancaster Synthesis Inc。2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶购自Maybridge Chemical Company Ltd。(R)-(+)-氧化丙烯来自Fluka Chemical Company，(S)-(-)-氧化丙烯来自AldrichChemical Company。柱色谱使用Merck硅胶60(70-230目)或氧化铝(活化，中性，Brockmann I，标准级，约150目)。压力反应在带有Ace-Thread的重质玻璃压力试管(185mL容量)中进行，活塞阀门可从Ace Glass Inc获得。通常利用高温硅油浴加热反应混合物，温度表示油浴温度。在下列实施例中使用下列缩写CHCl3表示氯仿，CH2Cl2表示二氯甲烷，CH3OH表示甲醇，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，EtOAc表示乙酸乙酯，THF表示四氢呋喃，Et3N表示三乙胺。
V.测定法结合测定法按照Dull等的U.S.专利No.5,597,919所述技术测定这些化合物结合有关受体部位的能力。利用Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)的方法从IC50值计算抑制常数(Ki值)。就α4β2亚型而言，本申请中每种实施例的Ki值小于1μM，表明本发明化合物与该受体紧密结合。
Log P值的测定Log P值用于评估化合物穿越血脑屏障的相对能力(Hansch，等，J.Med.Chem.111(1968))，利用Molecular Simulations，Inc的Cerius2软件包3.5版计算之。
多巴胺释放的测定利用Dull等的U.S.专利No.5,597,919所述技术测量多巴胺释放。释放以导致最大效应的(S)-(-)-烟碱浓度下所得释放百分比表示。所报道的EC50值以nM表示，Emax代表在百分比基础上相对于(S)-(-)-烟碱而言的释放量。
多巴胺释放的拮抗作用也可以利用下列文献所述测定法评价Grady等，“Characterization of nicotinic receptor mediated[3H]dopamine release from synaptosomes prepared from mousestriatum，”J.Neurochem.59848-856(1992)和Soliakov andWonnacott，“Voltage-sensitive Ca2+channels involved innicotinic receptor-mediated[3H]dopamine release from ratstriatal synaptosomes，”J.Neurochem.67163-170(1996)。
铷离子释放的测定利用Bencherif等，JPET 2791413-1421(1996)所述技术测量铷的释放。所报道的EC50值以nM表示，Emax值代表在百分比基础上相对于300μM四甲基铵离子而言的铷离子释放量。
肌肉受体相互作用的测定按照Dull等的U.S.专利No.5,597,919所述技术进行这些化合物与肌肉受体相互作用的测定。个别化合物的最大活化(Emax)被测定为由(S)-(-)-烟碱所诱导的最大活化的百分比。所报道的Emax值代表在百分比基础上相对于(S)-(-)-烟碱而言的释放量。
神经节受体相互作用的测定按照Dull等的U.S.专利No.5,597,919所述技术进行这些化合物与神经节受体相互作用的测定。个别化合物的最大活化(Emax)被测定为由(S)-(-)-烟碱所诱导的最大活化的百分比。所报道的Emax值代表在百分比基础上相对于(S)-(-)-烟碱而言的释放量。
选择性利用已知方法比较这些化合物与不同受体的结合，可以评价这些化合物对于既定受体的选择性。
VI.合成实施例下列合成实施例供阐述本发明，不应被解释为限制发明。在这些实施例中，所有份数和百分比均以重量计，另有注解除外。反应收率以摩尔百分比报道。
实施例1样品No.1是7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐，按照下列技术制备硝基乙烯按照Ranganathan，等，J.Org.Chem.451185(1980)所报道的方法制备硝基乙烯。
2-(2-硝基乙基)-1-苄基吡咯烷-2-羧酸乙基酯在氮气氛下，将二异丙胺(4.34g，6.01mL，42.9mmol)的无水THF(50mL)溶液在冰浴中冷却，用注射器加入正丁基锂(17.1mL 2.5M己烷溶液，42.8mmol)。除去冰浴，先将二异丙氨基锂溶液升温至环境温度，再用套管转移至搅拌着的乙基(S)-N-苄基吡咯烷-2-羧酸酯(10.0g，42.9mmol)(Fluka)的无水THF(50mL)溶液中，保持在-78℃氮下。加入历时10min。在-78℃下搅拌另外30min后，将烯醇化物溶液(经由套管)用硝基乙烯(3.13g，42.9mmol)的无水THF(20mL)溶液处理。然后将混合物在-78℃下搅拌1h。然后加入饱和氯化铵水溶液(在-78℃下)，将混合物升温至环境温度，用乙酸乙酯萃取(4×30mL)。将萃取液干燥(K2CO3)，旋转蒸发浓缩。残余物经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱纯化，用9∶1(v/v)己烷/乙酸乙酯洗脱。浓缩所选择的级分，得到10.0g(76.3％)粘性黄褐色油。
6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮在氢化瓶中，将阮内镍(～2g)加入到乙基2-(2-硝基乙基)-1-苄基吡咯烷-2-羧酸酯(6.00g，19.6mmol)的绝对乙醇(200mL)溶液中。在Parr氢化仪器中，将混合物在氢气氛(50psi)下摇动12h，通过C盐垫过滤，旋转蒸发浓缩。GCMS分析表明氢化产物是伯胺与胺向酯环化所得内酰胺的混合物。将该混合物溶于甲苯(150mL)。加入催化量的对-甲苯磺酸(～30mg)，在氮气氛下将混合物在回流下加热24h。蒸发甲苯后，残余物(根据GCMS，现在完全是内酰胺)结晶，得到4.20g(93.1％)黄褐色固体(mp152-153℃)。
1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在氩下，将氢化铝锂(1.98g，52.2mmol)逐份加入到冰浴冷却的6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮(4.00g，17.4mmol)的无水THF(100mL)溶液中。用回流冷凝器代替加液漏斗，将混合物在回流下加热24h。将混合物冷却至0℃，用10M氢氧化钠水溶液逐滴处理(小心放热反应)，直至氢的放出停止和铝酸盐为颗粒状。将混合物在0℃下搅拌1h，通过C盐过滤。将滤液干燥(K2CO3)，浓缩，留下3.60g(95.7％)粘性无色液体。
1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在氩下，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(2.00g，9.26mmol)、3-溴吡啶(1.38g，8.73mmol)、叔丁醇钾(2.50g，22.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.318g，0.347mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.324g，0.520mmol)与无水甲苯(50mL)的混合物置于压力试管中。将混合物在90℃(浴温)下搅拌和加热24h，冷却。加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(6×25mL)。将萃取液干燥(K2CO3)，浓缩。残余物经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱处理，用6∶4(v/v)氯仿/丙酮洗脱，浓缩所选择的级分后得到1.80g(66.2％)浅褐色油。
7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐将盐酸水溶液(0.5mL，12M)和10％披钯碳(0.100g)加入到1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(1.0g，3.41mmol)的甲醇(30mL)溶液中。在Parr氢化仪器中，将混合物在氢气氛(50psi)下摇动24h，通过C盐过滤。旋转蒸发浓缩滤液，经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱处理。用0.01∶1∶9(v/v)氨水/甲醇/氯仿洗脱，浓缩所选择的级分，得到0.650g(93.8％)粘性褐色的油。将一部分(300mg，1.48mmol)该产物用盐酸水溶液(2mL)处理。借助反复用小体积乙醇(～5mL)处理和旋转蒸发，共沸除去水。使所得固体从热异丙醇中重结晶，得到360mg(88.2％)微细的黄褐色晶体。
实施例2样品2是1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷二盐酸盐，按照下列技术制备6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯将二碳酸二叔丁酯(1.45g，6.64mmol)加入到1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(1.30g，6.01mmol)与三乙胺(1mL)的二氯甲烷(25mL)溶液中，将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)上，用氯仿萃取(4×25mL)。将萃取液干燥(K2CO3)，旋转蒸发浓缩。残余物经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱处理，洗脱，浓缩所选择的级分后得到1.85g(97.4％)粘性无色的油。
2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯将6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯(1.70g，5.37mmol)的甲醇(30mL)溶液与10％披钯碳(50mg)混合。在Parr氢化仪器中，将混合物在氢气氛(50psi)下摇动8h，通过C盐过滤。借助旋转蒸发和高真空处理浓缩滤液，留下1.26g粘性浅褐色油(＞100％)，纯度足以用于随后的反应。
6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯在氩下，将2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁基酯(1.00g，～4.4mmol)、3-溴吡啶(0.736g，4.66mmol)、叔丁醇钾(1.22g，10.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.155g，0.169mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.158g，0.254mmol)与无水甲苯(25mL)的混合物置于压力试管中。将混合物在180℃(浴温)下搅拌和加热8h，冷却。薄层分析表明发生非常微小的转化。加入第二批所有试剂，数量与第一批相等，除了向压力试管加入叔丁基2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯以外，将试管返回到加热浴达另外8h。似乎仍然发生相对微小的反应，因此加入第三批试剂，继续加热(180℃)达第三个8h。加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(6×25mL)。将萃取液干燥(K2CO3)，浓缩。残余物经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱处理，用6∶4(v/v)氯仿/丙酮洗脱，浓缩所选择的级分后得到150mg(～11％)浅褐色油。
1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐将叔丁基6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(100mg，0.330mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液与1mL 12M盐酸在环境温度下迅速搅拌1h，在此期间两相混合物变为单相。蒸发二氯甲烷，将残余物溶于水(3mL)，用碳酸钾调至强碱性(pH 9)。将混合物用氯化钠饱和，用氯仿萃取(4×10mL)。将萃取液干燥(K2CO3)，浓缩，先旋转蒸发，再高真空处理。根据GCMS，所得粘性褐色的油是98％纯的，重50mg(73％)。将该游离碱样品(40mg，0.20mmol)溶于10滴12M盐酸。借助反复用小体积乙醇(～5mL)处理和旋转蒸发，共沸除去水。使所得固体从热异丙醇中重结晶，得到40mg(72％)微细的黄褐色晶体(mp170-175℃)。
实施例3样品3是1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，按照下列技术制备1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷将7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(30mg，0.15mmol)溶于98％甲酸(0.5mL)和甲醛(1mL，28％水溶液)。将反应混合物加热至回流达8h。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH9-10，用氯仿萃取(4×3mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到30mg所需化合物(93.6％)，为浅褐色液体。
实施例4样品4是1-甲基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，按照下列技术制备5-溴-3-乙氧基吡啶在氮气氛下，在0-5℃下将钠(4.60g，200mmol)加入到绝对乙醇(100mL)中，使搅拌着的混合物历经18h升温至环境温度。向所得溶液加入3，5-二溴吡啶(31.5g，133mmol)，继之以DMF(100mL)。将混合物在70℃下加热48h。将褐色混合物冷却，倒入水(600mL)中，用醚萃取(3×500mL)。合并醚萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩。经过真空蒸馏纯化，得到22.85g(85.0％)油，在2.8mmHg下的bp89-90℃(文献值为在5mmHg下的bp111℃，参见K.Clarke，等，J.Chem.Soc.1885(1960))。
1-苄基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在装有磁搅拌杆的50mL圆底烧瓶中，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(500.0mg，2.4mmol)溶于无水甲苯(15mL)。向溶液通入缓慢的氮流。向搅拌着的溶液加入3-溴-5-乙氧基吡啶(513.8mg，2.55mmol)、叔丁醇钾(1039.0mg，9.26mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(86.4mg，0.14mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.6mg，0.06mmol)，同时继续用氮净化。中断氮流，将烧瓶密封，在90℃下加热8h。将反应冷却，旋转蒸发除去溶剂。将所得残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用氯仿萃取(4×25mL)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩至浓稠的深色物。经过柱色谱纯化，使用甲醇/氯仿(2∶98，v/v)作为洗脱剂，得到0.54g所需化合物，为浅褐色粘性液体(69％)。
7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在压力瓶中，向1-苄基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(540mg，1.6mmol)的乙醇(25mL)溶液加入浓HCl(1mL)和Pearlman催化剂(Pd(OH)2，20％披钯碳，50mg)。将溶液在50psi氢气下摇动8h。通过C盐过滤除去催化剂，滤饼用乙醇(20mL)洗涤。旋转蒸发除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-9。加入固体氯化钠(2g)，混合物用氯仿萃取(4×20mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到360.7mg所需化合物，为浅褐色粘性液体(91.1％)。
1-甲基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在氮下，向搅拌着的7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(360.4mg，1.4mmol)在37％甲醛水溶液(4mL)中的溶液加入98％甲酸(2mL)。将反应混合物加热至回流达8h。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-9，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到粘性褐色液体。利用Kugelrohr仪器蒸馏(2mm，180℃)，得到非常浅的奶油色糖浆物(340mg，89.3％)。
实施例5样品5是1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，按照下列技术制备3-溴-5-苯氧基吡啶在0℃氮下，将氢化钠(1.35g 80％矿物油分散体，45.0mmol)加入到搅拌着的苯酚(4.26g，45.3mmol)的DMF(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌3h，用3，5-二溴吡啶(4.0g，16.9mmol)处理，在100℃下加热48h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(100mL)与5M氢氧化钠(10mL)的混合物，用醚萃取(3×60mL)。合并醚萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发至淡黄色半固体(4.9g)。经过硅胶(200g)色谱处理，以己烷/乙酸乙酯/氯仿(8∶1∶1，v/v)作为洗脱剂，得到2.86g(68％收率)无色的油。
1-苄基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在装有磁搅拌杆的50mL圆底烧瓶中，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(500.0mg，2.4mmol)溶于无水甲苯(15mL)。向溶液通入缓慢的氮流。向搅拌着的溶液加入3-溴-5-苯氧基吡啶(636.8mg，2.55mmol)、叔丁醇钾(1039.0mg，9.26mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(86.4mg，0.14mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.6mg，0.06mmol)，同时继续用氮净化。中断氮流，将烧瓶密封，在90℃下加热8h。将反应冷却，旋转蒸发除去溶剂。将所得残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用氯仿萃取(4×25mL)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩至浓稠的深色物。经过柱色谱纯化，使用甲醇/氯仿(2∶98，v/v)作为洗脱剂，得到0.70g所需化合物，为浅褐色粘性液体(78.6％)。
7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在压力瓶中，向1-苄基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(690mg，1.79mmol)的乙醇(25mL)溶液加入浓HCl(1mL)和Pearlman催化剂(Pd(OH)2，20％披钯碳，50mg)。将溶液在50psi氢气下摇动8h。通过C盐过滤除去催化剂，滤饼用乙醇(20mL)洗涤。旋转蒸发除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-9。加入固体氯化钠(2g)，溶液用氯仿萃取(4×20mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到490mg所需化合物，为浅褐色粘性液体(92.7％)。
1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在氮下，向搅拌着的7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(420mg，1.42mmol)在37％甲醛水溶液(5mL)中的溶液加入98％甲酸(3mL)。将反应混合物加热至回流达8h。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-9，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到浓稠褐色粘性液体。利用Kugelrohr仪器蒸馏(2mm，180℃)，得到非常淡的奶油色糖浆物(400mg，90.9％)。
1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐将1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(200mg，0.65mmol)溶于浓HCl(1mL)，声波处理5min。反复用少量乙醇共沸蒸发，除去过量酸和水。得到淡黄色固体。将该固体溶于微量绝对乙醇(～1mL)，然后滴加醚，直至溶液变得不透明。在冰箱中冷却过夜，生成奶油色晶体，过滤，用醚洗涤，在真空烘箱中干燥，得到210mg(85.4％)纯的二盐酸盐，m.p.180-191℃。
实施例6样品6是1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]二盐酸盐，按照下列技术制备(3-氧杂环戊烷基)甲基甲磺酸酯在0℃N2气氛下，向搅拌着的(3-氧杂环戊烷基)甲烷-1-醇(25g，245mmol)与三乙胺(34.37mL，245mmol)的无水二氯甲烷(250mL)溶液滴加甲磺酰氯(18.94mL，245mmol)。升温至室温后，将反应混合物搅拌过夜，然后加入饱和NaHCO3溶液(100mL)，将混合物搅拌另外30min。分离两相混合物，弃去有机层。水层用二氯甲烷萃取(3×25mL)，合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到42.16g(3-氧杂环戊烷基)甲基甲磺酸酯(99％)，为浅褐色液体。
3-(溴甲基)氧杂环戊烷向搅拌着的(3-氧杂环戊烷基)甲基甲磺酸酯(42.16g，239.5mmol)的无水丙酮(600mL)溶液加入溴化锂(101.7g，1198mmol)。将反应混合物加热至回流达3h，然后冷却，旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于水(200mL)，用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到浅褐色液体。在70℃和1mm压力下蒸馏，得到33.00g(86.77％)3-(溴甲基)氧杂环戊烷，为无色液体。
3-氮杂-4，4-二苯基-丁-3-烯酸甲酯在室温N2下，向搅拌着的甘氨酸甲酯盐酸盐(17.49g，139mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液一次性加入二苯基亚胺(25.00g，137mmol)。将反应混合物搅拌24h，在此期间沉淀出氯化铵。加入水(20mL)，分离各层。有机层用饱和Na2CO3溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到～35g浓稠浅褐色糖浆物(99％纯)，收率～100％。无需进一步纯化即可用于下一反应。
3-(3-氧杂环戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯在N2下，向搅拌着的3-氮杂-4，4-二苯基-丁-3-烯酸甲酯(23.00g，90mmol)的无水DMF(25mL)与甲苯(25mL)溶液一次性加入叔丁醇钾(10.20g，90mmol)。将反应混合物搅拌15min；颜色从黄色变为深红褐色。然后历经30min经由套管加入3-(溴甲基)氧杂环戊烷(15g，90mmol)的DMF(20mL)与无水甲苯(20mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌另外16h。然后向反应混合物加入1N HCl(100mL)，搅拌另外30min。混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将水层用固体K2CO3碱化至pH 8-9，然后用固体NaCl饱和，用乙酸乙酯萃取(4×50mL)。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到3-(3-氧杂环戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯(10g，59.37％)，为褐色液体。
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯将3-(3-氧杂环戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯(6.00g，3.46mmol)置于密封的压力试管中，然后加入48％HBr水溶液(20mL)，溶液用HBr气饱和。将试管小心地密封，在110-120℃下加热8h。然后将反应冷却，内容物转移至含有20mL水的250mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去过量酸，得到半固体褐色物。然后在0℃下加入30％氢氧化铵水溶液(150mL)，将混合物在轻微回流下加热4h。旋转蒸发除去溶剂，得到褐色固体，然后溶于绝对乙醇(50mL)。加入浓H2SO4(10mL)，使溶液回流8h。将内容物在冰浴中冷却，然后用浓NaHCO3溶液碱化至pH8-9，用氯仿萃取(4×40mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，浓缩，得到褐色-黑色液体，利用Kugelrohr仪器蒸馏(1mm，140℃)，得到无色液体(4g，68.25％)，为1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯的内外异构体混合物。
1-氮杂-2-(硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯在0℃N2气氛下，从二异丙胺(2.078g，20.53mmol)与正丁基锂(8.21mL，20.53mmol)的无水THF(20mL)溶液制备二异丙氨基锂(LDA)。在-78℃N2气氛下，历经15min经由套管向搅拌着的1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯的内外异构体混合物(2.67g，15.79mmol)的无水THF(35mL)溶液加入LDA溶液。将反应混合物搅拌另外40min。然后历经15min经由套管向反应混合物滴加硝基乙烯(1.45g，20.53mmol)的无水THF(20mL)溶液。在-78℃下搅拌2h后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(5×25mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到3.82g所需产物(86％纯)，为浅褐色液体，无需进一步纯化即可用于下一步。
2′H-螺[氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在氢解瓶中，将1-氮杂-2-(硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯(3.82g，86％纯，15.78mmol)溶于乙醇(50mL)。加入催化量的阮内镍，在Parr仪器上对混合物进行50psi氢解达16h。通过C盐塞过滤除去催化剂，用乙醇(20mL)洗涤。加入催化量(5mg)的对-甲苯磺酸，使反应混合物回流12h。旋转蒸发除去溶剂，得到浅褐色固体。将其溶于浓NaHCO3溶液(10mL)，用NaCl饱和，用氯仿萃取(4×40mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到浅褐色固体。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(9∶1∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到1.96g(75％)2′H-螺[氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮，为奶油色固体(m.p.98℃)。
螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在0℃N2气氛下，向2′H-螺[氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(1.00g，6.02mmol)的无水THF(20mL)溶液加入氢化铝锂(647mg，17.7mmol)，将混合物回流24h。将反应混合物在冰浴中冷却，然后加入醚(20mL)。滴加5M NaOH溶液淬灭过量氢化物。通过C盐塞过滤除去所得固体铝酸盐。将滤液干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到800mg螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，为无色液体(87.43％)。
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]二盐酸盐在用氩冲洗过的密封试管中，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](300mg，1.98mmol)、3-溴吡啶(344mg，2.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54.57mg，0.0654mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(74.22mg，0.131mmol)与叔丁醇钾(668.8mg，5.96mmol)在无水甲苯(20mL)中的混合物在90℃下加热8h。将反应冷却至0℃，内容物转移至100mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3溶液(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到深色糖浆物。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到350mg(79.0％)1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，为浅褐色糖浆物。将一部分游离碱(200mg)转化为盐酸盐，从异丙醇和乙醇中结晶，得到200mg(76％)浅褐色固体(m.p.232°-236℃)。
实施例7样品7是1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技术制备1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在氩下，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](50mg，0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg，0.009mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(12mg，0.018mmol)、叔丁醇钾(147mg，1.2mmol)与5-溴-3-乙氧基吡啶(73mg，0.36mmol)在无水甲苯(5mL)中的混合物置于密封的试管中，在160℃下加热17h。将反应冷却至0℃，内容物转移至100mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3溶液(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到深色糖浆物。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到28mg(27％)1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，为粘性褐色的油。
实施例8样品8是1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技术制备
1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在密封的试管中，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](50mg，0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg，0.009mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(12mg，0.018mmol)、叔丁醇钾(147mg，1.3mmol)与5-溴-3-苯氧基吡啶(90mg，0.36mmol)在无水甲苯(5mL)中的混合物在160℃氩下加热17h。将反应冷却至0℃，内容物转移至100mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3溶液(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到深色糖浆物。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到55.8mg 1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](5 2％)，为粘性黄褐色油。
实施例9样品9是1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技术制备1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]在氩下，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](100mg，0.06mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，0.0018mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(24mg，0.0036mmol)、叔丁醇钾(300mg，2.6mmol)与5-溴嘧啶(114mg，0.7mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物置于密封的试管中，在125℃下加热17h。将反应冷却至0℃，内容物转移至100mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到深色糖浆物。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到49.0mg1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](32％)，为粘性褐色的油。
实施例10
样品10是1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，按照下列技术制备奎宁环-2-羧酸乙酯按照Ricciard i和Doukas所述方法(Heterocycles 24971(1986))制备用于这种合成的奎宁环-2-羧酸乙酯。我们也已制备了奎宁环-2-羧酸乙酯，利用类似于1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸乙酯的合成所用化学法，但是使用4-(溴甲基)烷代替3-(溴甲基)氧杂环戊烷。
2-(2-硝基乙基)奎宁环-2-羧酸乙酯在0℃N2下，从二异丙胺(193.53mg，1.91mmol)和正丁基锂(0.764mL，1.91mmol)制备二异丙氨基锂。在-78℃下，将其经由套管加入到搅拌着的乙基奎宁环-2-羧酸酯(320mg，1.74mmol)的无水THF(10mL)溶液中。1h后，向反应混合物滴加硝基乙烯(140.41mg，1.91mmol)的THF(5mL)溶液。在-78℃下搅拌2h后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(5×25mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到325mg(70％纯)乙基2-(2-硝基乙基)奎宁环-2-羧酸酯，为浅褐色液体，无需进一步纯化即可用于下一步。
2′H-螺[氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在Parr仪器上，对2-(2-硝基乙基)奎宁环-2-羧酸乙酯(320mg)的乙醇(10mL)溶液进行50psi氢解达16h，使用阮内镍作为催化剂。通过C盐塞过滤除去催化剂，用乙醇(20mL)洗涤。加入催化量(5mg)的对-甲苯磺酸，使反应混合物回流12h。旋转蒸发除去溶剂，得到浅褐色固体。将其溶于浓NaHCO3溶液(10mL)，用NaCl饱和，用氯仿萃取(4×40mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到浅褐色固体。经过色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到120mg(38.2％)所需化合物，为浅奶油色固体(m.p.103-105℃)。
螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]在0℃N2气氛下，向2′H-螺[氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(100mg，0.55mmol)的无水THF(10mL)溶液加入氢化铝锂(74mg，1.94mmol)，使混合物回流24h。将反应混合物在冰浴中冷却，然后加入醚(20mL)。滴加5M NaOH溶液淬灭过量氢化物。通过C盐塞过滤除去所得固体铝酸盐。将滤液干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到83mg螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，为无色液体(90％)。
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]在氩下，将搅拌着的螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷](80mg，0.48mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26.47mg，0.024mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(30mg，0.048mmol)与叔丁醇钾(215mg，1.92mmol)的无水甲苯(15mL)溶液置于密封的试管中，在90℃下加热16h。将反应冷却至0℃，内容物转移至100mL圆底烧瓶。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3(10mL)，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到深色糖浆物。经过柱色谱纯化，使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到102mg(85.7％)1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，为浅褐色糖浆物。
实施例11样品11是1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]，按照下列技术制备2-(2H，3H，5H-4-烯基)-2-硝基乙酸乙酯在0℃氮下，向无水THF(20mL)缓慢加入四氯化钛(7.59g，40mmol)，制备2M四氯化钛的THF溶液。然后向所得溶液加入硝基乙酸乙酯(2.66g，20mmol)，将混合物搅拌5min。下面，一次性加入四氢-4H-吡喃-4-酮(2.00g，20mmol)。然后在0℃下历经2h滴加1.0M N-甲基吗啉的THF溶液(8.09g，80mmol)。然后使混合物升温至室温，搅拌18h。然后倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(5×40mL)。合并萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩。浓稠褐色糖浆物经过柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶9，v/v)作为洗脱剂，得到3.00g纯化合物，为浅褐色糖浆物(70％)。
2-(4-烷基)-2-氨基乙酸乙酯将阮内镍(～2g)加入到2-(2H，3H，5H-4-烯基)-2-硝基乙酸乙酯(2.50g，11.62mmol)的乙醇(50mL)与浓HCl(1mL)溶液中。在Parr仪器上对混合物进行50psi氢解达18h。小心通过C盐塞过滤除去催化剂。旋转蒸发除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH8-9，然后用NaCl饱和，用氯仿萃取(4×25mL)。合并萃取液，经K2CO3干燥，过滤，浓缩，得到2.40g(～100％)所需化合物，为黄褐色液体。
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸盐酸盐在压力试管中，将2-(烷基)-2-氨基乙酸乙酯(1.50g，8.02mmol)溶于48％HBr(10mL)，用HBr气饱和。将试管小心地密封，在120-130℃下加热12h。将反应冷却至室温，转移至250mL圆底烧瓶，旋转蒸发除去酸。将深色残余物溶于30％氨溶液(50mL)。将该混合物在室温下搅拌5h，直至完全环化为所需的酸。旋转蒸发除去氨溶液，得到浅褐色固体，将其重新溶于5mL水，在离子交换树脂上纯化，使用水和氨(30％水溶液)作为洗脱剂。合并含有所需酸的含氨级分，浓缩，得到纯的酸，转化为HCl盐，从异丙醇和二乙醚中结晶，得到1.21g(85％)奶油色固体(m.p.232℃变为褐色，在253-254℃下熔化)。
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯使1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸盐酸盐(1.20g，6.76mmol)的绝对乙醇(10mL)与浓硫酸(2mL)溶液回流8h。将反应混合物冷却，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9。将溶液用固体NaC l饱和，用氯仿萃取(4×20mL)。合并氯仿萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，得到浅褐色液体。经过Kugelrohr蒸馏纯化(120℃，2.5mm压力)，得到1.00g(90％)无色液体。
1-氮杂-7-(2-硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯在0℃N2气氛下，向二异丙胺(431.1mg，6.26mmol)的无水THF(5mL)溶液加入正丁基锂(1.70mL，6.26mmol)，制备二异丙氨基锂。将反应在室温下搅拌15min，然后在-78℃N2气氛下经由套管转移至搅拌着的乙基1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯(600mg，3.55mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后经由套管加入硝基乙烯(285.3mg，3.91mmol)的THF(10mL)溶液，将反应在-78℃下搅拌另外2h。然后用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应。使反应混合物升温至室温，然后用乙酸乙酯萃取(4×20mL)。合并级分，干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到650mg浅褐色液体。经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(8∶2，v/v)洗脱，得到600mg(85％)黄褐色液体。
2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]-2′-酮将乙基1-氮杂-7-(2-硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯(550mg，2.27mmol)溶于乙醇(25mL)，在50psi下氢解18h，使用阮内镍作为催化剂。通过C盐塞过滤除去催化剂。旋转蒸发除去溶剂。将所得残余物溶于甲苯(50mL)，加入催化量的对-甲苯磺酸(10mg)。使溶液回流12h，然后旋转蒸发除去溶剂。将残余物加入到饱和NaHCO3溶液(10mL)中，用氯仿萃取(5×15mL)。合并氯仿萃取液，干燥(K2CO3)，过滤，浓缩。残余物经过柱色谱纯化，使用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(9∶1∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到320mg(85％)纯化合物，为奶油色浓稠糖浆物。
2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]在0℃N2下，向搅拌着的2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]-2′-酮(300mg，1.80mmol)的无水THF(30mL)溶液加入LiAlH4(274.33mg，7.22mmol)。除去冰浴，使反应混合物回流24h。将反应混合物冷却至0℃，加入二乙醚(20mL)，滴加5M NaOH，同时恒定搅拌，直至所有未反应的LiAlH4固化。通过C盐过滤反应混合物，然后将滤液干燥(K2CO3)，过滤，旋转蒸发浓缩，得到250mg(70％)无色糖浆物。
1’-(3-吡啶基)-2’H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3’-吡咯烷]将2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷](100mg，0.66mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(30mg，0.020mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(45mg，0.040mmol)、叔丁醇钾(369mg，3.3mmol)、3-溴吡啶(114mg，0.72mmol)和无水甲苯(10mL)置于压力试管中，用氩冲洗。将试管小心地密封，在90℃下加热8h。将反应混合物冷却，转移至圆底烧瓶，旋转蒸发除去溶剂。将残余物倒入饱和NaHCO3溶液(5mL)中，用氯仿萃取(4×15mL)。合并氯仿萃取液，经K2CO3干燥，过滤，旋转蒸发浓缩。残余物经过柱色谱纯化，使用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱剂，得到130mg(86.7％)浅褐色糖浆物。暴露于光和空气后，产物变为深褐色。
实施例12和13样品12和13分别是(+)和(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，按照下列技术制备非对映体的7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷S-脯氨酸酰胺在氮气氛下，将三乙胺(6.0mL，43mmol)和氯磷酸二苯基酯(4.0mL，19mmol)按顺序加入到搅拌着的N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨酸(4.67g，21.7mmol)的二氯甲烷(100mL)悬液中。在环境温度下搅拌1.5h后，将反应混合物用7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(4.40g，21.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液处理。将混合物在环境温度下搅拌3天。然后加入氢氧化钠溶液(30mL，5M)。搅拌另外1小时后，将混合物倒入含有氯仿(30mL)和水(30mL)的分液漏斗中。剧烈摇动混合物，分离各层。合并有机层和水层的30mL氯仿萃取液，干燥(MgSO4)，旋转蒸发浓缩。将残余物(7.2g)溶于二氯甲烷(100mL)，与三氟乙酸(50mL)合并。将混合物在环境温度下搅拌1h。蒸发挥发物，先用旋转蒸发再在真空泵上蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化，使用10％乙腈、0.1％三氟乙酸的水溶液作为洗脱剂。合并所选择的级分，浓缩，留下3.13g(79％收率)在11.4min洗脱的非对映体和2.90g(74％收率)在13.2min洗脱的非对映体，均为白色泡沫(假定为单三氟乙酸盐)。
(+)和(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷将每种非对映体的S-脯氨酸酰胺溶于二氯甲烷(50mL)与三乙胺(2-3mL)，然后与异硫氰酸苯基酯合并(1.73g，12.8mmol，就先洗脱的非对映体而言；1.57g，11.6mmol，就后洗脱的非对映体而言)。将两种反应物在环境温度下搅拌16h，此时薄层色谱表明反应是完全的。旋转蒸发浓缩混合物，将每种残余物溶于二氯甲烷(10mL)，用三氟乙酸(10mL)处理。将这些反应在50℃下保持16h，浓缩至干。经过硅胶柱色谱处理，用80∶20∶2氯仿/甲醇/氨洗脱，得到620mg(从先洗脱的非对映体衍生，40.5％收率)和720mg(从后洗脱的非对映体衍生，50.7％收率)，为浅褐色油。在Chiralcel 0D柱上进行手性HPLC分析，使用7∶3己烷/乙醇洗脱。从先洗脱的非对映体衍生的异构体在手性柱上具有更长的保留时间(10.9min)；从后洗脱的异构体衍生者在手性柱上表现8.7min的保留时间。样品在检测限度(～2％)内是对映体纯的。
实施例147-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的体外药理学研究显示，它是α4β2亚型(IC50＝193μM；Imax＝50％)和影响多巴胺释放的那些NNR亚型(IC50＝901nM；Imax＝67％)的拮抗剂。这种化合物在部分程度上抑制多巴胺释放的能力是尤其显著的，因为它表明这种化合物(和其他N-芳基螺二氮杂烷类)可以用于中断多巴胺报答系统，因而治疗受其介导的障碍。这类障碍包括精神作用物质滥用、烟草使用和伴随停药的增重。
N-芳基螺二氮杂烷可以用于这种方式的体内证据来自十四天临床前期安全性药理研究，其中7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷减少大鼠增重，没有证明有刺激致敏性质。
基于这种数据，预期本申请所述N-芳基螺二氮杂烷类化合物提供治疗药物滥用依赖的有用替代选择，所述滥用物质包括酒精、苯丙胺类、巴比妥类、苯并二氮杂类、咖啡因、大麻碱类、可卡因、致幻剂、阿片类、苯环利定和烟草，和治疗进食障碍，例如发生在停药后的肥胖，同时减少与精神运动刺激剂使用有关的副作用(激动、失眠、成瘾等)。
鉴于所公开的本发明主题，显然本发明的很多修改、取代和变化都是可能的。不言而喻，本发明的实施可以不同于具体的描述。这类修改、取代和变化都在本申请的范围内。
权利要求
1.治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的方法，包含给予有效量的足以减少多巴胺产生和/或分泌的下式化合物 式1及其药学上可接受的盐，其QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基组成的组，Cy是下式的六元环 其中每个X、X′、X″、X和X″″各自是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，或者Cy是下式的五元杂芳族环 其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、 -O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″组成的组，其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，r是整数1至6，或者R′和R″可以联合构成环状官能度，其中应用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”表示上述取代基，以卤代基开始，以-NR′SO2R″结束，和其中虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键，其条件是当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫，Y和Y″中只有一个是氧或硫，Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
2.权利要求1的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。
3.权利要求1的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮。
4.权利要求1的方法，其中X是氮或与氧键合的氮。
5.权利要求1的方法，其中X′和X都是氮。
6.权利要求1的方法，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。
7.权利要求6的方法，其中X、X″和X″″上的取代基是氢。
8.权利要求1的方法，其中X是与取代基键合的碳，X和X′都是氮，或者X′是与取代基键合的碳，X和X都是氮。
9.权利要求1的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
10.权利要求1的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三个是氮。
11.治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的方法，包含给予有效量的足以减少多巴胺产生和/或分泌的下式化合物 式2及其药学上可接受的盐，QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，Qv是(CZ2)y，QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，u、v、w、x、y和z的值是这样选择的，以便该桥连二氮杂螺环的环含有8、9、10、11、12或13个成员，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基组成的组，Cy是下式的六元环 其中每个X、X′、X″、X和X″″各自是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，或者Cy是下式的五元杂芳族环 其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″组成的组，其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，r是整数1至6，或者R′和R″可以联合构成环状官能度，其中应用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”表示上述取代基，以卤代基开始，以-NR′SO2R″结束，其中虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键，其条件是当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫，Y和Y″中只有一个是氧或硫，Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
12.权利要求11的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。
13.权利要求11的方法，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮。
14.权利要求11的方法，其中X是氮或与氧键合的氮。
15.权利要求11的方法，其中X′和X都是氮。
16.权利要求11的方法，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。
17.权利要求16的方法，其中X、X″和X″″上的取代基是氢。
18.权利要求11的方法，其中X是与取代基键合的碳，X和X′都是氮，或者X′是与取代基键合的碳，X和X都是氮。
19.权利要求11的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
20.权利要求11的方法，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三个是氮。
21.治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的方法，包含给予有效量的选自下组的化合物7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-异唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-异噻唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷；6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷；7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；1-甲基-8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；和其药学上可接受的盐。
22.治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖的方法，包含给予有效量的选自下组的化合物1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；和其药学上可接受的盐。
23.下式化合物及其药学上可接受的盐在药品制造中的用途 式1其中QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基组成的组，Cy是下式的六元环 其中每个X、X′、X″、X和X″″各自是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，或者Cy是下式的五元杂芳族环 其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″组成的组，其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，r是整数1至6，或者R′和R″可以联合构成环状官能度，其中应用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”表示上述取代基，以卤代基开始，以-NR′SO2R″结束，和其中虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键，其条件是当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫， Y和Y″中只有一个是氧或硫，Y、Y′、Y″和Y中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮，该药品用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖。
24.权利要求23的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。
25.权利要求23的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮。
26.权利要求23的用途，其中X是氮或与氧键合的氮。
27.权利要求23的用途，其中X′和X都是氮。
28.权利要求23的用途，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。
29.权利要求28的用途，其中X、X″和X″″上的取代基是氢。
30.权利要求23的用途，其中X是与取代基键合的碳，X和X′都是氮，或者X′是与取代基键合的碳，X和X都是氮。
31.权利要求23的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
32.权利要求23的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三个是氮。
33.下式化合物及其药学上可接受的盐在药品制造中的用途 式2QI是(CZ2)u，QII是(CZ2)v，QIII是(CZ2)w，QIV是(CZ2)x，QV是(CZ2)y，QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，u、v、w、x、y和z的值是这样选择的，以便该桥连二氮杂螺环的环含有8、9、10、11、12或13个成员，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，Z各自选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基组成的组，Cy是下式的六元环 其中每个X、X′、X″、X和X″″各自是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于三个是氮或与氧键合的氮，或者Cy是下式的五元杂芳族环 其中Y和Y″各自是氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，Y′和Y是氮或与取代基键合的碳，其中“取代基”各自选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤代基、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″组成的组，其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基，r是整数1至6，或者R′和R″可以联合构成环状官能度，其中应用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”表示上述取代基，以卤代基开始，以-NR′SO2R″结束，和其中虚线表明这些键(Y与Y′之间和Y′与Y″之间)可以是单键或双键，其条件是当Y与Y′之间的键是单键时，Y′与Y″之间的键必须是双键，反之亦然，其中Y或Y″是氧或硫， Y和Y″中只有一个是氧或硫，至少一个Y、Y′、Y″和Y必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮，该药品用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖。
34.权利要求33的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。
35.权利要求33的用途，其中X、X′、X″、X和X″″中不多于一个是与氧键合的氮。
36.权利要求33的用途，其中X是氮或与氧键合的氮。
37.权利要求33的用途，其中X′和X都是氮。
38.权利要求33的用途，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。
39.权利要求38的用途，其中X、X″和X″″上的取代基是氢。
40.权利要求33的用途，其中X是与取代基键合的碳，X和X′都是氮，或者X′是与取代基键合的碳，X和X都是氮。
41.权利要求33的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中不多于三个是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
42.权利要求33的用途，其中Y、Y′、Y″和Y中一至三个是氮。
43.选自下组的化合物及其药学上可接受的盐在药品制造中的用途7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1-甲基-7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-异唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(5-(1，2，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-(1，3，4-二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；7-甲基-1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-异唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-异噻唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；2-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷；1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷；5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷；6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷；7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；1-甲基-8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；该药品用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖。
44.选自下组的化合物及其药学上可接受的盐在药品制造中的用途1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-氯-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-嘧啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-吡嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-异唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-异噻唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(5-(1，2，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；1′-(2-(1，3，4-二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；该药品用于治疗药物成瘾、烟碱成瘾和/或肥胖。
全文摘要
公开了治疗烟碱成瘾、药物成瘾和/或肥胖的化合物、药物组合物和方法。这些化合物是N－芳基二氮杂螺环化合物、N－杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或者这些化合物的前体药物或代谢产物。芳基可以是五－或六－元杂环的环(杂芳基)。这些化合物有效抑制多巴胺产生和/或分泌，因此有效抑制与烟碱和/或违禁药物摄入有关的生理性“报答”过程。这些化合物和组合物可以给予有效量，以抑制多巴胺释放，而不导致可感知的不良副作用(例如血压与心率显著增加、对于胃肠道的显著消极影响和对于骨骼肌的显著影响)。
文档编号A61K31/506GK101022801SQ200580031767
公开日2007年8月22日 申请日期2005年8月18日 优先权日2004年8月20日
发明者B·S·巴蒂, G·J·加托, J·克卢西克 申请人:塔加西普特公司
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