医药气雾剂及其成分的合成方法
专利名称：医药气雾剂及其成分的合成方法
技术领域：
溶液基化学反应通常使用水和/或常规有机溶剂作为反应介质进行。尽管有大量关于进行这些反应的报道，但是，通常很难从反应终产物中有效除去剩余反应溶剂。水和/或常规有机溶剂的存在对最终获得的组合物通常是有害的。例如，在药物组合物中，水的存在可导致活性药物成分降解或物理不稳定性，如无定形化合物重结晶。另外，常规有机溶剂的存在造成对毒性的担忧，这要求精确控制剩余溶剂到极低水平。因此，希望能够通过不依赖水和/或常规有机溶剂作为反应介质的合成方法制备用于某些应用的材料。
发明内容
现在已经发现医药气雾剂可被制成具有低水平的水和/或其它杂质，通过在氢氟烷烃反应介质中合成组合物成分中的一种或多种，如药物、低聚乳酸聚合物、聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、或其它成分。这在其中所述成分要处于医药气雾剂中所使用的相同的氢氟烷烃化合物如HFA-134a和/或227中的制剂的情况中特别有利。一个实施方案提供了制备医药气雾剂产品的方法，包括向医药气雾剂产品容器中填充适于气雾化的含药物制剂，其中包含在该制剂中的至少一种化合物通过包括以下的步骤合成提供包括氢氟烷烃的反应介质；将反应介质与一种或多种反应物混合；和进行化学反应，从而形成反应产物。医药气雾剂产品可以是例如用于经口或经鼻吸入的计量式吸入剂。本发明还可在其它医药气雾剂产品和制剂的情况中使用，如干粉吸入剂和喷雾剂。在一个实施方案中，当医药气雾剂是加压式计量吸入剂时，其包括作为推进剂的HFA-134a和/或HFA-227。
医药气雾剂通常用于递送药物，用于治疗哮喘、过敏或慢性阻塞性肺病，但是还可使用其它药物，包括用于系统给药的药物。反应介质是氢氟烷烃，例如HFA-134a和/或HFA-227。在一个实施方案中，通过在包括氢氟烷烃的反应介质中使一种或多种反应物反应制备的反应产物可溶于氢氟烷烃。在一个实施方案中，本发明提供了制备反应产物的方法。该方法包括提供包括HFA-134a的反应介质，其中该反应介质基本上不含水。反应介质与一种或多种反应物混合并进行化学反应，从而形成可溶于氢氟烷烃的反应产物。在一个方面，反应产物选自低聚乳酸类、聚乙二醇类及其官能衍生物。在一个实施方案中，本发明提供了制备反应产物的方法。该方法包括提供包括氢氟烷烃的反应介质，其中该反应介质基本上不含水。将反应介质与一种或多种反应物混合并进行化学反应，从而形成非氟化的并且可溶于氢氟烷烃的反应产物。在一个方面，反应产物选自低聚乳酸类、聚乙二醇类及其官能衍生物。
在一个实施方案，本发明提供制备药物组合物的方法。该方法包括提供包括氢氟烷烃的反应介质。将反应介质与一种或多种反应物混合并进行化学反应，从而形成反应产物，其选自活性药物成分和可药用赋形剂。反应产物任选在容器中与含有未通过所述化学反应制备的活性药物成分和任选的氢氟烷烃混合，从而提供包括组合物的容器，该组合物包括至少一种药物活性成分和氢氟烷烃。
发明详述反应介质是相对惰性的化合物或化合物的混合物，其用于溶解和/或分散反应物的目的，从而可允许进行所需的化学反应。在优选方面，反应介质在与任何反应物发生化学反应方面而言基本上是惰性的。所述的“基本上是惰性的”是指在给定的工艺条件下，反应介质的低于1.0％、优选低于0.1％、更优选低于0.05％、最优选低于0.01％与反应物进行化学反应。
在一个方面，反应介质包括氢氟烷烃溶剂。氢氟烷烃溶剂的适当的例子包括HFA-134a、HFA-227和三氟甲烷。HFA-134a和HFA-227是优选的氢氟烷烃。HFA-134a是特别优选的氢氟烷烃。在一个方面，反应介质基本上不含当保持在环境压力(即1个大气压)和环境温度(即20℃)下时为液体的组分。在另一个方面，反应介质可以包括氢氟烷烃与水和/或常规有机溶剂的混合物。“常规有机溶剂”是指用于化学合成的典型的有机溶剂，如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等等，它们与本发明的氢氟烷烃成对比。
在一个方面，反应介质不含常规有机溶剂。在一个方面，反应介质不含水。很清楚，在某些情况中，氢氟烷烃(hydrofluoroalkane)反应介质可以含有痕量化合物，如常规的有机溶剂或水。例如，痕量化合物可在制备氢氟烷烃期间作为形成的杂质而存在，或者痕量化合物在储存期间以及在作为反应介质使用之前可以形成或以其它方式与氢氟烷烃混合。因此，在一个方面，反应介质基本上不含常规有机溶剂。“基本上不含”是指反应介质不是氢氟烷烃与常规有机溶剂的有意的混合物，尽管可检测到痕量的常规有机溶剂。为了该专利的目的，“基本上不含”是指反应介质含有低于约0.1wt％的特定化合物(例如常规有机溶剂)。在一个方面，反应介质基本上不含水，在一个方面，反应介质基本上由一种或多种氢氟烷烃化合物组成。
反应介质可以为气体、液体、气体和液体的混合物、或超临界流体。在一个方面，反应介质是液体。在一个方面，反应介质在高压下保持为液体。在一个方面，反应介质保持在与反应温度下的反应介质的蒸气压相等的压力下。典型的压力为约10psi(69kPa)到约200psi(1.4MPa)，更优选约25psi(172kPa)到约100psi(690kPa)。
在本发明的方法中，反应介质与一种或多种反应物混合。反应介质和反应物通常在密闭反应容器中混合。这种容器通常由相对惰性的化合物构成，如玻璃或不锈钢。在一个方面，在添加反应物到反应容器中之前将反应介质添加到反应容器中。在一个方面，在添加反应物到反应容器之后将反应介质添加到反应容器中。在一个方面，添加一种或多种反应物到反应容器，然后添加反应介质到反应容器，然后添加一种或多个另外的反应物到反应容器。可能希望以分步骤的量添加反应物和/或反应介质到反应容器，从而进行每次单独添加以控制反应速率的混合速率。在一个实施方案中，在反应容器中，第一反应物与一部分氢氟烷烃反应介质混合。在单独的容器中，第二反应物与一部分氢氟烷烃反应介质混合并被添加到第一反应物和氢氟烷烃的混合物中以引发化学反应。
反应物是可以溶解或分散在氢氟烷烃反应介质中的化合物，其经历改变共价键的化学反应，从而形成新的分子或一系列分子(即反应产物)。因此，反应物通常具有允许它们彼此或与其它反应物进行化学反应的官能团或特征结构。反应物优选相对于反应介质基本上是惰性的。另外，反应产物有时候可能随后在氢氟烷烃反应介质之外通过另外的化学反应进行改性。适当的反应物的非限制性例子包括具有选自以下官能团的分子羧基、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯、羧酰胺、羟基、氨基、氧基、氧代、氰基、硝基、亚硝基。具有双键和/或三键的分子也是适当的反应物的例子。在一个实施方案中，可以选择反应物，使得其与类似的分子反应以形成重复的链(即低聚或聚合)。这种反应可在单个反应物的存在下进行。也应注意，为了免除疑惑，反应产物是指制剂中的特制成分而不只是指降解产物等等。在另一个实施方案中，存在至少两种反应物。这种反应的一个例子是自由基聚合，一种一种反应物是引发剂，而另一种反应物是通过引发剂引发而聚合的单体。该反应的另一个例子是其中两种不同的反应物彼此组合形成聚合物的缩聚反应。在一个实施方案中，选择反应物，使得它们开始聚合反应并且在反应期间被消耗。然而，仅仅促进反应而不被消耗或发生化学变化的催化剂不被认为是本发明的反应物。在一个实施方案中，可以选择反应物，使得在已另外形成的低聚物或聚合物上形成端基。
在一个方面，至少一种反应物是低聚物(即含三个或多个重复单元)或聚合物，优选具有反应性端基。适当的低聚物或聚合物的例子包括酯和醚，如在美国专利5,569,450(Duan等人)、6,126,919(Stefely等人)和待审美国专利申请60/533172(Capecchi等人)中描述的那些，所述公开作为参考并入本文。在优选方案中，一种反应物是具有反应性端基的低聚物或聚合物，并且至少另一种反应物不是低聚物或聚合物，也就是说，其具有单个重复单元(即单体)或者两个重复单元(即二聚物)。
优选的低聚物型或聚合物型反应物包括低聚乳酸类、聚乳酸类、聚乙二醇类和聚乙烯吡咯烷酮类。更优选的反应物包括低聚乳酸类和聚乙二醇类。特别优选的反应物是低聚乳酸类。
反应物可以作为气体、液体、或固体，优选作为液体或固体被提供。在一个方面，一种或多种反应物可以在高温下被提供到反应容器中。在一个方面，一种或多种反应物可以在高压下被提供到反应容器中。在一个方面，一种或多种反应物可以在环境温度下被提供到反应容器中。
在反应介质中混合适当的反应物之后，进行化学反应以形成反应产物。为了本发明的目的，化学反应是指一种或多种反应物经历变成一个或多个共价化学键的反应。在一个方面，化学反应在混合反应物时发生而不用采取另外的措施。在一个方面，可能需要加热反应物或添加另外的反应物如引发剂以引发反应。在一些情况中，可能希望加热或冷却反应物以加速或减缓反应速率。适当的高温为高于约30℃。在一个方面，高温为高于约80℃。
使反应持续进行直到形成可测量的量的反应产物，优选持续进行直到反应完成超过50％，更优选持续进行直到反应完成超过90％，最优选持续进行直到反应基本完成。“完成”是指给定量的化合物最终将达到反应不再发生的化学平衡状态。其不必等同于起始反应物的全部消耗量。例如，可提供非化学计量的量的一种或多种反应物，从而在反应完成时保留有剩余的反应物。或者，可在反应产物和剩余反应物的特定平衡下达到化学平衡状态。反应完成百分比通过形成的反应产物相对于反应进行到化学平衡时要形成的反应产物的量的摩尔分数表示，在优选方案中，反应物以化学计算的量被提供。在优选方案中，化学计算的量的反应物在化学平衡下基本被消耗。
在一个方面，反应产物可溶于氢氟烷烃(即至少部分地可溶于氢氟烷烃)。在一个方面，反应产物基本上完全溶于氢氟烷烃，优选完全溶于氢氟烷烃。在一个方面，反应产物是低聚物或聚合物，优选是非交联的低聚物或聚合物。在一个方面，反应产物是非氟化的并且可溶于氢氟烷烃。
优选的反应产物包括低聚乳酸类、聚乳酸类、聚乙二醇类和聚乙烯吡咯烷酮类及其官能衍生物。更优选的反应产物是低聚乳酸类、聚乙二醇类及其官能衍生物。特别优选的反应产物是低聚乳酸类及其官能衍生物。
反应产物可与反应介质分离，或者，反应产物和氢氟烷烃可进一步作为中间组合物(即“反应产物-氢氟烷烃组合物”)进行反应。
可能希望纯化反应产物-氢氟烷烃组合物。例如，通过反应产物氢氟烷烃-氢氟烷烃组合物的水性提取进行纯化。在一个方面，来自反应介质的杂质或剩余反应物使用包括酸性或碱性水溶液的提取液进行提取。这对于具有类似表面活性剂的性质的反应产物特别有利，因为这些在常规有机溶剂中的反应产物的水提取可能生成不易分离的乳液。这对于具有离子化官能团的反应产物或杂质也是有利的。离子化官能团的存在通常由于形成稳定的乳液而使得在常规有机溶剂中的提取很难进行。例如，当使用碱性溶液在常规有机溶剂中提取酸性杂质时，如果反应产物或剩余反应物同时具有酸性官能度则生成乳液。在一个方面，本发明包括具有含酸性官能度的剩余反应物的反应产物-氢氟烷烃组合物的碱性提取。在一个方面，其中反应产物选自低聚乳酸类及其官能衍生物，本发明包括使用碱性水性提取液进行提取。
在一个方面，反应产物与反应介质分离。在一个方面，当反应介质基本上不含在环境温度和压力下为液体的组分时，反应产物通过在环境温度和压力下进行氢氟烷烃的蒸发进行分离。可使用附加真空以增加蒸发速率和效率。反应产物可通过沉淀或结晶以及过滤与反应介质分离。或者，反应产物可通过常规的喷雾干燥法与反应介质分离。可使用上述技术的一种或多种的组合以分离反应产物。其它适当的分离方法包括吸附，如吸附到离子交换小珠或其它固体上；吸收，如从混合蒸气中吸收挥发性产物；从反应介质中蒸馏；或从反应介质中进行液-液提取。
分离的反应产物可以是液体、气体或固体。分离的反应产物优选为固体，并且可以是任何常规的固体形式，如粉末、小片、碎屑、小球、或无定形物质。分离的反应产物可以是结晶、无定形物质、或结晶和无定形物质的混合物。在一个方面，反应产物的无定形特性大于结晶特性，优选地，反应产物基本上全部是无定形的。
在优选方案中，分离的反应产物中杂质的量低于约10wt％，优选低于约5wt％，更优选约1wt％，最优选低于约0.5wt％。在一个方面，分离的反应产物基本上不含常规有机溶剂。在一个方面，分离的反应产物基本上不含水。在一个方面，剩余的氢氟烷烃的量低于约5wt％，优选低于约1wt％，更优选低于约0.1wt％，最优选低于约0.01wt％。在一个方面，反应产物基本上不含剩余的氢氟烷烃。
分离的反应产物特别适用于医药气雾剂产品中，作为纯物质，或者作为与其它物质的混合物的形式，或作为用于制备最终使用的产品的中间体形式。本发明的反应产物在其中需要高纯度的化合物的应用中并且在其中需要不含水和/或常规有机溶剂的化合物的应用中特别有用。反应产物被填充到医药气雾剂产品容器中以提供适于气雾化的含药物制剂。适当的医药气雾剂产品包括计量式吸入剂、干粉吸入剂和喷雾剂。
在一个方面，容器是可装备阀和用于包含增压气雾剂的罐体。反应介质和/或氢氟烷烃向容器中的添加可在加压条件下进行。或者，反应介质和/或氢氟烷烃在被添加到容器中之前可被冷冻成液态。可用于本发明方法中的适当的加压气雾剂装置的例子包括在美国专利4,664,107(Wass)；4,819,834(Theil)、5,772,085(Bryant等人)、5,836,299(Kwon)和美国6,650,805(Castro等人)中公开的那些，所述公开作为参考并入本文。
在一个实施方案中，反应产物是活性成分。在一个方面，如果反应产物与反应介质分离，则还可添加氢氟烷烃到容器中以提供加压制剂。在第二方面，反应产物在被添加到容器之前不与反应介质分离。在第二方面，可任选添加另外的氢氟烷烃到容器中。如此制备了包括组合物的容器，该组合物包括至少一种药物活性物质和氢氟烷烃。
本文使用的术语“药物”包括其等价体“生物活性物质”和“医药”，并且具有其最广泛的含义，包括设计用于诊断、医治、缓和、治疗或预防疾病的应用中或影响机体的构造和功能的物质。药物可以是中性的或离子性的。优选它们适于经口和/或经鼻吸入。为了实现支气管扩张和用于治疗如哮喘和慢性阻塞性肺病等病况，对呼吸道和/或肺的递送优选通过经口吸入进行。或者，为了治疗如鼻炎或变应性鼻炎的病况，优选通过经鼻吸入进行给药。优选的药物是抗哮喘药、抗过敏药或抗慢性阻塞性肺病药。
适当的药物包括例如抗变应药、抗癌剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、镇痛药、支气管扩张药、抗组胺剂、抗病毒药、镇咳药、咽峡炎药剂、抗生素、抗炎药、免疫调节剂、5-脂氧合酶抑制剂、白细胞三烯拮抗剂、磷脂酶A2抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、肽、蛋白质、类固醇、和疫苗制剂。优选的一组药物包括肾上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸布替可特、氯马斯汀、cromolyn、肾上腺素、麻黄碱、芬太尼、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、利多卡因、吗啡、奈多罗米、羟乙基磺酸喷他脒、吡布特罗、氢化泼尼松、沙美特罗、特布他林、四环素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲、及其可药用盐和溶剂合物、及其混合物。特别油性的药物包括吡布特罗、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇，2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲、及其可药用盐和溶剂合物、及其混合物。
在一个实施方案中，本发明包括制备药物组合物的方法，通过该方法，化学反应生成选自活性药物成分和可药用的赋形剂的反应产物。反应产物可根据以上讨论的一般过程分离。反应产物可与未由本发明化学反应制备的活性药物成分混合，以提供包括至少一种活性药物成分的药物组合物。
在一个实施方案中，反应产物是活性药物成分。其可与其它成分如可药用赋形剂和/或其它活性药物成分混合，以形成包括至少一种活性药物成分的药物组合物。或者，活性药物成分反应产物可分离以直接制备药物组合物，即，单一的活性药物成分。
如本文定义的，活性药物成分是任何设计用于在诊断、医治、缓和、治疗或预防疾病中实现药理学活性或其它直接作用、或影响人或其它动物机体的构造或任何功能的药物产品的任何组分。
在一个实施方案中，反应产物是可药用赋形剂。其可与其它成分如其它的可药用赋形剂和/或其它活性药物成分混合，以形成包括至少一种活性药物成分的药物组合物。或者，可药用赋形剂反应产物可直接进行分离并储备。
本文定义的可药用赋形剂是药物产品的无活性组分。选择可药用赋形剂，使得其在给定给药途径的药物产品中所使用的浓度和/或量下具有可接受的安全特性。可药用赋形剂在药物剂型中可用于各种目的。赋形剂的例子包括载体、稀释剂、包衣剂、着色剂、调味剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂、推进剂、吸收增强剂、渗透增强剂、表面活性剂、复合剂等等。
固体药物组合物，例如片剂，可含有赋形剂，如微晶纤维素、乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)，崩解剂，如淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠和某些复合硅酸盐，和造粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶、和阿拉伯胶。另外，可包括润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、山俞酸甘油酯和滑石。
用于局部或透皮剂量给药组合物的赋形剂包括粘着剂载体，如丙烯酸酯、硅氧烷、和聚异丁烯聚合物；用于制备凝胶剂和霜剂的赋形剂；皮肤渗透增强剂(即，增加药物穿过或进入皮肤的渗透速率的物质)或增溶剂(即有效地使药物增溶的物质)。示例性的材料包括C8-C20脂肪酸，如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C20脂肪醇，如油醇和月桂醇；C8-C20脂肪酸的低级烷基酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、和月桂酸甲酯；C6-C8二酸的二(低级)烷基酯，如己二酸二异丙酯；C8-C20脂肪酸单甘油酯，如月桂酸单甘油酯；四甘醇(四氢糠醇聚乙二醇醚)；四乙二醇(乙醇，2，2′-(氧基双(亚乙基氧基))二甘醇)；C6-C20烷基吡咯烷酮羧酸酯；聚乙二醇；丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二乙二醇单甲醚；N，N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物，和上述物质的组合。聚环氧乙烷的烷基芳香基醚、聚环氧乙烷单甲醚、聚环氧乙烷二甲醚、甘油和N-甲基吡咯烷酮也是适当的。萜烯是另一类有用的药物赋形剂，包括蒎烯、香芹烯、蒈烯、萜品醇、萜品烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、甜薄荷萜、胡椒酮、薄荷酮、薄荷醇、新薄荷醇、百里酚、樟脑、冰片、柠檬醛、芷香酮和桉树脑，它们单独或以任意组合使用。
在气雾剂剂型中使用的赋形剂包括推进剂，如HFA-134a、HFA-227、二甲醚、戊烷；共溶剂，如乙醇和异丙醇；润滑剂，如硅油；表面活性剂，如油酸、三油酸山梨醇酐酯和单油酸山梨醇酐酯；和掩味成分，如薄荷脑。其它适当的推进剂、共溶剂和表面活性剂在例如美国专利5,225,183(Purewal等人)中公开，其作为参考并入本文。
液体药物组合物中使用的赋形剂可以包括载体，如水、盐水、葡萄糖水、甘油、乙醇等等，从而形成溶液或悬浮液。其他赋形剂包括润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等等，例如还可使用柠檬酸、单月桂酸山梨醇酐酯、油酸三乙醇胺、和丁基化羟基甲苯。
在一个实施方案中，反应产物是可药用赋形剂。反应产物和活性药物成分被添加到容器中。在一个方面，如果反应产物与反应介质分离，则还可添加氢氟烷烃到容器。在第二方面，反应产物在被添加到容器之前不与反应介质分离。在第二方面，可任选添加另外的氢氟烷烃到容器中。如此制备了包括组合物的容器，该组合物包括至少一种药物活性物质和氢氟烷烃。
实施例实施例1根据美国专利申请60/533,172(Capecchi等人)中所述的一般方法制备乙酰基低聚乳酸(MN＝643.8)。数均分子量Mn从通过NMR用实验方法测得的低聚度n计算得到。在烘箱中在100℃加热乙酰基低聚乳酸并将255.7克(0.40摩尔)倾入到1加仑的不锈钢压力容器中。向其中添加61.2克(0.38摩尔，0.95当量)的1，1′-羰基双-1H-咪唑和搅拌棒。容器密封并通过使用HFA-134a罐的液体管将液体HFA-134a转移到容器中加入2.5kg的HFA-134a。如果在转移所需量之前，液体的转移由于背压增加而停止，则将打开通风口以蒸气的方式冷却接受容器以降低背压。一旦转移了所需量的HFA-134a，则搅拌内容物20小时，并同时保持在环境温度和HFA-134a的蒸气压下，从而制备活化的乙酰基低聚乳酸溶液。向第二压力容器中加入10.7克(0.18摩尔，0.90当量)的乙二胺并用0.5千克的HFA-134a加压。使用氮气将第二容器的压力增加到约3到5psi的压力，该压力高于第一容器的压力。通过使用高压速率管将HFA-134a溶液转移到第一容器中而倒空第二容器。第二容器用0.2千克的HFA-134a洗涤并将这些物质也转移到第一容器中。然后搅拌在第一容器或“反应”容器中的溶液20小时。
然后加入500毫升的2.0摩尔的醋酸(水溶液)并如上所述用HFA-134a蒸气和氮气加压，将空的压力容器用作提取容器。通过将HFA-134a溶液从反应容器转移到提取容器而倒空反应容器。提取容器的内容物搅拌1小时然后放置30分钟。然后使用高压管将HFA-134a相转移到空的容器中，并弃去水相。以这种方式将HFA-134a溶液提取两次或多次。
然后，以类似方式用三份的400毫升/每份的50％的饱和NaHCO3/1.25摩尔的NaCl(水溶液)溶液提取HFA-134a溶液。然后将HFA-1 34a相转移到含有100克MgSO4的容器中并搅拌4小时。然后通过装备有纸滤器(Whattmann No.5)的高压速率过滤器(Millipore Co.)将溶液过滤到干净和干燥的压力容器中以除去硫酸镁。然后使用隔膜泵使该溶液通过在含有3分子筛的柱中循环72小时进一步进行干燥。得到的溶液是10％的在无水HFA-134a中的N，N′-亚乙基双(乙酰基低聚乳酰基)酰胺。使溶液通过装备有Whattmann No.5纸滤器的高压速率过滤器(Millipore Co.)并在氮气吹扫下被喷入火焰干燥的玻璃广口瓶中。在转移后，广口瓶含有大量的液体HFA-134a，并且该溶剂的大部分在环境温度和压力下蒸发。然后将广口瓶置于高真空下24小时，并将N，N′-亚乙基双(乙酰基低聚乳酰基)酰胺分离成干燥的白色粉末(144.71克，61.7％的收率)。
实施例2根据美国专利申请60/533,172(Capecchi等人)中所述的一般方法制备乙酰基低聚乳酸(MN＝1602.2)。在烘箱中在100℃加热乙酰基低聚乳酸并将98.0克(0.061摩尔)倾入到1加仑的不锈钢压力容器中。向其中添加10.91克(0.067摩尔，1.10当量)的1，1′-羰基双-1H-咪唑和搅拌棒。容器密封，并如实施例1中所述加入1.1千克的HFA-134a，搅拌内容物20小时，同时保持在环境温度和HFA-134a的蒸气压下。向第二压力容器中加入12.22克(0.067摩尔，1.10当量)的肌氨酸叔丁基酯盐酸盐，如实施例1中所述用HFA-134a蒸气和氮气加压，使用高压速率管将第一容器的HFA-134a溶液转移到第二容器中。溶液然后搅拌96小时。向第一压力容器中加入1000毫升的0.1M的醋酸(水溶液)，如实施例1所述用HFA-134a蒸气和氮气加压，并将第二容器的HFA-134a转移回到第一容器中。第一容器的内容物搅拌1小时然后放置30分钟。然后使用高压管将HFA-134a相转移回到第二容器中，并弃去水相。以这种方式将HFA-134a溶液再提取一次。得到的溶液是约10％的在HFA-134a中的N-(乙酰基低聚乳酰基)肌氨酸-叔丁基酯。
通过将少量溶液喷雾到小瓶中并使溶剂蒸发制备样品。样品的NMR分析表明，97.1％的乙酰基低聚乳酸起始原料转化成在HFA-134a中的N-(乙酰基低聚乳酰基)肌氨酸-叔丁基酯。
实施例3根据实施例1所述的一般过程制备N，N′-亚乙基双(乙酰基低聚乳酰基)酰胺，除了添加第二容器的内容物(乙二胺和HFA)和第一容器的内容物(活化的乙酰基低聚乳酸溶液)的顺序颠倒之外。也就是说，通过使用高压管将活化的乙酰基低聚乳酸溶液转移到第二容器(含有乙二胺/HFA溶液)中而倒空第一容器。根据需要通过使第二容器通风而通过蒸发冷却降低压力而保持正压。
根据实施例1所述进行反应的其余部分和提取操作。得到的N，N′-亚乙基双(乙酰基低聚乳酰基)酰胺分离成干燥的白色粉末，59.8％的收率。
已经参考本发明的若干实施方案描述了本发明。上述的详细说明和实施例用于更清楚理解本发明的目的，其不对本发明构成不必要的限制。本领域的技术人员显然可对所述实施方案进行各种改变而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明的范围将不限于本文所述的组合物和结构的详述，而是由权利要求所限定。
权利要求
1.制备医药气雾剂产品的方法，包括向医药气雾剂产品容器中填充适于气雾化的含药物制剂，其中包含在该制剂中的至少一种化合物通过以下的步骤合成提供包括氢氟烷烃的反应介质；将反应介质与一种或多种反应物混合；和进行化学反应，从而形成反应产物。
2.权利要求1的方法，其中医药气雾剂产品是经口或经鼻吸入用计量式吸入剂。
3.权利要求2的方法，其中医药气雾剂包括选自HFA-134a和HFA-227及其混合物的氢氟烷烃推进剂。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中药物是抗哮喘药、抗过敏药、或抗慢性阻塞性肺病药。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中氢氟烷烃反应介质选自HFA-134a、HFA-227及其混合物。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中反应介质基本上不含水。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中有至少两种不同的反应物。
8.前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物是非氟化的化合物。
9.前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物是非交联的聚合物。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物选自低聚乳酸类、聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类及其官能衍生物。
11.前述权利要求中任一项的方法，其中反应介质基本上不含挥发性有机溶剂。
12.前述权利要求中任一项的方法，其中反应介质基本上不含在环境温度和压力下为液体的组分。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中化学反应在高压下进行。
14.前述权利要求中任一项的方法，进一步包括在将反应产物添加到制剂之前将反应产物与反应介质分离的步骤。
15.前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物通过反应介质的蒸发被分离。
16.权利要求14或15的方法，其中在分离的反应产物中存在基于反应产物总重量的低于5wt％的杂质。
17.权利要求1-13中任一项的方法，其中在将反应产物添加到容器之前反应产物与反应介质不分离。
18.前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物可溶于氢氟烷烃。
19.前述权利要求中任一项的方法，进一步包括使用包括酸性或碱性水溶液的提取液从反应介质提取杂质或剩余反应物的步骤。
20.权利要求19的方法，其中反应产物选自低聚乳酸类及其官能衍生物，并且提取液是碱性水溶液。
21.权利要求19的方法，其中反应产物选自低聚乳酸类及其官能衍生物，并且提取液是酸性水溶液。
22.根据前述权利要求中任一项的方法制备的医药气雾剂产品。
23.包括至少一种化合物的医药气雾剂产品，该化合物是通过在包括氢氟烷烃的反应介质中使一种或多种反应物反应而制备的可溶于氢氟烷烃的反应产物。
全文摘要
本发明公开了医药气雾剂产品和方法，如HFA计量式吸入剂，其中制剂成分中的至少一种通过在氢氟烷烃反应介质中进行化学反应的至少一部分从而制备所述成分而合成。
文档编号A61L101/32GK101027088SQ200580032115
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月6日 优先权日2004年9月24日
发明者凯文·J·贝希托尔德, 约翰·T·卡佩基, 罗伯特·S·戴维森, 萨拉·B·冈德森 申请人:3M创新有限公司
技术领域：
溶液基化学反应通常使用水和/或常规有机溶剂作为反应介质进行。尽管有大量关于进行这些反应的报道，但是，通常很难从反应终产物中有效除去剩余反应溶剂。水和/或常规有机溶剂的存在对最终获得的组合物通常是有害的。例如，在药物组合物中，水的存在可导致活性药物成分降解或物理不稳定性，如无定形化合物重结晶。另外，常规有机溶剂的存在造成对毒性的担忧，这要求精确控制剩余溶剂到极低水平。因此，希望能够通过不依赖水和/或常规有机溶剂作为反应介质的合成方法制备用于某些应用的材料。
发明内容
现在已经发现医药气雾剂可被制成具有低水平的水和/或其它杂质，通过在氢氟烷烃反应介质中合成组合物成分中的一种或多种，如药物、低聚乳酸聚合物、聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、或其它成分。这在其中所述成分要处于医药气雾剂中所使用的相同的氢氟烷烃化合物如HFA-134a和/或227中的制剂的情况中特别有利。一个实施方案提供了制备医药气雾剂产品的方法，包括向医药气雾剂产品容器中填充适于气雾化的含药物制剂，其中包含在该制剂中的至少一种化合物通过包括以下的步骤合成提供包括氢氟烷烃的反应介质；将反应介质与一种或多种反应物混合；和进行化学反应，从而形成反应产物。医药气雾剂产品可以是例如用于经口或经鼻吸入的计量式吸入剂。本发明还可在其它医药气雾剂产品和制剂的情况中使用，如干粉吸入剂和喷雾剂。在一个实施方案中，当医药气雾剂是加压式计量吸入剂时，其包括作为推进剂的HFA-134a和/或HFA-227。
医药气雾剂通常用于递送药物，用于治疗哮喘、过敏或慢性阻塞性肺病，但是还可使用其它药物，包括用于系统给药的药物。反应介质是氢氟烷烃，例如HFA-134a和/或HFA-227。在一个实施方案中，通过在包括氢氟烷烃的反应介质中使一种或多种反应物反应制备的反应产物可溶于氢氟烷烃。在一个实施方案中，本发明提供了制备反应产物的方法。该方法包括提供包括HFA-134a的反应介质，其中该反应介质基本上不含水。反应介质与一种或多种反应物混合并进行化学反应，从而形成可溶于氢氟烷烃的反应产物。在一个方面，反应产物选自低聚乳酸类、聚乙二醇类及其官能衍生物。在一个实施方案中，本发明提供了制备反应产物的方法。该方法包括提供包括氢氟烷烃的反应介质，其中该反应介质基本上不含水。将反应介质与一种或多种反应物混合并进行化学反应，从而形成非氟化的并且可溶于氢氟烷烃的反应产物。在一个方面，反应产物选自低聚乳酸类、聚乙二醇类及其官能衍生物。
在一个实施方案，本发明提供制备药物组合物的方法。该方法包括提供包括氢氟烷烃的反应介质。将反应介质与一种或多种反应物混合并进行化学反应，从而形成反应产物，其选自活性药物成分和可药用赋形剂。反应产物任选在容器中与含有未通过所述化学反应制备的活性药物成分和任选的氢氟烷烃混合，从而提供包括组合物的容器，该组合物包括至少一种药物活性成分和氢氟烷烃。
发明详述反应介质是相对惰性的化合物或化合物的混合物，其用于溶解和/或分散反应物的目的，从而可允许进行所需的化学反应。在优选方面，反应介质在与任何反应物发生化学反应方面而言基本上是惰性的。所述的“基本上是惰性的”是指在给定的工艺条件下，反应介质的低于1.0％、优选低于0.1％、更优选低于0.05％、最优选低于0.01％与反应物进行化学反应。
在一个方面，反应介质包括氢氟烷烃溶剂。氢氟烷烃溶剂的适当的例子包括HFA-134a、HFA-227和三氟甲烷。HFA-134a和HFA-227是优选的氢氟烷烃。HFA-134a是特别优选的氢氟烷烃。在一个方面，反应介质基本上不含当保持在环境压力(即1个大气压)和环境温度(即20℃)下时为液体的组分。在另一个方面，反应介质可以包括氢氟烷烃与水和/或常规有机溶剂的混合物。“常规有机溶剂”是指用于化学合成的典型的有机溶剂，如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等等，它们与本发明的氢氟烷烃成对比。
在一个方面，反应介质不含常规有机溶剂。在一个方面，反应介质不含水。很清楚，在某些情况中，氢氟烷烃(hydrofluoroalkane)反应介质可以含有痕量化合物，如常规的有机溶剂或水。例如，痕量化合物可在制备氢氟烷烃期间作为形成的杂质而存在，或者痕量化合物在储存期间以及在作为反应介质使用之前可以形成或以其它方式与氢氟烷烃混合。因此，在一个方面，反应介质基本上不含常规有机溶剂。“基本上不含”是指反应介质不是氢氟烷烃与常规有机溶剂的有意的混合物，尽管可检测到痕量的常规有机溶剂。为了该专利的目的，“基本上不含”是指反应介质含有低于约0.1wt％的特定化合物(例如常规有机溶剂)。在一个方面，反应介质基本上不含水，在一个方面，反应介质基本上由一种或多种氢氟烷烃化合物组成。
反应介质可以为气体、液体、气体和液体的混合物、或超临界流体。在一个方面，反应介质是液体。在一个方面，反应介质在高压下保持为液体。在一个方面，反应介质保持在与反应温度下的反应介质的蒸气压相等的压力下。典型的压力为约10psi(69kPa)到约200psi(1.4MPa)，更优选约25psi(172kPa)到约100psi(690kPa)。
在本发明的方法中，反应介质与一种或多种反应物混合。反应介质和反应物通常在密闭反应容器中混合。这种容器通常由相对惰性的化合物构成，如玻璃或不锈钢。在一个方面，在添加反应物到反应容器中之前将反应介质添加到反应容器中。在一个方面，在添加反应物到反应容器之后将反应介质添加到反应容器中。在一个方面，添加一种或多种反应物到反应容器，然后添加反应介质到反应容器，然后添加一种或多个另外的反应物到反应容器。可能希望以分步骤的量添加反应物和/或反应介质到反应容器，从而进行每次单独添加以控制反应速率的混合速率。在一个实施方案中，在反应容器中，第一反应物与一部分氢氟烷烃反应介质混合。在单独的容器中，第二反应物与一部分氢氟烷烃反应介质混合并被添加到第一反应物和氢氟烷烃的混合物中以引发化学反应。
反应物是可以溶解或分散在氢氟烷烃反应介质中的化合物，其经历改变共价键的化学反应，从而形成新的分子或一系列分子(即反应产物)。因此，反应物通常具有允许它们彼此或与其它反应物进行化学反应的官能团或特征结构。反应物优选相对于反应介质基本上是惰性的。另外，反应产物有时候可能随后在氢氟烷烃反应介质之外通过另外的化学反应进行改性。适当的反应物的非限制性例子包括具有选自以下官能团的分子羧基、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯、羧酰胺、羟基、氨基、氧基、氧代、氰基、硝基、亚硝基。具有双键和/或三键的分子也是适当的反应物的例子。在一个实施方案中，可以选择反应物，使得其与类似的分子反应以形成重复的链(即低聚或聚合)。这种反应可在单个反应物的存在下进行。也应注意，为了免除疑惑，反应产物是指制剂中的特制成分而不只是指降解产物等等。在另一个实施方案中，存在至少两种反应物。这种反应的一个例子是自由基聚合，一种一种反应物是引发剂，而另一种反应物是通过引发剂引发而聚合的单体。该反应的另一个例子是其中两种不同的反应物彼此组合形成聚合物的缩聚反应。在一个实施方案中，选择反应物，使得它们开始聚合反应并且在反应期间被消耗。然而，仅仅促进反应而不被消耗或发生化学变化的催化剂不被认为是本发明的反应物。在一个实施方案中，可以选择反应物，使得在已另外形成的低聚物或聚合物上形成端基。
在一个方面，至少一种反应物是低聚物(即含三个或多个重复单元)或聚合物，优选具有反应性端基。适当的低聚物或聚合物的例子包括酯和醚，如在美国专利5,569,450(Duan等人)、6,126,919(Stefely等人)和待审美国专利申请60/533172(Capecchi等人)中描述的那些，所述公开作为参考并入本文。在优选方案中，一种反应物是具有反应性端基的低聚物或聚合物，并且至少另一种反应物不是低聚物或聚合物，也就是说，其具有单个重复单元(即单体)或者两个重复单元(即二聚物)。
优选的低聚物型或聚合物型反应物包括低聚乳酸类、聚乳酸类、聚乙二醇类和聚乙烯吡咯烷酮类。更优选的反应物包括低聚乳酸类和聚乙二醇类。特别优选的反应物是低聚乳酸类。
反应物可以作为气体、液体、或固体，优选作为液体或固体被提供。在一个方面，一种或多种反应物可以在高温下被提供到反应容器中。在一个方面，一种或多种反应物可以在高压下被提供到反应容器中。在一个方面，一种或多种反应物可以在环境温度下被提供到反应容器中。
在反应介质中混合适当的反应物之后，进行化学反应以形成反应产物。为了本发明的目的，化学反应是指一种或多种反应物经历变成一个或多个共价化学键的反应。在一个方面，化学反应在混合反应物时发生而不用采取另外的措施。在一个方面，可能需要加热反应物或添加另外的反应物如引发剂以引发反应。在一些情况中，可能希望加热或冷却反应物以加速或减缓反应速率。适当的高温为高于约30℃。在一个方面，高温为高于约80℃。
使反应持续进行直到形成可测量的量的反应产物，优选持续进行直到反应完成超过50％，更优选持续进行直到反应完成超过90％，最优选持续进行直到反应基本完成。“完成”是指给定量的化合物最终将达到反应不再发生的化学平衡状态。其不必等同于起始反应物的全部消耗量。例如，可提供非化学计量的量的一种或多种反应物，从而在反应完成时保留有剩余的反应物。或者，可在反应产物和剩余反应物的特定平衡下达到化学平衡状态。反应完成百分比通过形成的反应产物相对于反应进行到化学平衡时要形成的反应产物的量的摩尔分数表示，在优选方案中，反应物以化学计算的量被提供。在优选方案中，化学计算的量的反应物在化学平衡下基本被消耗。
在一个方面，反应产物可溶于氢氟烷烃(即至少部分地可溶于氢氟烷烃)。在一个方面，反应产物基本上完全溶于氢氟烷烃，优选完全溶于氢氟烷烃。在一个方面，反应产物是低聚物或聚合物，优选是非交联的低聚物或聚合物。在一个方面，反应产物是非氟化的并且可溶于氢氟烷烃。
优选的反应产物包括低聚乳酸类、聚乳酸类、聚乙二醇类和聚乙烯吡咯烷酮类及其官能衍生物。更优选的反应产物是低聚乳酸类、聚乙二醇类及其官能衍生物。特别优选的反应产物是低聚乳酸类及其官能衍生物。
反应产物可与反应介质分离，或者，反应产物和氢氟烷烃可进一步作为中间组合物(即“反应产物-氢氟烷烃组合物”)进行反应。
可能希望纯化反应产物-氢氟烷烃组合物。例如，通过反应产物氢氟烷烃-氢氟烷烃组合物的水性提取进行纯化。在一个方面，来自反应介质的杂质或剩余反应物使用包括酸性或碱性水溶液的提取液进行提取。这对于具有类似表面活性剂的性质的反应产物特别有利，因为这些在常规有机溶剂中的反应产物的水提取可能生成不易分离的乳液。这对于具有离子化官能团的反应产物或杂质也是有利的。离子化官能团的存在通常由于形成稳定的乳液而使得在常规有机溶剂中的提取很难进行。例如，当使用碱性溶液在常规有机溶剂中提取酸性杂质时，如果反应产物或剩余反应物同时具有酸性官能度则生成乳液。在一个方面，本发明包括具有含酸性官能度的剩余反应物的反应产物-氢氟烷烃组合物的碱性提取。在一个方面，其中反应产物选自低聚乳酸类及其官能衍生物，本发明包括使用碱性水性提取液进行提取。
在一个方面，反应产物与反应介质分离。在一个方面，当反应介质基本上不含在环境温度和压力下为液体的组分时，反应产物通过在环境温度和压力下进行氢氟烷烃的蒸发进行分离。可使用附加真空以增加蒸发速率和效率。反应产物可通过沉淀或结晶以及过滤与反应介质分离。或者，反应产物可通过常规的喷雾干燥法与反应介质分离。可使用上述技术的一种或多种的组合以分离反应产物。其它适当的分离方法包括吸附，如吸附到离子交换小珠或其它固体上；吸收，如从混合蒸气中吸收挥发性产物；从反应介质中蒸馏；或从反应介质中进行液-液提取。
分离的反应产物可以是液体、气体或固体。分离的反应产物优选为固体，并且可以是任何常规的固体形式，如粉末、小片、碎屑、小球、或无定形物质。分离的反应产物可以是结晶、无定形物质、或结晶和无定形物质的混合物。在一个方面，反应产物的无定形特性大于结晶特性，优选地，反应产物基本上全部是无定形的。
在优选方案中，分离的反应产物中杂质的量低于约10wt％，优选低于约5wt％，更优选约1wt％，最优选低于约0.5wt％。在一个方面，分离的反应产物基本上不含常规有机溶剂。在一个方面，分离的反应产物基本上不含水。在一个方面，剩余的氢氟烷烃的量低于约5wt％，优选低于约1wt％，更优选低于约0.1wt％，最优选低于约0.01wt％。在一个方面，反应产物基本上不含剩余的氢氟烷烃。
分离的反应产物特别适用于医药气雾剂产品中，作为纯物质，或者作为与其它物质的混合物的形式，或作为用于制备最终使用的产品的中间体形式。本发明的反应产物在其中需要高纯度的化合物的应用中并且在其中需要不含水和/或常规有机溶剂的化合物的应用中特别有用。反应产物被填充到医药气雾剂产品容器中以提供适于气雾化的含药物制剂。适当的医药气雾剂产品包括计量式吸入剂、干粉吸入剂和喷雾剂。
在一个方面，容器是可装备阀和用于包含增压气雾剂的罐体。反应介质和/或氢氟烷烃向容器中的添加可在加压条件下进行。或者，反应介质和/或氢氟烷烃在被添加到容器中之前可被冷冻成液态。可用于本发明方法中的适当的加压气雾剂装置的例子包括在美国专利4,664,107(Wass)；4,819,834(Theil)、5,772,085(Bryant等人)、5,836,299(Kwon)和美国6,650,805(Castro等人)中公开的那些，所述公开作为参考并入本文。
在一个实施方案中，反应产物是活性成分。在一个方面，如果反应产物与反应介质分离，则还可添加氢氟烷烃到容器中以提供加压制剂。在第二方面，反应产物在被添加到容器之前不与反应介质分离。在第二方面，可任选添加另外的氢氟烷烃到容器中。如此制备了包括组合物的容器，该组合物包括至少一种药物活性物质和氢氟烷烃。
本文使用的术语“药物”包括其等价体“生物活性物质”和“医药”，并且具有其最广泛的含义，包括设计用于诊断、医治、缓和、治疗或预防疾病的应用中或影响机体的构造和功能的物质。药物可以是中性的或离子性的。优选它们适于经口和/或经鼻吸入。为了实现支气管扩张和用于治疗如哮喘和慢性阻塞性肺病等病况，对呼吸道和/或肺的递送优选通过经口吸入进行。或者，为了治疗如鼻炎或变应性鼻炎的病况，优选通过经鼻吸入进行给药。优选的药物是抗哮喘药、抗过敏药或抗慢性阻塞性肺病药。
适当的药物包括例如抗变应药、抗癌剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、镇痛药、支气管扩张药、抗组胺剂、抗病毒药、镇咳药、咽峡炎药剂、抗生素、抗炎药、免疫调节剂、5-脂氧合酶抑制剂、白细胞三烯拮抗剂、磷脂酶A2抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、肽、蛋白质、类固醇、和疫苗制剂。优选的一组药物包括肾上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸布替可特、氯马斯汀、cromolyn、肾上腺素、麻黄碱、芬太尼、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、利多卡因、吗啡、奈多罗米、羟乙基磺酸喷他脒、吡布特罗、氢化泼尼松、沙美特罗、特布他林、四环素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲、及其可药用盐和溶剂合物、及其混合物。特别油性的药物包括吡布特罗、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇，2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯基脲、及其可药用盐和溶剂合物、及其混合物。
在一个实施方案中，本发明包括制备药物组合物的方法，通过该方法，化学反应生成选自活性药物成分和可药用的赋形剂的反应产物。反应产物可根据以上讨论的一般过程分离。反应产物可与未由本发明化学反应制备的活性药物成分混合，以提供包括至少一种活性药物成分的药物组合物。
在一个实施方案中，反应产物是活性药物成分。其可与其它成分如可药用赋形剂和/或其它活性药物成分混合，以形成包括至少一种活性药物成分的药物组合物。或者，活性药物成分反应产物可分离以直接制备药物组合物，即，单一的活性药物成分。
如本文定义的，活性药物成分是任何设计用于在诊断、医治、缓和、治疗或预防疾病中实现药理学活性或其它直接作用、或影响人或其它动物机体的构造或任何功能的药物产品的任何组分。
在一个实施方案中，反应产物是可药用赋形剂。其可与其它成分如其它的可药用赋形剂和/或其它活性药物成分混合，以形成包括至少一种活性药物成分的药物组合物。或者，可药用赋形剂反应产物可直接进行分离并储备。
本文定义的可药用赋形剂是药物产品的无活性组分。选择可药用赋形剂，使得其在给定给药途径的药物产品中所使用的浓度和/或量下具有可接受的安全特性。可药用赋形剂在药物剂型中可用于各种目的。赋形剂的例子包括载体、稀释剂、包衣剂、着色剂、调味剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂、推进剂、吸收增强剂、渗透增强剂、表面活性剂、复合剂等等。
固体药物组合物，例如片剂，可含有赋形剂，如微晶纤维素、乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)，崩解剂，如淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠和某些复合硅酸盐，和造粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶、和阿拉伯胶。另外，可包括润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、山俞酸甘油酯和滑石。
用于局部或透皮剂量给药组合物的赋形剂包括粘着剂载体，如丙烯酸酯、硅氧烷、和聚异丁烯聚合物；用于制备凝胶剂和霜剂的赋形剂；皮肤渗透增强剂(即，增加药物穿过或进入皮肤的渗透速率的物质)或增溶剂(即有效地使药物增溶的物质)。示例性的材料包括C8-C20脂肪酸，如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C20脂肪醇，如油醇和月桂醇；C8-C20脂肪酸的低级烷基酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、和月桂酸甲酯；C6-C8二酸的二(低级)烷基酯，如己二酸二异丙酯；C8-C20脂肪酸单甘油酯，如月桂酸单甘油酯；四甘醇(四氢糠醇聚乙二醇醚)；四乙二醇(乙醇，2，2′-(氧基双(亚乙基氧基))二甘醇)；C6-C20烷基吡咯烷酮羧酸酯；聚乙二醇；丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二乙二醇单甲醚；N，N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物，和上述物质的组合。聚环氧乙烷的烷基芳香基醚、聚环氧乙烷单甲醚、聚环氧乙烷二甲醚、甘油和N-甲基吡咯烷酮也是适当的。萜烯是另一类有用的药物赋形剂，包括蒎烯、香芹烯、蒈烯、萜品醇、萜品烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、甜薄荷萜、胡椒酮、薄荷酮、薄荷醇、新薄荷醇、百里酚、樟脑、冰片、柠檬醛、芷香酮和桉树脑，它们单独或以任意组合使用。
在气雾剂剂型中使用的赋形剂包括推进剂，如HFA-134a、HFA-227、二甲醚、戊烷；共溶剂，如乙醇和异丙醇；润滑剂，如硅油；表面活性剂，如油酸、三油酸山梨醇酐酯和单油酸山梨醇酐酯；和掩味成分，如薄荷脑。其它适当的推进剂、共溶剂和表面活性剂在例如美国专利5,225,183(Purewal等人)中公开，其作为参考并入本文。
液体药物组合物中使用的赋形剂可以包括载体，如水、盐水、葡萄糖水、甘油、乙醇等等，从而形成溶液或悬浮液。其他赋形剂包括润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等等，例如还可使用柠檬酸、单月桂酸山梨醇酐酯、油酸三乙醇胺、和丁基化羟基甲苯。
在一个实施方案中，反应产物是可药用赋形剂。反应产物和活性药物成分被添加到容器中。在一个方面，如果反应产物与反应介质分离，则还可添加氢氟烷烃到容器。在第二方面，反应产物在被添加到容器之前不与反应介质分离。在第二方面，可任选添加另外的氢氟烷烃到容器中。如此制备了包括组合物的容器，该组合物包括至少一种药物活性物质和氢氟烷烃。
实施例实施例1根据美国专利申请60/533,172(Capecchi等人)中所述的一般方法制备乙酰基低聚乳酸(MN＝643.8)。数均分子量Mn从通过NMR用实验方法测得的低聚度n计算得到。在烘箱中在100℃加热乙酰基低聚乳酸并将255.7克(0.40摩尔)倾入到1加仑的不锈钢压力容器中。向其中添加61.2克(0.38摩尔，0.95当量)的1，1′-羰基双-1H-咪唑和搅拌棒。容器密封并通过使用HFA-134a罐的液体管将液体HFA-134a转移到容器中加入2.5kg的HFA-134a。如果在转移所需量之前，液体的转移由于背压增加而停止，则将打开通风口以蒸气的方式冷却接受容器以降低背压。一旦转移了所需量的HFA-134a，则搅拌内容物20小时，并同时保持在环境温度和HFA-134a的蒸气压下，从而制备活化的乙酰基低聚乳酸溶液。向第二压力容器中加入10.7克(0.18摩尔，0.90当量)的乙二胺并用0.5千克的HFA-134a加压。使用氮气将第二容器的压力增加到约3到5psi的压力，该压力高于第一容器的压力。通过使用高压速率管将HFA-134a溶液转移到第一容器中而倒空第二容器。第二容器用0.2千克的HFA-134a洗涤并将这些物质也转移到第一容器中。然后搅拌在第一容器或“反应”容器中的溶液20小时。
然后加入500毫升的2.0摩尔的醋酸(水溶液)并如上所述用HFA-134a蒸气和氮气加压，将空的压力容器用作提取容器。通过将HFA-134a溶液从反应容器转移到提取容器而倒空反应容器。提取容器的内容物搅拌1小时然后放置30分钟。然后使用高压管将HFA-134a相转移到空的容器中，并弃去水相。以这种方式将HFA-134a溶液提取两次或多次。
然后，以类似方式用三份的400毫升/每份的50％的饱和NaHCO3/1.25摩尔的NaCl(水溶液)溶液提取HFA-134a溶液。然后将HFA-1 34a相转移到含有100克MgSO4的容器中并搅拌4小时。然后通过装备有纸滤器(Whattmann No.5)的高压速率过滤器(Millipore Co.)将溶液过滤到干净和干燥的压力容器中以除去硫酸镁。然后使用隔膜泵使该溶液通过在含有3分子筛的柱中循环72小时进一步进行干燥。得到的溶液是10％的在无水HFA-134a中的N，N′-亚乙基双(乙酰基低聚乳酰基)酰胺。使溶液通过装备有Whattmann No.5纸滤器的高压速率过滤器(Millipore Co.)并在氮气吹扫下被喷入火焰干燥的玻璃广口瓶中。在转移后，广口瓶含有大量的液体HFA-134a，并且该溶剂的大部分在环境温度和压力下蒸发。然后将广口瓶置于高真空下24小时，并将N，N′-亚乙基双(乙酰基低聚乳酰基)酰胺分离成干燥的白色粉末(144.71克，61.7％的收率)。
实施例2根据美国专利申请60/533,172(Capecchi等人)中所述的一般方法制备乙酰基低聚乳酸(MN＝1602.2)。在烘箱中在100℃加热乙酰基低聚乳酸并将98.0克(0.061摩尔)倾入到1加仑的不锈钢压力容器中。向其中添加10.91克(0.067摩尔，1.10当量)的1，1′-羰基双-1H-咪唑和搅拌棒。容器密封，并如实施例1中所述加入1.1千克的HFA-134a，搅拌内容物20小时，同时保持在环境温度和HFA-134a的蒸气压下。向第二压力容器中加入12.22克(0.067摩尔，1.10当量)的肌氨酸叔丁基酯盐酸盐，如实施例1中所述用HFA-134a蒸气和氮气加压，使用高压速率管将第一容器的HFA-134a溶液转移到第二容器中。溶液然后搅拌96小时。向第一压力容器中加入1000毫升的0.1M的醋酸(水溶液)，如实施例1所述用HFA-134a蒸气和氮气加压，并将第二容器的HFA-134a转移回到第一容器中。第一容器的内容物搅拌1小时然后放置30分钟。然后使用高压管将HFA-134a相转移回到第二容器中，并弃去水相。以这种方式将HFA-134a溶液再提取一次。得到的溶液是约10％的在HFA-134a中的N-(乙酰基低聚乳酰基)肌氨酸-叔丁基酯。
通过将少量溶液喷雾到小瓶中并使溶剂蒸发制备样品。样品的NMR分析表明，97.1％的乙酰基低聚乳酸起始原料转化成在HFA-134a中的N-(乙酰基低聚乳酰基)肌氨酸-叔丁基酯。
实施例3根据实施例1所述的一般过程制备N，N′-亚乙基双(乙酰基低聚乳酰基)酰胺，除了添加第二容器的内容物(乙二胺和HFA)和第一容器的内容物(活化的乙酰基低聚乳酸溶液)的顺序颠倒之外。也就是说，通过使用高压管将活化的乙酰基低聚乳酸溶液转移到第二容器(含有乙二胺/HFA溶液)中而倒空第一容器。根据需要通过使第二容器通风而通过蒸发冷却降低压力而保持正压。
根据实施例1所述进行反应的其余部分和提取操作。得到的N，N′-亚乙基双(乙酰基低聚乳酰基)酰胺分离成干燥的白色粉末，59.8％的收率。
已经参考本发明的若干实施方案描述了本发明。上述的详细说明和实施例用于更清楚理解本发明的目的，其不对本发明构成不必要的限制。本领域的技术人员显然可对所述实施方案进行各种改变而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明的范围将不限于本文所述的组合物和结构的详述，而是由权利要求所限定。
权利要求
1.制备医药气雾剂产品的方法，包括向医药气雾剂产品容器中填充适于气雾化的含药物制剂，其中包含在该制剂中的至少一种化合物通过以下的步骤合成提供包括氢氟烷烃的反应介质；将反应介质与一种或多种反应物混合；和进行化学反应，从而形成反应产物。
2.权利要求1的方法，其中医药气雾剂产品是经口或经鼻吸入用计量式吸入剂。
3.权利要求2的方法，其中医药气雾剂包括选自HFA-134a和HFA-227及其混合物的氢氟烷烃推进剂。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中药物是抗哮喘药、抗过敏药、或抗慢性阻塞性肺病药。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中氢氟烷烃反应介质选自HFA-134a、HFA-227及其混合物。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中反应介质基本上不含水。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中有至少两种不同的反应物。
8.前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物是非氟化的化合物。
9.前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物是非交联的聚合物。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物选自低聚乳酸类、聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类及其官能衍生物。
11.前述权利要求中任一项的方法，其中反应介质基本上不含挥发性有机溶剂。
12.前述权利要求中任一项的方法，其中反应介质基本上不含在环境温度和压力下为液体的组分。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中化学反应在高压下进行。
14.前述权利要求中任一项的方法，进一步包括在将反应产物添加到制剂之前将反应产物与反应介质分离的步骤。
15.前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物通过反应介质的蒸发被分离。
16.权利要求14或15的方法，其中在分离的反应产物中存在基于反应产物总重量的低于5wt％的杂质。
17.权利要求1-13中任一项的方法，其中在将反应产物添加到容器之前反应产物与反应介质不分离。
18.前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物可溶于氢氟烷烃。
19.前述权利要求中任一项的方法，进一步包括使用包括酸性或碱性水溶液的提取液从反应介质提取杂质或剩余反应物的步骤。
20.权利要求19的方法，其中反应产物选自低聚乳酸类及其官能衍生物，并且提取液是碱性水溶液。
21.权利要求19的方法，其中反应产物选自低聚乳酸类及其官能衍生物，并且提取液是酸性水溶液。
22.根据前述权利要求中任一项的方法制备的医药气雾剂产品。
23.包括至少一种化合物的医药气雾剂产品，该化合物是通过在包括氢氟烷烃的反应介质中使一种或多种反应物反应而制备的可溶于氢氟烷烃的反应产物。
全文摘要
本发明公开了医药气雾剂产品和方法，如HFA计量式吸入剂，其中制剂成分中的至少一种通过在氢氟烷烃反应介质中进行化学反应的至少一部分从而制备所述成分而合成。
文档编号A61L101/32GK101027088SQ200580032115
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月6日 优先权日2004年9月24日
发明者凯文·J·贝希托尔德, 约翰·T·卡佩基, 罗伯特·S·戴维森, 萨拉·B·冈德森 申请人:3M创新有限公司
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