作为11b－HSD1抑制剂的吲唑酮衍生物的制作方法
专利名称：作为11b－HSD1抑制剂的吲唑酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作11b-IISD1抑制剂的新型吲唑酮衍生物。
本发明具体涉及式(I)化合物 其中R1为氢、低级-烷基、芳基或芳基-低级-烷基；R2为芳基、芳基-低级-烷基、杂芳基、杂芳基-低级-烷基、环烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9；R3为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R4为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R5为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R6为氢或低级-烷基；R7为芳基、杂芳基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和环烷基；R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基；及其药用盐。
糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成分。糖皮质激素通过细胞内糖皮质激素受体起作用，并且在某些组织中，通过盐皮质激素受体起作用；所述两类受体都是核转录因子。糖皮质激素对靶组织的作用不仅依赖于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于决定糖皮质激素与活化形式的受体的接近程度的细胞内的酶。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD′s)催化主要的活泼的11-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们不活泼的11-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。
酶11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)使不活泼和活泼糖皮质激素互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中起主要作用，并且因此在靶组织中激活皮质类固醇受体。在F.Hoffmann-La Roche进行的最新研究中，使用基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛素抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。该研究揭示，肥胖个体中脂肪组织中的11β-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂肪细胞中11β-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(Masuzaki H.等，Science.2001 Dec 7；294(5549)2166-70.)。总之，这些数据非常强烈地表明了11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡的削弱及脂类参数中的重要作用。因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。
对人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过使用生胃酮获得的，生胃酮是同时抑制11β-HSD1和相关酶11β-HSD2的抗溃疡药。生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明抑制11β-HSD1可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。
11β-HSD1在包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑的许多组织中表达。其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与11β-HSD2比较)。组织中的11β-HSD1是均匀的，并且在纯化时是双向的，同时表现出11β-脱氢酶和11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。然而，当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11-酮形式再生活性糖皮质激素。这种糖皮质激素再生将有效增加细胞内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。正是这种升高的细胞皮质醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。
11β-HSD1的抑制应当不仅减轻典型的综合症-X/糖尿病相关症状，而且还减少和没有主要的副作用。非特异性抑制剂生胃酮的研究突出了开发特异性11β-HSD1抑制剂的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很难容忍的，并且导致血压升高。相反，11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因为11β-HSD1敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Dec 23；94(26)14924-9)。类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性肝脏酶的激活。另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明HSDl的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSDl抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)83-90；Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)481-90)、提高认知(Sandeep TC.等，Proc Natl AcadSci U S A.2004 Apr.27；101(17)6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的安全有效方法。
式I化合物及它们的药用盐和酯是新型的，并且具有有价值的药理学性能。特别是，它们是11b-HSD1抑制剂并且对相关的11β-HSD2酶具有选择性。因此，这种化合物是特异性11β-HSD1抑制剂，代表一种通过调节靶组织(肝、脂肪组织)中活性糖皮质激素皮质醇的局部浓度，以例如降低血糖水平和使2型糖尿病患者脂类参数正常的方法。
本发明的化合物可用于预防和/或治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。本发明的化合物还可用于预防和/或治疗高眼压、认知、早老性痴呆和/或神经退化。
本发明的目的是式I化合物和它们的上述盐本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备该化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐，所述化合物和盐用于预防和/或治疗疾病的用途，尤其是在代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗或预防中的用途，所述化合物和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。
本发明的化合物还可以与PPAR(α、γ、δ)激动剂、DHEA(脱氢表雄甾酮)、DPPIV抑制剂、胰岛素和/或脂酶抑制剂特别是orlistat组合。
除非另外指出，列出下面的定义，以举例说明和限定本文中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来表示由1至7个，优选1至4个碳原子组成的基团。
术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
术语″烷基″，单独地或与其它基团组合，表示1至20个碳原子的，优选1至16个碳原子的，更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。如下面所述的低级-烷基是优选的烷基。
术语“低级-烷基”，单独地或与其它基团组合，表示1至7个碳原子的，优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步由诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等之类的基团示例。低级-烷基可以任选地例如被OH、CN、卤素、低级-烷氧基或氨基羰基取代。优选未取代的低级-烷基。
术语“氟代-低级-烷基”表示被氟单或多取代的低级-烷基。氟代-低级-烷基的实例是例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“环烷基”表示3至10个碳原子的，优选3至6个碳原子的一价碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’为烷基。术语“低级-烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’为低级-烷基。
术语“氟代-低级-烷氧基”表示基团R”-O-，其中R”为氟代-低级-烷基。氟代-低级-烷氧基的实例是例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个同样或不同的烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起形成环，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
术语″亚烷基″表示1至20个碳原子的，优选1至16个碳原子的，更优选最多10个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。如下面所述的低级-亚烷基也是优选的亚烷基。术语″低级-亚烷基″表示1至7个，优选1至6个或3至6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。优选直链亚烷基或低级-亚烷基。
术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1至5个，优选1至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自低级-烷基，低级-烷氧基、卤素、羟基、CN、CF3、氨基、氨基羰基、羧基、NO2、二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)、低级-烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级-烷基羰基、低级-烷基羰氧基、低级-烷基羰基-NH、低级-烷氧基羰基、氟代-低级-烷基、氟代-低级-烷氧基、环烷基、苯基氧基和甲基-噁二唑基。优选的取代基是卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基和CN。
术语“杂芳基”表示芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含选自氮、氧和/或硫中的1、2或3个原子，如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、氧代-哒嗪基、嘧啶基、2-氧代-吡啶基、2-氧代-嘧啶基吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基。优选的杂芳基为吡啶基。杂芳基可以具有如上所述的与术语“芳基”有关的取代形式。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。这些药用盐的实例是式(I)的化合物与生理上相容的无机酸或有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，所述的有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″表示这样的盐。其中存在COOH基团的式(I)的化合物还可以与碱形成盐。这种盐的实例是碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这样的盐。优选通过酸的加成得到的盐。
还可以将式I的化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语药用盐也包括生理上可接受的溶剂化物。
详细地，本发明涉及式(I)的化合物 其中R1为氢、低级-烷基、芳基或芳基-低级-烷基；R2为芳基、芳基-低级-烷基、杂芳基、杂芳基-低级-烷基、环烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9；R3为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R4为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R5为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R6为氢或低级-烷基；R7为芳基、杂芳基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和环烷基；R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基；及其药用盐。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。本发明包含所有这些形式。优选的是式I的化合物。
优选的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中
R1为氢、低级-烷基、芳基或芳基-低级-烷基；R2为芳基、芳基-低级-烷基、杂芳基、杂芳基-低级-烷基、环烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9；R3为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R4为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R5为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R6为氢或低级-烷基；R7为芳基、杂芳基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素和低级-烷氧基；R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基；及其药用盐。
本发明一个优选实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R1为氢或低级-烷基，优选地，其中R1为氢。
本发明另一个优选的目的是式(I)的化合物，其中R2为芳基-低级-烷基、杂芳基-低级-烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH，CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9，其中R8和R9如上所定义。优选地，R2为芳基-低级-烷基或杂芳基-低级-烷基，更优选R2为苄基或吡啶基甲基，其中苄基可以任选地被1个或2个卤素所取代。特别优选的是那些化合物，其中R2为苄基、4-氟-苄基、4-氯-苄基、3，4-二氟-苄基或吡啶-2-基甲基。其它优选的化合物是那些化合物，其中R2为芳基，特别是苯基。
还优选的是式(I)的化合物，其中R3为氧。进一步优选的是根据式(I)的那些化合物，其中R4为氢或卤素，特别地，其中R4为氢，氟或氯。
本发明的另一个优选方面是式(I)的化合物，其中R5为氢或卤素，特别地，其中R5为氢。其它优选的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R6为氢。
在本发明再一个优选的实施方案中，R7为低级-烷基或芳基。特别优选的是那些化合物，其中R7为低级-烷基、苯基或萘基、其中苯基可以任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基、氟代-低级-烷氧基、二氧代-低级-亚烷基、卤素、氰基、苯氧基和5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基。更优选地，R7为被1至2个取代基取代的苯基，所述的取代基选自低级-烷基、氟代-低级-烷基、卤素和氰基，特别是3-氯-2-甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、3-氰基-苯基、2，5-二氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基或2-氯-苯基。其它优选的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R7为氟代-低级-烷基或被环丙基取代的低级-烷基，特别是其中R7为环丙基-甲基的那些化合物。
优选的式(I)的化合物的实例是选自下列中的那些化合物N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，萘-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氯-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-丙基-苯磺酰胺，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-苯氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺酰胺，N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-4-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氯-2，5-二甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-二氟甲氧基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，
3-氯-4-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，4-二氯-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，4-二氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氟-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，4-二氯-6-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺，
N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氧-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺酰胺，(1-苄基-4-氯-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-二氟甲氧基-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，2，4-二氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，5-氯-2，4-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氯-2，5-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯--[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-5-甲基-苯磺酰胺，3，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4，5-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺，
2，4，5-三氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，3-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，3-氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，2，3-二氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，5-氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基]-甲基-乙酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，以及3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，及其药用盐。
特别优选的式(I)的化合物的实例是选自下列中的那些化合物N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，
N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，以及3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，及其药用盐。
优选的(I)的化合物的其它实例是选自下列中的那些化合物2，3-二氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺，2，4-二氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，3-氰基-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，2，2-三氟-乙磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸[6-氯-1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-三氟-甲磺酰胺，丙-2-磺酸(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，
丙-2-磺酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，以及N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-C-环丙基-甲磺酰胺及其药用盐。
特别优选的式(I)的化合物的另一个实例是N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-C-环丙基-甲磺酰胺及其药用盐。
应当理解，可以将本发明的化合物在官能团处衍生，以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式(I)的母体化合物的生理可接受且易代谢的化合物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制备如上定义的化合物的方法，该方法包括式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应 其中R1至R7如上所定义。
这样的方法可以在本领域技术人员已知的条件下进行，例如，在碱如三乙胺或(4-二甲基氨基)-吡啶(DMAP)存在下，在溶剂如THF、乙醇、二氯甲烷DMF或DMSO中，或在作为溶剂的吡啶中，在加入或没有加入碱如三乙胺或DMAP的情况下，在室温或升高的温度。
本发明还涉及由如上所述的方法制备的如上所述的式(I)的化合物。
方法的一般描述可以以连续或集合的合成路线进行本发明式I化合物的制备。本发明的合成示于下而的方案中。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非有相反的指示，在所述方法的下面描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义。
通常，通过在本领域技术人员已知的各种条件下，用磺酰氯类磺酰化式IIa的适宜取代的5-氨基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(R6＝H)，可以容易得到类型I的化合物。这些条件的实例是-如在下面的方案1中所示的-例如，吡啶，在升高的温度，或THF，在回流条件下，在碱如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、三乙胺等存在下。所述的磺酰氯类是可商购的，或文献中已知的，或可以由以类似于本领域技术人员已知的程序获得的。
方案1 任选地，如此获得的其中R6＝H的式Ia的化合物通过下面的方法可以在磺酰胺氮处被进一步取代用碱如氢化钠、碳酸铯、碳酸钾等，在溶剂如DMF或THF类似物中处理，然后将得到的阴离子用烷基卤如甲基碘、乙基溴、苄基溴等烷基化，目的在于引入所需要的R6取代基。任选地，可以通过本领域技术人员已知的程序，通过式IIa化合物的烷基化引入R6。
式IIa的适宜取代的5-氨基-1，2-二氢-吲唑-3-酮类是文献中已知的，或者可以以类似于文献程序，由已知的原料，根据方案2制备-例如，通过式III的适宜官能化的2-氟苯甲酸与肼水合物在乙醇中缩合，并且在酸性条件下环化，接着用R2-X烷基化，以提供式IVa的化合物(R6＝H)，用R1-X任选烷基化(在热或碱性条件下，以类似于在Heterocycles 1997，45，129-36或J.Med.Chem.1991，34，1492-1503中所述的程序)，提供式IV的化合物，并且将硝基氢化(Schindler等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，1998，331，13-21)。
备选地，式II的适宜取代的5-氨基-1，2-二氢-吲唑-3-酮类可以根据下面的方法来制备根据通用方案3，通过式III的适宜官能化的2-氟苯甲酸与式V适宜取代的肼R1NHNH2在偶合剂存在下、在DMF中的一次操作缩合，接着用R1-X的任选烷基化(在热或碱性条件下，以类似于在Heterocycles 1997，45，129-36或J.Med.Chem.1991，34，1492-1503中所述的程序)，以及硝基的还原。其中R2＝芳基，杂芳基的式II的5-氨基-1，2-二氢-吲唑-3-酮类也可以以类似于Menon等，Combin.Chem.和High-Throughput Screen.2003，6，471-480来制备。式III的适宜取代的原料是可商购的，或文献中已知的，或者是以类似于文献程序，由已知的原料制备的。式V的相应取代的肼类是可商购的，或文献中已知的，类似于文献程序(如J.Org.Chem.1984，49，336-42；J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4或Bioorg.Med.Chem.2004，12，1357-1366)合成的。
方案2
如上所述，本发明的式(I)的化合物可以用作药剂，用于治疗和/或预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1(11bHSD1)有关的紊乱造成的疾病。这样的疾病的实例是代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。还可以将本发明的化合物用于预防和/或治疗高眼压、认知、早老性痴呆和/或神经退化。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1(11bHSD1)有关的紊乱造成的疾病的治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗活性物质。
本发明还涉及一种用于治疗和/或预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的方法，该方法包括给药有效量的如上定义的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防治疗由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病的用途，特别是用于治疗和/或预防治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的用途。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗和预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病，特别是用于治疗和预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。
II型糖尿病的预防和/或治疗是优选的适应症。
试验程序瞬时表达和部分纯化将编码人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表达载体pcDNA3(Stratagene)中。该构造(详见Alex Odermatt等；J Biol Chem.，1999，Vol.274，Issue 40，28762-28770)用于在使用lipofectamine的HEK293细胞(ATCC数CRL-1573，描述于Graham，F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬时表达该蛋白。转染48h后，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞两次。向1体积的细胞在PBS悬浮液中加入2体积的冰冷的溶胞缓冲液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。采用Potter均化器(20次振动)溶解细胞。将得到的匀浆用尖端超声波仪(10％输出；2×30秒)超声，并且通过低速离心(10min×9000g；4℃)清除。通过高速离心(60min×110′000g)收集微粒体部分。将得到的球丸再悬浮在储存缓冲液中(20mMTris pH7.5；1mM EDTA；10％甘油)，并且重复离心。将得到的含有微粒体部分的球丸再次置于储存缓冲液，分成等份在液氮中冷冻保存直至使用。
表达11β-HSD1的稳定细胞系的产生将用于瞬时表达人11β-HSD1的相同构造用于建立稳定表达该蛋白的细胞系。简言之，根据使用说明使用lipofectamine试剂(Gibco BRL)，用11β-HSD1构造转染(HEK293)细胞。转染2天后，引发遗传霉素选择(0.8mg/ml)，分离数个稳定克隆。将一个克隆进一步用于药理学表征。
微粒体试验由瞬时表达人11β-HSD1的HEK293细胞分离微粒体(详见上述)，将微粒体在试验缓冲液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM mgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中与不同浓度的测试物质一起温育。在37℃温育60分钟后，加热到80℃(5分钟)并且加入抑制剂生胃酮(1μM)停止试验。使用可商购的基于ELISA的皮质醇检测试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测定该试验中产生的皮质醇的量。抑制剂用IC50值表征，例如皮质醇的生成减少50％时的浓度。
细胞试验为了测量抑制剂在完整细胞中的作用，在96孔板上将稳定表达人11β-HSD1的HEK293细胞(见上)在DMEM中培养。向细胞加入第一抑制剂，60分钟后加入可的松。在5％CO2气氛中于37℃温育60分钟后，除去部分培养基，并且使用可商购的ELISA试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测量可的松向皮质醇的转化。
在使用本发明代表性化合物作为测试化合物的微粒体试验中获得的结果示于下表中
上述化合物的IC50值小于1000nM；优选化合物的IC50值小于100nM。更优选化合物的IC50值小于10nM。这些结果是采用上述试验获得的。
式I化合物及它们的药用盐和酯可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内服，如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)，经鼻给药(例如以鼻腔喷雾剂的形式)或者直肠给药(例如以栓剂的形式)。然而，还可以肠胃外实施给药，如肌内或静脉内给药(例如以注射液的形式)。
式I化合物及它们的药用盐和酯可以与药学上惰性的、无机或有机辅料一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这些辅料。
软明胶胶囊的合适辅料为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
制造溶液和糖浆的合适辅料为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射液的合适辅料为，例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油等。
栓剂的合适辅料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
根据本发明，式I化合物及它们的药用盐可以用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，并且特别是摄食障碍和肥胖。剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情形中，约0.1mg至20mg/kg体重、优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如，约300mg/人)的日剂量应当是适当的，该日剂量优选分成1-3个单独剂量，其可以例如由相同量组成。但是，当显示必须治疗时，很清楚可以超过如上给出的上限。
以下通过实施例举例说明本发明，这些实施例没有限制特性。
实施例实施例1N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺步骤A]1-苄基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮向2-氟-5-硝基苯甲酸(0.5g)在DMF(9mL)中的溶液中，加入TBTU(1.04g)，接着加入N-乙基二异丙胺(2.3mL)。10分钟后，加入苄基肼.2HCl(0.63g)。将反应混合物于环境温度搅拌22小时，并且将反应物倾倒在1N HCl水溶液上，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空蒸发。通过ISCO合并快速(combiflash)色谱纯化，提供纯的所需要的1-苄基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.26g)，为黄色固体。MS(ESI-)268.3([M-H]-)。
步骤B]5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮向1-苄基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.44g)在MeOH(50mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化剂(0.1g)，并且将反应混合物于环境温度、在使用气球的氢气气氛下搅拌4小时。此时之后，将反应混合物通过Celite过滤，将Celite用更多的EtOAc洗涤。将合并的有机溶液真空蒸发，提供所需要的5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.39g)，将其在没有进一步纯化的条件下用于下一反应。MS(ESI+)240.1([M+H]+)。
步骤C]N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺向5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.04g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.038g)。将溶液于60℃搅拌24小时。然后真空除去吡啶，并且将剩余物溶解于EtOAc/水中，并且分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将挥发物真空除去，提供粗的剩余物。将粗物质通过快速柱色谱，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脱而纯化，提供所需要的N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺(0.015g)，为淡黄色粉末。MS(ESI+)428.4([M+H]+)。
实施例2N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟-苯磺酰氯而得到的，为橙色固体。MS(ESI-)430.3([M-H]-)。
实施例3N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-(三氟甲基)苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI+)448.1([M+H]+)。
实施例4N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，4-二氯苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI-)446.1([M-H]-)。
实施例5萘-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和1-萘苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI-)428.4([M-H]-)。
实施例6N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-甲基苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI+)428.4([M+H]+)。
实施例7N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-甲氧基苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。
实施例8N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯而得到的，为褐色固体。MS(ESI-)460.1([M-H]-)。
实施例9N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2-三氟甲基苯磺酰氯而得到的，为白色固体。MS(ESI-)446.1([M-H]-)。
实施例10N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，4-二氟苯磺酰氯而得到的，为褐色固体。MS(ESI-)414.1([M-H]-)。
实施例11N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-丙基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-丙基苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。
实施例122，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰氯而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)438.1([M+H]+)。
实施例13N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.040g)和4-氯-2，5-二甲基磺酰氯而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)442.1([M+H]+)。
实施例14N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-三氟甲基-4-氯苯磺酰氯而得到的，为白色固体。MS(ESI+)482.3([M+H]+)。
实施例15N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)464.4([M-H]-)。
实施例16N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)480.3[M-H]-)。
实施例17N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-苯氧基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-苯氧基-苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)470.3[M-H]-)。
实施例18N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)460.4[M-H]-)。
实施例19N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)4 12.1[M-H]-)。
实施例20N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-甲氧基-苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)408.0[M-H]-)。
实施例21N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-(二氟甲氧基)-苯磺酰氯而得到的，为无色固体。MS(ESI-)444.1[M-H]-)。
实施例22N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3，5-双三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)514.3[M-H]-)。
实施例23丙-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该化合物是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)344.3[M-H]-)。
实施例24N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺酰胺向0℃的NaH(0.005g的60％在矿物油中的分散液)在DMF(2mL)中的溶液中，滴加入在DMF(1mL)中的N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺。15分钟后，加入MeI(0.017g)，并且将反应混合物温热至环境温度。将反应用水猝灭，并且用EtOAc稀释。进行相分离，并且将水相用更多的EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。经过硅胶快速柱色谱(EtOAc/正庚烷)，提供所需要的N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺酰胺，为灰白色固体(13mg)。MS(ESI+)442.4[M+H]+)。
实施例25N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺步骤A]1-烯丙基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮将5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104制备)(9.36g)悬浮于40ml水和57.5ml 1N KOH中。以一份加入烯丙溴(6.32g)。将混合物于75-80℃搅拌1.5小时。然后加入NaOH(15％，5mL)和烯丙溴(1g)。将反应混合物再搅拌30分钟。将混合物用3N HCl于＜10℃中和，并且过滤。将固体用水洗涤，并且干燥。然后将固体悬浮于10ml乙酸乙酯中，并且于环境温度搅拌3小时，然后过滤并且干燥，提供所需要的1-烯丙基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(7.63g)，为黄色固体。
步骤B]5-氨基-1-丙基-1，2-二氢-吲唑-3-酮将1-烯丙基-5-硝基吲唑酮(1.42g)和Pd/C(10％，250mg)悬浮于MeOH(50mL)中，并且在RT氢化(氢气球)4-5h(或过夜)。在过滤并且除去MeOH后，将固体真空干燥，提供所需要的5-氨基-1-丙基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(1.2g)，为粗油。该物质在没有任何进一步纯化的条件下用于下一反应。
步骤C]N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-丙基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺酰氯而得到的。
实施例262，3-二氯-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该物质是类似于实施例25，使用5-氨基-1-丙基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺酰氯而得到的。
实施例273-氯-4-氟-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该物质是类似于实施例25，使用5-氨基-1-丙基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟-苯磺酰氯而得到的。
实施例283-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用苯乙基肼(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI+)442.3[M+H]+)。
实施例293-氯-4-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用苯乙基肼(步骤A)和3-氯-4-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)442.3[M+H]+)。
实施例304-氯-2，5-二甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用苯乙基肼(步骤A)和4-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)456.4[M+H]+)。
实施例31N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用苯乙基肼(步骤A)和3-三氟甲基磺酰氯(步骤C)而得到的，为红色固体。MS(ESI+)462.1[M+H]+)。
实施例32N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺步骤A]1-异丁基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮向2-氟-5-硝基苯甲酸(1.5g)在DMF(50mL)中的溶液中，加入EDCI.HCl(1.71g)，接着加入N-乙基二异丙胺(5.51mL)。10分钟后，加入异丁基肼.对甲苯磺酸盐(2.32g)。将反应混合物于环境温度搅拌22小时，并且将反应倾倒在1N HCl水溶液上，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过ISCO合并快速色谱纯化，提供纯的所需要的1-异丁基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.9g)，为黄色固体。MS(ESI-)234.1([M-H]-)。
步骤B]5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮向1-异丁基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.9g)在MeOH(50mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化剂(0.3g)，并且将反应混合物于40℃、在使用气球的氢气氛下搅拌1小时。此时之后，将反应混合物通过Celite过滤，将Celite用更多的EtOAc洗涤。将合并的有机溶液真空蒸发，提供所需要的5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.6g)，将其在没有进一步纯化的条件下用于下一反应。MS(ESI+)206.1([M+H]+)。
步骤C]N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺向5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.04g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-三氟甲基苯磺酰氯(0.041g)。将溶液于60℃搅拌24小时。然后真空除去吡啶，并且将剩余物溶解于EtOAc/水，并且分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将挥发物真空除去，提供粗的剩余物。将粗物质通过快速柱色谱，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脱而纯化，提供所需要的N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺(0.015g)，为淡黄色粉末。MS(ESI+)414.4[M+H]+)。
实施例333-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)394.1[M+H]+)。
实施例343-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)394.1[M+H]+)。
实施例353-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氯-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氰基-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)371.1[M+H]+)。
实施例363-二氟甲氧基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢--吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-二氟甲氧基-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)412.4[M+H]+)。
实施例374-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-氰基-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)371.1[M+H]+)。
实施例384-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)432.4[M+H]+)。
实施例393-氯-4-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)398.1[M+H]+)。
实施例402，4-二氯-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，4-二甲基-5-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为橙色固体。MS(ESI+)428.3[M+H]+)。
实施例413-氯-N-(1-乙基-3-氧代-2，3-二氧-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用乙基肼.草酸盐(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI+)366.0[M+H]+)。
实施例423-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用环丙基甲基-肼(步骤A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述制备)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI+)392.0[M+H]+)。
实施例433-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用环丙基甲基-肼(步骤A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述制备)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为粉红色固体。MS(ESI+)396.3 [M+H]+)。
实施例44(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用环丙基甲基-肼(步骤A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述制备)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI+)430.4[M+H]+)。
实施例453-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用环丙基甲基-肼(步骤A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述制备)和3-氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为橙色固体。MS(ESI+)378.3[M+H]+)。
实施例462，4-二氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用环丙基甲基-肼(步骤A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述制备)和2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为橙色固体。MS(ESI+)426.1[M+H]+)。
实施例473-氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步骤A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述制备)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)396.3[M+H]+)。
实施例484-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步骤A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述制备)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)434.3[M+H]+)。
实施例493-氯-4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步骤A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述制备)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)400.3[M+H]+)。
实施例502，4-二氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步骤A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述制备)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)430.3[M+H]+)。
实施例513-氯-2-甲基-N-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2，2，2-三氟-乙基)-肼(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为红色固体。MS(ESI+)420.3[M+H]+)。
实施例524-氟-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2，2，2-三氟-乙基)-肼(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为褐色固体。MS(ESI+)458.4[M+H]+)。
实施例534-氟-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步骤A)(类似于J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述的实施例制备)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)467.4[M+H]+)。
实施例542，4-二氯-6-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步骤A)(类似于J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述的实施例制备)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)463.3[M+H]+)。
实施例553-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步骤A)(类似于J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述的实施例制备)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)429.4[M+H]+)。
实施例564-氟-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步骤A)(如Bioorg.Med.Chem.2004，12，1357-1366中所述制备)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)448.3[M+H]+)。
实施例57N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
实施例58N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)498.0[M-H]-)。
实施例59N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)460.0[M-H]-)。
实施例60N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，3-二氯-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)480.1[M-H]-)。
实施例61N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氰基-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)437.0[M-H]-)。
实施例62N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)446.1[M-H]-)。
实施例63N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和4-氯-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)514.3[M-H]-)。
实施例64N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和4-氯-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)478.0[M-H]-)。
实施例65
N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)480.0[M-H]-)。
实施例66N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-三氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)496.4[M-H]-)。
实施例67N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，5-二氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI-)447.9[M-H]-)。
实施例68N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，4-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
实施例69N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-2-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为黄色固体。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
实施例70N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI-)480.0[M-H]-)。
实施例71N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-6-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为褐色固体。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
实施例72N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2-氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)446.1[M-H]-)。
实施例73(1-苄基-4-氯-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2-氯-6-氟-3-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)460.1[M-H]-)。
实施例74N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)484.5[M+H]+)。
实施例75N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
实施例76N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，4-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
实施例77N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-2-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)447.9[M-H]-)。
实施例78N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-6-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)447.9[M-H]-)。
实施例79N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-三氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
实施例803-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺步骤A]1-(4-氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮将5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Org.Synth.1 949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104制备)(0.7g)悬浮于1 N NaOH(4.2mL)中，并且于75℃搅拌10分钟。然后，在2小时内滴加4-氟苄基溴(0.48mL)。。将反应搅拌过夜，并且在冰浴中冷却的同时，用2N HCl(水性)溶液猝灭。将沉淀物通过过滤收集，并且将粗固体通过快速柱色谱或通过与乙醚一起研磨而纯化，得到纯的1-(4-氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮。MS(ESI-)286.1[M-H]-)。
步骤B]5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮向1-(4-氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.81g)在MeOH(100mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化剂(0.1g)，并且将反应混合物于40℃、在使用气球的氢气氛下搅拌3小时。此时之后，将反应混合物通过Celite过滤，将Celite用更多的EtOAc洗涤。将合并的有机溶液真空蒸发，提供所需要的5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.617g)，将其在没有进一步纯化的条件下用于下一反应。MS(ESI+)258.3([M+H]+)。
步骤C]3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺向5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.100g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-氯苯磺酰氯(0.082g)。将溶液于60℃搅拌24小时。然后真空除去吡啶，并且将剩余物溶解于EtOAc/水，并且分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将挥发物真空除去，提供粗的剩余物。将粗物质通过快速柱色谱，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脱而纯化，提供所需要的3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺(0.087 g)，为褐色固体。MS(ESI+)432.4[M+H]+)。
实施例813-二氟甲氧基-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-二氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)464.4[M+H]+)。
实施例824-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)482.3[M-H]-)。
实施例832，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)456.5[M-H]-)。
实施例842，4-二氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)480.4[M+H]+)。
实施例855-氯-2，4-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4，6-二氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+) 468.4[M+H]+)。
实施例864-氯-2，5-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-氯-2，5-二氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)468.4[M+H]+)。
实施例873-氯--[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)446.0[M+H]+)。
实施例883-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氰基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)423.1[M+H]+)。
实施例89萘-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和1-萘磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)448.3[M+H]+)。
实施例903-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色泡沫。MS(ESI+)449.9[M+H]+)。
实施例913-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)464.3[M+H]+)。
实施例923-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)468.4[M+H]+)。
实施例93[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)502.1[M+H]+)。
实施例943-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为橙色固体。MS(ESI+)450.3[M+H]+)。
实施例95[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-三氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
实施例962，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-5-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)498.4[M+H]+)。
实施例973，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3，4-二氯-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)484.4[M+H]+)。
实施例984，5-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3，4-二氯-6-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)502.1[M+H]+)。
实施例992，4，5-三氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3，4，6-三氯-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)520.3[M+H]+)。
实施例100
2，3-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)484.4[M+H]+)。
实施例1012，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
实施例1023-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用2，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为粉红色固体。MS(ESI+)468.4[M+H]+)。
实施例103N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用2，4-二氟苄基溴(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)502.1[M+H]+)。
实施例1043-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用2，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)464.3[M+H]+)。
实施例105N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺步骤A]1-(4-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮该化合物是类似于实施例77中的步骤A，使用5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104制备)和4-氯苄基溴而得到的，提供所需要的1-(4-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮，为褐色固体。MS(ESI-)302.3[M-H]-)。
步骤B]5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮向1-(4-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.45g)中，加入HCl(37％水性)溶液(5mL)，接着加入SnCl2.二水合物(1.9g)。将混合物于85℃加热1小时。然后，将反应物用碳酸氢钠溶液中和，过滤，并且用EtOAc萃取滤液。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。剩余物经过硅胶快速柱色谱，使用二氯甲烷/甲醇洗脱，提供所需要的5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.31g)，为深褐色固体。MS(ESI+)274.4[M+H]+)。
步骤C]N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例77中的步骤C，使用4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
实施例1063-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)462.1[M+H]+)。
实施例1072，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
实施例108萘-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例105，使用5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和1-萘磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)464.1[M+H]+)。
实施例1093-氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)480.4[M+H]+)。
实施例110萘-1-磺酸[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和1-萘磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
实施例1112，3-二氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)500.1[M+H]+)。
实施例112N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI-)516.2[M-H]-)。
实施例113N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和3-二氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)496.3[M-H]-)。
实施例114N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和3-三氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI-)514.3[M-H]-)。
实施例1153-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺步骤A]3-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈将5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104制备)(0.6g)悬浮于水(8mL)中，并且将2N K2CO3(水性)(1.8g)加入到烧瓶中，将混合物加热至50℃，历时10分钟。然后滴加丙烯腈(0.24mL)。将反应物搅拌过夜，并且在冰浴中冷却的同时，用2 N HCl(水性)溶液猝灭。将水相用EtOAc萃取，并且将合并相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。经过硅胶柱快速色谱(用EtOAc，正庚烷，3％AcOH洗脱)，提供所需要的3-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈，为白色固体。MS(ESI+233.3[M+H]+)。
步骤B]3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈向3-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈(0.521g)在MeOH(50mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化剂(0.13g)，并且将反应混合物于环境温度、在使用气球的氢气氛下搅拌20小时。此时之后，将反应混合物通过Celite过滤，将Celite用更多的EtOAc洗涤。将合并的有机溶液真空蒸发，提供所需要的3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈(0.45g)，将其在没有进一步纯化的条件下用于下一反应。MS(ESI+)203.4([M+H]+)。
步骤C]3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺向3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈(0.08g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.089g)。将溶液于60℃搅拌24小时。然后真空除去吡啶，并且将剩余物溶解于EtOAc/水，并且分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将挥发物真空除去，提供粗的剩余物。将粗物质通过快速柱色谱，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脱而纯化，提供所需要的3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺(0.087g)，为淡褐色固体。MS(ESI+)391.0[M+H]+)。
实施例116N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基苯磺酰胺该化合物是类似于实施例115，使用3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)429.5[M+H]+)。
实施例1172，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例115，使用3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI+)425.3[M+H]+)。
实施例1183-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例115，使用3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI+)395.3[M+H]+)。
实施例119N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺步骤A]6-氯-1-(2-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮将6-氯-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(类似于Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104，由4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，通过两个步骤制备)(0.6g)悬浮于水(5mL)中，并且将2N K2CO3(水性)(1g)加入到烧瓶中，将混合物加热至50℃，历时10分钟。然后，滴加入2-氯苄基溴(0.40g。将反应物搅拌过夜，并且在冰浴冷却的同时，用2 N HCl(水性)中和。将沉淀物通过过滤收集，并且与二乙醚一起研磨，提供纯的所需要的6-氯-1-(2-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮，为褐色固体。MS(ESI-336.3[M-H]-)。
步骤B]5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮向6-氯-1-(2-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.49g)中，加入HCl(37％水性)溶液(4mL)，接着加入SnCl2.二水合物(2.6g)。将混合物加热至85℃，历时1小时。然后将反应物用碳酸氢钠溶液中和，过滤，并且将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。剩余物经过硅胶快速柱色谱，使用二氯甲烷/甲醇洗脱，提供所需要的5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.33g)，为黄色固体。MS(ESI+)308.3[M+H]+)。
步骤C]N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺向5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.070g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入f-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(0.072g)。将溶液于60℃搅拌24小时。然后真空除去吡啶，并且将剩余物溶解于EtOAc/水，并且分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将挥发物真空除去，提供粗的剩余物。将粗物质通过快速柱色谱，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脱而纯化，提供所需要的N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺(0.024g)，为淡褐色固体。MS(ESI+)534.3[M+H]+)。
实施例1205-氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例119，使用5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-6-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
实施例1212，3-二氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例119，使用5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)518.0[M+H]+)。
实施例1223-氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例119，使用2-氯甲基-吡啶(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)463.1[M+H]+)。
实施例123N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例119，使用2-氯甲基-吡啶(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)501.4[M+H]+)。
实施例1242-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基]-甲基-乙酰胺部分A](5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯该化合物是类似于实施例1(步骤A)，使用肼基-乙酸乙酯.HCl而得到的，为橙色固体。MS(ESI-)264.1[M-H]-)。
部分B](5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酸向(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(0.24g)在THF(9mL)中的溶液中，加入2 N NaOH(水性)(1.8mL)。将反应混合物于环境温度搅拌30分钟。将反应混合物用2 N HCl(水性)酸化，并且用EtOAc萃取。蒸发有机相，提供所需要的粗的(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酸(0.146g)将其在没有进一步纯化下用于下一步骤。
部分C]N-甲基-2-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酰胺向粗的(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酸(0.14g)在DMF中的溶液中，加入TBTU(0.20g)，接着加入N，N-乙基二异丙胺(0.40mL)，并且在10分钟后，加入甲胺(0.32mL的2M溶液)。将反应物搅拌过夜，并且用2N HCl(水性)猝灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。剩余物经过硅胶快速柱色谱，提供所需要的N-甲基-2-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酰胺(0.040g)，为黄色固体。MS(ESI-)249.1([M-H]-)。
部分D和E]2-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基]-甲基-乙酰胺该化合物是类似于实施例1(步骤B和C)，使用3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)409.1[M+H]+)。
实施例1252，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺部分A]1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮向1-(3，4-二氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)而制备的)(0.2g)在DMF中的溶液中，加入NaH(0.019g)，并且将溶液搅拌1小时。然后，加入甲基碘(0.14g)，并且将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空蒸发，提供粗的橙色剩余物。粗剩余物经过硅胶快速柱色谱，提供所需要的1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.11g)，为黄色固体。MS(ESI-)318.1([M-H]-)。
部分B]12，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1(步骤B和C)，使用2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)534.2[M+Na]+)。
实施例1263-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例125，使用3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)478.3[M-H]-)。
实施例1272，3-二氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例119，使用2-氯甲基-吡啶(步骤A)和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)482.9[M+H]j+)。
实施例128N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，4-二氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)434.1[M+H]+)。
实施例129N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32(步骤B和C)，在步骤B中使用5-硝基-1-苯基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Combinatorial Chemistry and HighThroughput Screening 2003，6(5)，471-480制备)并且使用2，4-二氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)402.3[M+H]+)。
实施例130N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32(步骤B和C)，在步骤B中使用5-硝基-1-苯基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Combinatorial Chemistry and HighThroughputScreening 2003，6(5)，471-480制备)，并且使用3-氯-2-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)418.2[M+H]+)。
实施例131N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氰基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+-)423.0[M+H]+)。
实施例132丙-2-磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)364.1[M+H]+)。
实施例1333-氰基-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32(步骤B和C)，在步骤B中使用5-硝基-1-苯基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Combinatorial Chemistry and HighThroughput Screening 2003，6(5)，471-480制备)，并且使用3-氰基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)391.1[M+H]+)。
实施例1342，2，2-三氟-乙磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)2，2，2-三氟-乙磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)404.1[M+H]+)。
实施例135丙-2-磺酸(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而制备的，为淡米色固体。MS(ESI+)380.1[M+H]+)。
实施例136丙-2-磺酸[6-氯-1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例119，使用4-氯苄基溴和5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(步骤A)和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)414.3[M+H]+)。
实施例137N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-三氟-甲磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和三氟-甲磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)390.1[M+H]+)。
实施例138丙-2-磺酸(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3丙-2-4磺酰氯(步骤C)而得到的，为米色固体。MS(ESI+)312.1[M+H]+)。
实施例139丙-2-磺酸[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI+)382.3[M+H]+)。
实施例140
丙-2-磺酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步骤A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述制备)和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)314.0[M+H]+)。
实施例141N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-C-环丙基-甲磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和环丙基-甲磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)358.4([M+H]+)。
实施例A可以用常规方式制备含有如下成分的薄膜包衣片剂成分每片核式(I)化合物 10.0mg200.0mg微晶纤维素 23.5mg43.5mg乳糖水合物 60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg15.0mg淀粉羟乙酸钠12.5mg17.0mg硬脂酸镁1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素3.5mg 7.0mg聚乙二醇60000.8mg 1.6mg滑石1.3mg 2.6mg氧化铁(黄色)0.8mg 1.6mg二氧化钛0.8mg 1.6mg将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并挤压，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂成分 每个胶囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C注射液可以具有如下组成式(I)化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 适量至pH5.0注射液用水 加至1.0ml将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊胶囊内含物式(I)化合物 5.0mg黄蜡8.0mg氢化大豆油 8.0mg部分氢化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg胶囊内含物重量 165.0mg明胶胶囊明胶75.0mg甘油85％32.0mgKarion 83 8.0mg(干物质)二氧化钛0.4mg氧化铁黄1.1mg将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊式(I)化合物 50.0mg乳糖，细粉 1015.0mg微晶纤维素(AVICEL PH102)1400.0mg羧甲基纤维素钠 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸镁10.0mg调味添加剂 1.0mg将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中R1为氢、低级-烷基、芳基或芳基-低级-烷基；R2为芳基、芳基-低级-烷基、杂芳基、杂芳基-低级-烷基、环烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9；R3为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R4为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R5为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R6为氢或低级-烷基；R7为芳基、杂芳基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和环烷基；R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基；及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢、低级-烷基、芳基或芳基-低级-烷基；R2为芳基、芳基-低级-烷基、杂芳基、杂芳基-低级-烷基、环烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9；R3为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R4为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R5为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R6为氢或低级-烷基；R7为芳基、杂芳基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素和低级-烷氧基；R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基；及其药用盐。
3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R1为氢或低级-烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2为芳基-低级-烷基、杂芳基-低级-烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9，其中R8和R9如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2为芳基-低级-烷基或杂芳基-低级-烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2为苄基或吡啶基甲基，其中苄基可以任选地被1个或2个卤素所取代。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2为苄基，4-氟-苄基，4-氯-苄基，3，4-二氟-苄基或吡啶-2-基甲基。
9.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2为芳基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R3为氢。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R4为氢或卤素。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R4为氢，氟或氯。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R5为氢或卤素。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R5为氢。
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R6为氢。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R7为低级-烷基或芳基。
17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中R7为低级-烷基，苯基或萘基，其中苯基可以任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基、氟代-低级-烷氧基、二氧代-低级-亚烷基、卤素、氰基、苯氧基和5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基。
18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中R7为被1至2个取代基取代的苯基，所述的取代基选自低级-烷基、氟代-低级-烷基、卤素和氰基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R7为3-氯-2-甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、3-氰基-苯基、2，5-二氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基或2-氯-苯基。
20.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R7为氟代-低级-烷基或被环丙基取代的低级-烷基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R7为环丙基-甲基。
22.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其选自N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，萘-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-丙基-苯磺酰胺，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-苯氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺酰胺，N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-#N！-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-4-甲基-#N！-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氯-2，5-二甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-二氟甲氧基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，4-二氯-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，4-二氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氟-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，4-二氯-6-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺酰胺，(1-苄基-4-氯-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1 H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-二氟甲氧基-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，2，4-二氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，5-氯-2，4-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1 H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氯-2，5-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯--[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-5-甲基-苯磺酰胺，3，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4，5-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺，2，4，5-三氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，3-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，3-氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，2，3-二氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，5-氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基]-甲基-乙酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，和3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，及其药用盐。
23.根据权利要求1至22中任一项的化合物，其选自N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，以及3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1#H！-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，及其药用盐。
24.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其选自2，3-二氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺，2，4-二氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，3-氰基-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，2，2-三氟-乙磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸[6-氯-1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-三氟-甲磺酰胺，丙-2-磺酸(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，丙-2-磺酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，以及N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-C-环丙基-甲磺酰胺及其药用盐。
25.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其是N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-C-环丙基-甲磺酰胺及其药用盐。
26.一种用于制备根据权利要求1到25中任一项的化合物的方法，该方法包括式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应 其中R1至R7如权利要求1到25中任一项中所定义。
27.由权利要求26中所定义的方法制备的根据权利要求1到25中任一项的化合物。
28.包含根据权利要求1到19中任一项的化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。
29.用作治疗活性物质的根据权利要求1到25中任一项的化合物。
30.用作治疗活性物质的根据权利要求1到25中任一项的化合物，所述的治疗活性物质用于治疗和/或预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病。
31.一种用于治疗和/或预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1到25中任一项定义的化合物。
32.根据权利要求1到25中任一项的化合物用于治疗和/或预防治疗由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病的用途。
33.根据权利要求1到25中任一项的化合物用于治疗和/或预防治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病的用途。
34.根据权利要求1到25中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗和预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病。
35.根据权利要求1到25中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗和预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病。
36.如上所述的本发明。
全文摘要
式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中R
文档编号A61K31/416GK101027286SQ200580032268
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月21日 优先权日2004年9月29日
发明者库尔特·阿姆雷因, 蔡建平, 罗伯特·阿兰·小古德诺, 丹尼尔·洪齐格, 贝恩德·库恩, 亚历山大·迈韦格, 维尔纳·奈德哈特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及可用作11b-IISD1抑制剂的新型吲唑酮衍生物。
本发明具体涉及式(I)化合物 其中R1为氢、低级-烷基、芳基或芳基-低级-烷基；R2为芳基、芳基-低级-烷基、杂芳基、杂芳基-低级-烷基、环烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9；R3为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R4为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R5为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R6为氢或低级-烷基；R7为芳基、杂芳基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和环烷基；R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基；及其药用盐。
糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成分。糖皮质激素通过细胞内糖皮质激素受体起作用，并且在某些组织中，通过盐皮质激素受体起作用；所述两类受体都是核转录因子。糖皮质激素对靶组织的作用不仅依赖于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于决定糖皮质激素与活化形式的受体的接近程度的细胞内的酶。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD′s)催化主要的活泼的11-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们不活泼的11-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。
酶11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)使不活泼和活泼糖皮质激素互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中起主要作用，并且因此在靶组织中激活皮质类固醇受体。在F.Hoffmann-La Roche进行的最新研究中，使用基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛素抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。该研究揭示，肥胖个体中脂肪组织中的11β-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂肪细胞中11β-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(Masuzaki H.等，Science.2001 Dec 7；294(5549)2166-70.)。总之，这些数据非常强烈地表明了11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡的削弱及脂类参数中的重要作用。因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。
对人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过使用生胃酮获得的，生胃酮是同时抑制11β-HSD1和相关酶11β-HSD2的抗溃疡药。生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明抑制11β-HSD1可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。
11β-HSD1在包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑的许多组织中表达。其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与11β-HSD2比较)。组织中的11β-HSD1是均匀的，并且在纯化时是双向的，同时表现出11β-脱氢酶和11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。然而，当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11-酮形式再生活性糖皮质激素。这种糖皮质激素再生将有效增加细胞内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。正是这种升高的细胞皮质醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。
11β-HSD1的抑制应当不仅减轻典型的综合症-X/糖尿病相关症状，而且还减少和没有主要的副作用。非特异性抑制剂生胃酮的研究突出了开发特异性11β-HSD1抑制剂的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很难容忍的，并且导致血压升高。相反，11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因为11β-HSD1敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Dec 23；94(26)14924-9)。类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性肝脏酶的激活。另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明HSDl的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSDl抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)83-90；Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)481-90)、提高认知(Sandeep TC.等，Proc Natl AcadSci U S A.2004 Apr.27；101(17)6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的安全有效方法。
式I化合物及它们的药用盐和酯是新型的，并且具有有价值的药理学性能。特别是，它们是11b-HSD1抑制剂并且对相关的11β-HSD2酶具有选择性。因此，这种化合物是特异性11β-HSD1抑制剂，代表一种通过调节靶组织(肝、脂肪组织)中活性糖皮质激素皮质醇的局部浓度，以例如降低血糖水平和使2型糖尿病患者脂类参数正常的方法。
本发明的化合物可用于预防和/或治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。本发明的化合物还可用于预防和/或治疗高眼压、认知、早老性痴呆和/或神经退化。
本发明的目的是式I化合物和它们的上述盐本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备该化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐，所述化合物和盐用于预防和/或治疗疾病的用途，尤其是在代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗或预防中的用途，所述化合物和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。
本发明的化合物还可以与PPAR(α、γ、δ)激动剂、DHEA(脱氢表雄甾酮)、DPPIV抑制剂、胰岛素和/或脂酶抑制剂特别是orlistat组合。
除非另外指出，列出下面的定义，以举例说明和限定本文中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来表示由1至7个，优选1至4个碳原子组成的基团。
术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
术语″烷基″，单独地或与其它基团组合，表示1至20个碳原子的，优选1至16个碳原子的，更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。如下面所述的低级-烷基是优选的烷基。
术语“低级-烷基”，单独地或与其它基团组合，表示1至7个碳原子的，优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步由诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等之类的基团示例。低级-烷基可以任选地例如被OH、CN、卤素、低级-烷氧基或氨基羰基取代。优选未取代的低级-烷基。
术语“氟代-低级-烷基”表示被氟单或多取代的低级-烷基。氟代-低级-烷基的实例是例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“环烷基”表示3至10个碳原子的，优选3至6个碳原子的一价碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’为烷基。术语“低级-烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’为低级-烷基。
术语“氟代-低级-烷氧基”表示基团R”-O-，其中R”为氟代-低级-烷基。氟代-低级-烷氧基的实例是例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个同样或不同的烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起形成环，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
术语″亚烷基″表示1至20个碳原子的，优选1至16个碳原子的，更优选最多10个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。如下面所述的低级-亚烷基也是优选的亚烷基。术语″低级-亚烷基″表示1至7个，优选1至6个或3至6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。优选直链亚烷基或低级-亚烷基。
术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1至5个，优选1至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自低级-烷基，低级-烷氧基、卤素、羟基、CN、CF3、氨基、氨基羰基、羧基、NO2、二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)、低级-烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级-烷基羰基、低级-烷基羰氧基、低级-烷基羰基-NH、低级-烷氧基羰基、氟代-低级-烷基、氟代-低级-烷氧基、环烷基、苯基氧基和甲基-噁二唑基。优选的取代基是卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基和CN。
术语“杂芳基”表示芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含选自氮、氧和/或硫中的1、2或3个原子，如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、氧代-哒嗪基、嘧啶基、2-氧代-吡啶基、2-氧代-嘧啶基吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基。优选的杂芳基为吡啶基。杂芳基可以具有如上所述的与术语“芳基”有关的取代形式。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。这些药用盐的实例是式(I)的化合物与生理上相容的无机酸或有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，所述的有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语″药用盐″表示这样的盐。其中存在COOH基团的式(I)的化合物还可以与碱形成盐。这种盐的实例是碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这样的盐。优选通过酸的加成得到的盐。
还可以将式I的化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语药用盐也包括生理上可接受的溶剂化物。
详细地，本发明涉及式(I)的化合物 其中R1为氢、低级-烷基、芳基或芳基-低级-烷基；R2为芳基、芳基-低级-烷基、杂芳基、杂芳基-低级-烷基、环烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9；R3为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R4为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R5为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R6为氢或低级-烷基；R7为芳基、杂芳基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和环烷基；R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基；及其药用盐。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。本发明包含所有这些形式。优选的是式I的化合物。
优选的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中
R1为氢、低级-烷基、芳基或芳基-低级-烷基；R2为芳基、芳基-低级-烷基、杂芳基、杂芳基-低级-烷基、环烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9；R3为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R4为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R5为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R6为氢或低级-烷基；R7为芳基、杂芳基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素和低级-烷氧基；R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基；及其药用盐。
本发明一个优选实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R1为氢或低级-烷基，优选地，其中R1为氢。
本发明另一个优选的目的是式(I)的化合物，其中R2为芳基-低级-烷基、杂芳基-低级-烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH，CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9，其中R8和R9如上所定义。优选地，R2为芳基-低级-烷基或杂芳基-低级-烷基，更优选R2为苄基或吡啶基甲基，其中苄基可以任选地被1个或2个卤素所取代。特别优选的是那些化合物，其中R2为苄基、4-氟-苄基、4-氯-苄基、3，4-二氟-苄基或吡啶-2-基甲基。其它优选的化合物是那些化合物，其中R2为芳基，特别是苯基。
还优选的是式(I)的化合物，其中R3为氧。进一步优选的是根据式(I)的那些化合物，其中R4为氢或卤素，特别地，其中R4为氢，氟或氯。
本发明的另一个优选方面是式(I)的化合物，其中R5为氢或卤素，特别地，其中R5为氢。其它优选的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R6为氢。
在本发明再一个优选的实施方案中，R7为低级-烷基或芳基。特别优选的是那些化合物，其中R7为低级-烷基、苯基或萘基、其中苯基可以任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基、氟代-低级-烷氧基、二氧代-低级-亚烷基、卤素、氰基、苯氧基和5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基。更优选地，R7为被1至2个取代基取代的苯基，所述的取代基选自低级-烷基、氟代-低级-烷基、卤素和氰基，特别是3-氯-2-甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、3-氰基-苯基、2，5-二氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基或2-氯-苯基。其它优选的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R7为氟代-低级-烷基或被环丙基取代的低级-烷基，特别是其中R7为环丙基-甲基的那些化合物。
优选的式(I)的化合物的实例是选自下列中的那些化合物N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，萘-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氯-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-丙基-苯磺酰胺，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-苯氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺酰胺，N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-4-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氯-2，5-二甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-二氟甲氧基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，
3-氯-4-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，4-二氯-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，4-二氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氟-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，4-二氯-6-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺，
N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氧-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺酰胺，(1-苄基-4-氯-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-二氟甲氧基-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，2，4-二氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，5-氯-2，4-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氯-2，5-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯--[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-5-甲基-苯磺酰胺，3，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4，5-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺，
2，4，5-三氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，3-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，3-氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，2，3-二氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，5-氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基]-甲基-乙酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，以及3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，及其药用盐。
特别优选的式(I)的化合物的实例是选自下列中的那些化合物N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，
N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，以及3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，及其药用盐。
优选的(I)的化合物的其它实例是选自下列中的那些化合物2，3-二氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺，2，4-二氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，3-氰基-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，2，2-三氟-乙磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸[6-氯-1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-三氟-甲磺酰胺，丙-2-磺酸(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，
丙-2-磺酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，以及N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-C-环丙基-甲磺酰胺及其药用盐。
特别优选的式(I)的化合物的另一个实例是N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-C-环丙基-甲磺酰胺及其药用盐。
应当理解，可以将本发明的化合物在官能团处衍生，以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式(I)的母体化合物的生理可接受且易代谢的化合物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制备如上定义的化合物的方法，该方法包括式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应 其中R1至R7如上所定义。
这样的方法可以在本领域技术人员已知的条件下进行，例如，在碱如三乙胺或(4-二甲基氨基)-吡啶(DMAP)存在下，在溶剂如THF、乙醇、二氯甲烷DMF或DMSO中，或在作为溶剂的吡啶中，在加入或没有加入碱如三乙胺或DMAP的情况下，在室温或升高的温度。
本发明还涉及由如上所述的方法制备的如上所述的式(I)的化合物。
方法的一般描述可以以连续或集合的合成路线进行本发明式I化合物的制备。本发明的合成示于下而的方案中。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非有相反的指示，在所述方法的下面描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义。
通常，通过在本领域技术人员已知的各种条件下，用磺酰氯类磺酰化式IIa的适宜取代的5-氨基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(R6＝H)，可以容易得到类型I的化合物。这些条件的实例是-如在下面的方案1中所示的-例如，吡啶，在升高的温度，或THF，在回流条件下，在碱如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、三乙胺等存在下。所述的磺酰氯类是可商购的，或文献中已知的，或可以由以类似于本领域技术人员已知的程序获得的。
方案1 任选地，如此获得的其中R6＝H的式Ia的化合物通过下面的方法可以在磺酰胺氮处被进一步取代用碱如氢化钠、碳酸铯、碳酸钾等，在溶剂如DMF或THF类似物中处理，然后将得到的阴离子用烷基卤如甲基碘、乙基溴、苄基溴等烷基化，目的在于引入所需要的R6取代基。任选地，可以通过本领域技术人员已知的程序，通过式IIa化合物的烷基化引入R6。
式IIa的适宜取代的5-氨基-1，2-二氢-吲唑-3-酮类是文献中已知的，或者可以以类似于文献程序，由已知的原料，根据方案2制备-例如，通过式III的适宜官能化的2-氟苯甲酸与肼水合物在乙醇中缩合，并且在酸性条件下环化，接着用R2-X烷基化，以提供式IVa的化合物(R6＝H)，用R1-X任选烷基化(在热或碱性条件下，以类似于在Heterocycles 1997，45，129-36或J.Med.Chem.1991，34，1492-1503中所述的程序)，提供式IV的化合物，并且将硝基氢化(Schindler等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，1998，331，13-21)。
备选地，式II的适宜取代的5-氨基-1，2-二氢-吲唑-3-酮类可以根据下面的方法来制备根据通用方案3，通过式III的适宜官能化的2-氟苯甲酸与式V适宜取代的肼R1NHNH2在偶合剂存在下、在DMF中的一次操作缩合，接着用R1-X的任选烷基化(在热或碱性条件下，以类似于在Heterocycles 1997，45，129-36或J.Med.Chem.1991，34，1492-1503中所述的程序)，以及硝基的还原。其中R2＝芳基，杂芳基的式II的5-氨基-1，2-二氢-吲唑-3-酮类也可以以类似于Menon等，Combin.Chem.和High-Throughput Screen.2003，6，471-480来制备。式III的适宜取代的原料是可商购的，或文献中已知的，或者是以类似于文献程序，由已知的原料制备的。式V的相应取代的肼类是可商购的，或文献中已知的，类似于文献程序(如J.Org.Chem.1984，49，336-42；J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4或Bioorg.Med.Chem.2004，12，1357-1366)合成的。
方案2
如上所述，本发明的式(I)的化合物可以用作药剂，用于治疗和/或预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1(11bHSD1)有关的紊乱造成的疾病。这样的疾病的实例是代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。还可以将本发明的化合物用于预防和/或治疗高眼压、认知、早老性痴呆和/或神经退化。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1(11bHSD1)有关的紊乱造成的疾病的治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗活性物质。
本发明还涉及一种用于治疗和/或预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的方法，该方法包括给药有效量的如上定义的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防治疗由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病的用途，特别是用于治疗和/或预防治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的用途。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗和预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病，特别是用于治疗和预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。
II型糖尿病的预防和/或治疗是优选的适应症。
试验程序瞬时表达和部分纯化将编码人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表达载体pcDNA3(Stratagene)中。该构造(详见Alex Odermatt等；J Biol Chem.，1999，Vol.274，Issue 40，28762-28770)用于在使用lipofectamine的HEK293细胞(ATCC数CRL-1573，描述于Graham，F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬时表达该蛋白。转染48h后，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞两次。向1体积的细胞在PBS悬浮液中加入2体积的冰冷的溶胞缓冲液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。采用Potter均化器(20次振动)溶解细胞。将得到的匀浆用尖端超声波仪(10％输出；2×30秒)超声，并且通过低速离心(10min×9000g；4℃)清除。通过高速离心(60min×110′000g)收集微粒体部分。将得到的球丸再悬浮在储存缓冲液中(20mMTris pH7.5；1mM EDTA；10％甘油)，并且重复离心。将得到的含有微粒体部分的球丸再次置于储存缓冲液，分成等份在液氮中冷冻保存直至使用。
表达11β-HSD1的稳定细胞系的产生将用于瞬时表达人11β-HSD1的相同构造用于建立稳定表达该蛋白的细胞系。简言之，根据使用说明使用lipofectamine试剂(Gibco BRL)，用11β-HSD1构造转染(HEK293)细胞。转染2天后，引发遗传霉素选择(0.8mg/ml)，分离数个稳定克隆。将一个克隆进一步用于药理学表征。
微粒体试验由瞬时表达人11β-HSD1的HEK293细胞分离微粒体(详见上述)，将微粒体在试验缓冲液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM mgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中与不同浓度的测试物质一起温育。在37℃温育60分钟后，加热到80℃(5分钟)并且加入抑制剂生胃酮(1μM)停止试验。使用可商购的基于ELISA的皮质醇检测试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测定该试验中产生的皮质醇的量。抑制剂用IC50值表征，例如皮质醇的生成减少50％时的浓度。
细胞试验为了测量抑制剂在完整细胞中的作用，在96孔板上将稳定表达人11β-HSD1的HEK293细胞(见上)在DMEM中培养。向细胞加入第一抑制剂，60分钟后加入可的松。在5％CO2气氛中于37℃温育60分钟后，除去部分培养基，并且使用可商购的ELISA试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测量可的松向皮质醇的转化。
在使用本发明代表性化合物作为测试化合物的微粒体试验中获得的结果示于下表中
上述化合物的IC50值小于1000nM；优选化合物的IC50值小于100nM。更优选化合物的IC50值小于10nM。这些结果是采用上述试验获得的。
式I化合物及它们的药用盐和酯可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内服，如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)，经鼻给药(例如以鼻腔喷雾剂的形式)或者直肠给药(例如以栓剂的形式)。然而，还可以肠胃外实施给药，如肌内或静脉内给药(例如以注射液的形式)。
式I化合物及它们的药用盐和酯可以与药学上惰性的、无机或有机辅料一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这些辅料。
软明胶胶囊的合适辅料为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
制造溶液和糖浆的合适辅料为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射液的合适辅料为，例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油等。
栓剂的合适辅料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
根据本发明，式I化合物及它们的药用盐可以用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，并且特别是摄食障碍和肥胖。剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情形中，约0.1mg至20mg/kg体重、优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如，约300mg/人)的日剂量应当是适当的，该日剂量优选分成1-3个单独剂量，其可以例如由相同量组成。但是，当显示必须治疗时，很清楚可以超过如上给出的上限。
以下通过实施例举例说明本发明，这些实施例没有限制特性。
实施例实施例1N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺步骤A]1-苄基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮向2-氟-5-硝基苯甲酸(0.5g)在DMF(9mL)中的溶液中，加入TBTU(1.04g)，接着加入N-乙基二异丙胺(2.3mL)。10分钟后，加入苄基肼.2HCl(0.63g)。将反应混合物于环境温度搅拌22小时，并且将反应物倾倒在1N HCl水溶液上，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空蒸发。通过ISCO合并快速(combiflash)色谱纯化，提供纯的所需要的1-苄基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.26g)，为黄色固体。MS(ESI-)268.3([M-H]-)。
步骤B]5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮向1-苄基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.44g)在MeOH(50mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化剂(0.1g)，并且将反应混合物于环境温度、在使用气球的氢气气氛下搅拌4小时。此时之后，将反应混合物通过Celite过滤，将Celite用更多的EtOAc洗涤。将合并的有机溶液真空蒸发，提供所需要的5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.39g)，将其在没有进一步纯化的条件下用于下一反应。MS(ESI+)240.1([M+H]+)。
步骤C]N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺向5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.04g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.038g)。将溶液于60℃搅拌24小时。然后真空除去吡啶，并且将剩余物溶解于EtOAc/水中，并且分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将挥发物真空除去，提供粗的剩余物。将粗物质通过快速柱色谱，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脱而纯化，提供所需要的N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺(0.015g)，为淡黄色粉末。MS(ESI+)428.4([M+H]+)。
实施例2N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟-苯磺酰氯而得到的，为橙色固体。MS(ESI-)430.3([M-H]-)。
实施例3N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-(三氟甲基)苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI+)448.1([M+H]+)。
实施例4N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，4-二氯苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI-)446.1([M-H]-)。
实施例5萘-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和1-萘苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI-)428.4([M-H]-)。
实施例6N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-甲基苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI+)428.4([M+H]+)。
实施例7N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-甲氧基苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。
实施例8N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯而得到的，为褐色固体。MS(ESI-)460.1([M-H]-)。
实施例9N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2-三氟甲基苯磺酰氯而得到的，为白色固体。MS(ESI-)446.1([M-H]-)。
实施例10N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，4-二氟苯磺酰氯而得到的，为褐色固体。MS(ESI-)414.1([M-H]-)。
实施例11N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-丙基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-丙基苯磺酰氯而得到的，为淡黄色固体。
实施例122，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰氯而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)438.1([M+H]+)。
实施例13N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.040g)和4-氯-2，5-二甲基磺酰氯而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)442.1([M+H]+)。
实施例14N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-三氟甲基-4-氯苯磺酰氯而得到的，为白色固体。MS(ESI+)482.3([M+H]+)。
实施例15N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)464.4([M-H]-)。
实施例16N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)480.3[M-H]-)。
实施例17N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-苯氧基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-苯氧基-苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)470.3[M-H]-)。
实施例18N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)460.4[M-H]-)。
实施例19N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)4 12.1[M-H]-)。
实施例20N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-甲氧基-苯磺酰氯而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)408.0[M-H]-)。
实施例21N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-(二氟甲氧基)-苯磺酰氯而得到的，为无色固体。MS(ESI-)444.1[M-H]-)。
实施例22N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3，5-双三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)514.3[M-H]-)。
实施例23丙-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该化合物是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)344.3[M-H]-)。
实施例24N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺酰胺向0℃的NaH(0.005g的60％在矿物油中的分散液)在DMF(2mL)中的溶液中，滴加入在DMF(1mL)中的N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺。15分钟后，加入MeI(0.017g)，并且将反应混合物温热至环境温度。将反应用水猝灭，并且用EtOAc稀释。进行相分离，并且将水相用更多的EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。经过硅胶快速柱色谱(EtOAc/正庚烷)，提供所需要的N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺酰胺，为灰白色固体(13mg)。MS(ESI+)442.4[M+H]+)。
实施例25N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺步骤A]1-烯丙基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮将5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104制备)(9.36g)悬浮于40ml水和57.5ml 1N KOH中。以一份加入烯丙溴(6.32g)。将混合物于75-80℃搅拌1.5小时。然后加入NaOH(15％，5mL)和烯丙溴(1g)。将反应混合物再搅拌30分钟。将混合物用3N HCl于＜10℃中和，并且过滤。将固体用水洗涤，并且干燥。然后将固体悬浮于10ml乙酸乙酯中，并且于环境温度搅拌3小时，然后过滤并且干燥，提供所需要的1-烯丙基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(7.63g)，为黄色固体。
步骤B]5-氨基-1-丙基-1，2-二氢-吲唑-3-酮将1-烯丙基-5-硝基吲唑酮(1.42g)和Pd/C(10％，250mg)悬浮于MeOH(50mL)中，并且在RT氢化(氢气球)4-5h(或过夜)。在过滤并且除去MeOH后，将固体真空干燥，提供所需要的5-氨基-1-丙基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(1.2g)，为粗油。该物质在没有任何进一步纯化的条件下用于下一反应。
步骤C]N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该物质是类似于实施例1，使用5-氨基-1-丙基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺酰氯而得到的。
实施例262，3-二氯-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该物质是类似于实施例25，使用5-氨基-1-丙基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺酰氯而得到的。
实施例273-氯-4-氟-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该物质是类似于实施例25，使用5-氨基-1-丙基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟-苯磺酰氯而得到的。
实施例283-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用苯乙基肼(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI+)442.3[M+H]+)。
实施例293-氯-4-甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用苯乙基肼(步骤A)和3-氯-4-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)442.3[M+H]+)。
实施例304-氯-2，5-二甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用苯乙基肼(步骤A)和4-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)456.4[M+H]+)。
实施例31N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用苯乙基肼(步骤A)和3-三氟甲基磺酰氯(步骤C)而得到的，为红色固体。MS(ESI+)462.1[M+H]+)。
实施例32N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺步骤A]1-异丁基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮向2-氟-5-硝基苯甲酸(1.5g)在DMF(50mL)中的溶液中，加入EDCI.HCl(1.71g)，接着加入N-乙基二异丙胺(5.51mL)。10分钟后，加入异丁基肼.对甲苯磺酸盐(2.32g)。将反应混合物于环境温度搅拌22小时，并且将反应倾倒在1N HCl水溶液上，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。通过ISCO合并快速色谱纯化，提供纯的所需要的1-异丁基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.9g)，为黄色固体。MS(ESI-)234.1([M-H]-)。
步骤B]5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮向1-异丁基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.9g)在MeOH(50mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化剂(0.3g)，并且将反应混合物于40℃、在使用气球的氢气氛下搅拌1小时。此时之后，将反应混合物通过Celite过滤，将Celite用更多的EtOAc洗涤。将合并的有机溶液真空蒸发，提供所需要的5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.6g)，将其在没有进一步纯化的条件下用于下一反应。MS(ESI+)206.1([M+H]+)。
步骤C]N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺向5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.04g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-三氟甲基苯磺酰氯(0.041g)。将溶液于60℃搅拌24小时。然后真空除去吡啶，并且将剩余物溶解于EtOAc/水，并且分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将挥发物真空除去，提供粗的剩余物。将粗物质通过快速柱色谱，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脱而纯化，提供所需要的N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺(0.015g)，为淡黄色粉末。MS(ESI+)414.4[M+H]+)。
实施例333-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)394.1[M+H]+)。
实施例343-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)394.1[M+H]+)。
实施例353-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氯-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氰基-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)371.1[M+H]+)。
实施例363-二氟甲氧基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢--吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-二氟甲氧基-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)412.4[M+H]+)。
实施例374-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-氰基-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)371.1[M+H]+)。
实施例384-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)432.4[M+H]+)。
实施例393-氯-4-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)398.1[M+H]+)。
实施例402，4-二氯-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，4-二甲基-5-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为橙色固体。MS(ESI+)428.3[M+H]+)。
实施例413-氯-N-(1-乙基-3-氧代-2，3-二氧-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用乙基肼.草酸盐(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI+)366.0[M+H]+)。
实施例423-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用环丙基甲基-肼(步骤A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述制备)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI+)392.0[M+H]+)。
实施例433-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用环丙基甲基-肼(步骤A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述制备)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为粉红色固体。MS(ESI+)396.3 [M+H]+)。
实施例44(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用环丙基甲基-肼(步骤A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述制备)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI+)430.4[M+H]+)。
实施例453-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用环丙基甲基-肼(步骤A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述制备)和3-氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为橙色固体。MS(ESI+)378.3[M+H]+)。
实施例462，4-二氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用环丙基甲基-肼(步骤A)(如J.Am.Chem.Soc.1986，108，7981-4中所述制备)和2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为橙色固体。MS(ESI+)426.1[M+H]+)。
实施例473-氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步骤A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述制备)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)396.3[M+H]+)。
实施例484-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步骤A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述制备)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)434.3[M+H]+)。
实施例493-氯-4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步骤A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述制备)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)400.3[M+H]+)。
实施例502，4-二氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步骤A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述制备)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)430.3[M+H]+)。
实施例513-氯-2-甲基-N-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2，2，2-三氟-乙基)-肼(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为红色固体。MS(ESI+)420.3[M+H]+)。
实施例524-氟-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2，2，2-三氟-乙基)-肼(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为褐色固体。MS(ESI+)458.4[M+H]+)。
实施例534-氟-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步骤A)(类似于J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述的实施例制备)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)467.4[M+H]+)。
实施例542，4-二氯-6-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步骤A)(类似于J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述的实施例制备)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)463.3[M+H]+)。
实施例553-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步骤A)(类似于J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述的实施例制备)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)429.4[M+H]+)。
实施例564-氟-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用吡啶-2-基甲基-肼(步骤A)(如Bioorg.Med.Chem.2004，12，1357-1366中所述制备)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)448.3[M+H]+)。
实施例57N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
实施例58N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)498.0[M-H]-)。
实施例59N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)460.0[M-H]-)。
实施例60N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，3-二氯-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)480.1[M-H]-)。
实施例61N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氰基-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)437.0[M-H]-)。
实施例62N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)446.1[M-H]-)。
实施例63N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和4-氯-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)514.3[M-H]-)。
实施例64N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和4-氯-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)478.0[M-H]-)。
实施例65
N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)480.0[M-H]-)。
实施例66N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-三氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)496.4[M-H]-)。
实施例67N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，5-二氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI-)447.9[M-H]-)。
实施例68N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，4-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
实施例69N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-2-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为黄色固体。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
实施例70N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI-)480.0[M-H]-)。
实施例71N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-6-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为褐色固体。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
实施例72N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2-氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)446.1[M-H]-)。
实施例73(1-苄基-4-氯-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2-氯-6-氟-3-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)460.1[M-H]-)。
实施例74N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)484.5[M+H]+)。
实施例75N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
实施例76N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，4-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)464.1[M-H]-)。
实施例77N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-2-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)447.9[M-H]-)。
实施例78N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氯-6-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)447.9[M-H]-)。
实施例79N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-三氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
实施例803-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺步骤A]1-(4-氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮将5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Org.Synth.1 949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104制备)(0.7g)悬浮于1 N NaOH(4.2mL)中，并且于75℃搅拌10分钟。然后，在2小时内滴加4-氟苄基溴(0.48mL)。。将反应搅拌过夜，并且在冰浴中冷却的同时，用2N HCl(水性)溶液猝灭。将沉淀物通过过滤收集，并且将粗固体通过快速柱色谱或通过与乙醚一起研磨而纯化，得到纯的1-(4-氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮。MS(ESI-)286.1[M-H]-)。
步骤B]5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮向1-(4-氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.81g)在MeOH(100mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化剂(0.1g)，并且将反应混合物于40℃、在使用气球的氢气氛下搅拌3小时。此时之后，将反应混合物通过Celite过滤，将Celite用更多的EtOAc洗涤。将合并的有机溶液真空蒸发，提供所需要的5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.617g)，将其在没有进一步纯化的条件下用于下一反应。MS(ESI+)258.3([M+H]+)。
步骤C]3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺向5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.100g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-氯苯磺酰氯(0.082g)。将溶液于60℃搅拌24小时。然后真空除去吡啶，并且将剩余物溶解于EtOAc/水，并且分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将挥发物真空除去，提供粗的剩余物。将粗物质通过快速柱色谱，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脱而纯化，提供所需要的3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺(0.087 g)，为褐色固体。MS(ESI+)432.4[M+H]+)。
实施例813-二氟甲氧基-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-二氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)464.4[M+H]+)。
实施例824-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)482.3[M-H]-)。
实施例832，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)456.5[M-H]-)。
实施例842，4-二氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)480.4[M+H]+)。
实施例855-氯-2，4-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4，6-二氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+) 468.4[M+H]+)。
实施例864-氯-2，5-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和4-氯-2，5-二氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)468.4[M+H]+)。
实施例873-氯--[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)446.0[M+H]+)。
实施例883-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氰基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)423.1[M+H]+)。
实施例89萘-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和1-萘磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)448.3[M+H]+)。
实施例903-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用5-氨基-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色泡沫。MS(ESI+)449.9[M+H]+)。
实施例913-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)464.3[M+H]+)。
实施例923-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)468.4[M+H]+)。
实施例93[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)502.1[M+H]+)。
实施例943-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为橙色固体。MS(ESI+)450.3[M+H]+)。
实施例95[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-三氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
实施例962，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-5-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和2，4-二氯-5-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)498.4[M+H]+)。
实施例973，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3，4-二氯-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)484.4[M+H]+)。
实施例984，5-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3，4-二氯-6-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)502.1[M+H]+)。
实施例992，4，5-三氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3，4，6-三氯-苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)520.3[M+H]+)。
实施例100
2，3-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)484.4[M+H]+)。
实施例1012，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
实施例1023-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用2，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为粉红色固体。MS(ESI+)468.4[M+H]+)。
实施例103N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用2，4-二氟苄基溴(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)502.1[M+H]+)。
实施例1043-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例80，使用2，4-二氟苄基溴(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)464.3[M+H]+)。
实施例105N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺步骤A]1-(4-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮该化合物是类似于实施例77中的步骤A，使用5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104制备)和4-氯苄基溴而得到的，提供所需要的1-(4-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮，为褐色固体。MS(ESI-)302.3[M-H]-)。
步骤B]5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮向1-(4-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.45g)中，加入HCl(37％水性)溶液(5mL)，接着加入SnCl2.二水合物(1.9g)。将混合物于85℃加热1小时。然后，将反应物用碳酸氢钠溶液中和，过滤，并且用EtOAc萃取滤液。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。剩余物经过硅胶快速柱色谱，使用二氯甲烷/甲醇洗脱，提供所需要的5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.31g)，为深褐色固体。MS(ESI+)274.4[M+H]+)。
步骤C]N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例77中的步骤C，使用4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
实施例1063-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)462.1[M+H]+)。
实施例1072，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
实施例108萘-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例105，使用5-氨基-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和1-萘磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)464.1[M+H]+)。
实施例1093-氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)480.4[M+H]+)。
实施例110萘-1-磺酸[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和1-萘磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)482.4[M+H]+)。
实施例1112，3-二氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)500.1[M+H]+)。
实施例112N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI-)516.2[M-H]-)。
实施例113N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和3-二氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI-)496.3[M-H]-)。
实施例114N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例105，使用2-氯-4-氟苄基溴(步骤A)和3-三氟甲氧基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI-)514.3[M-H]-)。
实施例1153-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺步骤A]3-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈将5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104制备)(0.6g)悬浮于水(8mL)中，并且将2N K2CO3(水性)(1.8g)加入到烧瓶中，将混合物加热至50℃，历时10分钟。然后滴加丙烯腈(0.24mL)。将反应物搅拌过夜，并且在冰浴中冷却的同时，用2 N HCl(水性)溶液猝灭。将水相用EtOAc萃取，并且将合并相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。经过硅胶柱快速色谱(用EtOAc，正庚烷，3％AcOH洗脱)，提供所需要的3-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈，为白色固体。MS(ESI+233.3[M+H]+)。
步骤B]3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈向3-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈(0.521g)在MeOH(50mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％)催化剂(0.13g)，并且将反应混合物于环境温度、在使用气球的氢气氛下搅拌20小时。此时之后，将反应混合物通过Celite过滤，将Celite用更多的EtOAc洗涤。将合并的有机溶液真空蒸发，提供所需要的3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈(0.45g)，将其在没有进一步纯化的条件下用于下一反应。MS(ESI+)203.4([M+H]+)。
步骤C]3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺向3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈(0.08g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.089g)。将溶液于60℃搅拌24小时。然后真空除去吡啶，并且将剩余物溶解于EtOAc/水，并且分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将挥发物真空除去，提供粗的剩余物。将粗物质通过快速柱色谱，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脱而纯化，提供所需要的3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺(0.087g)，为淡褐色固体。MS(ESI+)391.0[M+H]+)。
实施例116N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基苯磺酰胺该化合物是类似于实施例115，使用3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)429.5[M+H]+)。
实施例1172，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例115，使用3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈和2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI+)425.3[M+H]+)。
实施例1183-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例115，使用3-(5-氨基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-丙腈和3-氯-4-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡红色固体。MS(ESI+)395.3[M+H]+)。
实施例119N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺步骤A]6-氯-1-(2-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮将6-氯-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(类似于Org.Synth.1949，29，54或Chem Ber.1942，75，1104，由4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，通过两个步骤制备)(0.6g)悬浮于水(5mL)中，并且将2N K2CO3(水性)(1g)加入到烧瓶中，将混合物加热至50℃，历时10分钟。然后，滴加入2-氯苄基溴(0.40g。将反应物搅拌过夜，并且在冰浴冷却的同时，用2 N HCl(水性)中和。将沉淀物通过过滤收集，并且与二乙醚一起研磨，提供纯的所需要的6-氯-1-(2-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮，为褐色固体。MS(ESI-336.3[M-H]-)。
步骤B]5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮向6-氯-1-(2-氯-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.49g)中，加入HCl(37％水性)溶液(4mL)，接着加入SnCl2.二水合物(2.6g)。将混合物加热至85℃，历时1小时。然后将反应物用碳酸氢钠溶液中和，过滤，并且将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。剩余物经过硅胶快速柱色谱，使用二氯甲烷/甲醇洗脱，提供所需要的5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.33g)，为黄色固体。MS(ESI+)308.3[M+H]+)。
步骤C]N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺向5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.070g)在吡啶(1mL)中的溶液中，一次加入f-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(0.072g)。将溶液于60℃搅拌24小时。然后真空除去吡啶，并且将剩余物溶解于EtOAc/水，并且分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将挥发物真空除去，提供粗的剩余物。将粗物质通过快速柱色谱，使用EtOAc/正庚烷/1％AcOH)洗脱而纯化，提供所需要的N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺(0.024g)，为淡褐色固体。MS(ESI+)534.3[M+H]+)。
实施例1205-氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例119，使用5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3-氯-6-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)500.3[M+H]+)。
实施例1212，3-二氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例119，使用5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)518.0[M+H]+)。
实施例1223-氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例119，使用2-氯甲基-吡啶(步骤A)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)463.1[M+H]+)。
实施例123N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例119，使用2-氯甲基-吡啶(步骤A)和4-氟-3-三氟甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)501.4[M+H]+)。
实施例1242-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基]-甲基-乙酰胺部分A](5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯该化合物是类似于实施例1(步骤A)，使用肼基-乙酸乙酯.HCl而得到的，为橙色固体。MS(ESI-)264.1[M-H]-)。
部分B](5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酸向(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(0.24g)在THF(9mL)中的溶液中，加入2 N NaOH(水性)(1.8mL)。将反应混合物于环境温度搅拌30分钟。将反应混合物用2 N HCl(水性)酸化，并且用EtOAc萃取。蒸发有机相，提供所需要的粗的(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酸(0.146g)将其在没有进一步纯化下用于下一步骤。
部分C]N-甲基-2-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酰胺向粗的(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酸(0.14g)在DMF中的溶液中，加入TBTU(0.20g)，接着加入N，N-乙基二异丙胺(0.40mL)，并且在10分钟后，加入甲胺(0.32mL的2M溶液)。将反应物搅拌过夜，并且用2N HCl(水性)猝灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。剩余物经过硅胶快速柱色谱，提供所需要的N-甲基-2-(5-硝基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基)-乙酰胺(0.040g)，为黄色固体。MS(ESI-)249.1([M-H]-)。
部分D和E]2-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基]-甲基-乙酰胺该化合物是类似于实施例1(步骤B和C)，使用3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为灰白色固体。MS(ESI+)409.1[M+H]+)。
实施例1252，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺部分A]1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮向1-(3，4-二氟-苄基)-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)而制备的)(0.2g)在DMF中的溶液中，加入NaH(0.019g)，并且将溶液搅拌1小时。然后，加入甲基碘(0.14g)，并且将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空蒸发，提供粗的橙色剩余物。粗剩余物经过硅胶快速柱色谱，提供所需要的1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-5-硝基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(0.11g)，为黄色固体。MS(ESI-)318.1([M-H]-)。
部分B]12，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例1(步骤B和C)，使用2，4-二氯-6-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI+)534.2[M+Na]+)。
实施例1263-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例125，使用3-氯-2-甲基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为白色固体。MS(ESI-)478.3[M-H]-)。
实施例1272，3-二氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例119，使用2-氯甲基-吡啶(步骤A)和2，3-二氯苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)482.9[M+H]j+)。
实施例128N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和2，4-二氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)434.1[M+H]+)。
实施例129N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32(步骤B和C)，在步骤B中使用5-硝基-1-苯基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Combinatorial Chemistry and HighThroughput Screening 2003，6(5)，471-480制备)并且使用2，4-二氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)402.3[M+H]+)。
实施例130N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32(步骤B和C)，在步骤B中使用5-硝基-1-苯基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Combinatorial Chemistry and HighThroughputScreening 2003，6(5)，471-480制备)，并且使用3-氯-2-氟苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)418.2[M+H]+)。
实施例131N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3-氰基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+-)423.0[M+H]+)。
实施例132丙-2-磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)364.1[M+H]+)。
实施例1333-氰基-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺该化合物是类似于实施例32(步骤B和C)，在步骤B中使用5-硝基-1-苯基-1，2-二氢-吲唑-3-酮(根据Combinatorial Chemistry and HighThroughput Screening 2003，6(5)，471-480制备)，并且使用3-氰基苯磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)391.1[M+H]+)。
实施例1342，2，2-三氟-乙磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)2，2，2-三氟-乙磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)404.1[M+H]+)。
实施例135丙-2-磺酸(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该化合物是类似于实施例32，使用4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而制备的，为淡米色固体。MS(ESI+)380.1[M+H]+)。
实施例136丙-2-磺酸[6-氯-1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例119，使用4-氯苄基溴和5-氨基-6-氯-1-(2-氯-苄基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮(步骤A)和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)414.3[M+H]+)。
实施例137N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-三氟-甲磺酰胺该化合物是类似于实施例32，使用2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸，苄基肼.2HCl(步骤A)和三氟-甲磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)390.1[M+H]+)。
实施例138丙-2-磺酸(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺该化合物是类似于实施例32，使用5-氨基-1-异丁基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和3丙-2-4磺酰氯(步骤C)而得到的，为米色固体。MS(ESI+)312.1[M+H]+)。
实施例139丙-2-磺酸[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例80，使用3，4-二氟苄基溴(步骤A)和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡黄色固体。MS(ESI+)382.3[M+H]+)。
实施例140
丙-2-磺酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺该化合物是类似于实施例32，使用(2-甲氧基-乙基)-肼(步骤A)(如J.Org.Chem.1984，49，336-42中所述制备)和3丙-2-磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)314.0[M+H]+)。
实施例141N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-C-环丙基-甲磺酰胺该化合物是类似于实施例1，使用5-氨基-1-苄基-1，2-二氢-吲唑-3-酮和环丙基-甲磺酰氯(步骤C)而得到的，为淡褐色固体。MS(ESI+)358.4([M+H]+)。
实施例A可以用常规方式制备含有如下成分的薄膜包衣片剂成分每片核式(I)化合物 10.0mg200.0mg微晶纤维素 23.5mg43.5mg乳糖水合物 60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg15.0mg淀粉羟乙酸钠12.5mg17.0mg硬脂酸镁1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素3.5mg 7.0mg聚乙二醇60000.8mg 1.6mg滑石1.3mg 2.6mg氧化铁(黄色)0.8mg 1.6mg二氧化钛0.8mg 1.6mg将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并挤压，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂成分 每个胶囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C注射液可以具有如下组成式(I)化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 适量至pH5.0注射液用水 加至1.0ml将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊胶囊内含物式(I)化合物 5.0mg黄蜡8.0mg氢化大豆油 8.0mg部分氢化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg胶囊内含物重量 165.0mg明胶胶囊明胶75.0mg甘油85％32.0mgKarion 83 8.0mg(干物质)二氧化钛0.4mg氧化铁黄1.1mg将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊式(I)化合物 50.0mg乳糖，细粉 1015.0mg微晶纤维素(AVICEL PH102)1400.0mg羧甲基纤维素钠 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸镁10.0mg调味添加剂 1.0mg将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中R1为氢、低级-烷基、芳基或芳基-低级-烷基；R2为芳基、芳基-低级-烷基、杂芳基、杂芳基-低级-烷基、环烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9；R3为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R4为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R5为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R6为氢或低级-烷基；R7为芳基、杂芳基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和环烷基；R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基；及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢、低级-烷基、芳基或芳基-低级-烷基；R2为芳基、芳基-低级-烷基、杂芳基、杂芳基-低级-烷基、环烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9；R3为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R4为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R5为氢、卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；R6为氢或低级-烷基；R7为芳基、杂芳基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素和低级-烷氧基；R8和R9彼此独立地选自氢和低级-烷基；及其药用盐。
3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R1为氢或低级-烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2为芳基-低级-烷基、杂芳基-低级-烷基、环烷基-低级-烷基、氟代-低级-烷基或低级-烷基，所述的低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自OH、CN、卤素、低级-烷氧基和C(O)NR8R9，其中R8和R9如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2为芳基-低级-烷基或杂芳基-低级-烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2为苄基或吡啶基甲基，其中苄基可以任选地被1个或2个卤素所取代。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2为苄基，4-氟-苄基，4-氯-苄基，3，4-二氟-苄基或吡啶-2-基甲基。
9.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2为芳基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R3为氢。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R4为氢或卤素。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R4为氢，氟或氯。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R5为氢或卤素。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R5为氢。
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R6为氢。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R7为低级-烷基或芳基。
17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中R7为低级-烷基，苯基或萘基，其中苯基可以任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级-烷基、氟代-低级-烷基、低级-烷氧基、氟代-低级-烷氧基、二氧代-低级-亚烷基、卤素、氰基、苯氧基和5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基。
18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中R7为被1至2个取代基取代的苯基，所述的取代基选自低级-烷基、氟代-低级-烷基、卤素和氰基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R7为3-氯-2-甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、3-氰基-苯基、2，5-二氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基或2-氯-苯基。
20.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R7为氟代-低级-烷基或被环丙基取代的低级-烷基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R7为环丙基-甲基。
22.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其选自N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，萘-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-丙基-苯磺酰胺，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-苯氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-N-二甲基-苯磺酰胺，N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-N-(3-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-#N！-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-4-甲基-#N！-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氯-2，5-二甲基-N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(3-氧代-1-苯乙基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-二氟甲氧基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氰基-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-N-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，4-二氯-(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-(1-乙基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，4-二氯-(1-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-5-甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氟-[3-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，4-二氯-6-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-4-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺酰胺，(1-苄基-4-氯-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1 H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-二氟甲氧基-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，2，4-二氯-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，5-氯-2，4-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1 H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4-氯-2，5-二氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯--[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-5-甲基-苯磺酰胺，3，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，4，5-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺，2，4，5-三氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，3-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，3-氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，2，3-二氯-N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氯-4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，5-氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-氟-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[6-氯-1-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-苯磺酰胺，N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，2-[5-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-1-基]-甲基-乙酰胺，2，4-二氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-6-甲基-苯磺酰胺，和3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，及其药用盐。
23.根据权利要求1至22中任一项的化合物，其选自N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2-氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-5-氯-2-氟-苯磺酰胺，N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺，3-氰基-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺，3-氯-4-氟-N-[1-(4-氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-苯磺酰胺，3-氯-[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-吲唑-5-基]-2-甲基-苯磺酰胺，N-[1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰胺，以及3-氯-2-甲基-N-(3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1#H！-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，及其药用盐。
24.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其选自2，3-二氯-N-(6-氯-3-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-2，4-二氟-苯磺酰胺，2，4-二氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，3-氯-2-氟-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-3-氰基-苯磺酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，3-氰基-N-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-苯磺酰胺，2，2，2-三氟-乙磺酸(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸(1-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸[6-氯-1-(4-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，N-(1-苄基-6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-三氟-甲磺酰胺，丙-2-磺酸(1-异丁基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-酰胺，丙-2-磺酸[1-(3，4-二氟-苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，丙-2-磺酸[1-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基]-酰胺，以及N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-C-环丙基-甲磺酰胺及其药用盐。
25.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其是N-(1-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-5-基)-C-环丙基-甲磺酰胺及其药用盐。
26.一种用于制备根据权利要求1到25中任一项的化合物的方法，该方法包括式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应 其中R1至R7如权利要求1到25中任一项中所定义。
27.由权利要求26中所定义的方法制备的根据权利要求1到25中任一项的化合物。
28.包含根据权利要求1到19中任一项的化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。
29.用作治疗活性物质的根据权利要求1到25中任一项的化合物。
30.用作治疗活性物质的根据权利要求1到25中任一项的化合物，所述的治疗活性物质用于治疗和/或预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病。
31.一种用于治疗和/或预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1到25中任一项定义的化合物。
32.根据权利要求1到25中任一项的化合物用于治疗和/或预防治疗由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病的用途。
33.根据权利要求1到25中任一项的化合物用于治疗和/或预防治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病的用途。
34.根据权利要求1到25中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗和预防由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1有关的紊乱造成的疾病。
35.根据权利要求1到25中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗和预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病。
36.如上所述的本发明。
全文摘要
式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中R
文档编号A61K31/416GK101027286SQ200580032268
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月21日 优先权日2004年9月29日
发明者库尔特·阿姆雷因, 蔡建平, 罗伯特·阿兰·小古德诺, 丹尼尔·洪齐格, 贝恩德·库恩, 亚历山大·迈韦格, 维尔纳·奈德哈特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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