三环化合物，它们的制备和作为药剂的应用的制作方法
专利名称：三环化合物，它们的制备和作为药剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的三环化合物(tricycles)，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白质激酶通过将磷酸基团增加到蛋白质上来调节许多不同信号传导过程(Hunter，T.，Cell 50(1987)823-829)；特别地丝氨酸/苏氨酸激酶在丝氨酸或苏氨酸残基的醇部分上将蛋白质磷酸化。丝氨酸/苏氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移、分化、基因表达、肌肉收缩、葡萄糖代谢、细胞蛋白合成和细胞周期调节的成员。
Aurora激酶是一族丝氨酸/苏氨酸激酶，被认为在蛋白质磷酸化事件中发挥关键作用，该蛋白质磷酸化事件对于完成基本的有丝分裂事件是必需的。Aurora激酶家族由三个关键成员组成Aurora A，B和C(也分别称为Aurora-2，Aurora-1和Aurora-3)。Aurora-1和Aurora-2在Sugen的US 6,207,401以及相关专利和专利申请例如EP 0868519和EP 1051500中描述。
对于Aurora A，存在渐增的证据表明它是新的原癌基因。在大多数人类肿瘤细胞系和原发性结直肠肿瘤、乳房肿瘤和其它肿瘤中Aurora A基因被扩增并且转录物/蛋白质被高表达。已经显示Aurora A过量表达导致遗传不稳定性，这通过扩增的中心体和非整倍性的显著增加显示，并且体外转化Ratl成纤维细胞和小鼠NIH3T3细胞。AuroraA-转化的NIH3T3细胞在裸鼠中作为肿瘤生长(Bischoff，J.R.，和Plowman，G.D.，Trends Cell Biol.9(1999)454-459；Giet，R.，和Prigent，C.，J.Cell Sci.112(1999)3591-3601；Nigg，E.A.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2(2001)21-32；Adams，R.R.，等，TrendsCell Biol.11(2001)49-54)。此外，Aurora A的扩增与非整倍性和侵入性临床行为相关(Sen，S.，等，J.Natl.Cancer Inst.94(2002)1320-1329)并且它的基因座的扩增与对于淋巴结-阴性的乳腺癌患者的差的预后相关(Isola，J.J.，等，Am.J.Pathology 147(1995)905-911)。由于这些原因，有人提出AuroraA过量表达通过参与染色体分离和有丝分裂检查点控制而促进癌症表型。
缺失Aurora A转录物的人肿瘤细胞系停滞在有丝分裂中。因此，通过选择性抑制剂将Aurora激酶特异性抑制被认为停止不受控制的增殖、重建有丝分裂检查点控制和导致肿瘤细胞编程性细胞死亡。在异种移植模型中，Aurora抑制剂因此减缓了肿瘤生长和诱导退化(Harrington，E.A.，等，Nat.Med.10(2004)262-267)。
蛋白激酶的低分子量抑制剂在本领域广泛已知。对于Aurora抑制这些抑制剂是基于即在下列专利和专利申请中要求保护的喹唑啉衍生物WO 00/44728；WO 00/47212；WO 01/21594；WO 01/21595；WO 01/21596；WO 01/21597；WO 01/77085；WO 01/55116；WO 95/19169；WO 95/23141；WO 97/42187；WO 99/06396；在下列专利和专利申请中要求保护的吡唑和三唑衍生物WO 02/22601；WO 02/22602；WO 02/22603；WO 02/22604；WO 02/22605；WO 02/22606；WO 02/22607；WO 02/22608；WO 02/50065；WO 02/50066；WO 02/057259；WO 02/059112；WO 02/059 111；WO 02/062789；WO 02/066461；WO 02/068415；嘧啶衍生物WO 03/077921；WO 03/078423；WO 03/078426；WO 03/078427；WO 04/000833或咪唑，嗯唑和噻唑衍生物WO 02/96905；WO 04/005283；然而，仍然需要具有改善的治疗性能的新结构的化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药物动力学曲线，这里仅列举了少数几个例子。
本发明涉及通式I的化合物及其所有的药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用， 其中R1是氢，烷基或-C(O)-烷基；R2是氢，烷基，氰基或卤素；
R3是氢，烷基，(C3-C6)-环烷基，烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-或-CH2-；Y是-NH-，-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-；其中R4是氢或烷基；并且R5是氢或烷基，或备选地R4和R5与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。
本发明另一个实施方案是式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明另一个实施方案是式I的化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基。
从US 4,835,280A，EP 0189103，US 4,954,498并且也从Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；von der Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；EP 0318902；DE 3417643；DE 3642315和DE 3701277中已知作为红细胞聚集抑制剂的一些三环化合物或相关化合物。US 5,212,186A描述了用于治疗心机能不全、高血压和其它疾病的相关三环化合物。
WO 03/035065涉及苯并咪唑衍生物，其为激酶抑制剂，特别是作为针对含激酶插入域受体(KDR)酪氨酸激酶、脾酪氨酸激酶(SYK)和可诱导的T细胞激酶(ITK)的抑制剂。
按照本发明的化合物显示作为蛋白激酶抑制剂的活性。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答相关。这些疾病包括自身免疫疾病，炎性疾病，神经病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病，变态反应和哮喘，早老性痴呆或激素相关疾病。因此，在医药化学领域已经进行相当大的努力来寻找有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
按照本发明的化合物尤其显示作为Aurora家族激酶抑制剂、特别是作为Aurora A激酶抑制剂的活性，并因此可以有效用于治疗由所述激酶介导的疾病。Aurora A抑制导致细胞周期停滞在细胞周期的G2期，并且在肿瘤细胞系中发挥抗增殖作用。这显示Aurora A抑制剂可以用于治疗即过度增生性疾病如癌症和特别是结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。包括急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)的治疗。
本发明的目的是式I的化合物和它们的互变异构体、药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，它们作为Aurora激酶抑制剂的应用，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病或在制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以上提及的疾病和病症。
如本文所用，术语″烷基″是指饱和的、直链或支链的含有1至6个、优选1或4个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔丁基。所述烷基任选地被一个或数个卤素原子取代，所述卤素原子优选氟或氯，特别是氟。优选所述烷基被该卤素取代一至五次和更优选一至三次。实例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，优选三氟甲基。在本发明的一个实施方案中，仅R3中所用的“烷基”任选地被卤素取代，而R1，R2，R4和R5中使用的其它“烷基”不被卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，所有“烷基”基团不被卤素取代。
本文所用的术语″烷氧基″是指经由氧原子连接的如上定义的烷基(烷基-O-)。
本文所用的术语″烷硫基″是指经由硫原子连接的如上定义的烷基(烷基-S-)。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3至6个、优选3至5个碳原子的碳环不饱和环系。该碳环不饱和环系可以任选地被烷基取代一至三次、优选一次或两次，特别是一次。实例有环丙基，1-甲基-环丙基-1-基，环丁基，环戊基和环己基，优选环丙基。在本发明的一个实施方案中，R3中使用的术语“环烷基”表示环丙基。通过R4和R5以及它们连接的碳原子一起形成的环烷基环优选为环戊基或环己基环，特别是环戊基环。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴，并且更优选氟和氯。
式I化合物可以以不同互变异构体形式或其可变混合物存在。式I化合物的所有互变异构体形式及其混合物是本发明的目的。例如，式I的三环系的咪唑部分可以以如下所示的两种互变异构体形式存在 此外，例如式I的吡唑环可以形成本文如下所示的两种互变异构体形式 如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“API+”是指正气压电离模式，术语“API-”是指负气压电离模式，并且术语“ESI+”是指正电雾化电离模式。
本发明的一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-CH2-。
本发明的一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；并且X是-CH2-。
本发明的一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-CH2-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-CH2-；并且Y是-CR4R5-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-CH2-；并且Y是-CR4R5-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-CH2-；并且Y是 -CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；并且X是-C(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-C(O)-。
本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-或-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-或-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-或-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
含有本发明化合物或其药用盐和治疗上惰性载体的药物是本发明的目的，它们的制备方法同样也是，该方法包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及一种或多种其它治疗上有价值的物质(如果需要)与一种或多种治疗上惰性载体制成盖仑制剂给药形式。
根据本发明，本发明的化合物以及它们的药用盐用于控制或预防疾病。基于它们的Aurora酪氨酸激酶抑制和它们的抗增殖活性，所述化合物用于治疗疾病如人类或动物癌症或用于生产相应的药物。剂量取决于各种因素如给药方式、物种、年龄和/或个体健康状况。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶、特别是Aurora A酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的用于治疗癌症的药物。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为Aurora A酪氨酸激酶抑制剂的应用。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为抗增殖剂的应用。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在治疗癌症的中的应用。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶、特别是Aurora A酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的用于治疗癌症的药物。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；前提条件是，如果R1和R2是氢，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；并且X是-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-CH2-；并且Y是-CR4R5-。
这些化合物例如有7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚；和1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；并且X是-C(O)-；前提条件是，如果R1和R2是氢，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基；并且X是-C(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且
Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
这些化合物例如有8，8-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；和2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-，-CR4R5-；前提条件是，如果R1和R2是氢，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-，-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-；前提条件是，如果R1和R2是氢，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
这些化合物例如有2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-环戊烷-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根据现行的IUPAC命名法2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-环戊烷-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根据现行的IUPAC命名法2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
这些化合物例如有6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；并且3-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基或-C(O)-烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；并且R2是氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；并且R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
这些化合物例如有5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3是被卤素取代一次或数次的烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
这些化合物例如有5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3是烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
这些化合物例如有5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；
X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
这些化合物例如有3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；并且3-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是-C(O)-烷基；R2是氢或烷基；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-CH2-；并且Y是-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-。
该化合物例如是1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用辅剂的药物，前提条件是，如果R1和R2是氢，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用辅剂的药物，其中R3是氢，(C2-C6)烷基，(C3-C6)-环烷基或氟。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用辅剂的药物，其中R1是烷基或-C(O)-烷基。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用辅剂的药物，其中R1是烷基。
本发明的另一个实施方案是下列化合物之一在制备用于治疗癌症的药物中的应用7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚；
1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮；8，8-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-环戊烷-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根据现行的IUPAC命名法2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-环戊烷-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根据现行的IUPAC命名法2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；2-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-[5-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；8，8-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；
8，8-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且2-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮。
本发明另一个实施方案是下列化合物之一在制备用于治疗癌症的药物中的应用3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-眯唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；本发明另一个实施方案是制备R1是烷基或-C(O)-烷基的式I化合物的方法，其中
a)式II的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且X和Y具有以上关于式I给出的含义；与式III的化合物反应， 其中A是-OH，-Cl，-H或-OMe并且R2和R3具有以上关于式I给出的含义；获得式I的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且R2，R3，X和Y具有以上关于式I给出的含义；b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，并且c)如果需要，将它转化为药用盐。
作为本发明主题的式I的化合物、或其药用盐可以通过己知适于制备化学相关化合物的任何方法制备。这些方法，当用于制备式I的化合物或其药用盐时，通过下列代表性反应路线1和2和实施例举例说明，其中除非另外指出，X，Y，R1，R2和R3具有本文以上给出的含义。所需的原材料可以通过有机化学的标准步骤获得。这些原材料的制备在后附实施例中描述。备选地，所需的原材料可以通过类似于举例说明的那些的步骤获得，其属于有机化学家的普通技术范围内。
式I的苯并咪唑环系可以通过类似于文献(Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；DE 3531678)所述方法的不同合成途径形成。
用于制备式I化合物的一条路线(反应路线1)从式II的二胺开始，式II的二胺可以与羧酸(其中A是OH的式III的化合物)、酰基氯(A是Cl)、醛(A是H)、羧酸甲酯(A是OMe)或活化酯(A是例如羟基苯并三唑)反应。关于详细步骤，参见以上引用的文献。
反应路线1式III的吡唑可商购或者它们可以通过有机化学的标准方法制备(参见例如Stanovnik，B.，和Svete，J.，Science of Synthesis 12(2002)15-225)，例如1，3-二羰基化合物与肼缩合(参见例如WO 04/032928或van Herk，T.，等，J.Med.Chem.46(2003)3945-3951)或重氮基化合物与乙炔之间的1，3-偶极环加成(参见例如Sewald，N.，等，Liebigs Ann.Chem.(1992)947-952)。其中R3是烷氧基的式III的吡唑可以经由5-羟基-吡唑-3-羧酸酯(参见例如Ochi，H.等，Chem.Pharm.Bull.31(1983)1228-1234)，随后在碱如碳酸铯等的存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)等中用烷基卤将5-羟基O-烷基化(参见例如WO 03/035065)或按照Martins，M.A.P.，等，Synthesis 15(2003)2353-2357的方法来制备。其中R3是烷硫基的式III的吡唑可以根据Mahata，P.K.，等，Tetrahedron 59(2003)2631-2639，经由相应的氧-乙烯酮二硫缩醛制备。作为反应路线1的备选方案，其中R3是烷氧基或烷硫基的式I化合物的5-烷氧基-或5-烷硫基-吡唑部分可以通过WO 03/035065所述的另一序列的反应步骤来引入。其中R2是氢，R3是三氟甲基和A是羟基的式III的吡唑可以以按照反应路线la的三步方法来制备在酸性条件下4，4，4-三氟-1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮与苄基肼的缩合，呋喃环与高锰酸钾的氧化降解为羧酸官能度(参见例如Djuric，S.W.，等，J.Med.Chem.43(2000)2975-2981；Jia，Z.J.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)1651-1655或Pruitt，J.R.，等，J.Med.Chem.46(2003)5298-5315)和苄基保护基的裂解提供所需的5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸。
反应路线1a该方法涉及N-苄基或备选地p-甲氧基苄基(Subramanyam，C.，Synth.Commun.25(1995)761-774作为中间体保护基，也可以应用于制备作为原材料所需的其它吡唑。
其中X是-C(O)-、R1是氢或烷基并且Y是-CR4R5或-NH-的式II化合物可以以类似于以下文献所述的方式制备Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；von der Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；DE 3417643；EP 0318902，US 4,666,923A，US 4,695,567A，US 4,863,945A和US 4,985,448A。其中X是-C(O)-或-CH2-，R1是氢或-C(O)烷基并且Y是-CR4R5-的式II化合物可以根据DE 3642315制备。另外，其中X是-C(O)-或-CH2-、R1是氢或烷基且Y是-CR4R5-CH2-或-CH2-CR4R5-的式III化合物在DE 3701277中描述。
例如，其中X是-C(O)-、R1是氢或烷基且Y是-CR4R5的式II的二胺命名为IIa并且可以按照US 4,666,923A，DE 3410168和Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287，如反应路线1b所示合成 反应路线1b在反应路线1b中，R1，R4和R5具有以上关于式I给出的含义，并且L表示离去基例如碘，溴，氯，三氟甲磺酸酯等。
在备选方法中，其中R1是烷基的式IIa的二胺可以通过将式IIb的二胺(化合物II，其中X是-C(O)-，R1是氢且Y是-CR4R5，)烷基化而获得，如反应路线1c所示。
反应路线1c式IIb的二胺可以按照反应路线1b在省略步骤5之下合成。
式I化合物的另一合成(反应路线2)从硝基-化合物IV或V起始，硝基-化合物IV或V被氢化和随后用乙酸或盐酸环化为所需的苯并咪唑衍生物。关于详细步骤，参见Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；DE 3531678。
反应路线2其中X是C(O)，R1是氢或烷基且Y是-CR4R5，-NH-的式IV和V的化合物可以以类似于Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；vonder Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；DE 3417643；EP 0318902所述方式制备。其中X是C(O)或-CH2-，R1是氢或-C(O)烷基且Y是-CR4R5-的式IV和V的化合物可以按照DE 3642315制备。另外，其中X是C(O)或-CH2-，R1是氢或烷基且Y是-CR4R5-CH2-或-CH2-CR4R5-的式II化合物在DE 3701277中描述。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，由外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
药理学活性式I化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已发现，所述化合物显示作为Aurora激酶家族抑制剂的活性并且还显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物用于治疗和/或预防己知Aurora家族、优选Aurora A激酶过量表达的疾病，特别用于治疗和/或预防上述疾病。作为Aurora激酶家族抑制剂的本发明化合物的活性通过下列生物学测定证明对于Aurora A抑制剂的IC50测定(96 MTP-ELISA)测定原理Aurora A是参与纺锤体组装和染色体分离的丝氨酸苏氨酸激酶。
该测定是典型的ELISA-类型测定，其中生物素化的底物(PKB-GSK2)被磷酸化。磷酸化通过过氧化物酶(POD)标记的多克隆抗体(PAK<M-Ig>S-IgG-POD)和磷酸肽单克隆抗体(Mab)(MAK<P-GSK>M-27E5-IgG)检测。测定被证实对于IC50-测定有效。
材料测定板96-孔聚苯乙烯平板，链霉抗生物素-包被，样品 10mM，在二甲亚砜(DMSO)中Aurora A-His-4C-末端组氨酸4(His4)-标记的Aurora A全长蛋白，贮液0,7mg/ml，终浓度250ng/mlPKB-GSK2 衍生于人GSK3-α序列的生物素化肽(Biotin-SGRARTSSFAEPGG-CONH2)，贮液600μM，终浓度200nM
PAK<M-Ig>S-IgG-POD 抗-小鼠IgG，辣根过氧化物酶(HRP)-连接的抗体，稀释在3％BSA/PBS-T中(1∶10000)，(CellSignaling，Cat.No.7076)MAK<P-GSK>M-27E5-IgG 磷酸-GSK-3-α(Ser21)(27E5)单克隆抗体，贮液1,85mg/ml，稀释在3％BSA/PBS-T中(1∶6000)，终浓度0,31μg/ml，(Cell Signaling，Cat.
No.9337B)ATP 腺苷-5’-三磷酸1mM，稀释在激酶缓冲液中，(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.127531-001，)，终浓度4μMTRIS 2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇(“三-(羟基甲基)-氨基甲烷”)(MERCK，Cat.No.108382.2500)BSA 牛血清清蛋白级分V，不含脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.9100221)EDTA Titriplex III(二-钠-EDTA二-水合物)，120mM，(MERCK，Cat.No.1.08418.1000)ABTS缓冲液 ABTS(2，2′-连氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸))16,7mg/ml(Roche Diagnostics GmbH，Cat.
No.1204530)ABTS片剂 将一片ABTS溶解在50ml的工作溶液(ABTS缓冲液)(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1112422)中吐温20 聚山梨酯20(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.10006394-001)DTT 1，4-二硫苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH，Cat.
No.197777)MgCl2×6H2O MERCK，Cat.No.105833.1000激酶缓冲液 50mM TRIS，10mM MgCl2，1mM DTT，0,1％吐温20，pH7,8
PBS-T(＝洗涤缓冲液) (PBS-T)10g/l PBS(磷酸缓冲盐水)，含有0,033％吐温203％BSA/PBS-T 3％BSA，溶解在PBS-T中方法该测定在96-孔格式中进行IC50测定，5个样品(各自具有8个浓度，双重测试)，具有100μl温育体积和下列平板布置
NC阴性对照，不含ATP，1％DMSOPC阳性对照，含ATP，1％DMSOS 样品，含ATP，1％DMSO，终浓度a＝100μM，b＝20μM，c＝4μM，d＝0.8μM，e＝0.16μM，f＝0.032μM，g＝0.0064μM，h＝0.00128μM步骤/动作1.样品制备将稀释在激酶缓冲液中的24μl/孔的样品(递减顺序)加入测定板(DMSO终浓度1％)。
2.直接将稀释在激酶缓冲液中的16μl Aurora-A-his-4加入测定板。
3.直接将40μl/孔PKB-GSK2/ATP混合物加入测定板，(终浓度Aurora A＝250ng/ml，GSK2＝200nM，ATP＝4μM)。阴性对照不含ATP。
4.在室温下温育平板正好90分钟。
5.通过在所有孔中加入20μl EDTA终止反应。
6.用200μl洗涤缓冲液/孔洗涤测定板3x。
7.将溶解在3％BSA/PBS-T中的100μl MAK<P-GSK>M27E5-IgG(1∶10000)和PAK<M-Ig>S-IgG-POD(1∶6000)加入测定板的每个孔中。
8.在室温下温育测定板60分钟。
9.每孔用200μl洗涤缓冲液洗涤测定板3x10.将100μl ABTS溶液加入测定板的每个孔中，RT下在MTP振荡器上温育约4分钟。
11.在405/492nm下测量吸收。
12.计算％抑制为(1-(Esample-ENC)/(EPC-ENC))×10013.使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))计算IC50结果表1
抗增殖活性本发明化合物作为抗增殖剂的活性通过下列生物学测定证明在HCT 116细胞中的CellTiter-GloTM测定CellTiter-GloTM发光细胞生存力测定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的均匀方法，该方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。
将HCT 116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)培养在RPMI 1640培养基中，其中含有GlutaMAXTMI(Invitrogen，Cat-No.61870-010)，2,5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))；100Units/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于该测定将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔1000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从30μM至0.00015μM(10个浓度，1∶3稀释)。在5天后，按照制造商的使用说明进行CellTiter-GloTM测定(CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay，来自Promega)。简而言之将细胞-板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor 2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
细节第1天-培养基RPMI 1640，含GlutaMAXTMI(Invitrogen，Cat-Nr.61870)，5％FCS(Sigma Cat.-No.F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，Cat No.15140)。
-HCT116(ATCC-No.CCl-247)384孔平板(Greiner 781098，μClear-平板白色)，每孔60μl中1000个细胞-在接种后在37℃，5％CO2下温育平板24h第2天诱导(用化合物处理，10个浓度)为了获得终浓度为最高浓度30μM，将3,5μl 10mM化合物贮液直接加入163μl培养基。然后接着以下所述的稀释方法的步骤e)。
为了获得次最高至最低浓度，按照本文以下所述方法(a-e)接着1∶3的稀释步骤的一系列稀释a)对于次最高浓度，将10μl 10mM化合物贮液加入20μl二甲亚砜(DMSO)b)在该DMSO稀释行中稀释8x 1∶3(始终10μl加至20μl DMSO)(在9孔中获得浓度为3333,3μM至0.51μM)c)稀释每个浓度1∶47,6(3,5μl化合物稀释液加入163μl培养基)e)将10μl每个浓度加入细胞平板中的60μl培养基获得每孔中DMSO的终浓度为0.3％并且获得10倍化合物终浓度，范围为30μM至0.0015μM。
-每个化合物进行一式三份测试。
-在37℃，5％CO2下温育120h(5天)分析-每孔加入30μl CellTiter-GloTMReagent(从购自Promega的CellTiter-GloTM缓冲液和CellTiter-GloTM底物(冻干)制备)，-室温下振荡15分钟-在室温下在不振荡下温育另外45分钟测量-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，Luminescence模式(0.5sec/读取，477nm)-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))测定IC50检测到所有化合物显著抑制HCT 116细胞生存力，这通过表1所示的化合物举例说明。
结果表2
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物例如包含下列各项a)片剂制剂(湿法造粒)
制备方法1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂
制备方法1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实施例A原材料制备5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮i)1-乙基-3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮将3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(6g，29.10mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中的溶液用氢化钠处理。将获得的悬浮液在60℃下搅拌1小时。加入溴-乙烷(2.17mL，3.17g，29.10mmol)在DMF(10ml)中的溶液。使得混合物冷却至室温并搅拌1小时。在去除溶剂后，用水(100ml)猝灭混合物并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。通过Na2SO4干燥萃取物，蒸发并通过硅胶柱色谱法纯化粗产物。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3)洗脱，获得5.94g(87％)黄色固体。
MSM＝235.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.16(t，3H)，1.32(s，6H)，3.81(q，2H)，7.66(d，1H)，7.86(s，1H)，7.97(d，1H)
ii)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮向1-乙基-3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.9g，25.19mmol)在甲醇/四氢呋喃(THF)(1∶1，80ml)中的溶液加入披钯炭(10％，1.2g)，将混合物在室温下氢化4小时。在过滤和蒸发溶剂后，分离5.05g(98％)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。
MSM＝205.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.11(t，3H)，1.17(s，6H)，3.58(q，2H)，5.12(br，2H)，6.21(d，1H)，6.25(s，1H)，6.92(d，1H)iii)N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺将6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.05g，24.72mmol)在乙酐(80ml)中的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物倒入冰水(150ml)中，使得升温至室温并再次搅拌2小时。在用乙酸乙酯(3×100ml)萃取后，用饱和NaHCO3-溶液(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机层，并通过硫酸钠干燥。在去除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)纯化粗产物，获得5.6g(91％)N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺，为淡黄色固体。
MSM＝247.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.13(t，3H)，1.23(s，6H)，2.04(s，3H)，3.63(q，2H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.37(s，1H)，9.97(br，1H)iv)N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺在0℃下向N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺(5.6g，22.73mmol)在乙酐(70ml)中的溶液加入硝酸(100％，1.96g，1.29ml，31.2mmol)。搅拌混合物30分钟，然后倒在冰水(150ml)上。在搅拌4小时后，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物。用氢氧化钠溶液(1M，100ml)和水(100ml)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)，获得5.2g(78％)N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺，为黄色固体。
MSM＝292.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.16(t，3H)，1.31(s，6H)，2.13(s，3H)，3.71(m，2H)，7.54(s，1H)，8.12(s，1H)，10.39(br，1H)v)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮将N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺(5.2g，17.85mmol)溶解在乙醇(40ml)中。在加入盐酸(25％，8ml，81.44mmol)后，在回流下搅拌混合物3小时。使得反应混合物冷却至室温，然后用水(80ml)猝灭。通过抽吸分离黄色沉淀，用乙醇/水(1∶1)洗涤。将固体溶解在乙酸乙酯中，通过硫酸钠干燥并浓缩，获得4.15g(93％)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为橙色固体。
MSM＝250.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.15(t，3H)，1.27(s，6H)，3.64(m，2H)，6.54(s，1H)，7.67(br，2H)，7.95(s，1H)vi)5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮向6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4.15g，16.65mmol)在乙醇(80ml)中的溶液加入PtO2(0.4g)，将混合物在室温下氢化3.5小时。在过滤和蒸发溶剂后，分离作为橙色固体的3.25g(89％)5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MSM＝220.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.10(t，3H)，1.13(s，6H)，3.53(m，2H)，4.08(br，2H)，4.48(br，2H)，6.27(s，1H)，6.50(s，1H)
制备5，6-二氨基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮以类似于关于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮所述的6-步-合成方法，制备5，6-二氨基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MSM＝206.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.57(s，6H)，3.43(s，3H)，4.94(br，4H)，6.66(s，1H)，6.95(s，1H)制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮以类似于关于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮所述的6-步-合成方法，制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MSM＝234.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝0.82(t，3H)，1.15(s，6H)，1.58(m，2H)，3.46(q，2H)，4.16(br，2H)，4.45(br，2H)，6.27(s，1H)，6.50(s，1H)制备5，6-二氨基-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮以类似于关于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮所述的6-步-合成方法，制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MSM＝234.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.12(s，6H)，1.33(d，6H)，4.09(br，2H)，4.40(m，1H)，4.46(br，2H)，6.46(s，1H)，6.48(s，1H)制备5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸i)1-苄基-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑向50g(0.240mol)4，4，4-三氟-1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮在24ml(0.024mol)中的溶液加入氯化氢在乙醇中的1M溶液，并且在室温下另外小份加入50g(0.248mol)苄基肼二盐酸盐。然后将反应混合物在回流下加热7小时。在冷却至室温后，用饱和NaHCO3中和反应混合物，蒸馏掉EtOH，用300ml二氯甲烷萃取残余的油/水混合物。用100ml水洗涤有机相两次，通过Na2SO4干燥并真空浓缩，获得73.7g 1-苄基-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑，为棕色油，将其粗制物用于下一反应。
MSM＝293.0(API+)ii)2-苄基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸向9.5g(0.0325mol)1-苄基-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑在350mL丙酮中的溶液加入在450ml水中的27.2g(0.172mol)高锰酸钾。将反应混合物在60℃下加热4小时。在冷却至室温后，加入200ml 2-丙醇，搅拌混合物过夜，将其过滤通过硅藻土垫和用1 l丙酮洗涤。将滤液真空浓缩至150mL。将残余物溶解在20mL 2M NaOH和150mL水中。将获得的水相用70ml乙醚洗涤两次，然后用30ml 5M HCl溶液酸化。用200和50ml乙酸乙酯(EtOAc)萃取悬浮液。用30mL水和5mL盐水洗涤合并的有机萃取物并浓缩。通过硅胶色谱法(CH2Cl2，含1％乙酸)纯化残余物，获得6.1g(0.022mol，67％)的2-苄基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸，为灰白色固体。
MSM＝271.1(ESI+)iii)5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸在乙醇-干冰浴中将约50ml氨压缩至三颈烧瓶中，加入100mg(3.70mmol)2-苄基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸。向该溶液中小份加入钠直至蓝色保持超过5分钟(约260mg，11.3mmol)。蒸发氨过夜。加入水并用2N HCl溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水相，通过Na2SO4干燥合并的有机相，真空蒸发溶剂，获得560mg(3.11mmol，84％)5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸，为黄色固体，将其在不进一步纯化下使用。MSM＝179.0(API-)5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯将5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg，1.92mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中并加入碳酸铯(626mg，1.92mmol)。将获得的悬浮液用碘甲烷(120μl，273mg，1.92mmol)处理并在室温下搅拌12小时。用饱和硫酸氢钠溶液猝灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤合并的有机层。通过硫酸钠干燥萃取物，蒸发并通过硅胶柱色谱法纯化粗产物。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3)洗脱，获得124mg(38％)白色固体。
MSM＝171.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.29(t，3H)，3.79(s，3H)，4.29(q，2H)，6.21(s，1H)，13.10(br，1H)5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸将5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(120mg，0.71mmol)溶解在四氢呋喃(THF)(2mL)中。在加入氢氧化钠(2M，在水中，1mL)后，将混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化(pH3)，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。通过硫酸钠干燥萃取物，并蒸发，获得86mg(86％)白色固体。
制备2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(i)5-乙基-2-(1-羟基-乙基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(10g，46mmol)，2-羟基-丙酸(9.13g，91.2mmol)在HCl(100mL，4N)中的混合物回流16小时。在冷却后，用氨水(25％)中和并搅拌1.5小时，将沉淀过滤和在50℃下真空干燥，获得12.29g(95％)灰色固体。
MSM＝274.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.17(t，3H)，1.28(s，6H)，1.48(d，3H)，3.73(q，2H)，4.90(m，1H)，5.68(d，1H，OH)，7.05(s，1H)，7.43(s，1H)，12.2(br，1H)
(ii)2-乙酰基-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将5-乙基-2-(1-羟基-乙基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(13g，47.6mmol)和二氧化锰(IV)(16.54g，190mmol)悬浮在氯仿(400mL)中并在65℃下搅拌16小时。冷却混合物，通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，获得11.6g(90％)米色固体。
MSM＝272.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.18(t，3H)，1.32(s，6H)，2.66(s，3H)，3.77(q，2H)，7.00和7.40(s，1H，两种互变异构体形式)，7.50和7.80(s，1H，两种互变异构体形式)，13.3(br，1H)(iii)2-乙酰基-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将2-乙酰基-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(11.7g，43.1mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.82g，4.3mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中。向该溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(4.81g，56mmol)，将混合物在回流下加热24小时。过滤混合物，用水(2×100mL)洗涤滤液，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇93∶3)纯化粗产物，获得6.8g(44％)淡黄色固体。
MSM＝356.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.21(t，3H)，1.32(s，6H)，1.59-2.23(m，6H)，2.70(s，3H)，3.65(t，1H)，3.80(m，2H)，4.15(d，1H)，6.47(d，1H)，7.30(s，1H)，7.82(s，1H)(iv)2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮在80℃下向氢化钠(0.57g，22.5mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液加入叔丁醇(0.88g，11.8mmol)，将混合物搅拌2小时。在冷却至室温后，小份加入2-乙酰基-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(2g，5.63mmol)和二硫化碳(0.43g，5.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(12mL)中的悬浮液，室温下搅拌混合物30分钟，最后在80℃下搅拌30分钟。在冷却至室温后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(15mL)，分离各层并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。用水(3×10mL)洗涤合并的有机相并真空浓缩，获得2.27g(88％)的2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮，其在反应期间部分脱保护。将其在不进一步纯化下用于下一步骤。
MSM＝460.1(ESI+)(v)2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将粗制2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(2.25g，4.9mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.5g，2.6mmol)溶解在甲醇(25mL)和水(3mL)中，在回流下搅拌3小时。在冷却至室温后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。用水洗涤合并的有机层并真空浓缩。从甲醇中再结晶粗产物，获得2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(0.71g，39％)，为黄色固体。
MSM＝376.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDC13)(ppm)＝1.31(t，3H)，1.42(s，6H)，2.63(s，3H)，2.72(s，3H)，3.83(m，2H)，7.13和7.25(s，1H，两种互变异构体形式)，7.49(s，1H)，7.58和7.65(s，1H，两种互变异构体形式)，11.5(br，1H)B终产物实施例1至43标准方法制备1-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮(实施例11)将5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(126mg，1mmol)和5，6-二氨基-1-异丙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(206mg，1mmol)在多磷酸(5g)和五氧化二磷(500mg，3.5mmol)的混合物中加热至160℃达6小时。将该混合物倒在水(20ml)上并且持续搅拌直至形成沉淀。在过滤后将粗产物悬浮在水中并通过加入氨水(25％)中和。收集沉淀，用水洗涤并真空干燥。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇95∶5)实现纯化，获得1-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮，为淡黄色固体。产率36mg(12％)使用以上报道的实验条件和适当的原材料，制备下列衍生物1至43
实施例445-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸(86mg，0.61mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(111mg，0.73mmol)和三乙胺(253μl，184mg，1.82mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2ml)中，在加入溶解在DMF(2ml)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(139mg，0.73mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌。在1小时后，加入5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在DMF(2ml)中的溶液并且在室温下搅拌反应混合物16小时。减压去除溶剂，用水(20ml)猝灭残余物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(15ml)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶解在乙醇(5ml)中，在加入盐酸(10M，2ml)后将其在回流下搅拌2小时。蒸发乙醇，用氢氧化铵将残余物调节至pH9-10。在加入水(20ml)之后，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水相。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物。用乙酸乙酯/正庚烷(9∶1)洗脱，获得56mg(28％)灰白色固体。
MSM＝326.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.19(t，3H)，1.32(s，6H)，3.76(q，2H)，3.84(s，3H)，6.28(s，1H)，7.14(s，1H)，7.56(s，1H)，12.80(br，2H)实施例455-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将肼一水合物(0.92g，1.8mmol)加入2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(0.68g，1.81mmol)在乙腈(15mL)中的悬浮液并搅拌24小时。在冷却至室温后，收集沉淀，用乙腈和乙醚洗涤，获得0.5g(81％)浅白色粉末。
MSM＝342.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.19(t，3H)，1.31(s，6H)，2.53(s，3H)，3.76(m，2H)，6.83(s，1H)，6.95-7.65(brm，2H，互变异构体形式)，12.75(br，1H)，13.45(br，1H)参考文献列表Adams，R.R.，等，Trends Cell Biol.11(2001)49-54Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Bischoff，J.R.，和Plowman，G.D.，Trends Cell Biol.9(1999)454-459DE 3417643DE 3642315DE 3701277
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WO 01/21594WO 01/21595WO 01/21596WO 01/21597WO 01/55116WO 01/77085WO 02/057259WO 02/059111WO 02/059112WO 02/062789WO 02/066461WO 02/068415WO 02/22601WO 02/22602WO 02/22603WO 02/22604WO 02/22605WO 02/22606WO 02/22607WO 02/22608WO 02/50065WO 02/50066WO 02/96905WO 03/035065WO 03/077921WO 03/078423WO 03/078426WO 03/078427WO 04/000833WO 04/005283
WO 04/032928WO 95/19169WO 95/23141WO 97/42187WO 99/0639权利要求
1.式I的化合物及其所有的药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用， 其中R1是氢，烷基，或-C(O)-烷基；R2是氢，烷基，氰基或卤素；R3是氢，烷基，(C3-C6)-环烷基，烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-或-CH2-；Y是-NH-，-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2- 或-CR4R5-；其中R4是氢或烷基；并且R5是氢或烷基，或备选地R4和R5与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。
2.根据权利要求1的式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基，(C3-C6)-环烷基。
3.根据权利要求1或2的式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-CH2-。
4.根据权利要求1或2的式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-。
5.根据权利要求1或2的式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，所述式I的化合物选自由下列各项组成的组7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚；1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮；8，8-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；2-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-[5-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；8，8-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；8，8-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；和5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
6.按照式I的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基；R2是氢，烷基，氰基或卤素；R3是氢，烷基，(C3-C6)-环烷基，烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-或-CH2-；Y是-NH-，-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-；其中R4是氢或烷基；并且R5是氢或烷基，或备选地R4和R5与它们连接的碳原子一起形成环烷基环；及其所有药用盐。
7.根据权利要求6的化合物，其选自由下列各项组成的组5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；和1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮。
8.根据权利要求6的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
9.根据权利要求6的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
10.一种用于制备R1是烷基或-C(O)-烷基的式I的化合物的方法，其中a)式II的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且X和Y具有以上关于式I给出的含义；与式III的化合物反应， 其中A是-OH，-Cl，-H或-OMe并且R2和R3具有以上关于式I给出的含义；获得式I的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且R2，R3，X和Y具有以上关于式I给出的含义；b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，并且如果需要，将它转化为药用盐。
11.一种药物，其含有一种或多种作为活性成分的根据权利要求6至9中任何一项的化合物以及药用辅剂。
12.一种用于治疗癌症的药物，其含有一种或多种作为活性成分的根据权利要求6至9中任何一项的化合物以及药用辅剂。
全文摘要
本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
文档编号A61K31/4738GK101027055SQ200580031971
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月23日 优先权日2004年9月24日
发明者吉·乔治, 伯恩哈德·戈勒, 汉斯-威利·克雷尔, 克劳斯-皮特·金克勒, 安雅·利姆戈, 彼德拉·吕格尔, 马蒂亚斯·吕特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及新的三环化合物(tricycles)，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白质激酶通过将磷酸基团增加到蛋白质上来调节许多不同信号传导过程(Hunter，T.，Cell 50(1987)823-829)；特别地丝氨酸/苏氨酸激酶在丝氨酸或苏氨酸残基的醇部分上将蛋白质磷酸化。丝氨酸/苏氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移、分化、基因表达、肌肉收缩、葡萄糖代谢、细胞蛋白合成和细胞周期调节的成员。
Aurora激酶是一族丝氨酸/苏氨酸激酶，被认为在蛋白质磷酸化事件中发挥关键作用，该蛋白质磷酸化事件对于完成基本的有丝分裂事件是必需的。Aurora激酶家族由三个关键成员组成Aurora A，B和C(也分别称为Aurora-2，Aurora-1和Aurora-3)。Aurora-1和Aurora-2在Sugen的US 6,207,401以及相关专利和专利申请例如EP 0868519和EP 1051500中描述。
对于Aurora A，存在渐增的证据表明它是新的原癌基因。在大多数人类肿瘤细胞系和原发性结直肠肿瘤、乳房肿瘤和其它肿瘤中Aurora A基因被扩增并且转录物/蛋白质被高表达。已经显示Aurora A过量表达导致遗传不稳定性，这通过扩增的中心体和非整倍性的显著增加显示，并且体外转化Ratl成纤维细胞和小鼠NIH3T3细胞。AuroraA-转化的NIH3T3细胞在裸鼠中作为肿瘤生长(Bischoff，J.R.，和Plowman，G.D.，Trends Cell Biol.9(1999)454-459；Giet，R.，和Prigent，C.，J.Cell Sci.112(1999)3591-3601；Nigg，E.A.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2(2001)21-32；Adams，R.R.，等，TrendsCell Biol.11(2001)49-54)。此外，Aurora A的扩增与非整倍性和侵入性临床行为相关(Sen，S.，等，J.Natl.Cancer Inst.94(2002)1320-1329)并且它的基因座的扩增与对于淋巴结-阴性的乳腺癌患者的差的预后相关(Isola，J.J.，等，Am.J.Pathology 147(1995)905-911)。由于这些原因，有人提出AuroraA过量表达通过参与染色体分离和有丝分裂检查点控制而促进癌症表型。
缺失Aurora A转录物的人肿瘤细胞系停滞在有丝分裂中。因此，通过选择性抑制剂将Aurora激酶特异性抑制被认为停止不受控制的增殖、重建有丝分裂检查点控制和导致肿瘤细胞编程性细胞死亡。在异种移植模型中，Aurora抑制剂因此减缓了肿瘤生长和诱导退化(Harrington，E.A.，等，Nat.Med.10(2004)262-267)。
蛋白激酶的低分子量抑制剂在本领域广泛已知。对于Aurora抑制这些抑制剂是基于即在下列专利和专利申请中要求保护的喹唑啉衍生物WO 00/44728；WO 00/47212；WO 01/21594；WO 01/21595；WO 01/21596；WO 01/21597；WO 01/77085；WO 01/55116；WO 95/19169；WO 95/23141；WO 97/42187；WO 99/06396；在下列专利和专利申请中要求保护的吡唑和三唑衍生物WO 02/22601；WO 02/22602；WO 02/22603；WO 02/22604；WO 02/22605；WO 02/22606；WO 02/22607；WO 02/22608；WO 02/50065；WO 02/50066；WO 02/057259；WO 02/059112；WO 02/059 111；WO 02/062789；WO 02/066461；WO 02/068415；嘧啶衍生物WO 03/077921；WO 03/078423；WO 03/078426；WO 03/078427；WO 04/000833或咪唑，嗯唑和噻唑衍生物WO 02/96905；WO 04/005283；然而，仍然需要具有改善的治疗性能的新结构的化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药物动力学曲线，这里仅列举了少数几个例子。
本发明涉及通式I的化合物及其所有的药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用， 其中R1是氢，烷基或-C(O)-烷基；R2是氢，烷基，氰基或卤素；
R3是氢，烷基，(C3-C6)-环烷基，烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-或-CH2-；Y是-NH-，-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-；其中R4是氢或烷基；并且R5是氢或烷基，或备选地R4和R5与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。
本发明另一个实施方案是式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明另一个实施方案是式I的化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基。
从US 4,835,280A，EP 0189103，US 4,954,498并且也从Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；von der Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；EP 0318902；DE 3417643；DE 3642315和DE 3701277中已知作为红细胞聚集抑制剂的一些三环化合物或相关化合物。US 5,212,186A描述了用于治疗心机能不全、高血压和其它疾病的相关三环化合物。
WO 03/035065涉及苯并咪唑衍生物，其为激酶抑制剂，特别是作为针对含激酶插入域受体(KDR)酪氨酸激酶、脾酪氨酸激酶(SYK)和可诱导的T细胞激酶(ITK)的抑制剂。
按照本发明的化合物显示作为蛋白激酶抑制剂的活性。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答相关。这些疾病包括自身免疫疾病，炎性疾病，神经病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病，变态反应和哮喘，早老性痴呆或激素相关疾病。因此，在医药化学领域已经进行相当大的努力来寻找有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
按照本发明的化合物尤其显示作为Aurora家族激酶抑制剂、特别是作为Aurora A激酶抑制剂的活性，并因此可以有效用于治疗由所述激酶介导的疾病。Aurora A抑制导致细胞周期停滞在细胞周期的G2期，并且在肿瘤细胞系中发挥抗增殖作用。这显示Aurora A抑制剂可以用于治疗即过度增生性疾病如癌症和特别是结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。包括急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)的治疗。
本发明的目的是式I的化合物和它们的互变异构体、药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，它们作为Aurora激酶抑制剂的应用，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病或在制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以上提及的疾病和病症。
如本文所用，术语″烷基″是指饱和的、直链或支链的含有1至6个、优选1或4个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔丁基。所述烷基任选地被一个或数个卤素原子取代，所述卤素原子优选氟或氯，特别是氟。优选所述烷基被该卤素取代一至五次和更优选一至三次。实例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，优选三氟甲基。在本发明的一个实施方案中，仅R3中所用的“烷基”任选地被卤素取代，而R1，R2，R4和R5中使用的其它“烷基”不被卤素取代。在本发明的另一个实施方案中，所有“烷基”基团不被卤素取代。
本文所用的术语″烷氧基″是指经由氧原子连接的如上定义的烷基(烷基-O-)。
本文所用的术语″烷硫基″是指经由硫原子连接的如上定义的烷基(烷基-S-)。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3至6个、优选3至5个碳原子的碳环不饱和环系。该碳环不饱和环系可以任选地被烷基取代一至三次、优选一次或两次，特别是一次。实例有环丙基，1-甲基-环丙基-1-基，环丁基，环戊基和环己基，优选环丙基。在本发明的一个实施方案中，R3中使用的术语“环烷基”表示环丙基。通过R4和R5以及它们连接的碳原子一起形成的环烷基环优选为环戊基或环己基环，特别是环戊基环。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴，并且更优选氟和氯。
式I化合物可以以不同互变异构体形式或其可变混合物存在。式I化合物的所有互变异构体形式及其混合物是本发明的目的。例如，式I的三环系的咪唑部分可以以如下所示的两种互变异构体形式存在 此外，例如式I的吡唑环可以形成本文如下所示的两种互变异构体形式 如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“API+”是指正气压电离模式，术语“API-”是指负气压电离模式，并且术语“ESI+”是指正电雾化电离模式。
本发明的一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-CH2-。
本发明的一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；并且X是-CH2-。
本发明的一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-CH2-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-CH2-；并且Y是-CR4R5-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-CH2-；并且Y是-CR4R5-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-CH2-；并且Y是 -CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；并且X是-C(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-C(O)-。
本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-或-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-或-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-或-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为Aurora家族激酶抑制剂的应用，其中X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
含有本发明化合物或其药用盐和治疗上惰性载体的药物是本发明的目的，它们的制备方法同样也是，该方法包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及一种或多种其它治疗上有价值的物质(如果需要)与一种或多种治疗上惰性载体制成盖仑制剂给药形式。
根据本发明，本发明的化合物以及它们的药用盐用于控制或预防疾病。基于它们的Aurora酪氨酸激酶抑制和它们的抗增殖活性，所述化合物用于治疗疾病如人类或动物癌症或用于生产相应的药物。剂量取决于各种因素如给药方式、物种、年龄和/或个体健康状况。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶、特别是Aurora A酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的用于治疗癌症的药物。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为Aurora A酪氨酸激酶抑制剂的应用。
本发明另一个实施方案是式I化合物作为抗增殖剂的应用。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在治疗癌症的中的应用。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶、特别是Aurora A酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的用于治疗癌症的药物。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。
本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗急性-骨髓性白血病(AML，急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；前提条件是，如果R1和R2是氢，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；并且X是-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-CH2-；并且Y是-CR4R5-。
这些化合物例如有7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚；和1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-CH2-；并且Y是-NH-，-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；并且X是-C(O)-；前提条件是，如果R1和R2是氢，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基；并且X是-C(O)-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且
Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
这些化合物例如有8，8-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；和2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-，-CR4R5-；前提条件是，如果R1和R2是氢，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-，-CR4R5-。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-；前提条件是，如果R1和R2是氢，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
这些化合物例如有2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-环戊烷-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根据现行的IUPAC命名法2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-环戊烷-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根据现行的IUPAC命名法2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
这些化合物例如有6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；并且3-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基或-C(O)-烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；并且R2是氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；并且R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
这些化合物例如有5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3是被卤素取代一次或数次的烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
这些化合物例如有5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3是烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
这些化合物例如有5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CH2-CR4R5-或-CR4R5-CH2-。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；
X是-C(O)-；并且Y是-NH-。
这些化合物例如有3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；并且3-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是-C(O)-烷基；R2是氢或烷基；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-CH2-；并且Y是-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-。
该化合物例如是1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用辅剂的药物，前提条件是，如果R1和R2是氢，X是-C(O)-和Y是-CR4R5-；其中R4和R5是甲基；那么R3是氢，(C2-C6)烷基或(C3-C6)-环烷基。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用辅剂的药物，其中R3是氢，(C2-C6)烷基，(C3-C6)-环烷基或氟。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用辅剂的药物，其中R1是烷基或-C(O)-烷基。
本发明的另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物以及药用辅剂的药物，其中R1是烷基。
本发明的另一个实施方案是下列化合物之一在制备用于治疗癌症的药物中的应用7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚；
1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮；8，8-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-环戊烷-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根据现行的IUPAC命名法2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-螺[7，7-环戊烷-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6-酮；或根据现行的IUPAC命名法2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；2-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-[5-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；8，8-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；
8，8-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且2-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮。
本发明另一个实施方案是下列化合物之一在制备用于治疗癌症的药物中的应用3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-眯唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；并且5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；本发明另一个实施方案是制备R1是烷基或-C(O)-烷基的式I化合物的方法，其中
a)式II的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且X和Y具有以上关于式I给出的含义；与式III的化合物反应， 其中A是-OH，-Cl，-H或-OMe并且R2和R3具有以上关于式I给出的含义；获得式I的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且R2，R3，X和Y具有以上关于式I给出的含义；b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，并且c)如果需要，将它转化为药用盐。
作为本发明主题的式I的化合物、或其药用盐可以通过己知适于制备化学相关化合物的任何方法制备。这些方法，当用于制备式I的化合物或其药用盐时，通过下列代表性反应路线1和2和实施例举例说明，其中除非另外指出，X，Y，R1，R2和R3具有本文以上给出的含义。所需的原材料可以通过有机化学的标准步骤获得。这些原材料的制备在后附实施例中描述。备选地，所需的原材料可以通过类似于举例说明的那些的步骤获得，其属于有机化学家的普通技术范围内。
式I的苯并咪唑环系可以通过类似于文献(Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；DE 3531678)所述方法的不同合成途径形成。
用于制备式I化合物的一条路线(反应路线1)从式II的二胺开始，式II的二胺可以与羧酸(其中A是OH的式III的化合物)、酰基氯(A是Cl)、醛(A是H)、羧酸甲酯(A是OMe)或活化酯(A是例如羟基苯并三唑)反应。关于详细步骤，参见以上引用的文献。
反应路线1式III的吡唑可商购或者它们可以通过有机化学的标准方法制备(参见例如Stanovnik，B.，和Svete，J.，Science of Synthesis 12(2002)15-225)，例如1，3-二羰基化合物与肼缩合(参见例如WO 04/032928或van Herk，T.，等，J.Med.Chem.46(2003)3945-3951)或重氮基化合物与乙炔之间的1，3-偶极环加成(参见例如Sewald，N.，等，Liebigs Ann.Chem.(1992)947-952)。其中R3是烷氧基的式III的吡唑可以经由5-羟基-吡唑-3-羧酸酯(参见例如Ochi，H.等，Chem.Pharm.Bull.31(1983)1228-1234)，随后在碱如碳酸铯等的存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)等中用烷基卤将5-羟基O-烷基化(参见例如WO 03/035065)或按照Martins，M.A.P.，等，Synthesis 15(2003)2353-2357的方法来制备。其中R3是烷硫基的式III的吡唑可以根据Mahata，P.K.，等，Tetrahedron 59(2003)2631-2639，经由相应的氧-乙烯酮二硫缩醛制备。作为反应路线1的备选方案，其中R3是烷氧基或烷硫基的式I化合物的5-烷氧基-或5-烷硫基-吡唑部分可以通过WO 03/035065所述的另一序列的反应步骤来引入。其中R2是氢，R3是三氟甲基和A是羟基的式III的吡唑可以以按照反应路线la的三步方法来制备在酸性条件下4，4，4-三氟-1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮与苄基肼的缩合，呋喃环与高锰酸钾的氧化降解为羧酸官能度(参见例如Djuric，S.W.，等，J.Med.Chem.43(2000)2975-2981；Jia，Z.J.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)1651-1655或Pruitt，J.R.，等，J.Med.Chem.46(2003)5298-5315)和苄基保护基的裂解提供所需的5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸。
反应路线1a该方法涉及N-苄基或备选地p-甲氧基苄基(Subramanyam，C.，Synth.Commun.25(1995)761-774作为中间体保护基，也可以应用于制备作为原材料所需的其它吡唑。
其中X是-C(O)-、R1是氢或烷基并且Y是-CR4R5或-NH-的式II化合物可以以类似于以下文献所述的方式制备Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；von der Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；DE 3417643；EP 0318902，US 4,666,923A，US 4,695,567A，US 4,863,945A和US 4,985,448A。其中X是-C(O)-或-CH2-，R1是氢或-C(O)烷基并且Y是-CR4R5-的式II化合物可以根据DE 3642315制备。另外，其中X是-C(O)-或-CH2-、R1是氢或烷基且Y是-CR4R5-CH2-或-CH2-CR4R5-的式III化合物在DE 3701277中描述。
例如，其中X是-C(O)-、R1是氢或烷基且Y是-CR4R5的式II的二胺命名为IIa并且可以按照US 4,666,923A，DE 3410168和Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287，如反应路线1b所示合成 反应路线1b在反应路线1b中，R1，R4和R5具有以上关于式I给出的含义，并且L表示离去基例如碘，溴，氯，三氟甲磺酸酯等。
在备选方法中，其中R1是烷基的式IIa的二胺可以通过将式IIb的二胺(化合物II，其中X是-C(O)-，R1是氢且Y是-CR4R5，)烷基化而获得，如反应路线1c所示。
反应路线1c式IIb的二胺可以按照反应路线1b在省略步骤5之下合成。
式I化合物的另一合成(反应路线2)从硝基-化合物IV或V起始，硝基-化合物IV或V被氢化和随后用乙酸或盐酸环化为所需的苯并咪唑衍生物。关于详细步骤，参见Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；DE 3531678。
反应路线2其中X是C(O)，R1是氢或烷基且Y是-CR4R5，-NH-的式IV和V的化合物可以以类似于Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287；vonder Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491；DE 3417643；EP 0318902所述方式制备。其中X是C(O)或-CH2-，R1是氢或-C(O)烷基且Y是-CR4R5-的式IV和V的化合物可以按照DE 3642315制备。另外，其中X是C(O)或-CH2-，R1是氢或烷基且Y是-CR4R5-CH2-或-CH2-CR4R5-的式II化合物在DE 3701277中描述。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，由外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
药理学活性式I化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已发现，所述化合物显示作为Aurora激酶家族抑制剂的活性并且还显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物用于治疗和/或预防己知Aurora家族、优选Aurora A激酶过量表达的疾病，特别用于治疗和/或预防上述疾病。作为Aurora激酶家族抑制剂的本发明化合物的活性通过下列生物学测定证明对于Aurora A抑制剂的IC50测定(96 MTP-ELISA)测定原理Aurora A是参与纺锤体组装和染色体分离的丝氨酸苏氨酸激酶。
该测定是典型的ELISA-类型测定，其中生物素化的底物(PKB-GSK2)被磷酸化。磷酸化通过过氧化物酶(POD)标记的多克隆抗体(PAK<M-Ig>S-IgG-POD)和磷酸肽单克隆抗体(Mab)(MAK<P-GSK>M-27E5-IgG)检测。测定被证实对于IC50-测定有效。
材料测定板96-孔聚苯乙烯平板，链霉抗生物素-包被，样品 10mM，在二甲亚砜(DMSO)中Aurora A-His-4C-末端组氨酸4(His4)-标记的Aurora A全长蛋白，贮液0,7mg/ml，终浓度250ng/mlPKB-GSK2 衍生于人GSK3-α序列的生物素化肽(Biotin-SGRARTSSFAEPGG-CONH2)，贮液600μM，终浓度200nM
PAK<M-Ig>S-IgG-POD 抗-小鼠IgG，辣根过氧化物酶(HRP)-连接的抗体，稀释在3％BSA/PBS-T中(1∶10000)，(CellSignaling，Cat.No.7076)MAK<P-GSK>M-27E5-IgG 磷酸-GSK-3-α(Ser21)(27E5)单克隆抗体，贮液1,85mg/ml，稀释在3％BSA/PBS-T中(1∶6000)，终浓度0,31μg/ml，(Cell Signaling，Cat.
No.9337B)ATP 腺苷-5’-三磷酸1mM，稀释在激酶缓冲液中，(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.127531-001，)，终浓度4μMTRIS 2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇(“三-(羟基甲基)-氨基甲烷”)(MERCK，Cat.No.108382.2500)BSA 牛血清清蛋白级分V，不含脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.9100221)EDTA Titriplex III(二-钠-EDTA二-水合物)，120mM，(MERCK，Cat.No.1.08418.1000)ABTS缓冲液 ABTS(2，2′-连氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸))16,7mg/ml(Roche Diagnostics GmbH，Cat.
No.1204530)ABTS片剂 将一片ABTS溶解在50ml的工作溶液(ABTS缓冲液)(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1112422)中吐温20 聚山梨酯20(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.10006394-001)DTT 1，4-二硫苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH，Cat.
No.197777)MgCl2×6H2O MERCK，Cat.No.105833.1000激酶缓冲液 50mM TRIS，10mM MgCl2，1mM DTT，0,1％吐温20，pH7,8
PBS-T(＝洗涤缓冲液) (PBS-T)10g/l PBS(磷酸缓冲盐水)，含有0,033％吐温203％BSA/PBS-T 3％BSA，溶解在PBS-T中方法该测定在96-孔格式中进行IC50测定，5个样品(各自具有8个浓度，双重测试)，具有100μl温育体积和下列平板布置
NC阴性对照，不含ATP，1％DMSOPC阳性对照，含ATP，1％DMSOS 样品，含ATP，1％DMSO，终浓度a＝100μM，b＝20μM，c＝4μM，d＝0.8μM，e＝0.16μM，f＝0.032μM，g＝0.0064μM，h＝0.00128μM步骤/动作1.样品制备将稀释在激酶缓冲液中的24μl/孔的样品(递减顺序)加入测定板(DMSO终浓度1％)。
2.直接将稀释在激酶缓冲液中的16μl Aurora-A-his-4加入测定板。
3.直接将40μl/孔PKB-GSK2/ATP混合物加入测定板，(终浓度Aurora A＝250ng/ml，GSK2＝200nM，ATP＝4μM)。阴性对照不含ATP。
4.在室温下温育平板正好90分钟。
5.通过在所有孔中加入20μl EDTA终止反应。
6.用200μl洗涤缓冲液/孔洗涤测定板3x。
7.将溶解在3％BSA/PBS-T中的100μl MAK<P-GSK>M27E5-IgG(1∶10000)和PAK<M-Ig>S-IgG-POD(1∶6000)加入测定板的每个孔中。
8.在室温下温育测定板60分钟。
9.每孔用200μl洗涤缓冲液洗涤测定板3x10.将100μl ABTS溶液加入测定板的每个孔中，RT下在MTP振荡器上温育约4分钟。
11.在405/492nm下测量吸收。
12.计算％抑制为(1-(Esample-ENC)/(EPC-ENC))×10013.使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))计算IC50结果表1
抗增殖活性本发明化合物作为抗增殖剂的活性通过下列生物学测定证明在HCT 116细胞中的CellTiter-GloTM测定CellTiter-GloTM发光细胞生存力测定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的均匀方法，该方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。
将HCT 116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)培养在RPMI 1640培养基中，其中含有GlutaMAXTMI(Invitrogen，Cat-No.61870-010)，2,5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))；100Units/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于该测定将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔1000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从30μM至0.00015μM(10个浓度，1∶3稀释)。在5天后，按照制造商的使用说明进行CellTiter-GloTM测定(CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay，来自Promega)。简而言之将细胞-板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor 2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
细节第1天-培养基RPMI 1640，含GlutaMAXTMI(Invitrogen，Cat-Nr.61870)，5％FCS(Sigma Cat.-No.F4135)，Pen/Strep(Invitrogen，Cat No.15140)。
-HCT116(ATCC-No.CCl-247)384孔平板(Greiner 781098，μClear-平板白色)，每孔60μl中1000个细胞-在接种后在37℃，5％CO2下温育平板24h第2天诱导(用化合物处理，10个浓度)为了获得终浓度为最高浓度30μM，将3,5μl 10mM化合物贮液直接加入163μl培养基。然后接着以下所述的稀释方法的步骤e)。
为了获得次最高至最低浓度，按照本文以下所述方法(a-e)接着1∶3的稀释步骤的一系列稀释a)对于次最高浓度，将10μl 10mM化合物贮液加入20μl二甲亚砜(DMSO)b)在该DMSO稀释行中稀释8x 1∶3(始终10μl加至20μl DMSO)(在9孔中获得浓度为3333,3μM至0.51μM)c)稀释每个浓度1∶47,6(3,5μl化合物稀释液加入163μl培养基)e)将10μl每个浓度加入细胞平板中的60μl培养基获得每孔中DMSO的终浓度为0.3％并且获得10倍化合物终浓度，范围为30μM至0.0015μM。
-每个化合物进行一式三份测试。
-在37℃，5％CO2下温育120h(5天)分析-每孔加入30μl CellTiter-GloTMReagent(从购自Promega的CellTiter-GloTM缓冲液和CellTiter-GloTM底物(冻干)制备)，-室温下振荡15分钟-在室温下在不振荡下温育另外45分钟测量-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，Luminescence模式(0.5sec/读取，477nm)-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))测定IC50检测到所有化合物显著抑制HCT 116细胞生存力，这通过表1所示的化合物举例说明。
结果表2
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物例如包含下列各项a)片剂制剂(湿法造粒)
制备方法1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂
制备方法1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实施例A原材料制备5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮i)1-乙基-3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮将3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(6g，29.10mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中的溶液用氢化钠处理。将获得的悬浮液在60℃下搅拌1小时。加入溴-乙烷(2.17mL，3.17g，29.10mmol)在DMF(10ml)中的溶液。使得混合物冷却至室温并搅拌1小时。在去除溶剂后，用水(100ml)猝灭混合物并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。通过Na2SO4干燥萃取物，蒸发并通过硅胶柱色谱法纯化粗产物。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3)洗脱，获得5.94g(87％)黄色固体。
MSM＝235.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.16(t，3H)，1.32(s，6H)，3.81(q，2H)，7.66(d，1H)，7.86(s，1H)，7.97(d，1H)
ii)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮向1-乙基-3，3-二甲基-6-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.9g，25.19mmol)在甲醇/四氢呋喃(THF)(1∶1，80ml)中的溶液加入披钯炭(10％，1.2g)，将混合物在室温下氢化4小时。在过滤和蒸发溶剂后，分离5.05g(98％)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。
MSM＝205.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.11(t，3H)，1.17(s，6H)，3.58(q，2H)，5.12(br，2H)，6.21(d，1H)，6.25(s，1H)，6.92(d，1H)iii)N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺将6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.05g，24.72mmol)在乙酐(80ml)中的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物倒入冰水(150ml)中，使得升温至室温并再次搅拌2小时。在用乙酸乙酯(3×100ml)萃取后，用饱和NaHCO3-溶液(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机层，并通过硫酸钠干燥。在去除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)纯化粗产物，获得5.6g(91％)N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺，为淡黄色固体。
MSM＝247.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.13(t，3H)，1.23(s，6H)，2.04(s，3H)，3.63(q，2H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.37(s，1H)，9.97(br，1H)iv)N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺在0℃下向N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺(5.6g，22.73mmol)在乙酐(70ml)中的溶液加入硝酸(100％，1.96g，1.29ml，31.2mmol)。搅拌混合物30分钟，然后倒在冰水(150ml)上。在搅拌4小时后，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物。用氢氧化钠溶液(1M，100ml)和水(100ml)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)，获得5.2g(78％)N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺，为黄色固体。
MSM＝292.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.16(t，3H)，1.31(s，6H)，2.13(s，3H)，3.71(m，2H)，7.54(s，1H)，8.12(s，1H)，10.39(br，1H)v)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮将N-(1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-乙酰胺(5.2g，17.85mmol)溶解在乙醇(40ml)中。在加入盐酸(25％，8ml，81.44mmol)后，在回流下搅拌混合物3小时。使得反应混合物冷却至室温，然后用水(80ml)猝灭。通过抽吸分离黄色沉淀，用乙醇/水(1∶1)洗涤。将固体溶解在乙酸乙酯中，通过硫酸钠干燥并浓缩，获得4.15g(93％)6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为橙色固体。
MSM＝250.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.15(t，3H)，1.27(s，6H)，3.64(m，2H)，6.54(s，1H)，7.67(br，2H)，7.95(s，1H)vi)5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮向6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4.15g，16.65mmol)在乙醇(80ml)中的溶液加入PtO2(0.4g)，将混合物在室温下氢化3.5小时。在过滤和蒸发溶剂后，分离作为橙色固体的3.25g(89％)5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MSM＝220.0(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.10(t，3H)，1.13(s，6H)，3.53(m，2H)，4.08(br，2H)，4.48(br，2H)，6.27(s，1H)，6.50(s，1H)
制备5，6-二氨基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮以类似于关于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮所述的6-步-合成方法，制备5，6-二氨基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MSM＝206.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.57(s，6H)，3.43(s，3H)，4.94(br，4H)，6.66(s，1H)，6.95(s，1H)制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮以类似于关于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮所述的6-步-合成方法，制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MSM＝234.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝0.82(t，3H)，1.15(s，6H)，1.58(m，2H)，3.46(q，2H)，4.16(br，2H)，4.45(br，2H)，6.27(s，1H)，6.50(s，1H)制备5，6-二氨基-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮以类似于关于5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮所述的6-步-合成方法，制备5，6-二氨基-3，3-二甲基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
MSM＝234.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.12(s，6H)，1.33(d，6H)，4.09(br，2H)，4.40(m，1H)，4.46(br，2H)，6.46(s，1H)，6.48(s，1H)制备5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸i)1-苄基-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑向50g(0.240mol)4，4，4-三氟-1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮在24ml(0.024mol)中的溶液加入氯化氢在乙醇中的1M溶液，并且在室温下另外小份加入50g(0.248mol)苄基肼二盐酸盐。然后将反应混合物在回流下加热7小时。在冷却至室温后，用饱和NaHCO3中和反应混合物，蒸馏掉EtOH，用300ml二氯甲烷萃取残余的油/水混合物。用100ml水洗涤有机相两次，通过Na2SO4干燥并真空浓缩，获得73.7g 1-苄基-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑，为棕色油，将其粗制物用于下一反应。
MSM＝293.0(API+)ii)2-苄基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸向9.5g(0.0325mol)1-苄基-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑在350mL丙酮中的溶液加入在450ml水中的27.2g(0.172mol)高锰酸钾。将反应混合物在60℃下加热4小时。在冷却至室温后，加入200ml 2-丙醇，搅拌混合物过夜，将其过滤通过硅藻土垫和用1 l丙酮洗涤。将滤液真空浓缩至150mL。将残余物溶解在20mL 2M NaOH和150mL水中。将获得的水相用70ml乙醚洗涤两次，然后用30ml 5M HCl溶液酸化。用200和50ml乙酸乙酯(EtOAc)萃取悬浮液。用30mL水和5mL盐水洗涤合并的有机萃取物并浓缩。通过硅胶色谱法(CH2Cl2，含1％乙酸)纯化残余物，获得6.1g(0.022mol，67％)的2-苄基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸，为灰白色固体。
MSM＝271.1(ESI+)iii)5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸在乙醇-干冰浴中将约50ml氨压缩至三颈烧瓶中，加入100mg(3.70mmol)2-苄基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸。向该溶液中小份加入钠直至蓝色保持超过5分钟(约260mg，11.3mmol)。蒸发氨过夜。加入水并用2N HCl溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水相，通过Na2SO4干燥合并的有机相，真空蒸发溶剂，获得560mg(3.11mmol，84％)5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸，为黄色固体，将其在不进一步纯化下使用。MSM＝179.0(API-)5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯将5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg，1.92mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中并加入碳酸铯(626mg，1.92mmol)。将获得的悬浮液用碘甲烷(120μl，273mg，1.92mmol)处理并在室温下搅拌12小时。用饱和硫酸氢钠溶液猝灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤合并的有机层。通过硫酸钠干燥萃取物，蒸发并通过硅胶柱色谱法纯化粗产物。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3)洗脱，获得124mg(38％)白色固体。
MSM＝171.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.29(t，3H)，3.79(s，3H)，4.29(q，2H)，6.21(s，1H)，13.10(br，1H)5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸将5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(120mg，0.71mmol)溶解在四氢呋喃(THF)(2mL)中。在加入氢氧化钠(2M，在水中，1mL)后，将混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化(pH3)，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。通过硫酸钠干燥萃取物，并蒸发，获得86mg(86％)白色固体。
制备2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(i)5-乙基-2-(1-羟基-乙基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(10g，46mmol)，2-羟基-丙酸(9.13g，91.2mmol)在HCl(100mL，4N)中的混合物回流16小时。在冷却后，用氨水(25％)中和并搅拌1.5小时，将沉淀过滤和在50℃下真空干燥，获得12.29g(95％)灰色固体。
MSM＝274.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.17(t，3H)，1.28(s，6H)，1.48(d，3H)，3.73(q，2H)，4.90(m，1H)，5.68(d，1H，OH)，7.05(s，1H)，7.43(s，1H)，12.2(br，1H)
(ii)2-乙酰基-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将5-乙基-2-(1-羟基-乙基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(13g，47.6mmol)和二氧化锰(IV)(16.54g，190mmol)悬浮在氯仿(400mL)中并在65℃下搅拌16小时。冷却混合物，通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，获得11.6g(90％)米色固体。
MSM＝272.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.18(t，3H)，1.32(s，6H)，2.66(s，3H)，3.77(q，2H)，7.00和7.40(s，1H，两种互变异构体形式)，7.50和7.80(s，1H，两种互变异构体形式)，13.3(br，1H)(iii)2-乙酰基-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将2-乙酰基-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(11.7g，43.1mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.82g，4.3mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中。向该溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(4.81g，56mmol)，将混合物在回流下加热24小时。过滤混合物，用水(2×100mL)洗涤滤液，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇93∶3)纯化粗产物，获得6.8g(44％)淡黄色固体。
MSM＝356.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.21(t，3H)，1.32(s，6H)，1.59-2.23(m，6H)，2.70(s，3H)，3.65(t，1H)，3.80(m，2H)，4.15(d，1H)，6.47(d，1H)，7.30(s，1H)，7.82(s，1H)(iv)2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮在80℃下向氢化钠(0.57g，22.5mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液加入叔丁醇(0.88g，11.8mmol)，将混合物搅拌2小时。在冷却至室温后，小份加入2-乙酰基-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(2g，5.63mmol)和二硫化碳(0.43g，5.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(12mL)中的悬浮液，室温下搅拌混合物30分钟，最后在80℃下搅拌30分钟。在冷却至室温后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(15mL)，分离各层并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。用水(3×10mL)洗涤合并的有机相并真空浓缩，获得2.27g(88％)的2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮，其在反应期间部分脱保护。将其在不进一步纯化下用于下一步骤。
MSM＝460.1(ESI+)(v)2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将粗制2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(2.25g，4.9mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.5g，2.6mmol)溶解在甲醇(25mL)和水(3mL)中，在回流下搅拌3小时。在冷却至室温后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。用水洗涤合并的有机层并真空浓缩。从甲醇中再结晶粗产物，获得2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(0.71g，39％)，为黄色固体。
MSM＝376.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDC13)(ppm)＝1.31(t，3H)，1.42(s，6H)，2.63(s，3H)，2.72(s，3H)，3.83(m，2H)，7.13和7.25(s，1H，两种互变异构体形式)，7.49(s，1H)，7.58和7.65(s，1H，两种互变异构体形式)，11.5(br，1H)B终产物实施例1至43标准方法制备1-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮(实施例11)将5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(126mg，1mmol)和5，6-二氨基-1-异丙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(206mg，1mmol)在多磷酸(5g)和五氧化二磷(500mg，3.5mmol)的混合物中加热至160℃达6小时。将该混合物倒在水(20ml)上并且持续搅拌直至形成沉淀。在过滤后将粗产物悬浮在水中并通过加入氨水(25％)中和。收集沉淀，用水洗涤并真空干燥。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇95∶5)实现纯化，获得1-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮，为淡黄色固体。产率36mg(12％)使用以上报道的实验条件和适当的原材料，制备下列衍生物1至43
实施例445-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将5-甲氧基-1H-吡唑-3-羧酸(86mg，0.61mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(111mg，0.73mmol)和三乙胺(253μl，184mg，1.82mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2ml)中，在加入溶解在DMF(2ml)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(139mg，0.73mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌。在1小时后，加入5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在DMF(2ml)中的溶液并且在室温下搅拌反应混合物16小时。减压去除溶剂，用水(20ml)猝灭残余物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(15ml)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶解在乙醇(5ml)中，在加入盐酸(10M，2ml)后将其在回流下搅拌2小时。蒸发乙醇，用氢氧化铵将残余物调节至pH9-10。在加入水(20ml)之后，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水相。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物。用乙酸乙酯/正庚烷(9∶1)洗脱，获得56mg(28％)灰白色固体。
MSM＝326.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.19(t，3H)，1.32(s，6H)，3.76(q，2H)，3.84(s，3H)，6.28(s，1H)，7.14(s，1H)，7.56(s，1H)，12.80(br，2H)实施例455-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将肼一水合物(0.92g，1.8mmol)加入2-(3，3-双-甲硫基-丙烯酰基)-5-乙基-7，7-二甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮(0.68g，1.81mmol)在乙腈(15mL)中的悬浮液并搅拌24小时。在冷却至室温后，收集沉淀，用乙腈和乙醚洗涤，获得0.5g(81％)浅白色粉末。
MSM＝342.1(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO)(ppm)＝1.19(t，3H)，1.31(s，6H)，2.53(s，3H)，3.76(m，2H)，6.83(s，1H)，6.95-7.65(brm，2H，互变异构体形式)，12.75(br，1H)，13.45(br，1H)参考文献列表Adams，R.R.，等，Trends Cell Biol.11(2001)49-54Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Bischoff，J.R.，和Plowman，G.D.，Trends Cell Biol.9(1999)454-459DE 3417643DE 3642315DE 3701277
Djuric，S.W.，等，J.Med.Chem.43(2000)2975-2981EP 0189103EP 0318902EP 0868519EP 1051500Giet，R.，和Prigent，C.，J.Cell Sci.112(1999)3591-3601Harrington，E.A.，等，Nat.Med.10(2004)262-267Hunter，T.，Cell 50(1987)823-829Isola，J.J.，等，Am.J.Pathology 147(1995)905-911Jia，Z.J.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)1651-1655Mahata，P.K.，等，Tetrahedron 59(2003)2631-2639Martins，M.A.P.，等，Synthesis 15(2003)2353-2357Mertens，A.，等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287Nigg，E.A.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2(2001)21-32Ochi，H.，等，Chem.Pharm.Bull.31(1983)1228-1234Pruitt，J.R.，等，J.Med.Chem.46(2003)5298-5315Sen，S.，等，J.Natl.Cancer Inst.94(2002)1320-1329Sewald，N.，等，Liebigs Ann.Chem.(1992)947-952Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(editors)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)Stan ovnik，B.，和Svete，J.，Science of Synthesis 12(2002)15-225Subramanyam，C.，Synth.Commun.25(1995)761-774US 4,835,280AUS 4,954,498US 5,212,186AUS 6,207,401van Herk，T.，等，J.Med.Chem.46(2003)3945-3951von der Saal，W.，等，J.Med.Chem.32(1989)1481-1491WO 00/44728WO 00/47212
WO 01/21594WO 01/21595WO 01/21596WO 01/21597WO 01/55116WO 01/77085WO 02/057259WO 02/059111WO 02/059112WO 02/062789WO 02/066461WO 02/068415WO 02/22601WO 02/22602WO 02/22603WO 02/22604WO 02/22605WO 02/22606WO 02/22607WO 02/22608WO 02/50065WO 02/50066WO 02/96905WO 03/035065WO 03/077921WO 03/078423WO 03/078426WO 03/078427WO 04/000833WO 04/005283
WO 04/032928WO 95/19169WO 95/23141WO 97/42187WO 99/0639权利要求
1.式I的化合物及其所有的药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用， 其中R1是氢，烷基，或-C(O)-烷基；R2是氢，烷基，氰基或卤素；R3是氢，烷基，(C3-C6)-环烷基，烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-或-CH2-；Y是-NH-，-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2- 或-CR4R5-；其中R4是氢或烷基；并且R5是氢或烷基，或备选地R4和R5与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。
2.根据权利要求1的式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中R3是氢，烷基，(C3-C6)-环烷基。
3.根据权利要求1或2的式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-CH2-。
4.根据权利要求1或2的式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X是-C(O)-。
5.根据权利要求1或2的式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，所述式I的化合物选自由下列各项组成的组7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚；1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮；8，8-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；2-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-[5-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；8，8-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；8，8-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-8，8-二甲基-1，5，7，8-四氢-咪唑并[4，5-g]喹啉-6-酮；2-(2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-螺-5，7-二氢[环戊烷-1′，7-咪唑并[4，5-f]吲哚]-6(3H)-酮；3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；和5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。
6.按照式I的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基；R2是氢，烷基，氰基或卤素；R3是氢，烷基，(C3-C6)-环烷基，烷氧基或烷硫基；X是-C(O)-或-CH2-；Y是-NH-，-CH2-CR4R5-，-CR4R5-CH2-或-CR4R5-；其中R4是氢或烷基；并且R5是氢或烷基，或备选地R4和R5与它们连接的碳原子一起形成环烷基环；及其所有药用盐。
7.根据权利要求6的化合物，其选自由下列各项组成的组5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；2-(5-异丁基-2H-吡唑-3-基)-5，7，7-三甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-丙基-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-异丙基-7，7-二甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；7，7-二甲基-5-丙基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5，7，7-三甲基-2-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-甲硫基-1H-吡唑-3-基)-5，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；3-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；3-异丙基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二氢-1H-苯并[1，2-d；4，5-d′]二咪唑-2-酮；和1-[7，7-二甲基-2-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-5-基]-乙酮。
8.根据权利要求6的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
9.根据权利要求6的化合物，其中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3是氢，烷基或(C3-C6)-环烷基；X是-C(O)-；并且Y是-CR4R5-。
10.一种用于制备R1是烷基或-C(O)-烷基的式I的化合物的方法，其中a)式II的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且X和Y具有以上关于式I给出的含义；与式III的化合物反应， 其中A是-OH，-Cl，-H或-OMe并且R2和R3具有以上关于式I给出的含义；获得式I的化合物， 其中R1是烷基或-C(O)-烷基并且R2，R3，X和Y具有以上关于式I给出的含义；b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，并且如果需要，将它转化为药用盐。
11.一种药物，其含有一种或多种作为活性成分的根据权利要求6至9中任何一项的化合物以及药用辅剂。
12.一种用于治疗癌症的药物，其含有一种或多种作为活性成分的根据权利要求6至9中任何一项的化合物以及药用辅剂。
全文摘要
本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
文档编号A61K31/4738GK101027055SQ200580031971
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月23日 优先权日2004年9月24日
发明者吉·乔治, 伯恩哈德·戈勒, 汉斯-威利·克雷尔, 克劳斯-皮特·金克勒, 安雅·利姆戈, 彼德拉·吕格尔, 马蒂亚斯·吕特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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