涂料组合物的制作方法
专利名称：涂料组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的41％。本发明还涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)平均粒度等于或小于20微米的微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的20％。本发明的组合物可用于涂覆许多固体形式，诸如药物剂型、兽药剂型、营养品(nutraceutical)剂型、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料。本发明的组合物还可用作膜材料，诸如流延薄膜。本发明还涉及制备这类组合物的方法，以及将这类组合物涂覆到固体形式上的方法。
背景技术：
长期以来，糖衣用在药物剂型和食品上。在涂覆药物剂型的过程中，这类糖衣涂覆通常涉及复杂且冗长的过程，包括许多其它涂层和大量干燥时间。
美国专利第5547948号揭示了当微晶纤维素的用量非常低(即0.1-3)时，使用微晶纤维素/糖衣可控制激素类固醇的释放速率；该专利中还揭示了当微晶纤维素的含量约为7.5-15％时，微晶纤维素/糖衣的应用。
JPA-38 -7037揭示了微晶纤维素和糖的混合物，该混合物中微晶纤维素的粒度不超过50微米，并且其含量为0.5-40重量％。
发明内容
本发明涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的41％。本发明还涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)平均粒度等于或小于20微米的微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的20％。本发明的组合物可用于涂覆许多固体形式，诸如药物剂型、兽药剂型、营养品剂型、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料。本发明的组合物还可用作膜材料，诸如流延薄膜。本发明还涉及制备这类组合物的方法，以及将这类组合物涂覆到固体形式上的方法。
具体实施例方式
在第一实施方式中，本发明涉及组合物，该组合物包含(i)糖和/或糖替代品和(ii)微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的41％。
在第一实施方式中，微晶纤维素的含量还可以包括大于45％、50％、55％的量。可用于第一实施方式的微晶纤维素的典型例子包括平均粒度等于或小于50微米的AvicelPH101和平均粒度小于20微米的AvicelPH105，所有这些产品由FMC Corporation出售。
可由第一实施方式的组合物制备膜，诸如流延薄膜，而此类膜可含有许多材料，诸如药物学和营养学(nutraceutical)活性物质、食品、美容品、工业材料、口腔护理材料等。
在第二实施方式中，本发明涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)平均粒度等于或小于20微米的微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的20％。
在第二实施方式中，微晶纤维素的含量还可包括大于30％、40％、45％、50％、55％的量。糖或糖替代品的典型例子包括上述的那些。可用于第二实施方式的微晶纤维素的典型例子可以是平均粒度小于20微米的AvicelPH105。
第一和第二实施方式的组合物可仅由微晶纤维素和糖组分组成，但是组合物也可含有水或其它添加剂，诸如芳香剂、着色剂、增塑剂、表面活性剂和填料，以及药物学和营养学活性物质、食品、美容品、工业材料、口腔护理材料等。
本发明的组合物可用于涂覆许多固体形式，诸如药物剂型、兽药剂型、营养品剂型、甜点、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料、农用品。
第一和第二实施方式的组合物还可用作膜，诸如流延薄膜。
第一和第二实施方式的组合物可按照以下实施例中所述的方法制备。
可使用如喷涂之类的常规技术将第一和第二实施方式的组合物涂覆在固体形式上。在以下实施例中描述了这些方法的例子。可使用这样一种方法来施涂本发明的涂层，该方法能够通过喷涂替代使用非多孔性平锅的现有技术，该方法与常用的包糖衣方法相比能够明显缩短工艺时间。例如，可以在少于8小时的时间内涂覆固体形式。对于第一和第二组合物，当处于悬浮液中时，以悬浮液的总重量为基准计，通常固体含量为20-75重量％，优选为30-50重量％，更优选为40重量％。
本发明还涉及固体形式，该固体形式上有包含第一或第二实施方式的组合物的涂层，和任选的一个或多个位于固体形式与第一和第二实施方式的涂料组合物之间的涂层(诸如，密封涂层)。还可以有至少一个施涂到第一或第二实施方式的涂料组合物上的涂层(诸如面涂层或平整涂层(smoothcoat))。
例如，可以仅用第一或第二实施方式的涂料组合物涂覆固体形式。固体形式还可以含有密封涂层、糖/微晶纤维素涂层和任选的平整涂层和/或蜡质涂层。密封涂层可以是如US 6,432,448、US 6,500,462和US 6,699,315所述的那些基于微晶纤维素/角叉菜聚糖的涂料，所有这些专利文献通过参考结合于此。密封涂层以及第一和第二实施方式的糖/MCC涂层按照需要可以是透明或有色的。
当使用密封涂层时，可以将密封涂层施涂到固体形式的核上，然后通常施涂第一和第二实施方式的糖/MCC涂层，不过在密封涂层以及第一和第二实施方式的糖/MCC涂层之间可以有一个或多个其它涂层。
任选地，在施涂第一和第二实施方式的糖/MCC涂层之后，施涂平整涂层和/或蜡质涂层，不过在第一和第二实施方式的糖/MCC涂层与平整涂层或蜡质涂层之间可以有其它涂层。平整涂层和蜡质涂层可以是透明或有色的。平整涂层与密封涂层的组成相同或不同。蜡质涂层可以是任何标准抛光剂和/或上蜡剂；例如，巴西棕榈蜡、聚乙二醇(抛光剂)和丙二醇(抛光剂)。
涉及糖基涂层的典型工业制药方法需要耗费相当长的时间，因为需要或者希望进行各种不同的涂覆步骤。根据批量的规模，通常涉及糖衣的涂覆时间是2-4天。上述本发明可以明显缩短制造具有糖衣的固体剂型的时间，例如，根据批量的规模，耗时为1.5小时至8小时。还提供具有所需物理性质的涂料组合物，在一些情况下，提供高度优选的一流(平整)涂层。
将参考以下实施例更详细地描述本发明，但是应理解本发明不受限于这些实施例。除非文中另有指示，所有份数、百分数、比值等都以重量计。
实施例制备步骤以下实施例1-14使用以下实验方案。
首先将各粉末组分在混合器中进行预混，然后将该粉末预混物在良好搅拌下缓慢加入到去离子水中，制备密封涂料组合物。将该涂料搅拌1小时。
将微晶纤维素和粒状糖(蔗糖)的干燥预混物缓慢加入到去离子水中，形成悬浮液，制得糖/MCC涂料。在以下实施例1-3中，没有对去离子水进行加热，但是在实施例4-10中，为了使糖更快地溶解，将去离子水首先加热到60℃。
平整涂料组合物可以是透明或有色的涂料组合物。可通过首先制备透明涂料，然后加入液体着色剂来制备有色的平整涂料组合物。对于角叉菜聚糖基平整涂料，将干粉预混物加入到去离子水中，然后混合15分钟后加入着色剂，然后再混合45分钟。通过将着色剂混入70％的蔗糖悬浮液中来制备另一种可选的蔗糖有色平整涂料。
使用Accela Cota″Comp-U-Coat″(#4Baffles)，在15英寸平锅中，将涂料施涂到1.5千克装料的布洛芬200毫克片剂核上。喷涂设备包括#1 BinksGuns(2.0毫米流体喷嘴)、40100气帽(Air Cap)，具有Model Digital ConsoleDrive#7523-50的涂料递送系统，其包括Masterflex Pump#1 Pump Head，#24管道(Tubing)，94600。在实施例中给出了进口空气温度、排放空气温度、空气流量、枪雾化压力、平锅速度、涂料递送速率和涂覆时间等具体涂覆参数。一般来说，平锅速度和喷涂速率一开始较低，以避免片剂的过渡湿化，在占悬浮液总重量约0.25重量％至0.5重量％的涂料被施涂后，增加到最大平锅速度和喷涂速率。
当片剂被上蜡和抛光后，将片剂床加热到约100℃，关闭进口和排放口，加入占片剂总重量为约1-2重量％的巴西棕榈蜡，使该床滚转1-2分钟。打开排放口，除去任何过量的物质，将片剂滚转约5分钟，同时冷却至室温。
测试步骤在20秒后，使用Brookfield RVT(使用#4心轴)以20rpm的转速测量粘度。使用Schleuniger测试仪测量硬度。使用USP标准测量崩解性。根据USP标准，通过所指示的脆碎时间来测量脆碎性。根据USP标准测量布洛芬的溶出性-装置为2(桨，50rpm，900毫升，0.05M的磷酸盐缓冲溶液，pH7.2)。
实施例1使用44％AvicelPH-105、18％冷溶性ι-角叉菜聚糖(粘度＝600cps)和38％PEG8000的粉末预混物制备粘度为1500mPa-s、固体含量10％的密封涂料组合物。使用70％粒状糖和30％AvicelPH-105的粉末预混物和冷却的去离子水制备糖悬浮液。然后涂覆片剂，得到密封涂层(片剂增加3重量％)和糖/微晶纤维素层(片剂增加30-40重量％)
表1涂覆参数
表2物理测试
表3溶出曲线
实施例2用实施例1的组合物涂覆片剂，得到三层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加(gain)3重量％)和糖/MCC涂覆(增加30-40重量％)后，用占片剂总重量为1重量％和2重量％的平整涂层涂覆片剂批料。透明平整涂料组合物与实施例1的密封涂料组合物相同。
表4涂覆参数
表5物理测试
实施例3用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层和糖/MCC层的三层涂覆的片剂。在密封涂覆(片剂增加5重量％)和糖/MCC涂覆(片剂增加20-40重量％)后，用占片剂重量为1重量％或2重量％的平整涂层涂覆片剂批料。透明平整涂料组合物与实施例1的密封涂料组合物相同。
表6涂覆参数
表7物理测试
表8溶出曲线
实施例4用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层和糖/MCC层的三层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加3重量％)和糖/MCC涂覆(增加30-40重量％)后，用占片剂总重量为1重量％或2重量％的平整涂层涂覆片剂批料。透明平整涂料组合物与实施例1的密封涂料组合物相同。将溶出性能与商售ADVIL胶囊作比较。
表9涂覆参数
表10物理测试
表11溶出曲线
实施例5用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层和糖/MCC层的三层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加3重量％)和糖/MCC涂覆(增加30-40重量％)后，用占片剂总重量为1重量％或2重量％的有色平整涂层涂覆片剂批料。在实施例1的密封涂料预混固体组合物与颜料固体的重量之比为3∶1的情况下以总固体含量10％制备蓝色平整涂料组合物。使用的水性颜料分散体是颜料负载为24％的Chroma Kote蓝(Chris Hansen)。
表12涂覆参数
表13物理测试
实施例6用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层和糖/MCC层的三层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加3重量％)和糖/MCC涂覆(增加30-40重量％)后，用占片剂总重量为1重量％或2重量％的有色平整涂层涂覆片剂批料。在实施例1的透明密封涂料预混组合物与颜料固体的重量之比为10∶1的情况下以总固体含量10％制备蓝色平整涂料组合物。使用的水性颜料分散体是颜料负载为11％的Chroma Kote蓝(Chris Hansen)。
表14涂覆参数
表15物理测试
实施例7按照实施例5制备涂覆的片剂。使用1重量％的巴西棕榈蜡对该涂覆的片剂上蜡和抛光。
表16涂覆参数
表17物理测试
实施例8使用75％AvicelPH-105、25％冷溶性ι-角叉菜聚糖(粘度＝225cps)的粉末预混物制备固体含量为9％的水性密封涂料组合物。密封涂料的粘度为900mPas。通过将70％粒状糖和30％AvicelPH-105的粉末预混物溶解在热(60℃)的去离子水中形成悬浮液来制备糖/MCC涂料。在密封涂料中使用的粉末预混组合物与颜料固体的重量之比为10∶1的情况下以固体含量9％制备平整涂料组合物。使用的颜料为Opalux棕色液体(Colorcon)。平整涂料的粘度为800mPas。对片剂进行涂覆，依次得到密封涂层(增加3重量％)、糖/微晶纤维素层(增加30-40重量％)和平整涂层(2％)。还可以用同样的涂层制备片剂，随后进行上蜡和抛光。
表18涂覆参数
表19物理测试
实施例9使用58％AvicelPH-105、11％冷溶性ι-角叉菜聚糖(粘度＝275cps)和31％丙三醇的粉末预混物制备固体含量为15％的水性密封涂料组合物(喷雾干燥的)。密封涂料的粘度为600mPas。通过将70％粒状糖和30％AvicelPH-105的粉末预混物溶解在热(60℃)的去离子水中形成悬浮液来制备糖/MCC涂料。平整涂料组合物与密封涂料组合物相同。对片剂进行涂覆，依次得到密封涂层(增加3重量％)、糖/微晶纤维素层(增加30-40重量％)和平整涂层(分别为1％或2％)。
表20涂覆参数
表21物理测试
实施例10使用实施例9的密封涂料和糖/MCC组合物。在密封涂料中使用的粉末预混组合物与颜料固体的重量之比为10∶1的情况下制备平整涂料组合物。使用的颜料是Opalux棕色液体(Colorcon)。对片剂进行涂覆，依次得到密封涂层(增加3重量％)、糖/微晶纤维素层(增加30-40重量％)和平整涂层(增加2重量％)。还可以用同样的涂层制备片剂，随后进行上蜡和抛光。
表22涂覆参数
表23物理测试
实施例11用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层、MCC/糖层、平整涂层和着色涂层的四层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加3重量％)和MCC/糖涂覆(增加25-40重量％)后，向涂覆过程中加入平整透明涂料(增加2重量％)，产生平整表面，然后加入着色涂料。在实施例1的密封涂料预混固体组合物与颜料固体的重量之比为10∶1的情况下，以总固体含量10％制备红色颜料涂料组合物。使用的水性颜料分散体是颜料负载为13-15％的Opalux棕色(Colorcon)。
涂覆参数密封涂层糖/MCC涂层 平整涂层 颜料涂层进口空气温度，℃ 70 86.0-86.269.5-69.969.9-70排出空气温度，℃ 38-40 46.0-47.037.7-38.038-39空气，CFM 36-39 36-3936-3836-38ATM，psi 25.025.0 25.0 25.0平锅速度，RPM 15.015.0 12.0 12.0递送速率，克/分钟 11.25 11.5 20.0 11.7涂覆时间，分钟40.065.0 20.0 35.024小时出锅-物理测试片剂重量，克4.59厚度，毫米 6.285硬度，Kp12.23崩解性，分钟(去离子水) 6-9脆碎性，％ 30分钟-0％溶出曲线1599±0.83099±0.845100±0.860-实施例12用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层和糖/MCC层的四层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加2重量％)和糖/MCC涂覆(增加25-35重量％)后，用占总片剂重量为2重量％的透明平整涂层涂覆片剂。透明平整涂料组合物与实施例1的密封涂料组合物相同。使用颜料负载为5.0％的颜料分散体(Opalux棕色液体)(Colorcon)施涂第四层涂层。
涂覆参数密封涂层糖/MCC涂层 平整涂层颜料涂层进口空气温度，℃ 55-57 55-57.3 55 55-67排出空气温度，℃ 38-40 38.40-46.3 40-42 38-43空气，CFM 225 219-226 250-251 250-256ATM，PSI 25.025.025.025.0平锅速度，RPM 12.012.012.011-13递送速率，克/分钟 11-17 8.3-21.717-20 25-45涂覆时间，分钟22.059.027.029.0实施例13使用55％AvicelPH-105、18％ι-角叉菜聚糖(粘度约为600cps)和38％PEG8000的粉末预混物制备粘度为1500mPA.s、固体含量为10％的固体密封涂料组合物。使用55％AvicelPH-105、45％粒状糖和热的去离子水(80℃)的粉末预混物制备糖悬浮液，得到固体含量为40％的悬浮液。对片剂进行涂覆，依次得到密封涂层(片剂增加3重量％)、糖/MCC层(片剂增加25-35重量％)、透明平整涂层(与密封涂层组成相同，片剂增加2重量％)和着色涂层(片剂增加3重量％)。在密封涂料中使用的粉末混合组合物与颜料固体的重量之比为10∶1的情况下制备固体含量为10％的平整涂料组合物。使用的颜料是Opalux棕色液体(Colorcon)。
涂覆参数密封涂层糖/MCC涂层 平整涂层颜料涂层进口空气温度，℃ 59.4-60.1 55.1-56.7 54.4-54.8 55.0-55.3排出空气温度，℃ 37.6-41.8 40.4-43.9 40.2-40.4 40.2-41.4空气，CFM 250-264 221-225 256.0 247-256ATM，PSI 25.025.025.025.0平锅速度，RPM 12-22 15.5-25.6 17.021-35递送速率，克/分钟 12.012.0-12.5 12.5-14 12.5-14涂覆时间，分钟15.061.025.019.0
24小时出锅-物理测试片剂重量，克5.62厚度，毫米 6.18硬度，Kp7.8崩解性，分钟3.75(37℃去离子水)脆碎性，％ 5分钟-0％30分钟-0％溶出曲线时间 24小时出锅未涂覆的核15分钟97±1.6 97±2.430分钟99±0.8 99±1.745分钟101 ±1.3 99±2.060分钟- 100±1.6实施例14使用LustreClearTM组合物(例如，MCC(44％)，ι-角叉菜聚糖钠(18％)，PEG(38％))在合适的温度/湿度条件下制备流延薄膜。当形成薄膜时，将一个(1)膜放置在合适的容器中。根据文中所述的制备步骤制备本发明的Avicel/蔗糖悬浮液。如果需要，向上述悬浮液和/或LustreClearTM膜中加入药剂，诸如抗组胺、非类固醇抗炎药、心血管药、抗高血压药等。将本发明的Avicel/蔗糖悬浮液倾倒在流延薄膜上，向该薄膜上施加其它LustreClearTM流延薄膜。将样品放置在适当温度/湿度的腔室中，进行调试。当调试完成后，将膜切割成带，例如快速崩解含药带。
虽然已经参考本发明的具体实施方式
详细描述了本发明，但是可以对本发明进行各种变化和修改，而不背离本发明的精神和范围，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
权利要求
1.一种组合物，其包含(i)至少一种糖或糖替代品和(ii)微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的含量等于或大于所述组合物总重量的41％。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量大于所述组合物总重量的45％。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量大于所述组合物总重量的50％。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量大于所述组合物总重量的55％。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的平均粒度等于或小于50微米。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的平均粒度等于或小于20微米。
7.一种固体形式，其上包括一涂层，其中，所述涂层包括权利要求1的组合物和任选的一个或多个位于所述固体形式和权利要求1的涂料组合物之间的涂层。
8.如权利要求7所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式是药物剂型、兽药剂型、营养品剂型、糖果、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料。
9.一种膜，它包括权利要求1的组合物。
10.如权利要求9所述的膜，其特征在于，所述膜是流延薄膜。
11.一种涂覆任选地含有一个或多个涂层的固体形式的方法，其包括将权利要求1的组合物直接施涂到固体形式上，或者任选地施涂到含有一个或多个涂层的固体形式上。
12.一种涂料组合物，其包含(i)至少一种糖或糖替代品和(ii)微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的平均粒度等于或小于20微米，其含量等于或大于所述组合物总重量的20％。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量等于或大于所述组合物总重量的30％。
14.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的40％。
15.一种固体形式，其上包括一涂层，其中，所述涂层包括权利要求12的组合物和任选的一个或多个位于固体形式和权利要求12的涂料组合物之间的涂层。
16.如权利要求15所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式是药物剂型、兽药剂型、营养品剂型、糖果、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料。
17.一种膜，它包括权利要求12的组合物。
18.如权利要求17所述的膜，其特征在于，所述膜是流延薄膜。
19.一种涂覆任选地含有一个或多个涂层的固体形式的方法，其包括将权利要求12的组合物直接施涂到固体形式上，或者任选地施涂到含有一个或多个涂层的固体形式上。
全文摘要
本发明涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的41％。本发明还涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)平均粒度等于或小于20微米的微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的20％。本发明的组合物可用于涂覆许多固体形式，诸如药物剂型、兽药剂型、营养品剂型、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料。本发明的组合物还可用作膜材料，诸如流延薄膜。本发明还涉及制备这类组合物的方法，以及将这类组合物涂覆到固体形式上的方法。
文档编号A61K9/20GK101027043SQ200580032006
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月22日 优先权日2004年9月23日
发明者M·奥吉罗, S·雷, J·－X·李, B·卡林 申请人:Fmc有限公司
技术领域：
本发明涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的41％。本发明还涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)平均粒度等于或小于20微米的微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的20％。本发明的组合物可用于涂覆许多固体形式，诸如药物剂型、兽药剂型、营养品(nutraceutical)剂型、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料。本发明的组合物还可用作膜材料，诸如流延薄膜。本发明还涉及制备这类组合物的方法，以及将这类组合物涂覆到固体形式上的方法。
背景技术：
长期以来，糖衣用在药物剂型和食品上。在涂覆药物剂型的过程中，这类糖衣涂覆通常涉及复杂且冗长的过程，包括许多其它涂层和大量干燥时间。
美国专利第5547948号揭示了当微晶纤维素的用量非常低(即0.1-3)时，使用微晶纤维素/糖衣可控制激素类固醇的释放速率；该专利中还揭示了当微晶纤维素的含量约为7.5-15％时，微晶纤维素/糖衣的应用。
JPA-38 -7037揭示了微晶纤维素和糖的混合物，该混合物中微晶纤维素的粒度不超过50微米，并且其含量为0.5-40重量％。
发明内容
本发明涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的41％。本发明还涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)平均粒度等于或小于20微米的微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的20％。本发明的组合物可用于涂覆许多固体形式，诸如药物剂型、兽药剂型、营养品剂型、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料。本发明的组合物还可用作膜材料，诸如流延薄膜。本发明还涉及制备这类组合物的方法，以及将这类组合物涂覆到固体形式上的方法。
具体实施例方式
在第一实施方式中，本发明涉及组合物，该组合物包含(i)糖和/或糖替代品和(ii)微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的41％。
在第一实施方式中，微晶纤维素的含量还可以包括大于45％、50％、55％的量。可用于第一实施方式的微晶纤维素的典型例子包括平均粒度等于或小于50微米的AvicelPH101和平均粒度小于20微米的AvicelPH105，所有这些产品由FMC Corporation出售。
可由第一实施方式的组合物制备膜，诸如流延薄膜，而此类膜可含有许多材料，诸如药物学和营养学(nutraceutical)活性物质、食品、美容品、工业材料、口腔护理材料等。
在第二实施方式中，本发明涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)平均粒度等于或小于20微米的微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的20％。
在第二实施方式中，微晶纤维素的含量还可包括大于30％、40％、45％、50％、55％的量。糖或糖替代品的典型例子包括上述的那些。可用于第二实施方式的微晶纤维素的典型例子可以是平均粒度小于20微米的AvicelPH105。
第一和第二实施方式的组合物可仅由微晶纤维素和糖组分组成，但是组合物也可含有水或其它添加剂，诸如芳香剂、着色剂、增塑剂、表面活性剂和填料，以及药物学和营养学活性物质、食品、美容品、工业材料、口腔护理材料等。
本发明的组合物可用于涂覆许多固体形式，诸如药物剂型、兽药剂型、营养品剂型、甜点、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料、农用品。
第一和第二实施方式的组合物还可用作膜，诸如流延薄膜。
第一和第二实施方式的组合物可按照以下实施例中所述的方法制备。
可使用如喷涂之类的常规技术将第一和第二实施方式的组合物涂覆在固体形式上。在以下实施例中描述了这些方法的例子。可使用这样一种方法来施涂本发明的涂层，该方法能够通过喷涂替代使用非多孔性平锅的现有技术，该方法与常用的包糖衣方法相比能够明显缩短工艺时间。例如，可以在少于8小时的时间内涂覆固体形式。对于第一和第二组合物，当处于悬浮液中时，以悬浮液的总重量为基准计，通常固体含量为20-75重量％，优选为30-50重量％，更优选为40重量％。
本发明还涉及固体形式，该固体形式上有包含第一或第二实施方式的组合物的涂层，和任选的一个或多个位于固体形式与第一和第二实施方式的涂料组合物之间的涂层(诸如，密封涂层)。还可以有至少一个施涂到第一或第二实施方式的涂料组合物上的涂层(诸如面涂层或平整涂层(smoothcoat))。
例如，可以仅用第一或第二实施方式的涂料组合物涂覆固体形式。固体形式还可以含有密封涂层、糖/微晶纤维素涂层和任选的平整涂层和/或蜡质涂层。密封涂层可以是如US 6,432,448、US 6,500,462和US 6,699,315所述的那些基于微晶纤维素/角叉菜聚糖的涂料，所有这些专利文献通过参考结合于此。密封涂层以及第一和第二实施方式的糖/MCC涂层按照需要可以是透明或有色的。
当使用密封涂层时，可以将密封涂层施涂到固体形式的核上，然后通常施涂第一和第二实施方式的糖/MCC涂层，不过在密封涂层以及第一和第二实施方式的糖/MCC涂层之间可以有一个或多个其它涂层。
任选地，在施涂第一和第二实施方式的糖/MCC涂层之后，施涂平整涂层和/或蜡质涂层，不过在第一和第二实施方式的糖/MCC涂层与平整涂层或蜡质涂层之间可以有其它涂层。平整涂层和蜡质涂层可以是透明或有色的。平整涂层与密封涂层的组成相同或不同。蜡质涂层可以是任何标准抛光剂和/或上蜡剂；例如，巴西棕榈蜡、聚乙二醇(抛光剂)和丙二醇(抛光剂)。
涉及糖基涂层的典型工业制药方法需要耗费相当长的时间，因为需要或者希望进行各种不同的涂覆步骤。根据批量的规模，通常涉及糖衣的涂覆时间是2-4天。上述本发明可以明显缩短制造具有糖衣的固体剂型的时间，例如，根据批量的规模，耗时为1.5小时至8小时。还提供具有所需物理性质的涂料组合物，在一些情况下，提供高度优选的一流(平整)涂层。
将参考以下实施例更详细地描述本发明，但是应理解本发明不受限于这些实施例。除非文中另有指示，所有份数、百分数、比值等都以重量计。
实施例制备步骤以下实施例1-14使用以下实验方案。
首先将各粉末组分在混合器中进行预混，然后将该粉末预混物在良好搅拌下缓慢加入到去离子水中，制备密封涂料组合物。将该涂料搅拌1小时。
将微晶纤维素和粒状糖(蔗糖)的干燥预混物缓慢加入到去离子水中，形成悬浮液，制得糖/MCC涂料。在以下实施例1-3中，没有对去离子水进行加热，但是在实施例4-10中，为了使糖更快地溶解，将去离子水首先加热到60℃。
平整涂料组合物可以是透明或有色的涂料组合物。可通过首先制备透明涂料，然后加入液体着色剂来制备有色的平整涂料组合物。对于角叉菜聚糖基平整涂料，将干粉预混物加入到去离子水中，然后混合15分钟后加入着色剂，然后再混合45分钟。通过将着色剂混入70％的蔗糖悬浮液中来制备另一种可选的蔗糖有色平整涂料。
使用Accela Cota″Comp-U-Coat″(#4Baffles)，在15英寸平锅中，将涂料施涂到1.5千克装料的布洛芬200毫克片剂核上。喷涂设备包括#1 BinksGuns(2.0毫米流体喷嘴)、40100气帽(Air Cap)，具有Model Digital ConsoleDrive#7523-50的涂料递送系统，其包括Masterflex Pump#1 Pump Head，#24管道(Tubing)，94600。在实施例中给出了进口空气温度、排放空气温度、空气流量、枪雾化压力、平锅速度、涂料递送速率和涂覆时间等具体涂覆参数。一般来说，平锅速度和喷涂速率一开始较低，以避免片剂的过渡湿化，在占悬浮液总重量约0.25重量％至0.5重量％的涂料被施涂后，增加到最大平锅速度和喷涂速率。
当片剂被上蜡和抛光后，将片剂床加热到约100℃，关闭进口和排放口，加入占片剂总重量为约1-2重量％的巴西棕榈蜡，使该床滚转1-2分钟。打开排放口，除去任何过量的物质，将片剂滚转约5分钟，同时冷却至室温。
测试步骤在20秒后，使用Brookfield RVT(使用#4心轴)以20rpm的转速测量粘度。使用Schleuniger测试仪测量硬度。使用USP标准测量崩解性。根据USP标准，通过所指示的脆碎时间来测量脆碎性。根据USP标准测量布洛芬的溶出性-装置为2(桨，50rpm，900毫升，0.05M的磷酸盐缓冲溶液，pH7.2)。
实施例1使用44％AvicelPH-105、18％冷溶性ι-角叉菜聚糖(粘度＝600cps)和38％PEG8000的粉末预混物制备粘度为1500mPa-s、固体含量10％的密封涂料组合物。使用70％粒状糖和30％AvicelPH-105的粉末预混物和冷却的去离子水制备糖悬浮液。然后涂覆片剂，得到密封涂层(片剂增加3重量％)和糖/微晶纤维素层(片剂增加30-40重量％)
表1涂覆参数
表2物理测试
表3溶出曲线
实施例2用实施例1的组合物涂覆片剂，得到三层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加(gain)3重量％)和糖/MCC涂覆(增加30-40重量％)后，用占片剂总重量为1重量％和2重量％的平整涂层涂覆片剂批料。透明平整涂料组合物与实施例1的密封涂料组合物相同。
表4涂覆参数
表5物理测试
实施例3用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层和糖/MCC层的三层涂覆的片剂。在密封涂覆(片剂增加5重量％)和糖/MCC涂覆(片剂增加20-40重量％)后，用占片剂重量为1重量％或2重量％的平整涂层涂覆片剂批料。透明平整涂料组合物与实施例1的密封涂料组合物相同。
表6涂覆参数
表7物理测试
表8溶出曲线
实施例4用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层和糖/MCC层的三层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加3重量％)和糖/MCC涂覆(增加30-40重量％)后，用占片剂总重量为1重量％或2重量％的平整涂层涂覆片剂批料。透明平整涂料组合物与实施例1的密封涂料组合物相同。将溶出性能与商售ADVIL胶囊作比较。
表9涂覆参数
表10物理测试
表11溶出曲线
实施例5用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层和糖/MCC层的三层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加3重量％)和糖/MCC涂覆(增加30-40重量％)后，用占片剂总重量为1重量％或2重量％的有色平整涂层涂覆片剂批料。在实施例1的密封涂料预混固体组合物与颜料固体的重量之比为3∶1的情况下以总固体含量10％制备蓝色平整涂料组合物。使用的水性颜料分散体是颜料负载为24％的Chroma Kote蓝(Chris Hansen)。
表12涂覆参数
表13物理测试
实施例6用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层和糖/MCC层的三层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加3重量％)和糖/MCC涂覆(增加30-40重量％)后，用占片剂总重量为1重量％或2重量％的有色平整涂层涂覆片剂批料。在实施例1的透明密封涂料预混组合物与颜料固体的重量之比为10∶1的情况下以总固体含量10％制备蓝色平整涂料组合物。使用的水性颜料分散体是颜料负载为11％的Chroma Kote蓝(Chris Hansen)。
表14涂覆参数
表15物理测试
实施例7按照实施例5制备涂覆的片剂。使用1重量％的巴西棕榈蜡对该涂覆的片剂上蜡和抛光。
表16涂覆参数
表17物理测试
实施例8使用75％AvicelPH-105、25％冷溶性ι-角叉菜聚糖(粘度＝225cps)的粉末预混物制备固体含量为9％的水性密封涂料组合物。密封涂料的粘度为900mPas。通过将70％粒状糖和30％AvicelPH-105的粉末预混物溶解在热(60℃)的去离子水中形成悬浮液来制备糖/MCC涂料。在密封涂料中使用的粉末预混组合物与颜料固体的重量之比为10∶1的情况下以固体含量9％制备平整涂料组合物。使用的颜料为Opalux棕色液体(Colorcon)。平整涂料的粘度为800mPas。对片剂进行涂覆，依次得到密封涂层(增加3重量％)、糖/微晶纤维素层(增加30-40重量％)和平整涂层(2％)。还可以用同样的涂层制备片剂，随后进行上蜡和抛光。
表18涂覆参数
表19物理测试
实施例9使用58％AvicelPH-105、11％冷溶性ι-角叉菜聚糖(粘度＝275cps)和31％丙三醇的粉末预混物制备固体含量为15％的水性密封涂料组合物(喷雾干燥的)。密封涂料的粘度为600mPas。通过将70％粒状糖和30％AvicelPH-105的粉末预混物溶解在热(60℃)的去离子水中形成悬浮液来制备糖/MCC涂料。平整涂料组合物与密封涂料组合物相同。对片剂进行涂覆，依次得到密封涂层(增加3重量％)、糖/微晶纤维素层(增加30-40重量％)和平整涂层(分别为1％或2％)。
表20涂覆参数
表21物理测试
实施例10使用实施例9的密封涂料和糖/MCC组合物。在密封涂料中使用的粉末预混组合物与颜料固体的重量之比为10∶1的情况下制备平整涂料组合物。使用的颜料是Opalux棕色液体(Colorcon)。对片剂进行涂覆，依次得到密封涂层(增加3重量％)、糖/微晶纤维素层(增加30-40重量％)和平整涂层(增加2重量％)。还可以用同样的涂层制备片剂，随后进行上蜡和抛光。
表22涂覆参数
表23物理测试
实施例11用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层、MCC/糖层、平整涂层和着色涂层的四层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加3重量％)和MCC/糖涂覆(增加25-40重量％)后，向涂覆过程中加入平整透明涂料(增加2重量％)，产生平整表面，然后加入着色涂料。在实施例1的密封涂料预混固体组合物与颜料固体的重量之比为10∶1的情况下，以总固体含量10％制备红色颜料涂料组合物。使用的水性颜料分散体是颜料负载为13-15％的Opalux棕色(Colorcon)。
涂覆参数密封涂层糖/MCC涂层 平整涂层 颜料涂层进口空气温度，℃ 70 86.0-86.269.5-69.969.9-70排出空气温度，℃ 38-40 46.0-47.037.7-38.038-39空气，CFM 36-39 36-3936-3836-38ATM，psi 25.025.0 25.0 25.0平锅速度，RPM 15.015.0 12.0 12.0递送速率，克/分钟 11.25 11.5 20.0 11.7涂覆时间，分钟40.065.0 20.0 35.024小时出锅-物理测试片剂重量，克4.59厚度，毫米 6.285硬度，Kp12.23崩解性，分钟(去离子水) 6-9脆碎性，％ 30分钟-0％溶出曲线1599±0.83099±0.845100±0.860-实施例12用实施例1的组合物涂覆片剂，得到具有不同厚度的密封涂层和糖/MCC层的四层涂覆的片剂。在密封涂覆(增加2重量％)和糖/MCC涂覆(增加25-35重量％)后，用占总片剂重量为2重量％的透明平整涂层涂覆片剂。透明平整涂料组合物与实施例1的密封涂料组合物相同。使用颜料负载为5.0％的颜料分散体(Opalux棕色液体)(Colorcon)施涂第四层涂层。
涂覆参数密封涂层糖/MCC涂层 平整涂层颜料涂层进口空气温度，℃ 55-57 55-57.3 55 55-67排出空气温度，℃ 38-40 38.40-46.3 40-42 38-43空气，CFM 225 219-226 250-251 250-256ATM，PSI 25.025.025.025.0平锅速度，RPM 12.012.012.011-13递送速率，克/分钟 11-17 8.3-21.717-20 25-45涂覆时间，分钟22.059.027.029.0实施例13使用55％AvicelPH-105、18％ι-角叉菜聚糖(粘度约为600cps)和38％PEG8000的粉末预混物制备粘度为1500mPA.s、固体含量为10％的固体密封涂料组合物。使用55％AvicelPH-105、45％粒状糖和热的去离子水(80℃)的粉末预混物制备糖悬浮液，得到固体含量为40％的悬浮液。对片剂进行涂覆，依次得到密封涂层(片剂增加3重量％)、糖/MCC层(片剂增加25-35重量％)、透明平整涂层(与密封涂层组成相同，片剂增加2重量％)和着色涂层(片剂增加3重量％)。在密封涂料中使用的粉末混合组合物与颜料固体的重量之比为10∶1的情况下制备固体含量为10％的平整涂料组合物。使用的颜料是Opalux棕色液体(Colorcon)。
涂覆参数密封涂层糖/MCC涂层 平整涂层颜料涂层进口空气温度，℃ 59.4-60.1 55.1-56.7 54.4-54.8 55.0-55.3排出空气温度，℃ 37.6-41.8 40.4-43.9 40.2-40.4 40.2-41.4空气，CFM 250-264 221-225 256.0 247-256ATM，PSI 25.025.025.025.0平锅速度，RPM 12-22 15.5-25.6 17.021-35递送速率，克/分钟 12.012.0-12.5 12.5-14 12.5-14涂覆时间，分钟15.061.025.019.0
24小时出锅-物理测试片剂重量，克5.62厚度，毫米 6.18硬度，Kp7.8崩解性，分钟3.75(37℃去离子水)脆碎性，％ 5分钟-0％30分钟-0％溶出曲线时间 24小时出锅未涂覆的核15分钟97±1.6 97±2.430分钟99±0.8 99±1.745分钟101 ±1.3 99±2.060分钟- 100±1.6实施例14使用LustreClearTM组合物(例如，MCC(44％)，ι-角叉菜聚糖钠(18％)，PEG(38％))在合适的温度/湿度条件下制备流延薄膜。当形成薄膜时，将一个(1)膜放置在合适的容器中。根据文中所述的制备步骤制备本发明的Avicel/蔗糖悬浮液。如果需要，向上述悬浮液和/或LustreClearTM膜中加入药剂，诸如抗组胺、非类固醇抗炎药、心血管药、抗高血压药等。将本发明的Avicel/蔗糖悬浮液倾倒在流延薄膜上，向该薄膜上施加其它LustreClearTM流延薄膜。将样品放置在适当温度/湿度的腔室中，进行调试。当调试完成后，将膜切割成带，例如快速崩解含药带。
虽然已经参考本发明的具体实施方式
详细描述了本发明，但是可以对本发明进行各种变化和修改，而不背离本发明的精神和范围，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
权利要求
1.一种组合物，其包含(i)至少一种糖或糖替代品和(ii)微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的含量等于或大于所述组合物总重量的41％。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量大于所述组合物总重量的45％。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量大于所述组合物总重量的50％。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量大于所述组合物总重量的55％。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的平均粒度等于或小于50微米。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的平均粒度等于或小于20微米。
7.一种固体形式，其上包括一涂层，其中，所述涂层包括权利要求1的组合物和任选的一个或多个位于所述固体形式和权利要求1的涂料组合物之间的涂层。
8.如权利要求7所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式是药物剂型、兽药剂型、营养品剂型、糖果、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料。
9.一种膜，它包括权利要求1的组合物。
10.如权利要求9所述的膜，其特征在于，所述膜是流延薄膜。
11.一种涂覆任选地含有一个或多个涂层的固体形式的方法，其包括将权利要求1的组合物直接施涂到固体形式上，或者任选地施涂到含有一个或多个涂层的固体形式上。
12.一种涂料组合物，其包含(i)至少一种糖或糖替代品和(ii)微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的平均粒度等于或小于20微米，其含量等于或大于所述组合物总重量的20％。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量等于或大于所述组合物总重量的30％。
14.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的40％。
15.一种固体形式，其上包括一涂层，其中，所述涂层包括权利要求12的组合物和任选的一个或多个位于固体形式和权利要求12的涂料组合物之间的涂层。
16.如权利要求15所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式是药物剂型、兽药剂型、营养品剂型、糖果、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料。
17.一种膜，它包括权利要求12的组合物。
18.如权利要求17所述的膜，其特征在于，所述膜是流延薄膜。
19.一种涂覆任选地含有一个或多个涂层的固体形式的方法，其包括将权利要求12的组合物直接施涂到固体形式上，或者任选地施涂到含有一个或多个涂层的固体形式上。
全文摘要
本发明涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的41％。本发明还涉及组合物，该组合物含有(i)糖和/或糖替代品和(ii)平均粒度等于或小于20微米的微晶纤维素，微晶纤维素的含量等于或大于组合物总重量的20％。本发明的组合物可用于涂覆许多固体形式，诸如药物剂型、兽药剂型、营养品剂型、食品、工业材料、美容材料或口腔护理材料。本发明的组合物还可用作膜材料，诸如流延薄膜。本发明还涉及制备这类组合物的方法，以及将这类组合物涂覆到固体形式上的方法。
文档编号A61K9/20GK101027043SQ200580032006
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月22日 优先权日2004年9月23日
发明者M·奥吉罗, S·雷, J·－X·李, B·卡林 申请人:Fmc有限公司
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