Hsp90抑制剂的制作方法
专利名称：Hsp90抑制剂的制作方法
发明概述本发明涉及使用苯并咪唑酮衍生物治疗增殖性疾病的方法、用于治疗所述疾病的包含苯并咪唑酮衍生物的药物制剂，或苯并咪唑酮衍生物在制备治疗所述疾病的药物组合物中的用途。本发明还涉及新的苯并咪唑酮衍生物、包含这些苯并咪唑酮衍生物的药物制剂、制备新的苯并咪唑酮衍生物和药物制剂的方法和用于制备苯并咪唑酮衍生物的新中间体化合物。
背景技术：
Hsp90家族的侣伴蛋白由4个已知的成员组成在胞质溶胶中的Hsp90α和Hsp90β、在内质网中的grp94和在线粒体中的trap-1。Hsp90为变性或“未折叠”蛋白的ATP-依赖性重折叠和牵涉于细胞对胞外因子的生长应答中的各种关键蛋白的构象成熟所需的高丰度细胞侣伴蛋白。这些称作client蛋白的蛋白质包括类固醇受体以及各种蛋白激酶。Hsp90是真核细胞存活所必需的并且在许多肿瘤中超表达。癌细胞似乎对Hsp90 ATP酶活性的瞬时抑制敏感，从而提示Hsp90抑制剂可能具有作为新抗癌药的潜能。每个Hsp90家族成员均在其N-末端结构域上带有保守的ATP-结合位点，其可见于少数其他ATP-结合蛋白。Hsp90经与各种共-侣伴蛋白发生相互作用，弱的Hsp90 ATP酶活性被刺激。几种天然化合物如格尔德霉素或根赤壳菌素结合于Hsp90的ATP-结合位点上，从而抑制其ATP酶活性。在细胞系统和体内中，这些药物经与Hsp90结合，防止client蛋白折叠，然后使它们在蛋白酶体中降解。一种格尔德霉素衍生物17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)目前正在几个机构中处于I期临床试验中。17-AAG的初期临床经验已经提供了初步证据，即在临床前系统中与活性相关的药物浓度可以在人体中以可耐受的毒性获得，并且提供了在至少某些替代物和肿瘤区域中靶向调节的早期证据。17-AAG的剂量限制毒性是肝毒性。17-AAG的溶解性差使得它难以配制/施用并且其合成也是困难的(一般通过发酵获得)。因此，在临床上需要具有良好物理化学特性并且可能具有更高度特异性的合成化合物(17-AAG抑制所有这4种Hsp90共生同源物(paralogs))。
始终需要提供可以抑制Hsp90且由此触发增殖细胞的编程性细胞死亡的新化合物类型。
目前我们已经发现苯并咪唑酮残基还可以用作设计作为Hsp90抑制剂的化合物的模板。
本发明的一般描述已经令人意外地发现本文所述类型的苯并咪唑酮化合物、尤其是属于该类的新化合物具有特别作为Hsp90抑制剂的药学上有利的特性。
发明详述本发明涉及式(I)的苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾病、尤其是依赖于Hsp90活性的那些疾病或在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途；使用式(I)化合物治疗所述疾病的方法；用于治疗所述疾病的包含式(I)化合物的药物制剂；用于治疗所述疾病的式(I)化合物， 其中R1为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基；R2为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基、羧基、COR5、SO2R5、CX2R5、CXHR5、CH2R5、CHR5R6、CR5(R6)2、C(R5)2R6；R3为H、取代或未被取代的低级烷基、卤素、-SO2NH2或 R4为H或羟基；R5为低级烷基；-(CH2)n-NR62；-YR6；-Y(CH2)m-NR62； n为1或2；m为2或3；X为卤素；Y1为亚烷基、O、S或N；Y2和Y3各自独立为亚甲基、O或NR′；R6为H、低级烷基、环烷基、杂环、稠合环烷基、稠合杂环或NR9R10与N原子共同形成杂环，形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；如上所述的环烷基、尤其是C3-C6环烷基、低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)、氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基或N-羟基脒基-低级烷基如-甲基；R7为低级烷基、卤素、低级烷氧基或-Y1-(CH2)p-N(R8)(H)；p为1-3；R8为H或低级烷基。
本发明的优选实施方案涉及式(IA)的苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基；R2为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基、羧基、COR5、SO2R5、CX2R5、CXHR5、CH2R5、CHR5R6、CR5(R6)2、C(R5)2R6；R3为H、取代或未被取代的低级烷基、卤素、-SO2NH2或 R5为低级烷基；-(CH2)n-NR62；-YR6；-Y(CH2)m-NR62； n为1或2；m为2或3；X为卤素；Y1为亚烷基、O、S或N；Y2和Y3各自独立为亚甲基、O或NR′；R6为H、低级烷基、环烷基、杂环、稠合环烷基、稠合杂环或NR9R10与N原子共同形成杂环，形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；如上所述的环烷基、尤其是C3-C6环烷基、低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)、氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基或N-羟基脒基-低级烷基如-甲基；R7为低级烷基、卤素、低级烷氧基、-Y1(CH2)p-N(R8)(H)；
p为1-3；R7为H或低级烷基；以及这类化合物在治疗增殖性疾病、尤其是依赖于Hsp90活性的那些疾病或在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途；使用式(IA)化合物治疗所述疾病的方法；用于治疗所述疾病、包含式(IA)化合物的药物制剂；用于治疗所述疾病的式(IA)化合物。
除非另作陈述，否则，上文和下文使用的一般性术语在本公开上下文中优选具有如下含义“烷基”包括低级烷基，优选具有至多10个碳原子、优选1-5且包括5个碳原子且为直链或支链的烷基；优选低级烷基为甲基、乙基、丙基如正-丙基或异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基、直链或支链壬基或直链或支链癸基。优选烷基为C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基和叔丁基。烷基可以未被取代或被如下定义的任意取代基取代，优选卤素、羟基、低级烷氧基(如甲氧基)、苯基、环烷基(如环丙基)、低级烷基或取代的低级烷基(如二苯基甲基)。
最优选烷基为1-4个碳原子的低级烷基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基和异丙基。
最优选烷基被卤素、环丙基或取代或未被取代的苯基取代。
“亚烷基”包括低级亚烷基，优选具有至多10个碳原子、优选1-5个且包括5个碳原子的亚烷基，最优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。
“芳基”为具有6-14个碳原子的芳族基团，它未被取代或被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，其中取代基如下所述。优选的“芳基”为可以被如下定义的任意取代基取代的苯基，取代基优选低级烷基(如甲基)；低级烷氧基(如甲氧基)；羟基；或卤素。
“环烷基”意指具有3-8个环碳原子的C3-C10-环烷基，并且可以为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选环烷基为环丙基。环烷基可以未被取代或被如下定义的任意取代基取代。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘，其中最优选氟、氯和溴。
“杂芳基”为单-、双-或三-环，并且包含3-24个、优选4-16个环原子，其中至少一个或多个、优选1-4个环碳被选自O、N或S的杂原子替代，如环氧乙烷基、吖丙烯基、1，2-氧杂硫杂环烷基(1，2-oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吲哚基、氮杂环丁烷基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、嗯唑基、异嗯唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并[1，2，5]噻二唑基、thiacumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2，3-二-氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基(quinoxalyl)、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、 啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗯嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团各自未被取代或被选自如下所述的1-2种基团取代。
“杂环”基意指含有1-4个氮、氧或硫原子的杂环(例如哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基)。杂环基优选为结合环为不饱和、饱和或部分饱和的杂环基，具有3-24个、更优选4-16个环原子，其中至少在与式(IA)或式(I)分子的基团连接的环上一个或多个、优选1-4个、尤其是1个或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子替代，结合环优选具有4-12个、尤其是4-7个环原子；杂环未被取代或被一个或多个、尤其是1-4个独立地选自上述“取代的”项下定义的取代基取代；尤其是选自吲哚基、苯并呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶子基、哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基的杂芳基，其中尤其优选哌嗪基。
任意上述定义的芳基、烷基、环烷基可以未被取代或独立地被至多4个、优选1、2或3个取代基取代，所述取代基选自下组卤素(如F、Cl或Br)；羟基；低级烷基(如C1-C3低级烷基)；可以被任意本文定义的取代基取代的低级烷基；低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基；烷氧基(如甲氧基)；芳基(如苯基或苄基)；取代的芳基(如烷基苯基、烷氧基苯基、氨基烷氧基苯基、烷基氨基烷氧基苯基或二烷基氨基烷氧基苯基)；氨基；一-或二取代的氨基；氨基烷基(如二甲基氨基)；乙酰氨基；氨基烷氧基(如氨基乙氧基)；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；烷氧基氨基(如乙氧基胺)；硝基；氰基；氰基低级烷基；羧基；酯化的羧基(如低级烷氧羰基，例如甲氧羰基)；正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；烷酰基；苯甲酰基；氨基甲酰基；N-一-或N，N-二取代的氨基甲酰基；氨基甲酸酯；烷基氨基甲酸酯；脒基；胍；脲；脲基；巯基；磺基；低级烷硫基；磺氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；硫基低级烷基(如甲基硫基)；磺氨基；取代或未被取代的磺酰胺(如苯磺酰胺)；取代或未被取代的磺酸酯(如磺酸氯-苯基酯)；低级烷基亚硫酰基；苯基亚硫酰基；苯基-低级烷基亚硫酰基；烷基苯基亚硫酰基；低级烷基磺酰基；苯基磺酰基；苯基-低级烷基磺酰基；烷基苯基磺酰基；卤代-低级烷基巯基；卤代-低级烷基磺酰基；如尤其是三氟甲磺酰基；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；取代的脲(如3-三氟-甲基-苯基脲)；烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯(如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)或-NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同并且独立地为H；低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或R4和R5与N原子共同形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-8-元杂环(例如哌嗪基、吡嗪基、低级烷基-哌嗪基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、N-甲基哌嗪基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑啉基)，其中所述杂环可以被任意本文定义的取代基取代。
上述基团的优选取代基包括烷基、苯基、烷氧基(如甲氧基)、氨基烷氧基、氨基乙氧基、烷基氨基烷氧基、卤素(如氟、氯或溴)。
当复数形式用于化合物、盐、药物制剂、疾病等时，则其也意指单一化合物、盐等。
盐尤其是式(I)或(IA)的药学上可接受的盐。
例如，这类盐作为酸加成盐，优选由具有碱性氮原子的式(I)或(IA)化合物与有机酸或无机酸形成，尤其是药学上可接受的盐。合适的无机酸为例如卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲-或乙-磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
在带负电基团如羧基或磺基存在下，还可以与碱成盐，例如金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或合适的有机胺形成的铵盐，如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。
当碱性和酸性基团存在于同一分子中时，式(I)或(IA)化合物还可以形成内盐。
为了分离或纯化目的，还能够使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(如果合适为药物制剂形式)，且由此优选这些化合物。
鉴于游离形式的化合物与它们的那些盐形式、包括可用作中间体的那些盐、例如在纯化或鉴定化合物中的那些盐、互变体或互变体混合物及其盐之间的密切关系，上下文中但凡提及化合物、尤其是式(I)或(IA)化合物，如果没有另外提及，均应理解为还酌情意指这些化合物、尤其是式(I)或(IA)化合物相应的互变体，这些化合物、尤其是式(I)或(IA)化合物的互变体混合物，或任意它们的盐。
如果提及“化合物...、其互变体或其盐”等，它意指“化合物...、其互变体，或该化合物或该互变体的盐”。
任意不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在、优选(R)-或(S)-构型。如果可能，在具有饱和键的环原子上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。这些化合物由此可以作为异构体混合物或优选作为纯异构体、优选为对映体-纯的非对映体或纯对映体存在。
本发明的优选实施方案在下列优选实施方案中，一般表述可以被上下文提供的相应的更具体的定义替换，由此产生本发明更优选的实施方案。
优选式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾病中的用途。
尤其优选式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾病中的用途，其中所治疗的疾病为依赖于Hsp90和/或hsp90 client蛋白的疾病或超表达Hsp90的肿瘤。
还优选式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物制剂中的用途，该药物制剂包含式(I)化合物和任选药学上可接受的载体。
本发明还涉及式(IA)化合物。
在另一个实施方案中，本发明进一步涉及式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐及其在治疗增殖性疾病或在制备药物制剂中的用途，其中R1为H；卤素(如氯)；低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)；取代的低级烷基(如烷基-低级烷基或三氟甲基)；环烷基-烷基(如环丙基-甲基或环丙基-乙基)；芳基烷基(如苄基或苯基乙基)；取代的芳基烷基(如烷基苄基、氟苄基、氯苄基、溴苄基或烷氧基苄基)；R2为H；低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)；取代的低级烷基(如烷基-低级烷基或三氟甲基)；羧基、-C-O-低级烷基；SO2-低级烷基(如SO2-甲基)；二烷氨基烷基氨基甲酰基(如(2-二甲氨基-乙基)甲基-氨基甲酰基)；羰基或取代的羰基(如哌嗪-1-羰基、4-甲基-哌嗪-1-羰基和4-乙基-哌嗪-1-羰基)；R3为H、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)或SO2NH2。
式(I)范围内的化合物实例包括1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；1-(5-苄基-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-苄基-2，4-二羟基-苯基)-5-甲磺酰基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-甲磺酰基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4--二羟基-苯基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；及其药学上可接受的盐。
如果随后提及术语“用途”，则它分别酌情包括本发明如下实施方案中的任意一种或多种治疗增殖性疾病、尤其是那些依赖于Hsp90活性的疾病中的用途；在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途；用于治疗所述疾病、包含苯并咪唑酮衍生物的药物制剂，和用于治疗所述疾病的苯并咪唑酮衍生物，除非另有陈述。特别地，待治疗并由此对式(I)或(IA)化合物的用途而言是优选的疾病选自增殖性疾病，更尤其是依赖于Hsp90活性的疾病。
在本发明的更广意义上，增殖性疾病包括过度增殖性病症，如白血病、增生、纤维化(尤其是肺，还包括其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管中的平滑肌增生，如血管成形术后狭窄或再狭窄。在hsp90与NFkB之间也存在关连并且这可以导致对关节炎的治疗。
非常优选的是治疗增殖性疾病的方法，所述增殖性疾病优选良性或尤其是恶性肿瘤，更优选脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃(尤其是胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺(尤其是SCLC)、阴道、甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤，或头和颈肿瘤，表皮过度增生、尤其是银屑病，前列腺增生，瘤形成、尤其是上皮性的瘤形成，优选乳腺癌，或白血病。最优选含有活性和/或超表达的hsp90 client蛋白(例如ErbB-2和Braf等)的肿瘤。
式(I)或(IA)化合物能够导致肿瘤退化并且防止瘤转移形成和转移灶(还有微转移灶)生长。此外，它们可以用于表皮过度增殖(例如银屑病)、前列腺增生和治疗瘤形成，尤其是上皮性的瘤形成，例如乳腺癌。
式(I)化合物还可以用于治疗或预防纤维发生病症，如硬皮病(系统性硬化病)；与蛋白质聚集和淀粉状蛋白形成相关的疾病，如亨延顿舞蹈病；抑制丙型肝炎病毒复制和治疗丙型肝炎病毒；治疗与病毒感染相关的肿瘤，如人乳头状瘤病毒；和抑制依赖于热激蛋白的病毒。
式(I)或(IA)化合物具有有价值的药理学特性且可用于治疗增殖性疾病。
使用Schilb等(Development and Implementation of a HighlyMiniaturized Confocal 2D-FIDA-Based Analysis-Based High-ThroughputSreening Assay to Search for Active Site Modulators of the Human HeatShock Protein 90β，J of Biomolecular Screening，2003(印刷中))所述的方法，稍作修改以测定对Hsp90的抑制作用。
对选择用来覆盖0％-100％抑制范围的不同浓度的供试化合物重复所述操作步骤，并且按照常规方式从浓度-抑制曲线中确定每种化合物抑制50％Hsp90的浓度(IC50)。
下文实施例中的化合物在上述FIDA试验中具有50-1000nM级别或更低的IC50值，特别是≤100nM。R4为H的化合物在上述FIDA试验中具有的IC50值为10,000nM级别或更低。
合成方法用作原料的取代的苯胺(i)和(ii)的合成如方案1中所示进行。式(iii)和(iv)的2，4-二甲氧基-1-硝基-苯衍生物通过硝化相应的烷基-间苯二酚(v)或2，4-二甲氧基-乙酰苯衍生物(vi)获得。硝化试剂可以为如K.K.Weinhardt，Bioorg.Med.Chem.Lett.6，2687 1996公开的发烟硝酸、乙酐中的硝酸铜，或如S.A.Shackelford，J.Org.Chem.68，267，2003公开的二氯甲烷中的硝酸四甲基铵/三氟甲磺酸酐。2，4-一甲氧基-1-硝基-苯(vii)的弗瑞德-克来福特酰化反应优选使用三氟甲磺酸铜作为催化剂进行，如R.P.Singh，Tetrahedron 57，241 2001中所公开。通过还原相应的硝基衍生物(iii)和(iv)获得2，4-二甲氧基-5-取代的苯胺(i)和(ii)。还原优选通过用Pd(C)氢化2，4-二甲氧基-5-硝基-烷基苯(iii)或2，4-二甲氧基-5-硝基-乙酰苯衍生物(iv)进行。对于硝基和酮基的同时氢化，添加盐酸可能是使(iv)完全还原所必需的。通过氢化相应的2，4-二甲氧基-乙酰苯(vi)获得2，4-二甲氧基-1-烷基-苯(v)。
方案1 式(I)或(IA)的1-(2，4-二羟基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮衍生物的合成通过使用下文方案2中所示的标准方法进行。将5-取代的2，4-二甲氧基苯胺(i)和取代的2-氟-硝基苯(ix)在三乙胺存在下于THF中回流(18-22小时)，得到硝基苯基苯胺加合物(x)，将其通过结晶或快速色谱法分离(55-96％)。该SNAr反应还可以用Pd膦复合物催化其中(ix)的残基X为卤素，例如氟，取代反应可以在DMF中、在三乙胺存在下、在110℃使用四三苯膦Pd(0)作为催化剂进行(1-17小时)。例如，如果残基X为三氟-甲磺酸酯部分(OTf)，则取代反应可以在DMF中、在三乙胺存在下、在110℃于Hartwig-Buchwald条件下进行(4小时)，例如使用Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)二钯(0)]作为催化剂和外消旋-Binap[R(+)-2，2′-双(二苯基)膦基]-1，1′-联萘]作为配体。
然后，将化合物(x)的硝基经Pd(C)或Pt(C)或阮内-Ni在甲醇或乙醇中氢化，催化剂经硅藻土过滤，产物(xi)未经进一步纯化用于下一步骤。由此，将N-苯基-苯-1，2-二胺中间体(xi)粗品在三乙胺存在下、在THF中用三光气或光气(20％甲苯溶液)处理。然后将反应混合物在RT或50℃搅拌(30分钟至2小时)或在RT下添加光气后回流(2小时)，得到苯并咪唑酮(xii)，将其通过结晶或快速色谱法分离(44-85％)。(xii)的二甲氧基脱保护在二氯甲烷中使用在0℃加入的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)进行。添加后，在RT搅拌反应混合物(18小时-48小时)，在快速色谱法后得到式(viii)的化合物。脱甲基化也可以在170-190℃于盐酸吡啶鎓中进行。
方案2
如下文方案3中所示进行苯并咪唑-5-甲酸的衍生化方案3 如方案3所述，将脱保护的苯并咪唑-5-甲酸衍生物(xiii)与仲胺缩合，使用HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]或其它成键试剂如TBTU[2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐]或TPTU[2-(2-氧代-1(2H)-吡啶基-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)作为偶联试剂。通过MPLC纯化，得到化合物(iv)的TFA盐。
方案4 如方案4所述，可将类似于化合物(x)获得的化合物(xv)通过氯位(R3)的SNAr进一步衍生化。由此，类似于R.F.Pellon Lomdom，Synth.Commun.33，921 2003所述方法，使化合物(xv)与苯酚衍生物(xvi)在碳酸钾、铜、碘化铜和微量的吡啶存在下、在DMF中、在140℃反应(1小时)，得到化合物(xvii)(96％)，它是式(x)化合物的具体实例，可以进一步如方案2中所述修饰。
方案5
式(ix)化合物可以获自商品来源或可以通过公知的方法合成。例如(方案5)，在存在三乙胺的DMF中(86％)使用三氟甲磺酰氯将适当的2-硝基-苯酚衍生物(xviii)转化为三氟-甲磺酸2-硝基-苯基酯(xix)。由此，式(ix)化合物的具体实例——化合物(xix)可用作方案2中所述合成序列的原料。
如果需要，任意上述方案2、3、4或5可以进一步包括按照常规方式将获得的式(I)或(IA)化合物转化成不同的式(I)或(IA)化合物或转化成其盐，或反之亦然，即由盐转化成游离化合物；和/或将可获得的式(I)或(IA)化合物的异构体混合物分离成各个异构体；其中就所有反应而言，如果需要，不应参与反应的原料中的官能团以被易于除去的保护基保护的形式存在，并且随后除去任意的保护基。
游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物形式获得。
式(I)或(IA)化合物的盐可以按照常规方式由游离化合物制备，且反之亦然。
按照本发明可获得的异构体混合物可以按照本身已知的方式分离成各个异构体；非对映异构体的分离可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如硅胶色谱分离或例如通过使用反相柱的中压液相色谱，外消旋物的分离例如可以通过与光学纯的成盐试剂成盐并分离如此得到的非对映异构体混合物，例如借助分级结晶，或通过使用旋光柱材料的色谱法分离。
中间体和终产物可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重-)结晶等处理和/或纯化。
一般方法条件下述内容普遍应用于所有上下文中提及的方法，优选上文或下文具体提及的反应条件上述所有方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选特别提及的那些在没有或通常有溶剂或稀释剂存在下，优选对所用试剂呈惰性并且溶解它们的溶剂或稀释剂，在没有或有催化剂、缩合或中和试剂存在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，取决于反应和/或反应物的性质，在降低的温度、正常温度或升高的温度下，例如在如下温度范围约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如在-80至-60℃，在室温，在-20至40℃或在回流温度，压力为大气压或在密闭容器内，如果合适在压力下，和/或在惰性气氛下，例如在氩或氮气氛下。
在所有反应阶段，可以将形成的异构体混合物如上所述分离成各个异构体。
除非在方法描述中另有陈述，可以从中选择的那些适合于任何特定反应的溶剂包括特别提及的那些溶剂，或例如水；酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯类，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚类例如乙醚，或环醚类例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类；如低级链烷酸酐类，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷或那些溶剂的混合物，例如水溶液。这类溶剂混合物还可以用于例如通过色谱法或分配进行的后处理。
化合物、包括其盐还可以以水合物形式获得，或其晶体可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。
药物组合物本发明还涉及包含式(I)或(IA)化合物的药物组合物、它们在治疗性(就本发明更广含义而言还包括预防性)治疗或治疗增殖性疾病、尤其是上述优选疾病的方法中的用途、用于所述用途的这些化合物和药物制剂、尤其是用于所述用途的药物制剂的制备。
本发明药理学上可接受的化合物可以用于例如制备药物组合物，其包含有效量的式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，连同或混合有大量的一种或多种无机或有机固体或液体药学上可接受的载体。
本发明还涉及适合施用于温血动物、尤其是人(或来源于温血动物、尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)、用于治疗或在本发明更广方面预防(＝对...预防)响应于Hsp90活性抑制的疾病的药物组合物，其包含对所述抑制有效量的式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物为那些用于肠内如鼻部、直肠或口服或胃肠外如肌内或静脉内施用于温血动物(尤其是人)的药物组合物，其包含有效剂量的单独或与大量药学上可接受载体联合的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体情况、个体的药代动力学参数、所治疗的疾病和施用方式。
本发明还涉及治疗响应于Hsp90抑制的疾病的方法，该方法包括施用(对所述疾病)预防上或尤其是治疗上有效量的本发明式(I)或(IA)化合物，尤其是施用于因所述疾病之一而需要这类治疗的温血动物，例如人。
施用于约70kg体重的温血动物、例如人的式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受盐的剂量优选为约3mg至约10g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1000mg/人/天，优选分为例如可为相同大小的1-3次单剂量。通常儿童接受成人剂量的一半剂量。
药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以例如为单位剂型，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。
本发明的药物组合物按照本身公知的方式制备，例如借助常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型法制备。
优选使用活性成分的溶液以及混悬液、尤其是等渗水溶液或混悬液，例如，就包含单独的活性成分或还包含载体、例如甘露糖醇的冻干组合物而言，可能在使用前制备这类溶液或混悬液。药物组合物可以为无菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且按照本身公知的方式、例如借助常规的溶解或冻干法制备。所述溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在油中的混悬液包含常规用于注射目的的植物、合成或半合成油作为油成分。就此可以提及的尤其是液体脂肪酸酯类，其含有长链脂肪酸作为酸性成分，所述脂肪酸具有8-22个、尤其12-22个碳原子，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亚油酸，如果需要，添加抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。那些脂肪酸酯类中的醇成分至多具有6个碳原子并且为一-或多-羟基、例如一-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但尤其是乙二醇和甘油。由此提及下列脂肪酸酯类的实例油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)、“Miglyol 812”(具有C8-C12链长的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但尤其是植物油，如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，且更尤其是花生油。
注射组合物按照常规方式在无菌条件下制备；同样的条件还应用于将组合物导入安瓿或小瓶并且将容器密封。
用于口服施用的药物组合物可以如下获得将活性成分与固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要或必要，在添加合适的赋形剂后，将混合物加工成片剂、糖衣丸芯或胶囊。还能够将它们导入使活性成分以确定量扩散或释放的塑性载体中。
合适的载体尤其是填充剂，如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，如使用例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要时的崩解剂，如上述淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有适合的任选肠溶的包衣，这些包衣特别使用浓糖溶液，其可以包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或在适合的有机溶剂中的包衣溶液；或用于制备肠溶衣的适合的纤维素制品溶液，如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。胶囊为由明胶制成的干填充胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。干填充胶囊可以包含活性成分的颗粒形式，例如含有填充剂，如乳糖、粘合剂如淀粉/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，且如果需要还含有稳定剂。在软胶囊中，优选将活性成分溶于或悬浮于适合的油赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，还能够加入稳定剂和/或抗菌剂。染料或色素可以加至片剂或糖衣丸包衣层或胶囊外层中，例如为了鉴定目的或表示活性成分的不同剂量。
联合用药本发明的化合物可以单独或与其它抗癌药联合施用，如其它抗增殖药和抑制肿瘤血管发生的化合物，例如蛋白酶抑制剂；表皮生长因子受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂等；细胞毒性药物，如抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢物；抗肿瘤抗代谢物；抗有丝分裂剂，如微管稳定药和抗有丝分裂生物碱类；铂配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂，如氮芥类和亚硝基脲类；内分泌活性剂，如肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素药、雌激素、抗雌激素药、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂和抑生长素类似物和靶向超表达和/或另外涉及于肿瘤细胞中增量调节的特定代谢途径的化合物，例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、双膦酸类化合物；蛋白激酶抑制剂，如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如，Abelson蛋白酪氨酸激酶和各种生长因子、其受体和激酶抑制剂，由此如为表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂和血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂等；靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族、c-Met受体或Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP”)；用于治疗血液恶性肿瘤的活性剂；FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)抑制剂；其它Hsp90抑制剂；抗增殖抗体，如司徒曼布(trastuzumab，HerceptinTM)、司徒曼布-DM1、eriotinib(TarcevaTM)、贝伐单抗(bevacizumab，AvastinTM)、利妥希玛(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体；抗体，如完整的单克隆抗体、多克隆抗体；其它抗血管生成化合物，如沙利度胺(thalidomide)和TNP-470；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；诱导细胞分化过程的化合物；乙酰肝素酶(heparanase)抑制剂；生物学反应调节剂；Ras致瘤同种型抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂；端粒酶抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-1或-2抑制剂。还包括替莫唑胺、bengamides和m-Tor抑制剂。
根据代码、通用名或商品名鉴定的活性剂结构可以取自现行版本的“默克索引”标准概要或数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。
可用于与式(I)或(IA)化合物联用的上述化合物可以如本领域中所述如上文引述的对比文件中所述制备和施用。
式(I)或(IA)化合物还可以有利地用于与已知治疗方法、例如施用激素或尤其是放射联用。
式(I)或(IA)化合物可以特别用作放射增敏剂，尤其是用于治疗表现出对化疗敏感性差的肿瘤。
下列实施例用于解释本发明，但不限制其范围一般合成条件使用硅胶(Merck 60)进行快速色谱法。使用反相物质(使用MerckLiChroprepRP-18)、应用Büchi泵系统进行MPLC。就薄层色谱法而言，使用预涂敷的硅胶(Merck 60 F254)板。用UV光(254nm)检测各成分。使用如下方法进行HPLC分析方法(1)Agilent HP 1100仪器，Nucleosil柱100-3 C18 HD 125x4，流速1.0mL/分钟，梯度(a)在7分钟内20％-100％B，梯度(b)在3分钟内0％-20％B，然后20％B 4分钟；或HPLC方法(2)Thermo Finnigan Spectra SYSTEM，Chromolith PerformanceRP-18e 100x4.6，流速2.0mL/分钟；梯度在8分钟内2％-100％B，然后100％B 2分钟。就HPLC方法和MPLC而言，溶剂系统均为A＝含0.1％TFA的水，溶剂B＝含0.1％TFA的乙腈。使用Fisons Instruments VGPlatform II获得电喷雾质谱。1NMR测定在Varian Gemini 400分光计上使用四乙基硅烷作为内标进行。化学位移(δ)以距离四乙基硅烷的低场的ppm表示，偶合常数(J)以Hertz表示。
对所有所述合成而言，均使用商购溶剂和化学品。
实施例1取代的苯胺的合成如下进行通过硝化式(v)的相应的烷基-间苯二酚或式(vi)的2，4-二甲氧基-乙酰苯衍生物，获得式(iii)和(iv)的2，4-二甲氧基-1-硝基-苯衍生物。使用三氟甲磺酸铜作为催化剂进行2，4-二甲氧基-1-硝基-苯(vii)的弗瑞德-克来福特酰化反应。经Pd(C)氢化2，4-二甲氧基-5-硝基-烷基苯(III)或2，4-二甲氧基-5-硝基-乙酰苯衍生物(iv)还原相应的硝基衍生物(iii)和(iv)，获得2，4-二甲氧基-5-取代的苯胺。为同时氢化硝基和酮基，添加盐酸。通过氢化相应的2，4-二甲氧基-乙酰苯(vi)获得2，4-二甲氧基-1-烷基-苯(v)。
步骤1.15-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺将1-乙基-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯(步骤1.2)(6.1g，29mmol)在乙醇(200mL)中的溶液经Pd(C)(600mg)氢化1小时。过滤催化剂，在减压下蒸发溶剂，使残余物从己烷中结晶，得到5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)(4.1g，79％)HPLC方法(2)tR3.1，[M+H]+＝182。
步骤1.21-乙基-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯向硝酸四甲基铵(8.6g，66mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(18.6g，66mmol)，将该溶液搅拌1小时。将硝化溶液冷却至-70℃后，滴加1-乙基-2，4-二甲氧基-苯(获自2，4-二甲氧基乙酰苯的Pd(C)氢化)(10g，60mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。15分钟后，使反应混合物温至RT。用10％碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取溶液，合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂并通过硅胶柱快速色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化残余物，得到1-乙基-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯(步骤1.2)(6.1g，48％)HPLC方法(2)tR5.2，[M+H]+＝212。
实施例2按照与合成方法部分中所述类似的方法，由5-氯-2，4-二甲氧基-苯基胺和1-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯合成实施例2的化合物。
实施例3向冷却至-70℃的1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(步骤3.1)(53mg，0.145mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三溴化硼溶液(1N二氯甲烷溶液，1mL)。然后使该溶液达到RT，并搅拌24小时。将该溶液用10％碳酸氢盐溶液处理并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂并通过硅胶柱快速色谱法(二氯甲烷/甲醇19∶1)纯化残余物，得到1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-氢-苯并咪唑-2-酮(实施例3)(34mg，69％)。
步骤3.11-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮向在RT的N*1*-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯-1，2-二胺(步骤3.2)(98.7mg，0.29mmol)和三乙胺(0.145mL，1mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三光气(34mg，0.12mmol)。将该反应混合物回流2小时，用10％碳酸氢盐溶液处理并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，使残余物从乙醚/己烷中结晶，得到1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(步骤3.1)(82mg，77％)HPLC方法(2)tR6.0，[M+H]+＝367。
步骤3.2N*1*-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯-1，2-二胺5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-胺将(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-胺(步骤3.3)(375mg，1.1mmol)在乙醇(50mL)中的溶液经阮内镍催化剂(6mg)氢化10小时。用硅藻土过滤催化剂，在减压下蒸发溶剂，使残余物从己烷中结晶，得到N*1*-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯-1，2-二胺(步骤3.2)(153mg，41％)HPLC方法(2)tR6.0，[M+H]+＝341.1。
步骤3.3(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-胺将5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)(380mg，2.1mmol)、1-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯(439mg，2.1mmol)和三乙胺(0.23mL，2.1mmol)在THF(10mL)中的溶液在80℃加热18小时。将该反应混合物冷却至RT，溶于乙醚，用水洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，使残余物从己烷中结晶，得到(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-胺(步骤3.3)(333mg，96％)HPLC方法(2)tR7.3，[M-H]-＝369。
实施例4-7按照与实施例3中所述类似的方法，由适合的相应原料合成实施例4-7的化合物。
实施例8将1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(步骤8.1)(340mg，0.955mmol)与盐酸吡啶(1.3g)在180℃和氩气下搅拌4小时。将该反应混合物溶于柠檬酸水溶液(5％，30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL，3×)。合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过从乙酸乙酯/己烷中结晶纯化实施例8的化合物，得到白色固体(216mg，72％)。
步骤8.11-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
按照与合成方法部分中所述类似的方法，由5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)和3-硝基-4-氟-苯甲酸甲酯(步骤8.2)合成实施例8.1的化合物。
步骤8.23-硝基-4-氟-苯甲酸甲酯按照与J.G.Avila-Zarraga，Synth.Commun.31，2177，2001中所公开类似的方法，借助在DMSO中的甲基碘/氢氧化钾酯化3-硝基-4-氟-苯甲酸，合成步骤8.2的化合物。通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)产率68％；EI-MSM+＝199，m.p.＝58-62.5℃。
实施例9-12实施例9-12的化合物通过与相应胺的酰胺化反应由其羧酸前体(实施例8的化合物)合成将实施例8的化合物(70mg，0.22mmol)、HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐](89mg，0.23mmol)、三乙胺(0.04mL)溶于DMF/二氯甲烷(2∶3；3.3mL)并在RT搅拌15分钟。在加入溶于二氯甲烷(1mL)的相应的胺(0.7mmol)后，将该反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂后，通过制备型反相色谱法纯化粗混合物，使用B üchi(Flawil)MPLC系统(B-688泵，上述B-687梯度)和来自E.Merck(Darmstadt)的载有Lichroprep RP18(15-25μm)的2.6×26cm柱在10分钟内0->24％B/保持24％B15分钟/-->10分钟内100％B。在减压下浓缩相应的级分，然后进一步冻干。实施例9-12的化合物产率分别为34、83、70、60％。
实施例13按照与合成方法部分中所述类似的方法，由5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)和三氟-甲磺酸4-叔丁基-2-硝基-苯基酯(步骤13.1)为原料合成实施例13的化合物。
步骤13.1三氟-甲磺酸4-叔丁基-2-硝基-苯基酯在4℃向4-叔丁基-2-硝基苯酚(0.893mL，5,12mmol)溶于DMF(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.785mL，5.63mmol)。搅拌10分钟后，加入三氟甲磺酰氯(1.138mL，1.075mmol)并将该反应混合物在RT搅拌过夜。加入浓氯化铵溶液(70mL)后，用乙酸乙酯(80mL，2×)萃取所得反应溶液。合并的有机溶液经硫酸镁干燥，在减压下浓缩并进行快速色谱(硅胶，3.6×18cm，乙酸乙酯/己烷＝1∶9)，得到三氟-甲磺酸4-叔丁基-2-硝基-苯基酯(步骤13.1)，为无色固体(1.44g，86％)[M+H]+＝328.0，HPLC方法(1)梯度(a)，tR7.68分钟。
实施例14a和b(修改方案4)1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-6-苯氧基-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(步骤14a.1)在0℃将N*2*-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-5-三氟甲基-苯-1，2-二胺(步骤14a.2)(93mg，0.215mmol)、光气(20％甲苯溶液，0.20ml，0.40mmol)和NEt3(0.13mL)溶于THF(9mL)。在55℃和Ar中搅拌2.5小时后，蒸发溶剂并通过从CH2Cl2/己烷中重结晶和进一步的制备型TLC纯化所得粗残余物2 20×20cm硅胶板(AcOEt/己烷＝1∶1)，得到白色晶体75mg(0.164mmol，76％)，[M+H]+＝459.1，m.p.＞240℃，RF(AcOEt/己烷＝1∶1)＝0.40。
N*2*-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-5-三氟甲基-苯-1，2-二胺(步骤14a.2)通过氢化(Pt/C，10％，乙醇，30分钟)由(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-5-苯氧基-4-三氟甲基-苯基)-胺(步骤14a.3)生成白色固体，定量产率，[M+H]+＝433.0，(AcOEt/己烷＝1∶1)＝0.50。1H-NMR(CDCl3，400MHz)7.31(t，8.5Hz，1H，苯基)，7.11(s，1H)，7.04(t，8.5Hz，2H，苯基)，6.97(d，8.5Hz，2H，苯基)，6.80/6.71/6.49(s/s/s，1H/1H/1H)，3.84/3.82(s/s，3H/3H，OMe/Ome)，2.45(q，8.0Hz，2H，CH2-乙基)，1.02(t，8.0Hz，3H，CH3-乙基)。
(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-5-苯氧基-4-三氟甲基-苯基)-胺(步骤14a.3)类似于R.F.Pellon Lomdom和M.L.Decampo Palacios(Synth.Commun.2003，33(6)，921-926)所述的方法，通过在140℃和K2CO3(450mg)和催化量的吡啶、Cu和CuI存在下将溶于DMF(7mL)的(5-氯-2-硝基-4三氟甲基-苯基)-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-胺(步骤14a.4)(100mg，0.247mmol)和苯酚(34.4mg，0.366mmol)搅拌60分钟，合成该化合物。过滤该反应混合物后，在减压下蒸发溶剂。通过从CH2Cl2/己烷中沉淀分离步骤14a.3的化合物，为白色固体(110mg，0.238mmol，96％)，[M+H]+＝463.1，RF(AcOEt/己烷＝1∶1)＝0.32。
(5-氯-2-硝基-4三氟甲基-苯基)-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-胺(步骤14a.4)将溶于DMF(10mL)的5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)(600mg，3.32mmol)、1，5-二氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯(862mg，3.32mmol)、NEt3(0.4mL)和四三苯膦钯(6mg)在90℃搅拌1小时。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化残余物(6.5×16.5cm，硅胶，CH2Cl2/己烷＝1∶1)，得到步骤14a.4的化合物，为橙色固体1.24g(307mmol，92.5％)，[M-H]+＝403.0/405.0，(AcOEt/己烷＝1∶1)＝0.37，m.p.＝161-162℃。
5-乙酰基-1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(14b)在180℃将5-乙酰基-1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(步骤14b.1)(0.1g，0.294mmol)和盐酸吡啶(173mg，1.47mmol)的混合物搅拌3小时。冷却至室温后，加入H2O(5mL)并借助柠檬酸水溶液(5％，3mL)酸化所得溶液。用AcOEt(20mL，3x)萃取由此获得的溶液。干燥合并的有机层(MgSO4)并在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法、使用来自IscoTeledyne的Combi Flash Companion(12g RediSept硅胶柱，CH2Cl2/MeOH＝95∶5)分离产物25mg(0.080mmol，27％)，[M+H]+＝313.1，HPLCtR＝4.17分钟(方法B，梯度b)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)11.18(s，1H，NH)，9.56/9.48(s/s，1H/1H，OH/OH)，7.69(d，8.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.92(s，1H)，6.64(d，8.5Hz，1H)，6.55(s，1H)，2.50(s，3H，乙酰基)，2.44(q，7.5Hz，2H，CH2-乙基)，1.10(t，7.5Hz，3H，CH3-乙基)。
5-乙酰基-1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(步骤14b.1)在室温将1-[3-氨基-4-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基氨基)-苯基]-乙酮(步骤14b.2)(1.31，4.17mmol)、光气(20％甲苯溶液，3.09ml，4.16mmol)和NEt3(2.09ml，15mmol)溶于THF(60mL)。在66℃和Ar中搅拌1小时后，蒸发溶剂，并使所得粗残余物从AcOEt/己烷中重结晶，得到米色晶体922mg(2.71mmol，65％)，[M+H]+＝341.1，HPLCtR＝8.04分钟(方法B，梯度b)。
1-[3-氨基-4-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基氨基)-苯基]-乙酮(步骤14b.2)在室温和阮内-Ni(0.4g)存在下，将溶于MeOH/THF(3∶1，40mL)的1-[4-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基氨基)-3-硝基-苯基]-乙酮(步骤14b.3)(1.67g，4.85mmol)氢化12小时。通过快速色谱法、使用来自Isco Teledyne的CombiFlash Companion(120g RediSept硅胶柱，CH2Cl2/MeOH＝98∶2)分离产物1.32g(4.17mol，87％)，[M+H]+＝315.2，HPLCtR＝4.97分钟(方法B，梯度b)。1-[4-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基氨基)-3-硝基-苯基]-乙酮(步骤14b.3)在90℃将溶于DMF(10mL)的5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)(990mg，5.46mmol)、1-(4-氟-3-硝基-苯基)-乙酮(1g，5.46mmol)、NEt3(1.06mL，7.64mmol)和四三苯膦钯(12mg)搅拌16小时。在借助冰浴将该反应混合物冷却时，步骤14b.3的化合物沉淀为白色固体，将其用MeOH洗涤并在50℃和真空下干燥12小时1.69g(4.91mmol，90％)，[M+H]+＝345.0，HPLCtR＝7.41分钟(方法B，梯度b)。
1.HPLC方法(1)，梯度(a)2.HPLC方法(2)3.TLC硅胶，MeOH/DCM 15∶854.TLC硅胶，MeOH/DCM/NH320∶80∶0.55.HPLC方法(1)，梯度(b)实施例15包含式(I)化合物的片剂1使用常规方法制备如下组成的片剂，其包含50mg上述实施例2-14中提及的任意式(I)化合物作为活性成分
制备将活性成分与部分小麦淀粉、乳糖和胶态二氧化硅合并，并将该混合物压过筛。将另一部分小麦淀粉与5-倍量的水在水浴上混合形成糊状，将先前制备的混合物与该糊状物捏合，直到形成弱塑性团块。
将干颗粒压过具有3mm筛目尺寸的筛，与剩余玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石粉的预先过筛(1mm筛)的混合物混合，并且压制成略微双面凸起的片剂。
实施例16包含式(I)化合物的片剂2按照标准方法制备具有如下组成的片剂，其包含100mg实施例2-14的任意式(I)化合物作为活性成分
制备将活性成分与载体物质混合并且借助于压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)压制。
实施例16胶囊按照标准方法制备具有如下组成的胶囊，其包含100mg实施例2-14中给出的任意式(I)化合物作为活性成分
通过混合所述成分并且将它们填充入1号硬明胶胶囊进行制备。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗增殖性疾病的用途， 其中R1为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基；R2为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基、羧基、COR5、SO2R5、CX2R5、CXHR5、CH2R5、CHR5R6、CR5(R6)2、C(R5)2R6；R3为H、取代或未被取代的低级烷基、卤素、-SO2NH2或 R4为H或羟基；R5为低级烷基；-(CH2)n-NR62；-YR6；-Y(CH2)m-NR62； n为1或2；m为2或3；X为卤素；Y1为亚烷基、O、S或N；Y2和Y3各自独立地为亚甲基、O或NR′；R6为H、低级烷基、环烷基、杂环、稠合环烷基、稠合杂环或NR9R10与N原子共同形成杂环，形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；如上所定义的环烷基、尤其是C3-C6环烷基、低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)、氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基或N-羟基脒基-低级烷基如-甲基；R7为低级烷基、卤素、低级烷氧基、-Y1-(CH2)p-N(R8)(H)；p为1-3；R8为H或低级烷基。
2.权利要求1的用途，其中所治疗的疾病为依赖于Hsp90和/或hsp90client蛋白的疾病或超表达Hsp90的肿瘤。
3.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病中的药物组合物中的用途。
4.式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基；R2为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基、羧基、COR5、SO2R5、CX2R5、CXHR5、CH2R5、CHR5R6、CR5(R6)2、C(R5)2R6；R3为H、取代或未被取代的低级烷基、卤素、-SO2NH2或 R4为OH；R5为低级烷基；-(CH2)n-NR62；-YR6；-Y(CH2)m-NR62； n为1或2；m为2或3；X为卤素；Y1为亚烷基、O、S或N；Y2和Y3各自独立地为亚甲基、O或NR′；R6为H、低级烷基、环烷基、杂环、稠合环烷基、稠合杂环或NR9R10与N原子共同形成杂环，形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；如上所定义的环烷基、尤其是C3-C6环烷基、低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)、氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基或N-羟基脒基-低级烷基如-甲基；R7为低级烷基、卤素、低级烷氧基、-Y1-(CH2)p-N(R8)(H)；p为1-3；R7为H或低级烷基。
5.权利要求1的用途，其中R1为H；卤素(如氯)；低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)；取代的低级烷基(如烷基-低级烷基或三氟甲基)；环烷基-烷基(如环丙基-甲基或环丙基-乙基)；芳基烷基(如苄基或苯基乙基)；取代的芳基烷基(如烷基苄基、氟苄基、氯苄基、溴苄基或烷氧基苄基)；R2为H、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)；取代的低级烷基(如烷基-低级烷基或三氟甲基)；羧基、-C-O-低级烷基；SO2-低级烷基(如SO2-甲基)；二烷基氨基烷基氨基甲酰基(如(2-二甲氨基-乙基)甲基-氨基甲酰基)；羰基或取代的羰基(如哌嗪-1-羰基、4-甲基-哌嗪-1-羰基和4-乙基-哌嗪-1-羰基)；R3为H、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)或SO2NH2；或其药学上可接受的盐。
6.治疗增殖性疾病的方法，包括施用权利要求1的化合物 其中R1为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基；R2为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基、羧基、COR5、SO2R5、CX2R5、CXHR5、CH2R5、CHR5R6、CR5(R6)2、C(R5)2R6；R3为H、取代或未被取代的低级烷基、卤素、-SO2NH2或 R4为H或羟基；R5为低级烷基；-(CH2)n-NR62；-YR6；-Y(CH2)m-NR62； n为1或2；m为2或3；X为卤素；Y1为亚烷基、O、S或N；Y2和Y3各自独立地为亚甲基、O或NR′；R6为H、低级烷基、环烷基、杂环、稠合环烷基、稠合杂环或NR9R10与N原子共同形成杂环，形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；如上所定义的环烷基，尤其是C3-C6环烷基、低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)、氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基或N-羟基脒基-低级烷基如-甲基；R7为低级烷基、卤素、低级烷氧基、-Y1-(CH2)p-N(R8)(H)；p为1-3；R8为H或低级烷基；或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6的方法，其中所述增殖性疾病为良性或恶性肿瘤；脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃的癌、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、结肠癌或结肠直肠腺瘤，或头和颈肿瘤、表皮过度增生、前列腺增生、瘤形成或白血病。
8.药物组合物，包含权利要求4的化合物。
9.药物组合物，包含权利要求4的化合物和可接受的药用载体。
10.权利要求4的化合物，选自下组1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；1-(5-苄基-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-苄基-2，4-二羟基-苯基)-5-甲磺酰基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-甲磺酰基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；5-乙酰基-1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；及其药学上可接受的盐。
11.制备权利要求4的化合物的方法，包括使苯并咪唑酮衍生物的去甲氧基脱保护。
全文摘要
本发明涉及苯并咪唑酮化合物及其盐在治疗增殖性疾病和在制备用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途、包含苯并咪唑酮化合物的药物制剂、新的苯并咪唑酮化合物和制备所述新苯并咪唑酮化合物的方法。
文档编号A61P35/02GK101027054SQ200580032318
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月26日 优先权日2004年7月27日
发明者P·谢纳, A·弗劳尔舍默, P·菲雷, J·舍普费尔 申请人:诺瓦提斯公司
发明概述本发明涉及使用苯并咪唑酮衍生物治疗增殖性疾病的方法、用于治疗所述疾病的包含苯并咪唑酮衍生物的药物制剂，或苯并咪唑酮衍生物在制备治疗所述疾病的药物组合物中的用途。本发明还涉及新的苯并咪唑酮衍生物、包含这些苯并咪唑酮衍生物的药物制剂、制备新的苯并咪唑酮衍生物和药物制剂的方法和用于制备苯并咪唑酮衍生物的新中间体化合物。
背景技术：
Hsp90家族的侣伴蛋白由4个已知的成员组成在胞质溶胶中的Hsp90α和Hsp90β、在内质网中的grp94和在线粒体中的trap-1。Hsp90为变性或“未折叠”蛋白的ATP-依赖性重折叠和牵涉于细胞对胞外因子的生长应答中的各种关键蛋白的构象成熟所需的高丰度细胞侣伴蛋白。这些称作client蛋白的蛋白质包括类固醇受体以及各种蛋白激酶。Hsp90是真核细胞存活所必需的并且在许多肿瘤中超表达。癌细胞似乎对Hsp90 ATP酶活性的瞬时抑制敏感，从而提示Hsp90抑制剂可能具有作为新抗癌药的潜能。每个Hsp90家族成员均在其N-末端结构域上带有保守的ATP-结合位点，其可见于少数其他ATP-结合蛋白。Hsp90经与各种共-侣伴蛋白发生相互作用，弱的Hsp90 ATP酶活性被刺激。几种天然化合物如格尔德霉素或根赤壳菌素结合于Hsp90的ATP-结合位点上，从而抑制其ATP酶活性。在细胞系统和体内中，这些药物经与Hsp90结合，防止client蛋白折叠，然后使它们在蛋白酶体中降解。一种格尔德霉素衍生物17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)目前正在几个机构中处于I期临床试验中。17-AAG的初期临床经验已经提供了初步证据，即在临床前系统中与活性相关的药物浓度可以在人体中以可耐受的毒性获得，并且提供了在至少某些替代物和肿瘤区域中靶向调节的早期证据。17-AAG的剂量限制毒性是肝毒性。17-AAG的溶解性差使得它难以配制/施用并且其合成也是困难的(一般通过发酵获得)。因此，在临床上需要具有良好物理化学特性并且可能具有更高度特异性的合成化合物(17-AAG抑制所有这4种Hsp90共生同源物(paralogs))。
始终需要提供可以抑制Hsp90且由此触发增殖细胞的编程性细胞死亡的新化合物类型。
目前我们已经发现苯并咪唑酮残基还可以用作设计作为Hsp90抑制剂的化合物的模板。
本发明的一般描述已经令人意外地发现本文所述类型的苯并咪唑酮化合物、尤其是属于该类的新化合物具有特别作为Hsp90抑制剂的药学上有利的特性。
发明详述本发明涉及式(I)的苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾病、尤其是依赖于Hsp90活性的那些疾病或在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途；使用式(I)化合物治疗所述疾病的方法；用于治疗所述疾病的包含式(I)化合物的药物制剂；用于治疗所述疾病的式(I)化合物， 其中R1为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基；R2为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基、羧基、COR5、SO2R5、CX2R5、CXHR5、CH2R5、CHR5R6、CR5(R6)2、C(R5)2R6；R3为H、取代或未被取代的低级烷基、卤素、-SO2NH2或 R4为H或羟基；R5为低级烷基；-(CH2)n-NR62；-YR6；-Y(CH2)m-NR62； n为1或2；m为2或3；X为卤素；Y1为亚烷基、O、S或N；Y2和Y3各自独立为亚甲基、O或NR′；R6为H、低级烷基、环烷基、杂环、稠合环烷基、稠合杂环或NR9R10与N原子共同形成杂环，形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；如上所述的环烷基、尤其是C3-C6环烷基、低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)、氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基或N-羟基脒基-低级烷基如-甲基；R7为低级烷基、卤素、低级烷氧基或-Y1-(CH2)p-N(R8)(H)；p为1-3；R8为H或低级烷基。
本发明的优选实施方案涉及式(IA)的苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基；R2为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基、羧基、COR5、SO2R5、CX2R5、CXHR5、CH2R5、CHR5R6、CR5(R6)2、C(R5)2R6；R3为H、取代或未被取代的低级烷基、卤素、-SO2NH2或 R5为低级烷基；-(CH2)n-NR62；-YR6；-Y(CH2)m-NR62； n为1或2；m为2或3；X为卤素；Y1为亚烷基、O、S或N；Y2和Y3各自独立为亚甲基、O或NR′；R6为H、低级烷基、环烷基、杂环、稠合环烷基、稠合杂环或NR9R10与N原子共同形成杂环，形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；如上所述的环烷基、尤其是C3-C6环烷基、低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)、氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基或N-羟基脒基-低级烷基如-甲基；R7为低级烷基、卤素、低级烷氧基、-Y1(CH2)p-N(R8)(H)；
p为1-3；R7为H或低级烷基；以及这类化合物在治疗增殖性疾病、尤其是依赖于Hsp90活性的那些疾病或在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途；使用式(IA)化合物治疗所述疾病的方法；用于治疗所述疾病、包含式(IA)化合物的药物制剂；用于治疗所述疾病的式(IA)化合物。
除非另作陈述，否则，上文和下文使用的一般性术语在本公开上下文中优选具有如下含义“烷基”包括低级烷基，优选具有至多10个碳原子、优选1-5且包括5个碳原子且为直链或支链的烷基；优选低级烷基为甲基、乙基、丙基如正-丙基或异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基、直链或支链壬基或直链或支链癸基。优选烷基为C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基和叔丁基。烷基可以未被取代或被如下定义的任意取代基取代，优选卤素、羟基、低级烷氧基(如甲氧基)、苯基、环烷基(如环丙基)、低级烷基或取代的低级烷基(如二苯基甲基)。
最优选烷基为1-4个碳原子的低级烷基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基和异丙基。
最优选烷基被卤素、环丙基或取代或未被取代的苯基取代。
“亚烷基”包括低级亚烷基，优选具有至多10个碳原子、优选1-5个且包括5个碳原子的亚烷基，最优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。
“芳基”为具有6-14个碳原子的芳族基团，它未被取代或被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，其中取代基如下所述。优选的“芳基”为可以被如下定义的任意取代基取代的苯基，取代基优选低级烷基(如甲基)；低级烷氧基(如甲氧基)；羟基；或卤素。
“环烷基”意指具有3-8个环碳原子的C3-C10-环烷基，并且可以为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选环烷基为环丙基。环烷基可以未被取代或被如下定义的任意取代基取代。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘，其中最优选氟、氯和溴。
“杂芳基”为单-、双-或三-环，并且包含3-24个、优选4-16个环原子，其中至少一个或多个、优选1-4个环碳被选自O、N或S的杂原子替代，如环氧乙烷基、吖丙烯基、1，2-氧杂硫杂环烷基(1，2-oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吲哚基、氮杂环丁烷基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、嗯唑基、异嗯唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并[1，2，5]噻二唑基、thiacumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2，3-二-氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基(quinoxalyl)、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、 啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗯嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团各自未被取代或被选自如下所述的1-2种基团取代。
“杂环”基意指含有1-4个氮、氧或硫原子的杂环(例如哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基)。杂环基优选为结合环为不饱和、饱和或部分饱和的杂环基，具有3-24个、更优选4-16个环原子，其中至少在与式(IA)或式(I)分子的基团连接的环上一个或多个、优选1-4个、尤其是1个或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子替代，结合环优选具有4-12个、尤其是4-7个环原子；杂环未被取代或被一个或多个、尤其是1-4个独立地选自上述“取代的”项下定义的取代基取代；尤其是选自吲哚基、苯并呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶子基、哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基的杂芳基，其中尤其优选哌嗪基。
任意上述定义的芳基、烷基、环烷基可以未被取代或独立地被至多4个、优选1、2或3个取代基取代，所述取代基选自下组卤素(如F、Cl或Br)；羟基；低级烷基(如C1-C3低级烷基)；可以被任意本文定义的取代基取代的低级烷基；低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基；烷氧基(如甲氧基)；芳基(如苯基或苄基)；取代的芳基(如烷基苯基、烷氧基苯基、氨基烷氧基苯基、烷基氨基烷氧基苯基或二烷基氨基烷氧基苯基)；氨基；一-或二取代的氨基；氨基烷基(如二甲基氨基)；乙酰氨基；氨基烷氧基(如氨基乙氧基)；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；烷氧基氨基(如乙氧基胺)；硝基；氰基；氰基低级烷基；羧基；酯化的羧基(如低级烷氧羰基，例如甲氧羰基)；正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；烷酰基；苯甲酰基；氨基甲酰基；N-一-或N，N-二取代的氨基甲酰基；氨基甲酸酯；烷基氨基甲酸酯；脒基；胍；脲；脲基；巯基；磺基；低级烷硫基；磺氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；硫基低级烷基(如甲基硫基)；磺氨基；取代或未被取代的磺酰胺(如苯磺酰胺)；取代或未被取代的磺酸酯(如磺酸氯-苯基酯)；低级烷基亚硫酰基；苯基亚硫酰基；苯基-低级烷基亚硫酰基；烷基苯基亚硫酰基；低级烷基磺酰基；苯基磺酰基；苯基-低级烷基磺酰基；烷基苯基磺酰基；卤代-低级烷基巯基；卤代-低级烷基磺酰基；如尤其是三氟甲磺酰基；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；取代的脲(如3-三氟-甲基-苯基脲)；烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯(如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)或-NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同并且独立地为H；低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或R4和R5与N原子共同形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-8-元杂环(例如哌嗪基、吡嗪基、低级烷基-哌嗪基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、N-甲基哌嗪基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑啉基)，其中所述杂环可以被任意本文定义的取代基取代。
上述基团的优选取代基包括烷基、苯基、烷氧基(如甲氧基)、氨基烷氧基、氨基乙氧基、烷基氨基烷氧基、卤素(如氟、氯或溴)。
当复数形式用于化合物、盐、药物制剂、疾病等时，则其也意指单一化合物、盐等。
盐尤其是式(I)或(IA)的药学上可接受的盐。
例如，这类盐作为酸加成盐，优选由具有碱性氮原子的式(I)或(IA)化合物与有机酸或无机酸形成，尤其是药学上可接受的盐。合适的无机酸为例如卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲-或乙-磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
在带负电基团如羧基或磺基存在下，还可以与碱成盐，例如金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或合适的有机胺形成的铵盐，如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。
当碱性和酸性基团存在于同一分子中时，式(I)或(IA)化合物还可以形成内盐。
为了分离或纯化目的，还能够使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(如果合适为药物制剂形式)，且由此优选这些化合物。
鉴于游离形式的化合物与它们的那些盐形式、包括可用作中间体的那些盐、例如在纯化或鉴定化合物中的那些盐、互变体或互变体混合物及其盐之间的密切关系，上下文中但凡提及化合物、尤其是式(I)或(IA)化合物，如果没有另外提及，均应理解为还酌情意指这些化合物、尤其是式(I)或(IA)化合物相应的互变体，这些化合物、尤其是式(I)或(IA)化合物的互变体混合物，或任意它们的盐。
如果提及“化合物...、其互变体或其盐”等，它意指“化合物...、其互变体，或该化合物或该互变体的盐”。
任意不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在、优选(R)-或(S)-构型。如果可能，在具有饱和键的环原子上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。这些化合物由此可以作为异构体混合物或优选作为纯异构体、优选为对映体-纯的非对映体或纯对映体存在。
本发明的优选实施方案在下列优选实施方案中，一般表述可以被上下文提供的相应的更具体的定义替换，由此产生本发明更优选的实施方案。
优选式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾病中的用途。
尤其优选式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾病中的用途，其中所治疗的疾病为依赖于Hsp90和/或hsp90 client蛋白的疾病或超表达Hsp90的肿瘤。
还优选式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物制剂中的用途，该药物制剂包含式(I)化合物和任选药学上可接受的载体。
本发明还涉及式(IA)化合物。
在另一个实施方案中，本发明进一步涉及式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐及其在治疗增殖性疾病或在制备药物制剂中的用途，其中R1为H；卤素(如氯)；低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)；取代的低级烷基(如烷基-低级烷基或三氟甲基)；环烷基-烷基(如环丙基-甲基或环丙基-乙基)；芳基烷基(如苄基或苯基乙基)；取代的芳基烷基(如烷基苄基、氟苄基、氯苄基、溴苄基或烷氧基苄基)；R2为H；低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)；取代的低级烷基(如烷基-低级烷基或三氟甲基)；羧基、-C-O-低级烷基；SO2-低级烷基(如SO2-甲基)；二烷氨基烷基氨基甲酰基(如(2-二甲氨基-乙基)甲基-氨基甲酰基)；羰基或取代的羰基(如哌嗪-1-羰基、4-甲基-哌嗪-1-羰基和4-乙基-哌嗪-1-羰基)；R3为H、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)或SO2NH2。
式(I)范围内的化合物实例包括1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；1-(5-苄基-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-苄基-2，4-二羟基-苯基)-5-甲磺酰基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-甲磺酰基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4--二羟基-苯基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-氯-2-羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；及其药学上可接受的盐。
如果随后提及术语“用途”，则它分别酌情包括本发明如下实施方案中的任意一种或多种治疗增殖性疾病、尤其是那些依赖于Hsp90活性的疾病中的用途；在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途；用于治疗所述疾病、包含苯并咪唑酮衍生物的药物制剂，和用于治疗所述疾病的苯并咪唑酮衍生物，除非另有陈述。特别地，待治疗并由此对式(I)或(IA)化合物的用途而言是优选的疾病选自增殖性疾病，更尤其是依赖于Hsp90活性的疾病。
在本发明的更广意义上，增殖性疾病包括过度增殖性病症，如白血病、增生、纤维化(尤其是肺，还包括其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管中的平滑肌增生，如血管成形术后狭窄或再狭窄。在hsp90与NFkB之间也存在关连并且这可以导致对关节炎的治疗。
非常优选的是治疗增殖性疾病的方法，所述增殖性疾病优选良性或尤其是恶性肿瘤，更优选脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃(尤其是胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺(尤其是SCLC)、阴道、甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤，或头和颈肿瘤，表皮过度增生、尤其是银屑病，前列腺增生，瘤形成、尤其是上皮性的瘤形成，优选乳腺癌，或白血病。最优选含有活性和/或超表达的hsp90 client蛋白(例如ErbB-2和Braf等)的肿瘤。
式(I)或(IA)化合物能够导致肿瘤退化并且防止瘤转移形成和转移灶(还有微转移灶)生长。此外，它们可以用于表皮过度增殖(例如银屑病)、前列腺增生和治疗瘤形成，尤其是上皮性的瘤形成，例如乳腺癌。
式(I)化合物还可以用于治疗或预防纤维发生病症，如硬皮病(系统性硬化病)；与蛋白质聚集和淀粉状蛋白形成相关的疾病，如亨延顿舞蹈病；抑制丙型肝炎病毒复制和治疗丙型肝炎病毒；治疗与病毒感染相关的肿瘤，如人乳头状瘤病毒；和抑制依赖于热激蛋白的病毒。
式(I)或(IA)化合物具有有价值的药理学特性且可用于治疗增殖性疾病。
使用Schilb等(Development and Implementation of a HighlyMiniaturized Confocal 2D-FIDA-Based Analysis-Based High-ThroughputSreening Assay to Search for Active Site Modulators of the Human HeatShock Protein 90β，J of Biomolecular Screening，2003(印刷中))所述的方法，稍作修改以测定对Hsp90的抑制作用。
对选择用来覆盖0％-100％抑制范围的不同浓度的供试化合物重复所述操作步骤，并且按照常规方式从浓度-抑制曲线中确定每种化合物抑制50％Hsp90的浓度(IC50)。
下文实施例中的化合物在上述FIDA试验中具有50-1000nM级别或更低的IC50值，特别是≤100nM。R4为H的化合物在上述FIDA试验中具有的IC50值为10,000nM级别或更低。
合成方法用作原料的取代的苯胺(i)和(ii)的合成如方案1中所示进行。式(iii)和(iv)的2，4-二甲氧基-1-硝基-苯衍生物通过硝化相应的烷基-间苯二酚(v)或2，4-二甲氧基-乙酰苯衍生物(vi)获得。硝化试剂可以为如K.K.Weinhardt，Bioorg.Med.Chem.Lett.6，2687 1996公开的发烟硝酸、乙酐中的硝酸铜，或如S.A.Shackelford，J.Org.Chem.68，267，2003公开的二氯甲烷中的硝酸四甲基铵/三氟甲磺酸酐。2，4-一甲氧基-1-硝基-苯(vii)的弗瑞德-克来福特酰化反应优选使用三氟甲磺酸铜作为催化剂进行，如R.P.Singh，Tetrahedron 57，241 2001中所公开。通过还原相应的硝基衍生物(iii)和(iv)获得2，4-二甲氧基-5-取代的苯胺(i)和(ii)。还原优选通过用Pd(C)氢化2，4-二甲氧基-5-硝基-烷基苯(iii)或2，4-二甲氧基-5-硝基-乙酰苯衍生物(iv)进行。对于硝基和酮基的同时氢化，添加盐酸可能是使(iv)完全还原所必需的。通过氢化相应的2，4-二甲氧基-乙酰苯(vi)获得2，4-二甲氧基-1-烷基-苯(v)。
方案1 式(I)或(IA)的1-(2，4-二羟基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮衍生物的合成通过使用下文方案2中所示的标准方法进行。将5-取代的2，4-二甲氧基苯胺(i)和取代的2-氟-硝基苯(ix)在三乙胺存在下于THF中回流(18-22小时)，得到硝基苯基苯胺加合物(x)，将其通过结晶或快速色谱法分离(55-96％)。该SNAr反应还可以用Pd膦复合物催化其中(ix)的残基X为卤素，例如氟，取代反应可以在DMF中、在三乙胺存在下、在110℃使用四三苯膦Pd(0)作为催化剂进行(1-17小时)。例如，如果残基X为三氟-甲磺酸酯部分(OTf)，则取代反应可以在DMF中、在三乙胺存在下、在110℃于Hartwig-Buchwald条件下进行(4小时)，例如使用Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)二钯(0)]作为催化剂和外消旋-Binap[R(+)-2，2′-双(二苯基)膦基]-1，1′-联萘]作为配体。
然后，将化合物(x)的硝基经Pd(C)或Pt(C)或阮内-Ni在甲醇或乙醇中氢化，催化剂经硅藻土过滤，产物(xi)未经进一步纯化用于下一步骤。由此，将N-苯基-苯-1，2-二胺中间体(xi)粗品在三乙胺存在下、在THF中用三光气或光气(20％甲苯溶液)处理。然后将反应混合物在RT或50℃搅拌(30分钟至2小时)或在RT下添加光气后回流(2小时)，得到苯并咪唑酮(xii)，将其通过结晶或快速色谱法分离(44-85％)。(xii)的二甲氧基脱保护在二氯甲烷中使用在0℃加入的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)进行。添加后，在RT搅拌反应混合物(18小时-48小时)，在快速色谱法后得到式(viii)的化合物。脱甲基化也可以在170-190℃于盐酸吡啶鎓中进行。
方案2
如下文方案3中所示进行苯并咪唑-5-甲酸的衍生化方案3 如方案3所述，将脱保护的苯并咪唑-5-甲酸衍生物(xiii)与仲胺缩合，使用HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]或其它成键试剂如TBTU[2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐]或TPTU[2-(2-氧代-1(2H)-吡啶基-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)作为偶联试剂。通过MPLC纯化，得到化合物(iv)的TFA盐。
方案4 如方案4所述，可将类似于化合物(x)获得的化合物(xv)通过氯位(R3)的SNAr进一步衍生化。由此，类似于R.F.Pellon Lomdom，Synth.Commun.33，921 2003所述方法，使化合物(xv)与苯酚衍生物(xvi)在碳酸钾、铜、碘化铜和微量的吡啶存在下、在DMF中、在140℃反应(1小时)，得到化合物(xvii)(96％)，它是式(x)化合物的具体实例，可以进一步如方案2中所述修饰。
方案5
式(ix)化合物可以获自商品来源或可以通过公知的方法合成。例如(方案5)，在存在三乙胺的DMF中(86％)使用三氟甲磺酰氯将适当的2-硝基-苯酚衍生物(xviii)转化为三氟-甲磺酸2-硝基-苯基酯(xix)。由此，式(ix)化合物的具体实例——化合物(xix)可用作方案2中所述合成序列的原料。
如果需要，任意上述方案2、3、4或5可以进一步包括按照常规方式将获得的式(I)或(IA)化合物转化成不同的式(I)或(IA)化合物或转化成其盐，或反之亦然，即由盐转化成游离化合物；和/或将可获得的式(I)或(IA)化合物的异构体混合物分离成各个异构体；其中就所有反应而言，如果需要，不应参与反应的原料中的官能团以被易于除去的保护基保护的形式存在，并且随后除去任意的保护基。
游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物形式获得。
式(I)或(IA)化合物的盐可以按照常规方式由游离化合物制备，且反之亦然。
按照本发明可获得的异构体混合物可以按照本身已知的方式分离成各个异构体；非对映异构体的分离可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如硅胶色谱分离或例如通过使用反相柱的中压液相色谱，外消旋物的分离例如可以通过与光学纯的成盐试剂成盐并分离如此得到的非对映异构体混合物，例如借助分级结晶，或通过使用旋光柱材料的色谱法分离。
中间体和终产物可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重-)结晶等处理和/或纯化。
一般方法条件下述内容普遍应用于所有上下文中提及的方法，优选上文或下文具体提及的反应条件上述所有方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选特别提及的那些在没有或通常有溶剂或稀释剂存在下，优选对所用试剂呈惰性并且溶解它们的溶剂或稀释剂，在没有或有催化剂、缩合或中和试剂存在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，取决于反应和/或反应物的性质，在降低的温度、正常温度或升高的温度下，例如在如下温度范围约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如在-80至-60℃，在室温，在-20至40℃或在回流温度，压力为大气压或在密闭容器内，如果合适在压力下，和/或在惰性气氛下，例如在氩或氮气氛下。
在所有反应阶段，可以将形成的异构体混合物如上所述分离成各个异构体。
除非在方法描述中另有陈述，可以从中选择的那些适合于任何特定反应的溶剂包括特别提及的那些溶剂，或例如水；酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯类，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚类例如乙醚，或环醚类例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类；如低级链烷酸酐类，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷或那些溶剂的混合物，例如水溶液。这类溶剂混合物还可以用于例如通过色谱法或分配进行的后处理。
化合物、包括其盐还可以以水合物形式获得，或其晶体可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。
药物组合物本发明还涉及包含式(I)或(IA)化合物的药物组合物、它们在治疗性(就本发明更广含义而言还包括预防性)治疗或治疗增殖性疾病、尤其是上述优选疾病的方法中的用途、用于所述用途的这些化合物和药物制剂、尤其是用于所述用途的药物制剂的制备。
本发明药理学上可接受的化合物可以用于例如制备药物组合物，其包含有效量的式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，连同或混合有大量的一种或多种无机或有机固体或液体药学上可接受的载体。
本发明还涉及适合施用于温血动物、尤其是人(或来源于温血动物、尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)、用于治疗或在本发明更广方面预防(＝对...预防)响应于Hsp90活性抑制的疾病的药物组合物，其包含对所述抑制有效量的式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物为那些用于肠内如鼻部、直肠或口服或胃肠外如肌内或静脉内施用于温血动物(尤其是人)的药物组合物，其包含有效剂量的单独或与大量药学上可接受载体联合的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体情况、个体的药代动力学参数、所治疗的疾病和施用方式。
本发明还涉及治疗响应于Hsp90抑制的疾病的方法，该方法包括施用(对所述疾病)预防上或尤其是治疗上有效量的本发明式(I)或(IA)化合物，尤其是施用于因所述疾病之一而需要这类治疗的温血动物，例如人。
施用于约70kg体重的温血动物、例如人的式(I)或(IA)化合物或其药学上可接受盐的剂量优选为约3mg至约10g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1000mg/人/天，优选分为例如可为相同大小的1-3次单剂量。通常儿童接受成人剂量的一半剂量。
药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以例如为单位剂型，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。
本发明的药物组合物按照本身公知的方式制备，例如借助常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型法制备。
优选使用活性成分的溶液以及混悬液、尤其是等渗水溶液或混悬液，例如，就包含单独的活性成分或还包含载体、例如甘露糖醇的冻干组合物而言，可能在使用前制备这类溶液或混悬液。药物组合物可以为无菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且按照本身公知的方式、例如借助常规的溶解或冻干法制备。所述溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在油中的混悬液包含常规用于注射目的的植物、合成或半合成油作为油成分。就此可以提及的尤其是液体脂肪酸酯类，其含有长链脂肪酸作为酸性成分，所述脂肪酸具有8-22个、尤其12-22个碳原子，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亚油酸，如果需要，添加抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。那些脂肪酸酯类中的醇成分至多具有6个碳原子并且为一-或多-羟基、例如一-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但尤其是乙二醇和甘油。由此提及下列脂肪酸酯类的实例油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)、“Miglyol 812”(具有C8-C12链长的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但尤其是植物油，如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，且更尤其是花生油。
注射组合物按照常规方式在无菌条件下制备；同样的条件还应用于将组合物导入安瓿或小瓶并且将容器密封。
用于口服施用的药物组合物可以如下获得将活性成分与固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要或必要，在添加合适的赋形剂后，将混合物加工成片剂、糖衣丸芯或胶囊。还能够将它们导入使活性成分以确定量扩散或释放的塑性载体中。
合适的载体尤其是填充剂，如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，如使用例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要时的崩解剂，如上述淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有适合的任选肠溶的包衣，这些包衣特别使用浓糖溶液，其可以包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或在适合的有机溶剂中的包衣溶液；或用于制备肠溶衣的适合的纤维素制品溶液，如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。胶囊为由明胶制成的干填充胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。干填充胶囊可以包含活性成分的颗粒形式，例如含有填充剂，如乳糖、粘合剂如淀粉/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，且如果需要还含有稳定剂。在软胶囊中，优选将活性成分溶于或悬浮于适合的油赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，还能够加入稳定剂和/或抗菌剂。染料或色素可以加至片剂或糖衣丸包衣层或胶囊外层中，例如为了鉴定目的或表示活性成分的不同剂量。
联合用药本发明的化合物可以单独或与其它抗癌药联合施用，如其它抗增殖药和抑制肿瘤血管发生的化合物，例如蛋白酶抑制剂；表皮生长因子受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂等；细胞毒性药物，如抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢物；抗肿瘤抗代谢物；抗有丝分裂剂，如微管稳定药和抗有丝分裂生物碱类；铂配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂，如氮芥类和亚硝基脲类；内分泌活性剂，如肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素药、雌激素、抗雌激素药、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂和抑生长素类似物和靶向超表达和/或另外涉及于肿瘤细胞中增量调节的特定代谢途径的化合物，例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、双膦酸类化合物；蛋白激酶抑制剂，如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如，Abelson蛋白酪氨酸激酶和各种生长因子、其受体和激酶抑制剂，由此如为表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂和血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂等；靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族、c-Met受体或Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP”)；用于治疗血液恶性肿瘤的活性剂；FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)抑制剂；其它Hsp90抑制剂；抗增殖抗体，如司徒曼布(trastuzumab，HerceptinTM)、司徒曼布-DM1、eriotinib(TarcevaTM)、贝伐单抗(bevacizumab，AvastinTM)、利妥希玛(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体；抗体，如完整的单克隆抗体、多克隆抗体；其它抗血管生成化合物，如沙利度胺(thalidomide)和TNP-470；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；诱导细胞分化过程的化合物；乙酰肝素酶(heparanase)抑制剂；生物学反应调节剂；Ras致瘤同种型抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂；端粒酶抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-1或-2抑制剂。还包括替莫唑胺、bengamides和m-Tor抑制剂。
根据代码、通用名或商品名鉴定的活性剂结构可以取自现行版本的“默克索引”标准概要或数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。
可用于与式(I)或(IA)化合物联用的上述化合物可以如本领域中所述如上文引述的对比文件中所述制备和施用。
式(I)或(IA)化合物还可以有利地用于与已知治疗方法、例如施用激素或尤其是放射联用。
式(I)或(IA)化合物可以特别用作放射增敏剂，尤其是用于治疗表现出对化疗敏感性差的肿瘤。
下列实施例用于解释本发明，但不限制其范围一般合成条件使用硅胶(Merck 60)进行快速色谱法。使用反相物质(使用MerckLiChroprepRP-18)、应用Büchi泵系统进行MPLC。就薄层色谱法而言，使用预涂敷的硅胶(Merck 60 F254)板。用UV光(254nm)检测各成分。使用如下方法进行HPLC分析方法(1)Agilent HP 1100仪器，Nucleosil柱100-3 C18 HD 125x4，流速1.0mL/分钟，梯度(a)在7分钟内20％-100％B，梯度(b)在3分钟内0％-20％B，然后20％B 4分钟；或HPLC方法(2)Thermo Finnigan Spectra SYSTEM，Chromolith PerformanceRP-18e 100x4.6，流速2.0mL/分钟；梯度在8分钟内2％-100％B，然后100％B 2分钟。就HPLC方法和MPLC而言，溶剂系统均为A＝含0.1％TFA的水，溶剂B＝含0.1％TFA的乙腈。使用Fisons Instruments VGPlatform II获得电喷雾质谱。1NMR测定在Varian Gemini 400分光计上使用四乙基硅烷作为内标进行。化学位移(δ)以距离四乙基硅烷的低场的ppm表示，偶合常数(J)以Hertz表示。
对所有所述合成而言，均使用商购溶剂和化学品。
实施例1取代的苯胺的合成如下进行通过硝化式(v)的相应的烷基-间苯二酚或式(vi)的2，4-二甲氧基-乙酰苯衍生物，获得式(iii)和(iv)的2，4-二甲氧基-1-硝基-苯衍生物。使用三氟甲磺酸铜作为催化剂进行2，4-二甲氧基-1-硝基-苯(vii)的弗瑞德-克来福特酰化反应。经Pd(C)氢化2，4-二甲氧基-5-硝基-烷基苯(III)或2，4-二甲氧基-5-硝基-乙酰苯衍生物(iv)还原相应的硝基衍生物(iii)和(iv)，获得2，4-二甲氧基-5-取代的苯胺。为同时氢化硝基和酮基，添加盐酸。通过氢化相应的2，4-二甲氧基-乙酰苯(vi)获得2，4-二甲氧基-1-烷基-苯(v)。
步骤1.15-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺将1-乙基-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯(步骤1.2)(6.1g，29mmol)在乙醇(200mL)中的溶液经Pd(C)(600mg)氢化1小时。过滤催化剂，在减压下蒸发溶剂，使残余物从己烷中结晶，得到5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)(4.1g，79％)HPLC方法(2)tR3.1，[M+H]+＝182。
步骤1.21-乙基-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯向硝酸四甲基铵(8.6g，66mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(18.6g，66mmol)，将该溶液搅拌1小时。将硝化溶液冷却至-70℃后，滴加1-乙基-2，4-二甲氧基-苯(获自2，4-二甲氧基乙酰苯的Pd(C)氢化)(10g，60mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。15分钟后，使反应混合物温至RT。用10％碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取溶液，合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂并通过硅胶柱快速色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化残余物，得到1-乙基-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯(步骤1.2)(6.1g，48％)HPLC方法(2)tR5.2，[M+H]+＝212。
实施例2按照与合成方法部分中所述类似的方法，由5-氯-2，4-二甲氧基-苯基胺和1-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯合成实施例2的化合物。
实施例3向冷却至-70℃的1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(步骤3.1)(53mg，0.145mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三溴化硼溶液(1N二氯甲烷溶液，1mL)。然后使该溶液达到RT，并搅拌24小时。将该溶液用10％碳酸氢盐溶液处理并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂并通过硅胶柱快速色谱法(二氯甲烷/甲醇19∶1)纯化残余物，得到1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-氢-苯并咪唑-2-酮(实施例3)(34mg，69％)。
步骤3.11-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮向在RT的N*1*-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯-1，2-二胺(步骤3.2)(98.7mg，0.29mmol)和三乙胺(0.145mL，1mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三光气(34mg，0.12mmol)。将该反应混合物回流2小时，用10％碳酸氢盐溶液处理并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，使残余物从乙醚/己烷中结晶，得到1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(步骤3.1)(82mg，77％)HPLC方法(2)tR6.0，[M+H]+＝367。
步骤3.2N*1*-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯-1，2-二胺5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-胺将(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-胺(步骤3.3)(375mg，1.1mmol)在乙醇(50mL)中的溶液经阮内镍催化剂(6mg)氢化10小时。用硅藻土过滤催化剂，在减压下蒸发溶剂，使残余物从己烷中结晶，得到N*1*-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯-1，2-二胺(步骤3.2)(153mg，41％)HPLC方法(2)tR6.0，[M+H]+＝341.1。
步骤3.3(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-胺将5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)(380mg，2.1mmol)、1-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯(439mg，2.1mmol)和三乙胺(0.23mL，2.1mmol)在THF(10mL)中的溶液在80℃加热18小时。将该反应混合物冷却至RT，溶于乙醚，用水洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，使残余物从己烷中结晶，得到(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-胺(步骤3.3)(333mg，96％)HPLC方法(2)tR7.3，[M-H]-＝369。
实施例4-7按照与实施例3中所述类似的方法，由适合的相应原料合成实施例4-7的化合物。
实施例8将1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(步骤8.1)(340mg，0.955mmol)与盐酸吡啶(1.3g)在180℃和氩气下搅拌4小时。将该反应混合物溶于柠檬酸水溶液(5％，30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL，3×)。合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过从乙酸乙酯/己烷中结晶纯化实施例8的化合物，得到白色固体(216mg，72％)。
步骤8.11-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
按照与合成方法部分中所述类似的方法，由5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)和3-硝基-4-氟-苯甲酸甲酯(步骤8.2)合成实施例8.1的化合物。
步骤8.23-硝基-4-氟-苯甲酸甲酯按照与J.G.Avila-Zarraga，Synth.Commun.31，2177，2001中所公开类似的方法，借助在DMSO中的甲基碘/氢氧化钾酯化3-硝基-4-氟-苯甲酸，合成步骤8.2的化合物。通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)产率68％；EI-MSM+＝199，m.p.＝58-62.5℃。
实施例9-12实施例9-12的化合物通过与相应胺的酰胺化反应由其羧酸前体(实施例8的化合物)合成将实施例8的化合物(70mg，0.22mmol)、HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐](89mg，0.23mmol)、三乙胺(0.04mL)溶于DMF/二氯甲烷(2∶3；3.3mL)并在RT搅拌15分钟。在加入溶于二氯甲烷(1mL)的相应的胺(0.7mmol)后，将该反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂后，通过制备型反相色谱法纯化粗混合物，使用B üchi(Flawil)MPLC系统(B-688泵，上述B-687梯度)和来自E.Merck(Darmstadt)的载有Lichroprep RP18(15-25μm)的2.6×26cm柱在10分钟内0->24％B/保持24％B15分钟/-->10分钟内100％B。在减压下浓缩相应的级分，然后进一步冻干。实施例9-12的化合物产率分别为34、83、70、60％。
实施例13按照与合成方法部分中所述类似的方法，由5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)和三氟-甲磺酸4-叔丁基-2-硝基-苯基酯(步骤13.1)为原料合成实施例13的化合物。
步骤13.1三氟-甲磺酸4-叔丁基-2-硝基-苯基酯在4℃向4-叔丁基-2-硝基苯酚(0.893mL，5,12mmol)溶于DMF(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.785mL，5.63mmol)。搅拌10分钟后，加入三氟甲磺酰氯(1.138mL，1.075mmol)并将该反应混合物在RT搅拌过夜。加入浓氯化铵溶液(70mL)后，用乙酸乙酯(80mL，2×)萃取所得反应溶液。合并的有机溶液经硫酸镁干燥，在减压下浓缩并进行快速色谱(硅胶，3.6×18cm，乙酸乙酯/己烷＝1∶9)，得到三氟-甲磺酸4-叔丁基-2-硝基-苯基酯(步骤13.1)，为无色固体(1.44g，86％)[M+H]+＝328.0，HPLC方法(1)梯度(a)，tR7.68分钟。
实施例14a和b(修改方案4)1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-6-苯氧基-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(步骤14a.1)在0℃将N*2*-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-5-三氟甲基-苯-1，2-二胺(步骤14a.2)(93mg，0.215mmol)、光气(20％甲苯溶液，0.20ml，0.40mmol)和NEt3(0.13mL)溶于THF(9mL)。在55℃和Ar中搅拌2.5小时后，蒸发溶剂并通过从CH2Cl2/己烷中重结晶和进一步的制备型TLC纯化所得粗残余物2 20×20cm硅胶板(AcOEt/己烷＝1∶1)，得到白色晶体75mg(0.164mmol，76％)，[M+H]+＝459.1，m.p.＞240℃，RF(AcOEt/己烷＝1∶1)＝0.40。
N*2*-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-苯氧基-5-三氟甲基-苯-1，2-二胺(步骤14a.2)通过氢化(Pt/C，10％，乙醇，30分钟)由(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-5-苯氧基-4-三氟甲基-苯基)-胺(步骤14a.3)生成白色固体，定量产率，[M+H]+＝433.0，(AcOEt/己烷＝1∶1)＝0.50。1H-NMR(CDCl3，400MHz)7.31(t，8.5Hz，1H，苯基)，7.11(s，1H)，7.04(t，8.5Hz，2H，苯基)，6.97(d，8.5Hz，2H，苯基)，6.80/6.71/6.49(s/s/s，1H/1H/1H)，3.84/3.82(s/s，3H/3H，OMe/Ome)，2.45(q，8.0Hz，2H，CH2-乙基)，1.02(t，8.0Hz，3H，CH3-乙基)。
(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-(2-硝基-5-苯氧基-4-三氟甲基-苯基)-胺(步骤14a.3)类似于R.F.Pellon Lomdom和M.L.Decampo Palacios(Synth.Commun.2003，33(6)，921-926)所述的方法，通过在140℃和K2CO3(450mg)和催化量的吡啶、Cu和CuI存在下将溶于DMF(7mL)的(5-氯-2-硝基-4三氟甲基-苯基)-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-胺(步骤14a.4)(100mg，0.247mmol)和苯酚(34.4mg，0.366mmol)搅拌60分钟，合成该化合物。过滤该反应混合物后，在减压下蒸发溶剂。通过从CH2Cl2/己烷中沉淀分离步骤14a.3的化合物，为白色固体(110mg，0.238mmol，96％)，[M+H]+＝463.1，RF(AcOEt/己烷＝1∶1)＝0.32。
(5-氯-2-硝基-4三氟甲基-苯基)-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-胺(步骤14a.4)将溶于DMF(10mL)的5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)(600mg，3.32mmol)、1，5-二氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯(862mg，3.32mmol)、NEt3(0.4mL)和四三苯膦钯(6mg)在90℃搅拌1小时。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化残余物(6.5×16.5cm，硅胶，CH2Cl2/己烷＝1∶1)，得到步骤14a.4的化合物，为橙色固体1.24g(307mmol，92.5％)，[M-H]+＝403.0/405.0，(AcOEt/己烷＝1∶1)＝0.37，m.p.＝161-162℃。
5-乙酰基-1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(14b)在180℃将5-乙酰基-1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(步骤14b.1)(0.1g，0.294mmol)和盐酸吡啶(173mg，1.47mmol)的混合物搅拌3小时。冷却至室温后，加入H2O(5mL)并借助柠檬酸水溶液(5％，3mL)酸化所得溶液。用AcOEt(20mL，3x)萃取由此获得的溶液。干燥合并的有机层(MgSO4)并在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法、使用来自IscoTeledyne的Combi Flash Companion(12g RediSept硅胶柱，CH2Cl2/MeOH＝95∶5)分离产物25mg(0.080mmol，27％)，[M+H]+＝313.1，HPLCtR＝4.17分钟(方法B，梯度b)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)11.18(s，1H，NH)，9.56/9.48(s/s，1H/1H，OH/OH)，7.69(d，8.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.92(s，1H)，6.64(d，8.5Hz，1H)，6.55(s，1H)，2.50(s，3H，乙酰基)，2.44(q，7.5Hz，2H，CH2-乙基)，1.10(t，7.5Hz，3H，CH3-乙基)。
5-乙酰基-1-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(步骤14b.1)在室温将1-[3-氨基-4-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基氨基)-苯基]-乙酮(步骤14b.2)(1.31，4.17mmol)、光气(20％甲苯溶液，3.09ml，4.16mmol)和NEt3(2.09ml，15mmol)溶于THF(60mL)。在66℃和Ar中搅拌1小时后，蒸发溶剂，并使所得粗残余物从AcOEt/己烷中重结晶，得到米色晶体922mg(2.71mmol，65％)，[M+H]+＝341.1，HPLCtR＝8.04分钟(方法B，梯度b)。
1-[3-氨基-4-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基氨基)-苯基]-乙酮(步骤14b.2)在室温和阮内-Ni(0.4g)存在下，将溶于MeOH/THF(3∶1，40mL)的1-[4-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基氨基)-3-硝基-苯基]-乙酮(步骤14b.3)(1.67g，4.85mmol)氢化12小时。通过快速色谱法、使用来自Isco Teledyne的CombiFlash Companion(120g RediSept硅胶柱，CH2Cl2/MeOH＝98∶2)分离产物1.32g(4.17mol，87％)，[M+H]+＝315.2，HPLCtR＝4.97分钟(方法B，梯度b)。1-[4-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基氨基)-3-硝基-苯基]-乙酮(步骤14b.3)在90℃将溶于DMF(10mL)的5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基胺(步骤1.1)(990mg，5.46mmol)、1-(4-氟-3-硝基-苯基)-乙酮(1g，5.46mmol)、NEt3(1.06mL，7.64mmol)和四三苯膦钯(12mg)搅拌16小时。在借助冰浴将该反应混合物冷却时，步骤14b.3的化合物沉淀为白色固体，将其用MeOH洗涤并在50℃和真空下干燥12小时1.69g(4.91mmol，90％)，[M+H]+＝345.0，HPLCtR＝7.41分钟(方法B，梯度b)。
1.HPLC方法(1)，梯度(a)2.HPLC方法(2)3.TLC硅胶，MeOH/DCM 15∶854.TLC硅胶，MeOH/DCM/NH320∶80∶0.55.HPLC方法(1)，梯度(b)实施例15包含式(I)化合物的片剂1使用常规方法制备如下组成的片剂，其包含50mg上述实施例2-14中提及的任意式(I)化合物作为活性成分
制备将活性成分与部分小麦淀粉、乳糖和胶态二氧化硅合并，并将该混合物压过筛。将另一部分小麦淀粉与5-倍量的水在水浴上混合形成糊状，将先前制备的混合物与该糊状物捏合，直到形成弱塑性团块。
将干颗粒压过具有3mm筛目尺寸的筛，与剩余玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石粉的预先过筛(1mm筛)的混合物混合，并且压制成略微双面凸起的片剂。
实施例16包含式(I)化合物的片剂2按照标准方法制备具有如下组成的片剂，其包含100mg实施例2-14的任意式(I)化合物作为活性成分
制备将活性成分与载体物质混合并且借助于压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)压制。
实施例16胶囊按照标准方法制备具有如下组成的胶囊，其包含100mg实施例2-14中给出的任意式(I)化合物作为活性成分
通过混合所述成分并且将它们填充入1号硬明胶胶囊进行制备。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗增殖性疾病的用途， 其中R1为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基；R2为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基、羧基、COR5、SO2R5、CX2R5、CXHR5、CH2R5、CHR5R6、CR5(R6)2、C(R5)2R6；R3为H、取代或未被取代的低级烷基、卤素、-SO2NH2或 R4为H或羟基；R5为低级烷基；-(CH2)n-NR62；-YR6；-Y(CH2)m-NR62； n为1或2；m为2或3；X为卤素；Y1为亚烷基、O、S或N；Y2和Y3各自独立地为亚甲基、O或NR′；R6为H、低级烷基、环烷基、杂环、稠合环烷基、稠合杂环或NR9R10与N原子共同形成杂环，形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；如上所定义的环烷基、尤其是C3-C6环烷基、低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)、氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基或N-羟基脒基-低级烷基如-甲基；R7为低级烷基、卤素、低级烷氧基、-Y1-(CH2)p-N(R8)(H)；p为1-3；R8为H或低级烷基。
2.权利要求1的用途，其中所治疗的疾病为依赖于Hsp90和/或hsp90client蛋白的疾病或超表达Hsp90的肿瘤。
3.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病中的药物组合物中的用途。
4.式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基；R2为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基、羧基、COR5、SO2R5、CX2R5、CXHR5、CH2R5、CHR5R6、CR5(R6)2、C(R5)2R6；R3为H、取代或未被取代的低级烷基、卤素、-SO2NH2或 R4为OH；R5为低级烷基；-(CH2)n-NR62；-YR6；-Y(CH2)m-NR62； n为1或2；m为2或3；X为卤素；Y1为亚烷基、O、S或N；Y2和Y3各自独立地为亚甲基、O或NR′；R6为H、低级烷基、环烷基、杂环、稠合环烷基、稠合杂环或NR9R10与N原子共同形成杂环，形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；如上所定义的环烷基、尤其是C3-C6环烷基、低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)、氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基或N-羟基脒基-低级烷基如-甲基；R7为低级烷基、卤素、低级烷氧基、-Y1-(CH2)p-N(R8)(H)；p为1-3；R7为H或低级烷基。
5.权利要求1的用途，其中R1为H；卤素(如氯)；低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)；取代的低级烷基(如烷基-低级烷基或三氟甲基)；环烷基-烷基(如环丙基-甲基或环丙基-乙基)；芳基烷基(如苄基或苯基乙基)；取代的芳基烷基(如烷基苄基、氟苄基、氯苄基、溴苄基或烷氧基苄基)；R2为H、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)；取代的低级烷基(如烷基-低级烷基或三氟甲基)；羧基、-C-O-低级烷基；SO2-低级烷基(如SO2-甲基)；二烷基氨基烷基氨基甲酰基(如(2-二甲氨基-乙基)甲基-氨基甲酰基)；羰基或取代的羰基(如哌嗪-1-羰基、4-甲基-哌嗪-1-羰基和4-乙基-哌嗪-1-羰基)；R3为H、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙烯基)或SO2NH2；或其药学上可接受的盐。
6.治疗增殖性疾病的方法，包括施用权利要求1的化合物 其中R1为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基；R2为H、卤素、取代或未被取代的低级烷基、羧基、COR5、SO2R5、CX2R5、CXHR5、CH2R5、CHR5R6、CR5(R6)2、C(R5)2R6；R3为H、取代或未被取代的低级烷基、卤素、-SO2NH2或 R4为H或羟基；R5为低级烷基；-(CH2)n-NR62；-YR6；-Y(CH2)m-NR62； n为1或2；m为2或3；X为卤素；Y1为亚烷基、O、S或N；Y2和Y3各自独立地为亚甲基、O或NR′；R6为H、低级烷基、环烷基、杂环、稠合环烷基、稠合杂环或NR9R10与N原子共同形成杂环，形成含有1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-元杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)；如上所定义的环烷基，尤其是C3-C6环烷基、低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)和苯甲酰基或苯基-低级烷酰基(优选为单氨基取代基或与上述另一非-酰基部分组合)、氰基、氰基-低级烷基如氰基甲基、脒基、N-羟基脒基、脒基-低级烷基如-甲基或N-羟基脒基-低级烷基如-甲基；R7为低级烷基、卤素、低级烷氧基、-Y1-(CH2)p-N(R8)(H)；p为1-3；R8为H或低级烷基；或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6的方法，其中所述增殖性疾病为良性或恶性肿瘤；脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃的癌、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、结肠癌或结肠直肠腺瘤，或头和颈肿瘤、表皮过度增生、前列腺增生、瘤形成或白血病。
8.药物组合物，包含权利要求4的化合物。
9.药物组合物，包含权利要求4的化合物和可接受的药用载体。
10.权利要求4的化合物，选自下组1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；1-(5-苄基-2，4-二羟基-苯基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-苄基-2，4-二羟基-苯基)-5-甲磺酰基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-甲磺酰基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-5-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；5-乙酰基-1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；及其药学上可接受的盐。
11.制备权利要求4的化合物的方法，包括使苯并咪唑酮衍生物的去甲氧基脱保护。
全文摘要
本发明涉及苯并咪唑酮化合物及其盐在治疗增殖性疾病和在制备用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途、包含苯并咪唑酮化合物的药物制剂、新的苯并咪唑酮化合物和制备所述新苯并咪唑酮化合物的方法。
文档编号A61P35/02GK101027054SQ200580032318
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月26日 优先权日2004年7月27日
发明者P·谢纳, A·弗劳尔舍默, P·菲雷, J·舍普费尔 申请人:诺瓦提斯公司
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