粘膜或皮肤的药物或卫生系统的制作方法
专利名称：粘膜或皮肤的药物或卫生系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于以泡沫形式传送粘膜或皮肤药物或卫生(hygiene)组合物的系统。
背景技术：
口服药物或口腔卫生产品以多种形式存在，如片剂、胶囊、液体或喷雾。当以液体形式使用口服药物或口腔卫生产品时，通常通过勺子将定量的产品施用至口腔。缺点是这样施用时液体通常溢出，尤其将它们施用至儿童或老年人时。溢出将导致所用剂量的不准确。因此，将更多的努力用在开发新的施用液体口服药物或口腔卫生产品的新途径研发上。
欧洲专利申请1,210,935A1公开了一种包括活性成分和至少一种起泡剂的口服药物组合物，将其从产生泡沫的装置中喷射出来。据说将药物组合物可用于老年人、儿童或吞咽困难的患者。列出了各种单体的和聚合的低分子量化合物作为起泡剂，优选聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物或聚乙二醇和十二烷基硫酸钠的混合物。当将聚乙二醇用作起泡剂时，例如分子量6000的聚乙二醇，所得到的自维持(self-sustainable)泡沫的持续时间短。将十二烷基硫酸钠或聚山梨糖酸酯如分子量约1300的聚山梨糖酸酯80用作起泡剂时，所得到的自维持泡沫的持续时间长。EP1,210,935A1公开了通过起泡剂的平均分子量来影响所得到的自维持泡沫。该专利提出了利用这样的特性来制备多种起泡剂的组合物并根据应用的药物或受试患者进一步改变混合比例或混合量来调节所得到的自维持泡沫的持续时间。还公开了通过加入起泡剂以外的合适粘性剂可以获得自维持泡沫持续时间较长的药物组合物。多自聚合化合物可作为粘性剂，如丙二醇藻朊酸盐、各种纤维素醚、淀粉、聚乙稀吡咯烷酮或黄色蜂蜡。然而，通过混合多种起泡剂以及在一些情况中加入除了多种起泡剂以外的粘性剂来改变所得到自维持泡的沫持续时间是麻烦的。此外，将不同类型的起泡剂和增稠剂掺入口服药物组合物中越多，不相容的风险就越高。
美国专利No.6,086,856公开了包括起泡表面活性剂的口腔卫生制剂。通过空气驱动的少推进剂(propellant-less)的分配器以泡沫形式来分配。所述制剂包括口腔表面活性剂、具有口服卫生作用的化合物和含有高达25重量％乙醇的水。使用阴离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，单独或结合非离子表面活性剂，如聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物。
不幸地，上述两个专利公开中都推荐的作为优选起泡剂的十二烷基硫酸钠是中度毒性物质(Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，第四版，p569)。
美国专利No.5,369,131公开了口服的、皮肤的和阴道内的药物组合物，其可以通过无推进剂的传送装置作为泡沫给药。该药物组合物包括表面活性剂、溶剂、活性成分和任意的粘膜粘附聚合物。公开了将烷基氨基甜菜碱、季铵盐、泊洛沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯)共聚物和磷脂作为表面活性剂。不幸地，这些表面活性剂的使用限制了与这些表面活性剂相容的并可以包括于药物组合物中的活性成分的种类。
鉴于可起泡药物或卫生系统许多不同的特定应用，显然已知系统中几乎没有能满足所述需要的系统。因此，本发明的一个目的是提供另一种以泡沫形式传送粘膜或皮肤药物或卫生组合物的系统。本发明的优选目的是提供以泡沫形式传送粘膜或皮肤药物或卫生组合物的系统，该组合物可以用勺子给药而不会发生溢出，即使勺子没有保持在水平位置也不会溢出。本发明的另一优选目的是提供这样的系统，其能够传送持续时间能被控制的和如果需要可以改变的自我维持泡沫，而不需要混合多种起泡剂。
发明内容
本发明的一方面是粘膜或皮肤药物或卫生系统，该系统包括
(a)气动泡沫分配器；和(b)流体组合物，该组合物包括(i)作为仅有起泡剂的一种或多种多糖、明胶、合成聚合物，该聚合物选自具有至少10,000重均分子量的环氧乙烷均-和共聚物，或包括聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯醋酸盐、乙烯吡咯烷酮或乙烯吡啶的均-和共聚物，或它们的组合；(ii)液体稀释剂，和(iii)用于粘膜或皮肤药物处理或卫生的活性成份。
本发明的另一方面是用于传送粘膜或皮肤药物或卫生系统的药盒，其中所述药盒包括(a)气动泡沫分配器和(b)分开包装的一定体积的上述液体组合物。
发明详述术语“粘膜或皮肤药物或卫生系统”，包括但不限于，用于口服药物或卫生处理的系统、用于皮肤的药物或卫生处理的系统和用于耳、鼻、生殖器、阴道或肛门的药物处理系统。优选用于口服药物或卫生处理的系统，并包括用于摄取的那些，如药物组合物，以及施用至口腔的口腔系统，如用于治疗口腔的药物组合物或口服卫生产品如含漱剂、漱口水或洁齿制剂。
所述流体组合物包括作为仅有起泡剂的一种或多种多糖、一种或多种明胶、一种或多种合成聚合物，所述聚合物选自具有至少10,000重均分子量的环氧乙烷均-和共聚物，或包括聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯醋酸盐、乙烯吡咯烷酮或乙烯吡啶的均-和共聚物，或一种或多种多糖、一种或多种明胶和/或一种或多种所述合成聚合物的组合物。优选水溶性组合物。
多糖的实例包括阿拉伯胶、黄原胶、刺梧桐胶、黄蓍胶、印度胶、卡拉胶、葡聚糖、藻朊酸盐、琼脂、结冷胶、gallactomannans如瓜尔豆胶、果胶、淀粉、淀粉衍生物、瓜尔豆胶衍生物和黄原胶衍生物。淀粉衍生物、瓜尔豆胶衍生物和黄原胶衍生物更详细地描述于欧洲专利EP 0 504 870 B，第3页，25-56行和第4页，1-30行。有用的淀粉衍生物是例如淀粉醚，如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉。有用的瓜尔豆胶衍生物是例如羧甲基瓜尔豆胶、羟丙基瓜尔豆胶、羧甲基羟丙基瓜尔豆胶或阳离子化的瓜尔豆胶。优选的羟丙基瓜尔豆胶及其生产描述于美国专利No.4,645,812，4-6栏中。优选的多糖是纤维素酯或纤维素醚。优选的纤维素醚是羧基-C1-C3-烷基纤维素，如羧甲基纤维素；羧基-C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，如羧甲基羟乙基纤维素；C1-C3-烷基纤维素，如甲基纤维素；C1-C3-烷基羟基-C1-3-烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素；羟基-C1-3-烷基纤维素，如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；混合的羟基-C1-C3-烷基纤维素，如羟乙基羟丙基纤维素，或烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，直链或支链的并含有2至8个碳原子的烷氧基。最优选地，所述流体组合物包括水溶性纤维素醚，如具有0.5至3优选1至2.5的甲基摩尔取代DC甲氧基的甲基纤维素，或具有0.5至3优选1至2.5的DS甲氧基和0.05至2.0优选0.1至1.5的MS羟丙氧基的羟丙基甲基纤维素。
多糖和上述合成聚合物通常具有至少10,000的重均分子量，优选至少12,000，更优选至少15,000。重均分子量的优选上限很大程度上取决于聚合物的类型。通常聚合物i)的重均分子量高达1,000,000，优选高达500,000，更优选高达100,000。最优选地，多糖和上述合成聚合物具有12,000至100,000的重均分子量。
多糖和上述合成聚合物是仅有的起泡剂。这意味着所述流体组合物不含有足量的能促进流体组合物与空气接触时引起起泡的已知单体表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，或重均分子量低于8,000，特别是低于10,000的低分子量聚合表面活性剂，如聚乙二醇或聚山梨酸酯。更优选，流体组合物不含有任何可检测量的这样的表面活性剂。
以流体组合物的总重量计，流体组合物优选包括0.001至10％，更优选0.01至8％，最优选0.1至5％的上述起泡剂。已经发现通过控制，且如果需要通过改变上述起泡剂优选纤维素醚的分子量或其在流体组合物中的浓度或两者结合，能使所述流体组合物传送持续时间可以控制的和如果需要可以改变的自维持泡沫。可以得到各种分子量的上述聚合物。此外，可以制备各种浓度的溶液。尽管流体组合物包括两种或多种上述起泡剂，但可以控制和/或改变自维持泡沫的持续时间而不需要混合多种起泡剂。本发明的实质性优势是可以根据所希望的最终用途来提供定制的泡沫。最优选地，所述流体组合物包括一种单一的起泡剂。即使使用单一起泡剂时，根据本发明公开的内容，通过选择起泡剂的分子量和浓度，可以产生破裂快的泡沫，也可以产生持续时间长的泡沫。通常选择起泡剂的浓度和分子量使得流体组合物在20℃的粘度为0.1至500，优选0.5至400，更优选1至200mPa.s，最优选2至50mPa.s。使用旋转粘度计测量粘度。已经发现，当用勺子或相似装置给药时，在20℃的粘度为2至50mPa.s的流体组合物会提供了具有最佳溢出抗性的泡沫。然而，应当理解本发明不限于产生通过勺子给药的泡沫的系统。或者，可以从分配器将泡沫直接给予人或动物。泡沫可以容易地施用至待处理的个体或动物的口腔或表面，在这些位置泡沫逐渐恢复最初的液体形式。
所述流体组合物进一步包括液体稀释剂。术语“液体稀释剂”是指在常压和25℃为液体的稀释剂。稀释剂优选是单体化合物或分子量高达500优选高达300的寡聚化合物。有用的有机液体是醇类，优选单官能醇类，如乙醇，或油类，如石蜡油、动物油或植物油。液体稀释剂优选是水基的。这意味着以组合物中液体稀释剂的总重量计，水含量优选高于50％，更优选至少80％。最优选的液体稀释剂是水或水-乙醇混合物。
流体组合物进一步包括用于粘膜或皮肤药物处理或卫生的活性成分。
本发明的优选实施例是用于人或动物的口服药物系统。用于药物处理口服传送的优选活性成分是乙酰氨基酚(TylenolTM和不注册的)、布洛芬(AdvilTM、MotrinTM)、维生素、草药和矿物质补充剂(CentrumTM和不注册的)、甲氧荼丙酸钠(AleveTM)、解酸药、苯海拉明HCl(BendrylTM和不注册的)；咳嗽、感冒、过敏和鼻炎药物、抗腹泻药(ImodiumTM)；氯曲米通马来酸盐；西咪替丁；美沙芬HBr；和simethicone。
本发明的另一优选实施方案是用于人的口腔卫生系统。用于口腔卫生的活性成分是例如口腔抗微生物(包括抗细菌、抗真菌和防腐)剂、抗斑剂和抗龋齿剂。口腔卫生有用的活性成分公开于美国专利No.6,086,856，第6栏，14-67行，和第7栏，1-9行。
本发明的另一优选实施方案是用于兽医科学中的皮肤药物或卫生系统。对于治疗动物，以泡沫形式施用流体组合物是特别有用的。当施用液体药物或卫生系统时，为了防止系统快速滴完必需将液体涂抹于动物表面。对于某些动物，这是非常困难或甚至是危险的。通过应用泡沫可以克服这种缺陷。兽医科学中用于治疗动物的有用活性成分是本领域已知的。
活性成分的浓度很大程度上取决于最终用途和活性成分的特定类型。以流体组合物的总重计，通常浓度为0.005至5％。
所述流体组合物可以包括一种或多种其它的固体或液体成分，如填充物、色素、颜料、染料、香料或调味料。如果存在，它们的总量通常高达10％，优选高达5％，更优选高达2.5％，以流体组合物的总重计。尽管所述流体组合物可以包括推进剂，但推进剂的包括通常是不需要的也是不利的。优选地，所述流体组合物是少推进剂的。
所述粘膜或皮肤药物或卫生系统包括在气动泡沫分配器中的上述流体组合物。优选的气体是氧气、氮气、二氧化碳或更优选空气。空气驱动的泡沫分配器是优选的且是本领域已知的。例如，描述于美国专利No.5,048,750中。各种空气驱动的泡沫分配器可从荷兰的Airspray N.V.或从美国的Airspray International Inc.购得。分配器优选是泵容器。需要时通过简单压缩可以使容器内的空气成为压力提高的状态，因此能提供足够的驱动力从装置产生泡沫并将其分配。还将分配器设计成通过使容器减压自动补充空气供应。有利地，泡沫分配器只是空气驱动的并在推进剂不存在下起作用。分配器可以是多室的以允许使用不相容或反应性的成份；在这样的装置中，各成份只在作为泡沫从分配器中喷射出来时才相互接触。所述流体组合物与泡沫分配器中的气体接触使组合物起泡并将起泡的组合物从分配器中喷射出来。
由气动优选由空气驱动的泡沫分配器中产生的泡沫包括不连续的气相和连续的流体相，优选水相，包括起泡剂、活性成分、任选的添加剂和结合的液体。由于所选起泡剂的存在，气泡的薄层或流体膜通常是粘性的。水保持在气泡的薄层中。液体从薄层的排出得以被最小化、被降低或被阻止；在本领域中将这样的泡沫称为“非排出泡沫”。已经发现可以获得令人惊讶的高泡沫质量。通常，获得的泡沫质量为52至95％，优选60至90％。在大气压和25℃以百分比给出泡沫质量FQ并如下定义FQ(％)＝[气体体积/(气体体积+流体体积)×100]。
通过测量在大气压和25℃从给定体积的流体产生的泡沫体积来测量泡沫质量。
泡沫通常具有0.01至0.5g/cm3的密度，通常为0.1至0.5g/cm3。
实施例通过以下实施例进一步说明本发明，不应当将这些实施例解释为限制本发明的范围。除非另外指出，所有份数和百分比是以重量计的。根据ASTM D3867测量和计算以下实施例中列出的纤维素醚的甲基和羟丙基取代。使用Ubbelohde粘度计在20℃测量以下实施例中所示的表观粘度并标准化至2重量％水溶液。表1中列出的纤维素醚用作以下实施例中的起泡剂。
表1
将各种纤维素醚溶解于水中来提供具有各种化学性质和粘度的溶液，这些化学性质和粘度用于评价泡沫分配器中的水溶液。以下的表2列出了特定的纤维素醚及它们的百分比浓度，以水溶液的总重量计，用于获得分别为100、50、25和3mPa.s的所需溶液的粘度。从这些纤维素醚水溶液产生泡沫并如实施例1-15中所述进行测试。
表2
实施例1将浓度为0.16或0.86％的K4MP水溶液填入由高密度聚乙烯制成的空气驱动泡沫分配器中，该分配器具有250ml体积并以Table Top250ml HDPE的名称从Airspray N.V.International购得。为了测定分配的泡沫的密度的改变和其怎样受到溶液粘度的影响，用分配器喷射出来的泡沫填满55.36cm3体积的标准容器。然后将充满的容器称重。通过将泡沫的重量除以容器的体积来计算泡沫密度。根据以上公开的公式来计算泡沫质量。将实验重复八次。表3中给出了结果。
表3
实施例2重复实施例1，除了将0.16、0.54、0.69和0.86％浓度的E4MP水溶液填入泡沫分配器中。表4中给出了结果。
实施例3重复实施例1，除了将0.38、1.27、1.62和2.0％浓度的K100PLV水溶液填入泡沫分配器中。表5中给出了结果。
实施例4重复实施例1，除了将0.73、2.46、3.13和3.86％浓度的A15PLV水溶液填入泡沫分配器中。表6中给出了结果。
实施例5重复实施例1，除了将1.17、3.95、5.02和6.20％浓度的E6PLV水溶液填入泡沫分配器中。表7中给出了结果。
表4
表5
表6
表7
实施例6重复实施例1，除了将2.0和10.57％浓度的K3PLV水溶液填入泡沫分配器中。表8中给出了结果。
表8
实施例7重复实施例1，除了将2.0、6.73、8.57和10.57％浓度的E3PLV水溶液填入泡沫分配器中。表9中给出了结果。
表9
实施例8通过制备各种纤维素醚和各种浓度的水溶液并进行重复的泡沫单次喷射来评价从泡沫分配器中喷射出来的泡沫质量的改变。将每次喷射称重并将结果显示于表10中。
表10
实施例9为了评价已知的抗组胺药盐酸苯海拉明对分配器喷射出来的泡沫性能的影响，制备了几种溶液，如表11中所示。表11中还列出了定性的观察。它们说明了流体组合物中可以包括至少高达50mg/ml的药物而没有显著影响各种泡沫化制剂的外观和流动特性。
表11
实施例10为了评价醋胺酚对分配器喷射出来的泡沫性能的影响，制备几种溶液，如表12中所示。表12中还列出了定性观察。它们说明了流体组合物中可以包括至少高达14.28mg/ml的药物物质而没有显著影响各种泡沫化制剂的外观和流动特性。
表12
实施例11泡沫化制剂的最重要特征之一是它们抵抗溢出的能力，意思即是在倒转勺子时，它们应当不会从勺子或相似工具立即落下。为了除去与无限种可用勺子相关的可变性，已经研发了滴落测试装置，包括置于100ml量筒顶部中的塑料过滤漏斗。量筒装有运动传感器来检测液体从过滤漏斗至量筒的滴落。如果液体滴落启动定时器，则运动传感器会使其停止。测量程序是从泡沫分配器喷射一等份泡沫至量筒中，然后开始启动计时器。使泡沫在环境条件下排出或破裂；测量第一滴液体的通过。测量的滴落时间说明了各种泡沫的相对稳定性。表13说明了这些实验从各种化学性质和两种粘度的纤维素醚制得的四种泡沫的滴落时间结果。显然从低粘度级别的纤维素醚制得的低粘度溶液获得最长的滴落时间。滴落时间与勺子完全倒置的极端情况中期待泡沫化制剂从勺子滴落之前的可用时间相关。
表13
实施例12如表14中说明的，一系列滴落-测试实验中评价了盐酸苯海拉明的存在对泡沫滴落抗性的影响。
表14
实施例13如表15中说明的，一系列滴落-测试实验中评价了醋胺酚的存在对泡沫滴落抗性的影响。
表15
实施例14
制备各自含有0.01、7、10、11和12％E3PLV的水溶液。将0.25％干的、粉末状的苯海拉明HCl加入各个水溶液中。将20ml所得到的溶液倒入如实施例1中所述的空气驱动泡沫分配器中。在实施例14A和14B中，将泡沫分配器压5次来喷射5份泡沫。在所有其他实施例中，将泡沫分配器压两次。在金属勺和塑料勺上测定翻倒时间。将翻倒时间定义为泡沫从倒置的勺子滴落花费的时间。结果列于以下的表1中。
表16
实施例15将20g 1％的E3PLV水溶液与30g用于治疗儿童咳嗽和感冒的口服药物组合物混合。口服药物以Simply Stuffy的名字从McNeilConsumer & Specialty Pharmaceuticals购得。所得到水溶液中的E3PLV浓度为0.4％。将水溶液倒入实施例1中所述的空气驱动泡沫分配器中。在每个实验中，将泡沫分配器压两次来喷射2份泡沫。和实施例14中一样测量翻倒时间。
表17
实施例16将以下表18中所列聚合物的2％水溶液填入实施例1中所述的空气驱动泡沫分配器中。和实施例1一样测量泡沫质量。结果列于表19中。
表18
表19
将2％聚合物水溶液填入实施例1中所述的空气驱动泡沫分配器中。如实施例10中所述的那样测量泡沫分配器中喷射出的泡沫的滴落时间。结果列于表20中。
表20
将2％的聚合物水溶液填入实施例1中所述的空气驱动泡沫分配器中。每种聚合物水溶液另外含有4.17mg/ml盐酸(HCl)苯海拉明作为药物。如实施例10中所述的那样测量泡沫分配器中喷射出的泡沫的滴落时间。结果列于表21中。
表21
权利要求
1.一种粘膜或皮肤药物或卫生系统，所述系统包括(a)气动泡沫分配器；和(b)流体组合物，该组合物包括(i)作为仅有起泡剂的一种或多种多糖、明胶、合成聚合物，所述合成聚合物选自重均分子量至少10,000的环氧乙烷均-和共聚物或包括聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯醋酸盐、乙烯吡咯烷酮或乙烯吡啶的均-和共聚物，或其组合；(ii)液体稀释剂，和(iii)用于粘膜或皮肤药物处理或卫生的活性成分。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述起泡剂是多糖、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述多糖是纤维素醚。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所述纤维素醚是具有重均分子量为12,000至100,000的C1-C3-烷基纤维素、C1-C3-烷基羟基-C1-3-烷基纤维素、羟基-C1-3-烷基纤维素或混合的羟基-C1-C3-烷基纤维素。
5.根据权利要求1至4任一项所述的系统，其中20℃时的流体组合物的粘度是0.1至500mPa.s。
6.根据权利要求5所述的系统，其中20℃时的流体组合物的粘度是2至50mPa.s。
7.根据权利要求1至6任一项所述的系统，所述系统包括空气驱动泡沫分配器(a)和少推进剂的流体组合物(b)。
8.根据权利要求1至7任一项所述的系统，其中所述流体组合物包括用于人或动物口服药物处理或用于动物皮肤药物处理的活性成分。
9.用于传送粘膜或皮肤药物或卫生系统的药盒，其中所述药盒包括(a)气动泡沫分配器；和(b)分开包装的一定体积的流体组合物，该组合物包括(i)作为仅有起泡剂的一种或多种多糖、明胶、合成聚合物，该合成聚合物选自重均分子量至少10,000的环氧乙烷均-和共聚物或包括聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯醋酸盐、乙烯吡咯烷酮或乙烯吡啶的均-和共聚物，或其组合；(ii)液体稀释剂，和(iii)用于粘膜或皮肤药物处理或卫生的活性成分。
10.根据权利要求9所述的药盒，该药盒包括权利要求2至8中任一项所述的流体组合物。
全文摘要
本发明涉及粘膜或皮肤药物或卫生系统，该系统包括(a)气动泡沫分配器；和(b)流体组合物，所述组合物包括(i)作为仅有起泡剂的一种或多种多糖、明胶、合成聚合物，合成聚合物选自重均分子量至少10,000的环氧乙烷均－和共聚物和包括聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯醋酸盐、乙烯吡咯烷酮或乙烯吡啶的均－和共聚物，或其组合；(ii)液体稀释剂，和(iii)用于粘膜或皮肤药物处理或卫生的活性成分。
文档编号A61K9/00GK101027042SQ200580032213
公开日2007年8月29日 申请日期2005年8月25日 优先权日2004年9月23日
发明者P·J·舍什凯瑞, C·M·基尔里 申请人:陶氏环球技术公司
技术领域：
本发明涉及用于以泡沫形式传送粘膜或皮肤药物或卫生(hygiene)组合物的系统。
背景技术：
口服药物或口腔卫生产品以多种形式存在，如片剂、胶囊、液体或喷雾。当以液体形式使用口服药物或口腔卫生产品时，通常通过勺子将定量的产品施用至口腔。缺点是这样施用时液体通常溢出，尤其将它们施用至儿童或老年人时。溢出将导致所用剂量的不准确。因此，将更多的努力用在开发新的施用液体口服药物或口腔卫生产品的新途径研发上。
欧洲专利申请1,210,935A1公开了一种包括活性成分和至少一种起泡剂的口服药物组合物，将其从产生泡沫的装置中喷射出来。据说将药物组合物可用于老年人、儿童或吞咽困难的患者。列出了各种单体的和聚合的低分子量化合物作为起泡剂，优选聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物或聚乙二醇和十二烷基硫酸钠的混合物。当将聚乙二醇用作起泡剂时，例如分子量6000的聚乙二醇，所得到的自维持(self-sustainable)泡沫的持续时间短。将十二烷基硫酸钠或聚山梨糖酸酯如分子量约1300的聚山梨糖酸酯80用作起泡剂时，所得到的自维持泡沫的持续时间长。EP1,210,935A1公开了通过起泡剂的平均分子量来影响所得到的自维持泡沫。该专利提出了利用这样的特性来制备多种起泡剂的组合物并根据应用的药物或受试患者进一步改变混合比例或混合量来调节所得到的自维持泡沫的持续时间。还公开了通过加入起泡剂以外的合适粘性剂可以获得自维持泡沫持续时间较长的药物组合物。多自聚合化合物可作为粘性剂，如丙二醇藻朊酸盐、各种纤维素醚、淀粉、聚乙稀吡咯烷酮或黄色蜂蜡。然而，通过混合多种起泡剂以及在一些情况中加入除了多种起泡剂以外的粘性剂来改变所得到自维持泡的沫持续时间是麻烦的。此外，将不同类型的起泡剂和增稠剂掺入口服药物组合物中越多，不相容的风险就越高。
美国专利No.6,086,856公开了包括起泡表面活性剂的口腔卫生制剂。通过空气驱动的少推进剂(propellant-less)的分配器以泡沫形式来分配。所述制剂包括口腔表面活性剂、具有口服卫生作用的化合物和含有高达25重量％乙醇的水。使用阴离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，单独或结合非离子表面活性剂，如聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物。
不幸地，上述两个专利公开中都推荐的作为优选起泡剂的十二烷基硫酸钠是中度毒性物质(Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，第四版，p569)。
美国专利No.5,369,131公开了口服的、皮肤的和阴道内的药物组合物，其可以通过无推进剂的传送装置作为泡沫给药。该药物组合物包括表面活性剂、溶剂、活性成分和任意的粘膜粘附聚合物。公开了将烷基氨基甜菜碱、季铵盐、泊洛沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯)共聚物和磷脂作为表面活性剂。不幸地，这些表面活性剂的使用限制了与这些表面活性剂相容的并可以包括于药物组合物中的活性成分的种类。
鉴于可起泡药物或卫生系统许多不同的特定应用，显然已知系统中几乎没有能满足所述需要的系统。因此，本发明的一个目的是提供另一种以泡沫形式传送粘膜或皮肤药物或卫生组合物的系统。本发明的优选目的是提供以泡沫形式传送粘膜或皮肤药物或卫生组合物的系统，该组合物可以用勺子给药而不会发生溢出，即使勺子没有保持在水平位置也不会溢出。本发明的另一优选目的是提供这样的系统，其能够传送持续时间能被控制的和如果需要可以改变的自我维持泡沫，而不需要混合多种起泡剂。
发明内容
本发明的一方面是粘膜或皮肤药物或卫生系统，该系统包括
(a)气动泡沫分配器；和(b)流体组合物，该组合物包括(i)作为仅有起泡剂的一种或多种多糖、明胶、合成聚合物，该聚合物选自具有至少10,000重均分子量的环氧乙烷均-和共聚物，或包括聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯醋酸盐、乙烯吡咯烷酮或乙烯吡啶的均-和共聚物，或它们的组合；(ii)液体稀释剂，和(iii)用于粘膜或皮肤药物处理或卫生的活性成份。
本发明的另一方面是用于传送粘膜或皮肤药物或卫生系统的药盒，其中所述药盒包括(a)气动泡沫分配器和(b)分开包装的一定体积的上述液体组合物。
发明详述术语“粘膜或皮肤药物或卫生系统”，包括但不限于，用于口服药物或卫生处理的系统、用于皮肤的药物或卫生处理的系统和用于耳、鼻、生殖器、阴道或肛门的药物处理系统。优选用于口服药物或卫生处理的系统，并包括用于摄取的那些，如药物组合物，以及施用至口腔的口腔系统，如用于治疗口腔的药物组合物或口服卫生产品如含漱剂、漱口水或洁齿制剂。
所述流体组合物包括作为仅有起泡剂的一种或多种多糖、一种或多种明胶、一种或多种合成聚合物，所述聚合物选自具有至少10,000重均分子量的环氧乙烷均-和共聚物，或包括聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯醋酸盐、乙烯吡咯烷酮或乙烯吡啶的均-和共聚物，或一种或多种多糖、一种或多种明胶和/或一种或多种所述合成聚合物的组合物。优选水溶性组合物。
多糖的实例包括阿拉伯胶、黄原胶、刺梧桐胶、黄蓍胶、印度胶、卡拉胶、葡聚糖、藻朊酸盐、琼脂、结冷胶、gallactomannans如瓜尔豆胶、果胶、淀粉、淀粉衍生物、瓜尔豆胶衍生物和黄原胶衍生物。淀粉衍生物、瓜尔豆胶衍生物和黄原胶衍生物更详细地描述于欧洲专利EP 0 504 870 B，第3页，25-56行和第4页，1-30行。有用的淀粉衍生物是例如淀粉醚，如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉。有用的瓜尔豆胶衍生物是例如羧甲基瓜尔豆胶、羟丙基瓜尔豆胶、羧甲基羟丙基瓜尔豆胶或阳离子化的瓜尔豆胶。优选的羟丙基瓜尔豆胶及其生产描述于美国专利No.4,645,812，4-6栏中。优选的多糖是纤维素酯或纤维素醚。优选的纤维素醚是羧基-C1-C3-烷基纤维素，如羧甲基纤维素；羧基-C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，如羧甲基羟乙基纤维素；C1-C3-烷基纤维素，如甲基纤维素；C1-C3-烷基羟基-C1-3-烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素；羟基-C1-3-烷基纤维素，如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；混合的羟基-C1-C3-烷基纤维素，如羟乙基羟丙基纤维素，或烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，直链或支链的并含有2至8个碳原子的烷氧基。最优选地，所述流体组合物包括水溶性纤维素醚，如具有0.5至3优选1至2.5的甲基摩尔取代DC甲氧基的甲基纤维素，或具有0.5至3优选1至2.5的DS甲氧基和0.05至2.0优选0.1至1.5的MS羟丙氧基的羟丙基甲基纤维素。
多糖和上述合成聚合物通常具有至少10,000的重均分子量，优选至少12,000，更优选至少15,000。重均分子量的优选上限很大程度上取决于聚合物的类型。通常聚合物i)的重均分子量高达1,000,000，优选高达500,000，更优选高达100,000。最优选地，多糖和上述合成聚合物具有12,000至100,000的重均分子量。
多糖和上述合成聚合物是仅有的起泡剂。这意味着所述流体组合物不含有足量的能促进流体组合物与空气接触时引起起泡的已知单体表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，或重均分子量低于8,000，特别是低于10,000的低分子量聚合表面活性剂，如聚乙二醇或聚山梨酸酯。更优选，流体组合物不含有任何可检测量的这样的表面活性剂。
以流体组合物的总重量计，流体组合物优选包括0.001至10％，更优选0.01至8％，最优选0.1至5％的上述起泡剂。已经发现通过控制，且如果需要通过改变上述起泡剂优选纤维素醚的分子量或其在流体组合物中的浓度或两者结合，能使所述流体组合物传送持续时间可以控制的和如果需要可以改变的自维持泡沫。可以得到各种分子量的上述聚合物。此外，可以制备各种浓度的溶液。尽管流体组合物包括两种或多种上述起泡剂，但可以控制和/或改变自维持泡沫的持续时间而不需要混合多种起泡剂。本发明的实质性优势是可以根据所希望的最终用途来提供定制的泡沫。最优选地，所述流体组合物包括一种单一的起泡剂。即使使用单一起泡剂时，根据本发明公开的内容，通过选择起泡剂的分子量和浓度，可以产生破裂快的泡沫，也可以产生持续时间长的泡沫。通常选择起泡剂的浓度和分子量使得流体组合物在20℃的粘度为0.1至500，优选0.5至400，更优选1至200mPa.s，最优选2至50mPa.s。使用旋转粘度计测量粘度。已经发现，当用勺子或相似装置给药时，在20℃的粘度为2至50mPa.s的流体组合物会提供了具有最佳溢出抗性的泡沫。然而，应当理解本发明不限于产生通过勺子给药的泡沫的系统。或者，可以从分配器将泡沫直接给予人或动物。泡沫可以容易地施用至待处理的个体或动物的口腔或表面，在这些位置泡沫逐渐恢复最初的液体形式。
所述流体组合物进一步包括液体稀释剂。术语“液体稀释剂”是指在常压和25℃为液体的稀释剂。稀释剂优选是单体化合物或分子量高达500优选高达300的寡聚化合物。有用的有机液体是醇类，优选单官能醇类，如乙醇，或油类，如石蜡油、动物油或植物油。液体稀释剂优选是水基的。这意味着以组合物中液体稀释剂的总重量计，水含量优选高于50％，更优选至少80％。最优选的液体稀释剂是水或水-乙醇混合物。
流体组合物进一步包括用于粘膜或皮肤药物处理或卫生的活性成分。
本发明的优选实施例是用于人或动物的口服药物系统。用于药物处理口服传送的优选活性成分是乙酰氨基酚(TylenolTM和不注册的)、布洛芬(AdvilTM、MotrinTM)、维生素、草药和矿物质补充剂(CentrumTM和不注册的)、甲氧荼丙酸钠(AleveTM)、解酸药、苯海拉明HCl(BendrylTM和不注册的)；咳嗽、感冒、过敏和鼻炎药物、抗腹泻药(ImodiumTM)；氯曲米通马来酸盐；西咪替丁；美沙芬HBr；和simethicone。
本发明的另一优选实施方案是用于人的口腔卫生系统。用于口腔卫生的活性成分是例如口腔抗微生物(包括抗细菌、抗真菌和防腐)剂、抗斑剂和抗龋齿剂。口腔卫生有用的活性成分公开于美国专利No.6,086,856，第6栏，14-67行，和第7栏，1-9行。
本发明的另一优选实施方案是用于兽医科学中的皮肤药物或卫生系统。对于治疗动物，以泡沫形式施用流体组合物是特别有用的。当施用液体药物或卫生系统时，为了防止系统快速滴完必需将液体涂抹于动物表面。对于某些动物，这是非常困难或甚至是危险的。通过应用泡沫可以克服这种缺陷。兽医科学中用于治疗动物的有用活性成分是本领域已知的。
活性成分的浓度很大程度上取决于最终用途和活性成分的特定类型。以流体组合物的总重计，通常浓度为0.005至5％。
所述流体组合物可以包括一种或多种其它的固体或液体成分，如填充物、色素、颜料、染料、香料或调味料。如果存在，它们的总量通常高达10％，优选高达5％，更优选高达2.5％，以流体组合物的总重计。尽管所述流体组合物可以包括推进剂，但推进剂的包括通常是不需要的也是不利的。优选地，所述流体组合物是少推进剂的。
所述粘膜或皮肤药物或卫生系统包括在气动泡沫分配器中的上述流体组合物。优选的气体是氧气、氮气、二氧化碳或更优选空气。空气驱动的泡沫分配器是优选的且是本领域已知的。例如，描述于美国专利No.5,048,750中。各种空气驱动的泡沫分配器可从荷兰的Airspray N.V.或从美国的Airspray International Inc.购得。分配器优选是泵容器。需要时通过简单压缩可以使容器内的空气成为压力提高的状态，因此能提供足够的驱动力从装置产生泡沫并将其分配。还将分配器设计成通过使容器减压自动补充空气供应。有利地，泡沫分配器只是空气驱动的并在推进剂不存在下起作用。分配器可以是多室的以允许使用不相容或反应性的成份；在这样的装置中，各成份只在作为泡沫从分配器中喷射出来时才相互接触。所述流体组合物与泡沫分配器中的气体接触使组合物起泡并将起泡的组合物从分配器中喷射出来。
由气动优选由空气驱动的泡沫分配器中产生的泡沫包括不连续的气相和连续的流体相，优选水相，包括起泡剂、活性成分、任选的添加剂和结合的液体。由于所选起泡剂的存在，气泡的薄层或流体膜通常是粘性的。水保持在气泡的薄层中。液体从薄层的排出得以被最小化、被降低或被阻止；在本领域中将这样的泡沫称为“非排出泡沫”。已经发现可以获得令人惊讶的高泡沫质量。通常，获得的泡沫质量为52至95％，优选60至90％。在大气压和25℃以百分比给出泡沫质量FQ并如下定义FQ(％)＝[气体体积/(气体体积+流体体积)×100]。
通过测量在大气压和25℃从给定体积的流体产生的泡沫体积来测量泡沫质量。
泡沫通常具有0.01至0.5g/cm3的密度，通常为0.1至0.5g/cm3。
实施例通过以下实施例进一步说明本发明，不应当将这些实施例解释为限制本发明的范围。除非另外指出，所有份数和百分比是以重量计的。根据ASTM D3867测量和计算以下实施例中列出的纤维素醚的甲基和羟丙基取代。使用Ubbelohde粘度计在20℃测量以下实施例中所示的表观粘度并标准化至2重量％水溶液。表1中列出的纤维素醚用作以下实施例中的起泡剂。
表1
将各种纤维素醚溶解于水中来提供具有各种化学性质和粘度的溶液，这些化学性质和粘度用于评价泡沫分配器中的水溶液。以下的表2列出了特定的纤维素醚及它们的百分比浓度，以水溶液的总重量计，用于获得分别为100、50、25和3mPa.s的所需溶液的粘度。从这些纤维素醚水溶液产生泡沫并如实施例1-15中所述进行测试。
表2
实施例1将浓度为0.16或0.86％的K4MP水溶液填入由高密度聚乙烯制成的空气驱动泡沫分配器中，该分配器具有250ml体积并以Table Top250ml HDPE的名称从Airspray N.V.International购得。为了测定分配的泡沫的密度的改变和其怎样受到溶液粘度的影响，用分配器喷射出来的泡沫填满55.36cm3体积的标准容器。然后将充满的容器称重。通过将泡沫的重量除以容器的体积来计算泡沫密度。根据以上公开的公式来计算泡沫质量。将实验重复八次。表3中给出了结果。
表3
实施例2重复实施例1，除了将0.16、0.54、0.69和0.86％浓度的E4MP水溶液填入泡沫分配器中。表4中给出了结果。
实施例3重复实施例1，除了将0.38、1.27、1.62和2.0％浓度的K100PLV水溶液填入泡沫分配器中。表5中给出了结果。
实施例4重复实施例1，除了将0.73、2.46、3.13和3.86％浓度的A15PLV水溶液填入泡沫分配器中。表6中给出了结果。
实施例5重复实施例1，除了将1.17、3.95、5.02和6.20％浓度的E6PLV水溶液填入泡沫分配器中。表7中给出了结果。
表4
表5
表6
表7
实施例6重复实施例1，除了将2.0和10.57％浓度的K3PLV水溶液填入泡沫分配器中。表8中给出了结果。
表8
实施例7重复实施例1，除了将2.0、6.73、8.57和10.57％浓度的E3PLV水溶液填入泡沫分配器中。表9中给出了结果。
表9
实施例8通过制备各种纤维素醚和各种浓度的水溶液并进行重复的泡沫单次喷射来评价从泡沫分配器中喷射出来的泡沫质量的改变。将每次喷射称重并将结果显示于表10中。
表10
实施例9为了评价已知的抗组胺药盐酸苯海拉明对分配器喷射出来的泡沫性能的影响，制备了几种溶液，如表11中所示。表11中还列出了定性的观察。它们说明了流体组合物中可以包括至少高达50mg/ml的药物而没有显著影响各种泡沫化制剂的外观和流动特性。
表11
实施例10为了评价醋胺酚对分配器喷射出来的泡沫性能的影响，制备几种溶液，如表12中所示。表12中还列出了定性观察。它们说明了流体组合物中可以包括至少高达14.28mg/ml的药物物质而没有显著影响各种泡沫化制剂的外观和流动特性。
表12
实施例11泡沫化制剂的最重要特征之一是它们抵抗溢出的能力，意思即是在倒转勺子时，它们应当不会从勺子或相似工具立即落下。为了除去与无限种可用勺子相关的可变性，已经研发了滴落测试装置，包括置于100ml量筒顶部中的塑料过滤漏斗。量筒装有运动传感器来检测液体从过滤漏斗至量筒的滴落。如果液体滴落启动定时器，则运动传感器会使其停止。测量程序是从泡沫分配器喷射一等份泡沫至量筒中，然后开始启动计时器。使泡沫在环境条件下排出或破裂；测量第一滴液体的通过。测量的滴落时间说明了各种泡沫的相对稳定性。表13说明了这些实验从各种化学性质和两种粘度的纤维素醚制得的四种泡沫的滴落时间结果。显然从低粘度级别的纤维素醚制得的低粘度溶液获得最长的滴落时间。滴落时间与勺子完全倒置的极端情况中期待泡沫化制剂从勺子滴落之前的可用时间相关。
表13
实施例12如表14中说明的，一系列滴落-测试实验中评价了盐酸苯海拉明的存在对泡沫滴落抗性的影响。
表14
实施例13如表15中说明的，一系列滴落-测试实验中评价了醋胺酚的存在对泡沫滴落抗性的影响。
表15
实施例14
制备各自含有0.01、7、10、11和12％E3PLV的水溶液。将0.25％干的、粉末状的苯海拉明HCl加入各个水溶液中。将20ml所得到的溶液倒入如实施例1中所述的空气驱动泡沫分配器中。在实施例14A和14B中，将泡沫分配器压5次来喷射5份泡沫。在所有其他实施例中，将泡沫分配器压两次。在金属勺和塑料勺上测定翻倒时间。将翻倒时间定义为泡沫从倒置的勺子滴落花费的时间。结果列于以下的表1中。
表16
实施例15将20g 1％的E3PLV水溶液与30g用于治疗儿童咳嗽和感冒的口服药物组合物混合。口服药物以Simply Stuffy的名字从McNeilConsumer & Specialty Pharmaceuticals购得。所得到水溶液中的E3PLV浓度为0.4％。将水溶液倒入实施例1中所述的空气驱动泡沫分配器中。在每个实验中，将泡沫分配器压两次来喷射2份泡沫。和实施例14中一样测量翻倒时间。
表17
实施例16将以下表18中所列聚合物的2％水溶液填入实施例1中所述的空气驱动泡沫分配器中。和实施例1一样测量泡沫质量。结果列于表19中。
表18
表19
将2％聚合物水溶液填入实施例1中所述的空气驱动泡沫分配器中。如实施例10中所述的那样测量泡沫分配器中喷射出的泡沫的滴落时间。结果列于表20中。
表20
将2％的聚合物水溶液填入实施例1中所述的空气驱动泡沫分配器中。每种聚合物水溶液另外含有4.17mg/ml盐酸(HCl)苯海拉明作为药物。如实施例10中所述的那样测量泡沫分配器中喷射出的泡沫的滴落时间。结果列于表21中。
表21
权利要求
1.一种粘膜或皮肤药物或卫生系统，所述系统包括(a)气动泡沫分配器；和(b)流体组合物，该组合物包括(i)作为仅有起泡剂的一种或多种多糖、明胶、合成聚合物，所述合成聚合物选自重均分子量至少10,000的环氧乙烷均-和共聚物或包括聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯醋酸盐、乙烯吡咯烷酮或乙烯吡啶的均-和共聚物，或其组合；(ii)液体稀释剂，和(iii)用于粘膜或皮肤药物处理或卫生的活性成分。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述起泡剂是多糖、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述多糖是纤维素醚。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所述纤维素醚是具有重均分子量为12,000至100,000的C1-C3-烷基纤维素、C1-C3-烷基羟基-C1-3-烷基纤维素、羟基-C1-3-烷基纤维素或混合的羟基-C1-C3-烷基纤维素。
5.根据权利要求1至4任一项所述的系统，其中20℃时的流体组合物的粘度是0.1至500mPa.s。
6.根据权利要求5所述的系统，其中20℃时的流体组合物的粘度是2至50mPa.s。
7.根据权利要求1至6任一项所述的系统，所述系统包括空气驱动泡沫分配器(a)和少推进剂的流体组合物(b)。
8.根据权利要求1至7任一项所述的系统，其中所述流体组合物包括用于人或动物口服药物处理或用于动物皮肤药物处理的活性成分。
9.用于传送粘膜或皮肤药物或卫生系统的药盒，其中所述药盒包括(a)气动泡沫分配器；和(b)分开包装的一定体积的流体组合物，该组合物包括(i)作为仅有起泡剂的一种或多种多糖、明胶、合成聚合物，该合成聚合物选自重均分子量至少10,000的环氧乙烷均-和共聚物或包括聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯醋酸盐、乙烯吡咯烷酮或乙烯吡啶的均-和共聚物，或其组合；(ii)液体稀释剂，和(iii)用于粘膜或皮肤药物处理或卫生的活性成分。
10.根据权利要求9所述的药盒，该药盒包括权利要求2至8中任一项所述的流体组合物。
全文摘要
本发明涉及粘膜或皮肤药物或卫生系统，该系统包括(a)气动泡沫分配器；和(b)流体组合物，所述组合物包括(i)作为仅有起泡剂的一种或多种多糖、明胶、合成聚合物，合成聚合物选自重均分子量至少10,000的环氧乙烷均－和共聚物和包括聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯醋酸盐、乙烯吡咯烷酮或乙烯吡啶的均－和共聚物，或其组合；(ii)液体稀释剂，和(iii)用于粘膜或皮肤药物处理或卫生的活性成分。
文档编号A61K9/00GK101027042SQ200580032213
公开日2007年8月29日 申请日期2005年8月25日 优先权日2004年9月23日
发明者P·J·舍什凯瑞, C·M·基尔里 申请人:陶氏环球技术公司
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