苯并咪唑衍生物以及它们作为大麻素受体配体i的用途的制作方法

专利名称：：苯并咪唑衍生物以及它们作为大麻素受体配体i的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗性化合物、含有这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化症(multiplesclerosis)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’schorea)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、焦虑症(anxietydisorders)、胃肠道疾病(gastrointestinaldisorder)和/或心血管疾病(cardiovasculardisorder)的化合物。
背景技术：
：对疼痛控制(painmanagement)已经研究过多年。并且，已经知道，大麻素受体(例如，CB1受体、CB2受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB1和/或CB2受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CB1受体支配性地(predominately)位于中枢神经系统，而CB2受体主要位于外周(periphery)，并且主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。尽管CB1受体激动剂，例如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激动剂能够控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。因此，需要新的CB1受体配体，例如激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
发明内容本发明提供CB1受体配体，其可用于治疗疼痛和/或其它相关症状或疾病。单独使用或者作为前缀使用时，术语“Cm-n”或“Gm-n基团”是指任何具有m至n个碳原子的基团。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和一价直链或支链烃基团。烷基的示例性实例包括，但不局限于，C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、异丁基、叔丁基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个至多约12个碳原子的饱和一价含环的烃基团。环烷基的实例包括，但不限于，C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和环状萜和二环萜。环烷基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选地，环烷基是单环或双环。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。卤素包括氟、氯、溴和碘。“RT”或“rt”是指室温。一方面，本发明的实施方式提供式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物其中R1和R2独立地选自-H、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和羟基-C1-4烷基；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基。在另一种实施方式中，这些化合物可以是式I的那些，其中R1和R2独立地选自-H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基-C1-4烷基；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基。本发明的另一种实施方式提供式I化合物，其中R1和R2独立地选自-H、羟基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基和叔丁基，并且R1和R2是不同的基团；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基。进一步的发明实施方式提供式I化合物，其中R1和R2独立地选自-H、羟基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基和叔丁基，并且R1和R2是不同的基团；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基，并且R3、R4和R5是相同的。更进一步的发明实施方式提供式I化合物，其中R1和R2独立地选自-H、羟基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基和叔丁基，并且R1和R2不同时是-H；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基。在进一步的实施方式中，R1和R2独立地选自-H和C3-6环烷基。在更进一步的实施方式中，R3、R4和R5独立地选自氟和甲基，并且R3、R4和R5是相同的。在另一种实施方式中，R1和R2独立地选自-H、羟基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基和叔丁基，并且R1和R2是不同的基团。在另一种实施方式中，R1和R2独立地选自-H、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、2-羟基乙基、甲氧基和叔丁基，并且R1和R2是不同的基团。进一步的发明实施方式提供选自如下的化合物及其药学可接受的盐。应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还可以理解本发明包含式I化合物的互变体。还可以理解本发明的某些化合物可以以溶剂化，例如水合形式存在，以及非溶剂化的形式存在。还可以理解本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。在一个实施方式中，可将上述式I的化合物转化为药学可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。现在，我们已发现本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为CB1受体的调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更具体地，本发明化合物显示出作为CB1受体激动剂的选择性活性并用于治疗，特别是缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronicpain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌症疼痛(cancerpain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceralpain)等。然而，这种列举不应解释为穷举性的。另外，本发明化合物可用于其中存在或牵涉CB1受体功能紊乱的其它疾病状态。而且，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠道疾病和心血管疾病。本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。本发明的化合物可用于其中在范例中存在或牵涉大麻素受体的退化或功能异常的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-relateddisorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder)、惊恐性障碍(panicdisorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(socialphobia)、和强制性障碍(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各种心理疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠疾病(例如便秘、功能性胃肠疾病例如肠易激综合征(IrritableBowelSyndrome)和机能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统紊乱例如高血压。本发明的化合物可用作止痛剂，在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesiacare)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如遗忘、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscularblockers)和阿片样物质。上述任何式I化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。因此，本发明提供用于治疗的上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物。另一方面，本发明提供上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、透皮、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(tabledisintegratingagents)；其也可以是包封材料。在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压缩。为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。此外，提供任何式I化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。此外，提供一种药物组合物，包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。在一个实施方式中，本发明提供制备式I化合物的方法，包括使式II化合物与式III化合物反应，其中R1、R2、R3、R4和R5是如上所定义的。在另一种实施方式中，本发明提供制备式I化合物的方法，包括使式IV化合物与三光气和胺R1(R2)NH反应，其中R1、R2、R3、R4和R5是如上所定义的。本发明化合物也可以按照如方案1-3所描绘的合成途径制备。方案1R1，R2，R3，R4和R5如上所定义方案2生物学评价hCB1和hCB2受体结合将得自ReceptorBiology的人类CB1受体(hCB1)或得自BioSignal的人类CB2受体(hCB2)膜在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在大麻素结合缓冲液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀释，并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-反应曲线来评价本发明化合物对hCB1和hCB2的IC50，所述剂量-反应曲线是在300μl的最终体积中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55,940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2μMHU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟，通过UnifiltersGF/B(在0.1％聚乙烯亚胺中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mMTris、5mMMgCl2、0.5mgBSA，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。hCB1和hCB2GTPγS结合将得自ReceptorBiology的人类CB1受体(hCB1)或人类CB2受体(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mMHepes、20mMNaOH、100mMNaCl、1mMEDTA、5mMMgCl2、0.1％BSA，pH7.4)中稀释。本发明化合物的EC50和Emax由10点剂量-反应曲线来评价，所述剂量-反应曲线是在300μl体积中用每孔含适量膜蛋白和GTPg35S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win55，212-2的基本和最大刺激结合。将膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP预培育5分钟，然后分配至板(最终15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟，通过UnifiltersGF/B(在水中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mMTris、5mMMgCl2、50mMNaCl，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。以同样的方式进行拮抗剂逆转(antagonistreversal)研究，不同之处在于(a)在恒定浓度的拮抗剂存在下获得激动剂剂量-反应曲线，或(b)在恒定浓度的激动剂存在下获得拮抗剂剂量-反应曲线。基于上述试验，本发明具体化合物对具体受体的离解常数(Ki)可使用下列公式测定Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，其中IC50是本发明化合物被观察到50％置换时的浓度；[rad]是此时放射性配体的标准或参比浓度；和Kd是放射性配体对具体受体的离解常数。利用上述测定，测得本发明化合物对人类CB1受体的Ki值范围在5-52nM，这些化合物的EC50值范围为10-202nM，这些化合物的Emax值范围为70-151％。实施例下面实施例中所描述的本发明化合物制备、纯化、分析和生物测试的方法进一步详细描述本发明，且其不应被解释为限制本发明。实施例14-[(氨基羰基)氨基]-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺步骤A.4-[(氨基羰基)氨基]-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺在室温，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(关于制备，参见下列步骤B、C、D、E和F)(30mg，0.0995mmol)和4-脲基-苯磺酰氯(28mg，0.119mmol)在含有催化量DMAP的3mLDMF中搅拌4h。蒸发溶剂。使用10-70％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率24mg(39％)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.50-1.55(m，2H)，1.56-1.63(m，2H)，1.67(s，9H)，2.32-2.40(m，1H)，3.23(s，3H)，3.34(dt，J＝11.42，2.34Hz，2H)，3.92(d，J＝3.12Hz，1H)，3.95(d，J＝3.12Hz，1H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32(ddd，J＝9.03，2.00，0.88Hz，1H)，7.38(d，J＝8.20Hz，2H)，7.49-7.54(m，3H)，7.88(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+500.0；C25H33N5O4S+1.7TFA+0.6H2O的理论值C，48.43；H，5.14；N，9.94.实验值C，48.44；H，5.04；N，10.04.步骤B(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯将氯甲酸甲酯(13.2mL，170.2mmol)滴加到4-氟-3-硝基苯胺(24.15g，154.7mmol)与DIPEA(35mL，201mmol)的二氯甲烷(200mL)冷(0℃)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将溶液用200mL二氯甲烷稀释，用2MHCl、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。浓缩溶剂，产物没有进一步纯化，直接用于下一步。收率35.5g(99％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ3.81(s，3H)，7.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.35，2.64Hz，1H).步骤C.{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯将(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(2.0g，9.32mmol)和4-氨基甲基四氢吡喃(1.28g，11.2mmol)在含有TEA(2.0mL，14.0mmol)的50mLEtOH中、在75℃下搅拌48h。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。使用1∶1的己烷∶EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率2.53g(88％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.42(ddd，J＝25.24，12.06，4.49Hz，2H)，1.73(d，J＝1.76Hz，1H)，1.76(d，J＝1.95Hz，1H)，1.88-2.01(m，1H)，3.22(dd，J＝6.74，5.57Hz，2H)，3.42(td，J＝11.86，2.05Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.01(d，J＝4.30Hz，1H)，4.04(d，J＝3.51Hz，1H)，6.48(br.s，1H)，6.85(d，J＝9.37Hz，1H)，7.65(br.s，1H)，8.03-8.09(m，2H).步骤D.{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯将{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.53g，8.18mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的50mLEtOAc。利用Parr氢化装置，将溶液在H2气氛(40psi)和室温摇动过夜。通过硅藻土过滤溶液，蒸发溶剂。收率2.29g(99％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40(ddd，J＝25.09，12.01，4.49Hz，2H)，1.70-1.74(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.99(d，J＝6.64Hz，2H)，3.34(br.s，2H)，3.41(dt，J＝11.81，2.15Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.99(d，J＝3.51Hz，1H)，4.02(d，J＝3.51Hz，1H)，6.38(br.s，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.95(br.s，1H).步骤E.[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯将{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.29g，8.20mmol)和DMAP(0.20g，1.64mmol)溶于75mLDCM。滴加三甲基乙酰氯(1.10mL，9.02mmol)，将溶液在室温搅拌2h。将溶液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。将残余物溶于25mLAcOH，利用PersonalChemistry微波装置在125℃下加热1h。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。使用4∶3的己烷∶丙酮作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率1.81g(64％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.48-1.54(m，4H)1.56(s，9H)2.23-2.35(m，1H)3.27-3.35(m，2H)3.78(s，3H)3.96(t，J＝2.93Hz，1H)3.99(t，J＝3.03Hz，1H)4.18(d，J＝7.42Hz，2H)6.63(br.s，1H)7.24-7.28(m，1H)7.41(br.s，1H)7.61(d，J＝1.95Hz，1H).步骤F2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺在0℃，将[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(1.80g，5.21mmol)溶于75mLTHF。滴加1MHCl/乙醚(7.3mL，7.29mmol)，将溶液在0℃搅拌15min。缓慢加入LiAlH4(988mg，26.1mmol)，将溶液在室温搅拌过夜。在0℃，加入MeOH(5mL)，接着加入水(10mL)，以淬灭反应，将溶液在室温搅拌30min。加入无水Na2SO4(10g)，将溶液在室温再搅拌30min。过滤溶液，蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂。收率1.54g(98％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.49-1.53(m，4H)，1.53-1.57(m，9H)，2.22-2.32(m，1H)，2.87(s，3H)，3.26-3.35(m，2H)，3.95(t，J＝3.03Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝1.95Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H).实施例24-[(氨基羰基)氨基]-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺步骤A.4-[(氨基羰基)氨基]-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺将N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺盐酸盐(76.1mg，0.2mmol)(关于制备，参见步骤B、C、D、E、F和G)、DMAP(97.7mg，0.8mmol)与4-[(氨基羰基)氨基]苯磺酰氯(94.0mg，0.4mmol)的MeCN(6mL)溶液在室温搅拌过夜。用H2O(6mL)淬灭反应。蒸发后，使用20-50％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化粗产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率42.9mg(42％).1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.40-1.52(m，4H)，2.15-2.34(m，1H)，3.23(s，3H)，3.31-3.40(m，2H)，3.87-3.98(m，2H)，4.32(d，J＝7.81Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.88，2.05Hz，1H)，7.37-7.43(m，3H)，7.48-7.56(m，2H)，7.72(d，J＝8.79Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝512.0.C22H24F3N5O4S+0.3TFA(545.73)的理论值C，49.74，H，4.49，N，12.83；实验值C，49.84；H，4.55；N，12.78.步骤B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺在室温，将4-氟-3-硝基-苯胺(45.0g，0.288mol)分批加入到乙酸酐(150mL)中。将反应混合物在室温搅拌2h。收集白色固体，真空干燥，得到标题化合物(42.0g，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，7.26(m，1H)，7.50(sbr，1H)，7.87(m，1H)，8.23(dd，J＝6.44，2.73Hz，1H).步骤C.N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺在0℃，将氢化钠(2.40g，60mmol)分批加入到N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(7.93g，40mmol)的THF(120mL)溶液中。搅拌20min，加入碘代甲烷(17.0g，120mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，用饱和NaHCO3(30mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机相，用饱和NaCl洗涤(2×30mL)。过滤和浓缩后，得到8.73g(100％)标题化合物，为褐色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(s，3H)，3.30(s，3H)，7.38(s，1H)，7.52(s，1H)，7.95(s，1H).步骤D.N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺在室温，将4-氨基甲基四氢吡喃(2.50g，21.7mmol)加入到N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(4.61g，21.27mmol)与碳酸钠(5.10g，47.7mmol)在EtOH(120mL)中的混合物中。将反应混合物在60℃下加热3天。蒸发乙醇后，将残余物溶于EtOAc(400mL)，用H2O(3×50mL)、饱和NaCl(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，得到6.62g(100％)标题化合物，为橙-红色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.52(m，2H)，1.72-1.81(m，2H)，1.90(s，3H)，1.93-2.02(m，1H)，3.23(s，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，4.01-4.07(m，2H)，6.91(d，J＝9.18Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.08，2.64Hz，1H)，8.05(d，J＝2.34Hz，1H)，8.22(t，J＝5.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝309.12.步骤E.N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺在Parr摇动器中，于30-40psiH2和室温，用10％Pd/C(0.2g)催化，将N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(5.39g，16.7mmol)在乙酸乙酯(200mL)中氢化18h。通过硅藻土过滤和浓缩后，得到6.0g(100％)紫色固体，为HCl盐，没有纯化，直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.32-1.46(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.85(s，3H)，1.91-2.06(m，1H)，3.16(d，J＝6.83Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.39-3.51(m，2H)，3.94-4.03(m，2H)，7.01(d，J＝8.59Hz，1H)，7.12(d，J＝2.15Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.49，4.39Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝278.7步骤F.N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺将N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐(395.1mg，1.42mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液加热回流20h。蒸发溶剂后，粗产物无需纯化即可直接用于下一步。MS(ESI)(M+H)+356.02.步骤G.N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将粗制的N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(～500mg，1.42mmol)溶于10mLEtOH-2NHCl(3∶2)，然后在PersonalChemistrySmithSynthesizer微波仪器中、于120℃加热4h。浓缩和真空干燥后，得到539mg(100％)灰白色固体，为标题产物，直接用于步骤A。MS(ESI)(M+H)+＝314.20.实施例3N-甲基-4-硝基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺按照实施例2步骤A的操作，使用N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺盐酸盐(387.0mg，1.0mmol)(关于制备，参见实施例2步骤B、C、D、E、F和G)、DMAP(488.7mg，4.0mmol)和4-硝基苯磺酰氯(443.2mg，2.0mmol)的MeCN(10mL)溶液，使用Hex/EtOAc(1∶1)在硅胶上洗脱，通过MPLC纯化粗产物，得到295.0mg(59％)黄色固体，为标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.39-1.54(m，4H)，2.14-2.34(m，1H)，3.32(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.86-4.01(m，2H)，4.32(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.88，2.05Hz，1H)，7.45(d，J＝2.15Hz，1H)，7.74(d，J＝8.98Hz，1H)，7.76-7.82(m，2H)，8.27-8.42(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝499.0.C21H21F3N4O5S+0.50TFA+0.20H2O(559.10)的理论值C，47.26；H，3.95；N，10.02；实验值C，47.24；H，3.80；N，10.20.实施例44-氨基-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺在Parr摇动器中，于30-40psiH2和室温，用10％Pd/C(90mg)催化，将N-甲基-4-硝基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(235.6mg，0.47mmol)(关于制备，参见实施例3)在乙酸乙酯(20mL)中氢化5h。通过硅藻土过滤和浓缩后，得到229.8mg(100％)白色固体。使用20-70％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化少量粗产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.38-1.55(m，4H)，2.15-2.35(m，1H)，3.18(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.82-4.02(m，2H)，4.32(d，J＝7.62Hz，2H)，6.58-6.69(m，2H)，7.15-7.23(m，2H)，7.35(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.40(d，J＝1.56Hz，1H)，7.71(d，J＝8.79Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝469.0.C21H23F3N4O3S+0.40TFA(514.11)的理论值C，50.93；H，4.59；N，10.90；实验值C，51.00；H，4.72；N，10.54.实施例54-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺将4-氨基-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(31.3mg，0.067mmol)(关于制备，参见实施例4)与2-异氰酸基丙烷(0.5mL)的DCE(5mL)溶液在80℃加热过夜。蒸发后，使用Hex/EtOAc(1∶1)，在在硅胶上洗脱，通过MPLC纯化粗产物，得到17.2mg(46％)白色固体，为标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.17(d，J＝6.44Hz，6H)，1.41-1.53(m，4H)，2.18-2.33(m，1H)，3.23(s，3H)，3.31-3.39(m，2H)，3.83-3.90(m，1H)，3.90-3.96(m，2H)，4.32(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.88，2.05Hz，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.40(d，J＝1.56Hz，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝554.0.C25H30F3N5O4S+0.70TFA+0.20H2O+0.5CH3OH(653.06)的理论值C，49.48；H，5.11；N，10.72；实验值C，49.50；H，5.16；N，10.71.实施例64-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺步骤A.4-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺在室温，将4-异氰酸基-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(关于制备，参见下列步骤B)的THF溶液(3.5mL，0.14mmol)加入到叔丁胺(18μL，12.5mg，0.17mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜，用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发后，使用20-70％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化粗产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率44.6mg(56％).1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.45(s，9H)，1.50-1.63(m，4H)，2.27-2.41(m，1H)，3.31(s，3H)，3.40-3.49(m，2H)，3.95-4.07(m，2H)，4.41(dd，J＝7.42Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.49(d，J＝1.79Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.80(d，J＝8.70Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝568.0.C26H32F3N5O4S+0.50TFA+0.10H2O(626.45)的理论值C，51.77；H，5.26；N，11.18；实验值C，51.72；H，5.21；N，11.28.步骤B.4-异氰酸基-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺在0℃，在20min内将4-氨基-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(1.32g，2.82mmol)(关于制备，参见实施例4)与DIPEA(1.1mL，0.82g，6.35mmol)的THF(30mL)溶液加入到三光气(0.31g，1.04mmol)的THF(40mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30min，在室温搅拌1h，然后直接用于下一步。实施例74-({[(2-羟基乙基)氨基]羰基}氨基)-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺按照实施例6步骤A的操作，使用4-异氰酸基-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(关于制备，参见实施例6步骤B)(0.14mmol)的3.5mLTHF溶液和乙醇胺(11μL，11.1mg，0.18mmol)的THF(2mL)溶液。使用20-50％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化粗产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率41.0mg(53％).1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.48-1.63(m，4H)，2.27-2.43(m，1H)，3.32(s，3H)，3.40-3.47(m，4H)，3.71(t，J＝5.63Hz，2H)，3.97-4.07(m，2H)，4.41(d，J＝7.68Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.50(d，J＝1.79Hz，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.81(d，J＝8.70Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝556.0.C24H28F3N5O5S+0.60TFA+0.30H2O(629.40)的理论值C，48.09；H，4.68；N，11.13；实验值C，48.08；H，4.60；N，11.23.实施例84-{[(羟基氨基)羰基]氨基}-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺按照实施例6步骤A的操作，使用4-异氰酸基-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(关于制备，参见实施例6步骤B)(0.14mmol)的3.5mLTHF溶液、盐酸羟胺(11.8mg，0.17mmol)和DIPEA(0.1mL)的THF(2mL)溶液。使用20-50％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化粗产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率34.8mg(47％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.35(s，4H)，2.04-2.17(m，1H)，3.16(s，3H)，3.18-3.24(m，2H)，3.76-3.86(m，2H)，4.28(d，J＝7.17Hz，2H)，7.23(d，J＝8.96Hz，1H)，7.36(d，J＝8.70Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.81(d，J＝8.70Hz，2H)，7.84(d，J＝8.70Hz，1H)，9.07(s，1H)，9.14(s，1H)，9.27(s，1H)，9.28(s，1H).MS(ESI)(M+H)+＝528.0.C22H24F3N5O5S+0.30TFA+0.30H2O(567.14)的理论值C，47.86；H，4.43N，12.35；实验值C，47.88；H，4.28；N，12.44.实施例94-({[甲氧基(甲基)氨基]羰基}氨基)-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺按照实施例6步骤A的操作，使用4-异氰酸基-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(关于制备，参见实施例6步骤B)(0.14mmol)的3.5mLTHF溶液、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(27.3mg，0.28mmol)和DIPEA(0.1mL)的THF(2mL)溶液。使用20-50％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化粗产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率35.9mg(46％).1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.51-1.62(m，4H)，2.26-2.42(m，1H)，3.25(s，3H)，3.33(s，3H)，3.40-3.48(m，2H)，3.84(s，3H)，3.98-4.06(m，2H)，4.41(d，J＝7.68Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.83，1.92Hz，1H)，7.48-7.57(m，3H)，7.77-7.85(m，3H).MS(ESI)(M+H)+＝556.0.C24H28F3N5O5S+0.10TFA+0.50H2O+0.20MeOH(582.4)的理论值C，50.32；H，5.17；N，12.03；实验值C，50.33；H，5.12；N，12.05.实施例10N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺步骤A.N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺在室温，将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-异氰酸基-N-甲基苯磺酰胺的THF溶液(10mL，0.22mmol)(关于制备，参见下列步骤B、C、D、E、F、G、H和I)加入到乙胺(0.26mmol)的THF(5mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜，用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发后，使用EtOAc在硅胶上洗脱，通过MPLC纯化粗产物，得到111.8mg(96％)白色固体，为标题化合物。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.17(t，J＝7.30Hz，3H)，1.52-1.65(m，4H)，1.70(s，9H)，2.31-2.46(m，1H)，3.21-3.27(q，J＝7.4Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，3.97(m，2H)，4.54(d，J＝7.94Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.50-7.56(m，3H)，7.90(d，J＝9.22Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝528.0.步骤B.N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙酰胺在0℃，将三甲基乙酰氯(3.3mL，3.20g，26.5mmol)滴加到N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺(7.01g，25.3mmol)(关于制备，参见实施例2步骤B至E)与DIPEA(5.3mL，3.92g，30.4mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液中。将所得混合物在室温搅拌4h。蒸发溶剂后，将残余物溶于乙酸(75mL)，然后分装至15支密封的试管。在PersonalChemistrySmithSynthesizer微波仪器中，将混合物在150℃下加热2.5h。合并反应混合物，蒸发，然后溶于EtOAc(400mL)，用2NNaOH水溶液(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，使用EtOAc/MeOH(10∶1)作为洗脱液，在硅胶上通过MPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(7.31g，84％)。MS(ESI)(M+H)+＝344.15步骤C.2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙酰胺(4.57g，13.3mmol)溶于盐酸(37％，100mL)，然后在90-100℃加热过夜。浓缩后，将残余物溶于EtOAc，用2NNaOH溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到粗产物，直接用于下一步。收率4.01g(100％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.46-1.54(m，4H)，1.54(s，9H)，2.16-2.37(m，1H)，2.87(s，3H)，3.23-3.38(m，2H)，3.91-4.02(m，2H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝2.15Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝302.06.步骤D.N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺将4-硝基苯磺酰氯(1.06g，4.8mmol)加入到2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(1.21g，4.0mmol)、DIPEA(0.98mL，0.72g，5.6mmol)与DMAP(0.10g，0.8mmmol)的20mLDCM溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。使用Hex/EtOAc(1∶1)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率1.91g(98％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.51-1.57(m，13H)，2.24-2.34(m，1H)，3.27(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，3.99(t，J＝2.93Hz，1H)，4.02(t，J＝3.03Hz，1H)，4.20(d，J＝7.42Hz，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.29-7.33(m，1H)，7.77(d，J＝8.98Hz，2H)，8.30(d，J＝8.79Hz，2H).步骤E.4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(1.91g，3.93mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的200mLEtOAc。利用Parr氢化装置将溶液在H2气氛(40psi)和室温摇动过夜。通过硅藻土过滤溶液，蒸发溶剂，得到粗产物，直接用于下一步。收率1.80g(100％).MS(ESI)(M+H)+＝457.01.步骤F.N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-异氰酸基-N-甲基苯磺酰胺在0℃，在20min内将4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(301mg，0.66mmol)与DIPEA(256μL，193mg，1.49mmol)的THF(15mL)溶液加入到三光气(73mg，0.24mmol)的THF(15mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30min，在室温搅拌1h，然后直接用于下一步。实施例11N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-{[(羟基氨基)羰基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺按照实施例10步骤A的操作，使用N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-异氰酸基-N-甲基苯磺酰胺(0.22mmol)的10mLTHF溶液(关于制备，参见实施例10)、盐酸羟胺(30.6mg，0.44mmol)和DIPEA(92μL，68.6mg，0.53mmol)的THF(5mL)溶液。使用EtOAc在硅胶上洗脱，通过MPLC纯化粗产物，得到43.0mg(38％)白色固体，为标题化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-D6)δ1.39-1.53(m，4H)，1.59(s，9H)，2.15-2.26(m，1H)，3.19(s，3H)，3.20-3.24(m，2H)，3.47(s，1H)，3.75-3.93(m，2H)，4.44(d，J＝6.40Hz，2H)，7.19(d，J＝8.45Hz，1H)，7.40(d，J＝8.71Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.84(d，J＝7.68Hz，2H)，7.96(s，1H)，9.19(s，1H)，9.36(s，1H).MS(ESI)(M+H)+＝516.0.C25H33N5O5S+1.60HCl+0.30MeOH(583.59)的理论值C，52.07；H，6.18；N，12.00；实验值C，52.14；H，6.10；N，11.83.实施例12N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-({[甲氧基(甲基)氨基]羰基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺按照实施例10步骤A的操作，使用N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-异氰酸基-N-甲基苯磺酰胺(0.22mmol)的10mLTHF溶液(关于制备，参见实施例10)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(42.9mg，0.44mmol)和DIPEA(92μL，68.6mg，0.53mmol)的THF(5mL)溶液。使用20-50％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化粗产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率82.7mg(69％).1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.50-1.65(m，4H)，1.70(s，9H)，2.32-2.45(m，1H)，3.18(s，3H)，3.28(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，3.77(s，3H)，3.92-4.02(m，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.55(d，J＝2.05Hz，1H)，7.68-7.76(m，2H)，7.90(d，J＝8.96Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝544.0.C27H37N5O5S+1.70TFA+0.50H2O(746.54)的理论值C，48.91；H，5.36；N，9.38；实验值C，48.93；H，5.31；N，9.37.实施例13N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-{[(环丁基氨基)羰基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺按照实施例10步骤A的操作，使用N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-异氰酸基-N-甲基苯磺酰胺(0.14mmol)的10mLTHF溶液(关于制备，参见实施例10)和环丁胺(19.4mg，0.27mmol)的THF(2mL)溶液。粗产物经过MPLC纯化，在硅胶上用EtOAc洗脱，得到74.1mg(99％)白色固体，为标题化合物。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.50-1.66(m，4H)，1.70(s，9H)，1.72-1.80(m，2H)，1.89-2.01(m，2H)，2.26-2.37(m，2H)，2.36-2.46(m，1H)，3.26(s，3H)，3.33-3.45(m，2H)，3.90-4.03(m，2H)，4.16-4.29(m，1H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.96，1.79Hz，1H)，7.40(d，J＝8.70Hz，2H)，7.51(d，J＝8.96Hz，2H)，7.55(d，J＝1.54Hz，1H)，7.91(d，J＝8.96Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝554.0.C29H39N5O4S+1.60HCl+0.10CH3OH(615.27)的理论值C，56.81；H，6.72；N，11.38；实验值C，56.80；H，6.74；N，11.32.实施例14N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-{[(环丙基氨基)羰基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺按照实施例10步骤A的操作，使用N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-异氰酸基-N-甲基苯磺酰胺(0.14mmol)的10mLTHF溶液(关于制备，参见实施例10)和环丙胺(15.5mg，0.27mmol)的THF(2mL)溶液。使用EtOAc在硅胶上洗脱，通过MPLC纯化粗产物，得到70.7mg(98％)白色固体，为标题化合物。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ0.48-0.55(m，2H)，0.70-0.81(m，2H)，1.53-1.66(m，4H)，1.71(s，9H)，2.34-2.45(m，1H)，2.57-2.64(m，1H)，3.26(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.96-3.98(m，2H)，4.56(d，J＝7.68Hz，2H)，7.36(dd，J＝9.22，2.05Hz，1H)，7.39-7.45(m，J＝8.96Hz，2H)，7.52-7.60(m，3H)，7.92(d，J＝8.96Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝540.0.C28H37N5O4S+1.00HCl+0.80H2O+1.30EtOAc(708.26)的理论值C，56.26；H，7.13；N，9.88；实验值C，56.30；H，7.10；N，9.92.权利要求1.式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物其中R1和R2独立地选自-H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基-C1-4烷基；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基。2.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中R1和R2独立地选自-H、羟基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基和叔丁基，并且R1和R2是不同的基团；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基。3.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中R1和R2独立地选自-H、羟基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基和叔丁基，并且R1和R2是不同的基团；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基，并且R3、R4和R5是相同的。4.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中R1和R2独立地选自-H、羟基、甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基和叔丁基，并且R1和R2不同时是-H；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基。5.化合物，选自及其药学可接受的盐。6.式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物其中R1和R2独立地选自-H、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和羟基-C1-4烷基；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基。7.权利要求1-6中任一项的式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其用作药物。8.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。9.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。10.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、胃肠道疾病和心血管疾病的药物中的用途。11.一种药物组合物，其包括权利要求1-6中任一项的化合物和药学可接受的载体。12.治疗温血动物中疼痛的方法，包括对需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物。13.制备式I化合物的方法，包括使式II化合物与式III化合物反应，其中R1和R2独立地选自-H、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和羟基-C1-4烷基；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基。14.制备式I化合物的方法，包括使式IV化合物与三光气和胺R1(R2)NH反应，其中R1和R2独立地选自-H、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基和羟基-C1-4烷基；以及R3、R4和R5独立地选自氟和甲基。全文摘要本发明制备了式I化合物或其药学可接受的盐，其中R文档编号A61K31/4184GK101052637SQ200580031826公开日2007年10月10日申请日期2005年9月22日优先权日2004年9月24日发明者刘自平,丹尼尔·佩奇,马克西姆·特伦布莱,克里斯托弗·沃波尔,杨华申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司