苯并咪唑衍生物以及它们作为大麻素受体配体的用途的制作方法

专利名称：：苯并咪唑衍生物以及它们作为大麻素受体配体的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗性化合物、包含这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化症(multiplesclerosis)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’schorea)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、焦虑症(anxietydisorders)、胃肠道疾病(gastrointestinaldisorder)和/或心血管疾病(cardiovasculardisorder)的化合物。
背景技术：
：对疼痛控制(painmanagement)已经研究过多年。并且，已经知道，大麻素受体(例如，CB1受体、CB2受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB1和/或CB2受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CB1受体支配性地(predominately)位于中枢神经系统，而CB2受体主要位于外周(periphery)，并且主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。尽管CB1受体激动剂，例如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激动剂能够控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。因此，需要新的CB1受体配体，例如激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
发明内容本发明提供CB1受体配体，其可用于治疗疼痛和/或其它相关症状或疾病。单独使用或者作为前缀使用时，术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指任何具有m至n个碳原子的基团。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和一价直链或支链烃基团。烷基的示例性实例包括，但不限于，C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个至多约12个碳原子的饱和一价含环的烃基团。环烷基的实例包括，但不限于，C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和环状萜和二环萜。环烷基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选地，环烷基是单环或双环。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环烷基”是指包含碳和氢原子以及选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子(优选1-3个杂原子)，并且不具有不饱和性质的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidinyl)、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基(morpholinyl)、吗啉代(morpholino)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉代(thiomorpholino)和吡喃基(pyranyl)。杂环烷基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选地，杂环烷基是单环或双环，更优选为单环，其中所述环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，在本发明中称为C2-5杂环烷基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。卤素包括氟、氯、溴和碘。“RT”或“rt”是指室温。一方面，本发明的实施方式提供式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物其中R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基和C3-6环烷基任选被选自氨基、氰基、卤素和C2-5杂环烷基中的一个或多个基团取代；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。本发明的另一实施方式提供式I化合物，其中R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。本发明的另一实施方式提供式I化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基-1-丙基、环丙基和环丁基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。本发明的再一实施方式提供式I化合物，其中R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5为甲基。本发明的再一实施方式提供式I化合物，其中R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；R3为甲基；以及R4和R5为氟。本发明的又一实施方式提供式I化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基-1-丙基、环丙基和环丁基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5为甲基。本发明的又一实施方式提供式I化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基-1-丙基、环丙基和环丁基；R2选自-H和甲基；R3为甲基；以及R4和R5为氟。本发明的又一实施方式提供式I化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基-1-丙基、环丙基和环丁基；R2为-H；以及R3、R4和R5为甲基。在另一实施方式中，式I中的R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基-1-丙基、环丙基和环丁基。在另一实施方式中，R2选自-H和甲基。在另一实施方式中，R3、R4和R5独立选自氟和甲基。本发明的再一实施方式提供化合物，选自及其药学可接受的盐.应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还可以理解本发明包含式I化合物的互变体。还可以理解本发明的某些化合物可以以溶剂化，例如水合形式存在，以及非溶剂化的形式存在。还可以理解本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。在一个实施方式中，可将上述式I的化合物转化为药学可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。现在，我们已发现本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为CB1受体的调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更具体地，本发明化合物显示出作为CB1受体激动剂的选择性活性并用于治疗，特别是缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronicpain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌症疼痛(cancerpain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceralpain)等。然而，这种列举不应解释为穷举性的。另外，本发明化合物可用于其中存在或牵涉CB1受体功能紊乱的其它疾病状态。而且，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠道疾病和心血管疾病。本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。本发明的化合物可用于其中在范例中存在或牵涉大麻素受体的退化或功能异常的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-relateddisorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder)、惊恐性障碍(panicdisorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(socialphobia)、和强制性障碍(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各种心理疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病(例如便秘、功能性胃肠道疾病例如肠易激综合征(IrritableBowelSyndrome)和机能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统紊乱例如高血压。本发明的化合物可周作止痛剂，在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesiacare)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如遗忘、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscularblockers)和阿片样物质。上述任何式I化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。因此，本发明提供用于治疗的上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物。另一方面，本发明提供上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、透皮、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(tabledisintegratingagents)；其也可以是包封材料。在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压缩。为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。此外，提供任何式I化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。此外，提供一种药物组合物，包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。在一个实施方案中，本发明提供制备式I化合物的方法，包括使式II化合物与式III化合物反应，其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。在另一实施方式中，本发明提供制备式I化合物的方法，包括使式IV化合物与R1-C(＝O)-X反应，其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义；并且X选自-Cl、-Br和-I。本发明的化合物也可根据方案1中所示的合成路线来制备。生物学评价hCB1和hCB2受体结合将得自ReceptorBiology的人类CB1受体(hCB1)或得自BioSignal的人类CB2受体(hCB2)膜在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在大麻素结合缓冲液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀释，并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-反应曲线来评价本发明化合物对hCB1和hCB2的IC50，所述剂量-反应曲线是在300μl的最终体积中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55,940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2μMHU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟，通过UnifiltersGF/B(在0.1％聚乙烯亚胺中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mMTris、5mMMgCl2、0.5mgBSA，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。hCB1和hCB2GTPγS结合将得自ReceptorBiology的人类CB1受体(hCB1)或人类CB2受体(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mMHepes、20mMNaOH、100mMNaCl、1mMEDTA、5mMMgCl2、0.1％BSA，pH7.4)中稀释。本发明化合物的EC50和Emax由10点剂量-反应曲线来评价，所述剂量-反应曲线是在300μl体积中用每孔合适量膜蛋白和GTPg35S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win55，212-2的基本和最大刺激结合。将膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP预培育5分钟，然后分配至板(最终15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟，通过UnifiltersGF/B(在水中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mMTris、5mMMgCl2、50mMNaCl，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。以同样的方式进行拮抗剂逆转(antagonistreversal)研究，不同之处在于(a)在恒定浓度的拮抗剂存在下获得激动剂剂量-反应曲线，或(b)在恒定浓度的激动剂存在下获得拮抗剂剂量-反应曲线。基于上述试验，本发明具体化合物对具体受体的离解常数(Ki)可使用下列公式测定Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，其中IC50是本发明化合物被观察到50％置换时的浓度；[rad]是此时放射性配体的标准或参比浓度；和Kd是放射性配体对具体受体的离解常数。利用上述测定，测得本发明化合物对人类CB1受体的Ki值范围在2.8-1846nM，这些化合物的EC50值范围为1.8-682nM，这些化合物的Emax值范围为78％-157％。实施例下面实施例描述本发明化合物制备、纯化、分析和生物测试的方法，从而进一步详细描述本发明，且其不应被解释为限制本发明。实施例1N-[4-({[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺步骤AN-[4-({[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺在0℃，将三甲基乙酰氯(41μL，40.0mg，0.33mmol)加至DMAP(51.0mg，0.42mmol)和4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(对于制备，参见下述步骤B、C、D、E、F、G和H)(75.2mg，0.17mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌6小时，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭反应，用CH2Cl2(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。使用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率78.5mg(87％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.25(s，9H)，1.43-1.59(m，4H)，1.64(s，9H)，2.23-2.40(m，1H)，3.29-3.39(m，2H)，3.86-3.98(m，2H)，4.45(d，J＝7.42Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.83，1.41Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.71(s，4H)，7.79(d，J＝8.96Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝527.0.C28H38N4O4S+1.50HCl+0.40H2O(588.60)的理论值C，57.14；H，6.90；N，9.52；实验值C，57.11；H，6.91；N，9.42.步骤BN-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺将4-氟-3-硝基苯胺(5.0g，32.0mmol)溶于含有TEA(6.7mL，48.0mmol)的0℃的50mLDCM中。滴加乙酰氯(2.75mL，38.4mmol)，并将该溶液在室温搅拌过夜。溶液用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。从DCM结晶产物。收率5.3g(84％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ2.04(s，3H)，7.51(dd，J＝11.23，9.08Hz，1H)，7.80(ddd，J＝9.08，4.00，2.93Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.03，2.73Hz，1H)，10.38(s，1H).步骤CN-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺在75℃，将N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(500mg，2.52mmol)和4-氨基甲基四氢吡喃(350mg，3.02mmol)于含有TEA(0.525mL，3.78mmol)的20mLEtOH中搅拌过夜。浓缩溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率611mg(83％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.42(m，2H)，1.74(m，2H)，1.89-2.00(m，1H)，2.18(s，3H)，3.22(dd，J＝6.44，5.66Hz，2H)，3.42(m，2H)，4.02(m，2H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.20(br.s，1H)，7.81(dd，J＝9.37，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，1H)，8.10-8.12(m，1H).步骤DN-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺将N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(605mg，2.06mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的50mLEtOAc中。使用Parr氢化装置，在室温和H2气氛(40psi)中摇动溶液过夜。通过硅藻土过滤溶液，并且蒸发溶剂。收率315mg(58％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40(m，2H)，1.74(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，2.13(s，3H)，2.99(d，J＝6.64，2H)，3.42(m，2H)，4.02(dd，J＝10.94，3.71Hz，2H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.20(br.s，1H)，7.81(dd，J＝9.37，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，1H)，8.10-8.12(m，1H).步骤EN-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺将N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(315mg，1.20mmol)和DMAP(30mg，0.240mmol)溶于20mLDCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.160mL，1.32mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。溶液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。将残余物溶于3mLAcOH中，并使用PersonalChemistry微波装置在125℃加热1小时。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用1∶1的己烷∶丙酮作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率135mg(34％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.48-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.20(s，3H)，2.24-2.35(m，1H)，3.28-3.35(m，2H)，3.96(t，J＝2.83Hz，1H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.19(d，J＝7.42Hz，2H)，7.27(d，J＝8.59Hz，1H)，7.34(br.s，1H)，7.57(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H)，7.67(d，J＝1.95Hz，1H).步骤F2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(135mg，0.409mmol)溶于4mL1∶1的EtOH2MHCl中。使用PersonalChemistry微波装置，将该溶液在120℃加热30分钟。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用2MNaOH溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂。收率117mg(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.47-1.52(m，4H)，1.54(s，9H)，2.23-2.31(m，1H)，3.28-3.36(m，2H)，3.96(t，J＝3.12Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.62Hz，2H)，6.66(dd，J＝8.40，2.15Hz，1H)，7.06(d，J＝2.15Hz，1H)，7.10(d，J＝8.40Hz，1H).步骤GN-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-硝基苯磺酰胺在室温，将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(94.3mg，0.328mmol)和4-硝基苯磺酰氯(88.8mg，0.361mmol)在含有催化量DMAP的5mLDCM中搅拌过夜。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率124.8mg(81％).MS(ESI)(M+H)+＝473.07.步骤H4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-硝基苯磺酰胺(124.8mg，0.264mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的50mLEtOAc中。使用Parr氢化装置，在室温和H2气氛(40psi)中摇动溶液过夜。通过硅藻土过滤溶液，并且蒸发溶剂。收率116.9mg(99％).MS(ESI)(M+H)+＝443.08.实施例2N-[4-({[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺按照实施例1步骤1的操作，使用5mLDCM中的4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(40.3mg，0.091mmol)，异丁酰氯(21μL，21.3mg，0.20mmol)和DMAP(30.5mg，0.25mmol)。使用20-50％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率17.6mg(31％)；1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.15(d，J＝6.91Hz，6H)，1.40-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.23-2.36(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，3.31-3.35(m，2H)，3.86-3.96(m，2H)，4.32(d，J＝7.42Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.70，1.79Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.54(d，J＝8.71Hz，1H)，7.63-7.67(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+＝513.0；C27H36N4O4S+0.90TFA+0.90H2O+0.30MeOH(641.12)的理论值C，54.52；H，6.27；N，8.74；实验值C，54.52；H，6.29；N，8.74.实施例3N-[4-({[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]丙酰胺按照实施例1步骤1的操作，使用10mLDCM中的4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(61.8mg，0.14mmol)，丙酰氯(15μL，15.9mg，0.17mmol)和DIPEA(39.7mg，0.30mmol)。使用20-50％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率30.3mg(35％)；1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.15(t，J＝7.68Hz，3H)，1.45-1.59(m，4H)，1.64(s，9H)，2.26-2.33(m，1H)，2.37(q，J＝7.42Hz，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.90-3.93(m，2H)，4.45(d，J＝7.42Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.61(d，J＝1.79Hz，1H)，7.64-7.67(m，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.79(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝499.0；C26H34N4O4S+1.40TFA+0.40H2O+0.90CH3OH(694.33)的理论值C，51.38；H，5.78；N，8.07；实验值C，51.35；H，5.83；N，8.11.实施例4N-[4-({[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]-2-氯乙酰胺按照实施例1步骤1的操作，使用4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(61.8mg，0.14mmol)、2-氯乙酰氯(14μL，18.9mg，0.17mmol)和DIPEA(39.7mg，0.30mmol)的10mLDCM溶液。使用Hex/EtOAc(1∶1至1∶4)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率57.7mg(79％)；1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.44-1.60(m，4H)，1.64(s，9H)，2.23-2.40(m，1H)，3.31-3.38(m，2H)，3.85-3.97(m，2H)，4.16(s，2H)，4.46(d，J＝7.42Hz，2H)，7.26(dd，J＝9.09，1.66Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.72-7.77(m，2H)，7.81(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝519.0；C25H31ClN4O4S+1.10HCl+0.60EtOAc(612.04)的理论值C，53.77；H，6.08；N，9.15；实验值C，53.81；H，6.04；N，9.14.实施例5N-[4-({[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]环丙烷甲酰胺按照实施例1步骤1的操作，使用4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(61.8mg，0.14mmol)、环丙烷羰酰氯(15μL，17.5mg，0.17mmol)和DIPEA(39.7mg，0.30mmol)的10mLDCM溶液。使用20-50％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率32.3mg(37％)；1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ0.82-0.88(m，2H)，0.89-0.96(m，2H)，1.45-1.60(m，4H)，1.64(s，9H)，1.68-1.79(m，1H)，2.22-2.40(m，1H)，3.30-3.37(m，2H)，3.96-3.98(m，2H)，4.45(d，J＝7.42Hz，2H)，7.24(dd，J＝9.09，1.92Hz，1H)，7.61(d，J＝1.79Hz，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，7.78(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝511.0；C27H34N4O4S+1.50TFA+0.60H2O(692.54)的理论值C，52.03；H，5.34；N，8.09；实验值C，52.01；H，5.31；N，8.14.实施例6N-[4-({[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]环丁烷甲酰胺按照实施例1步骤1的操作，使用4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(61.8mg，0.14mmol)、环丁烷羰酰氯(19μL，19.8mg，0.17mmol)和DIPEA(39.7mg，0.30mmol)的10mLDCM溶液。使用Hex/EtOAc(1∶1至1∶4)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率49.6mg(67％收率)；1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.44-1.59(m，4H)，1.64(s，9H)，1.82-1.91(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，2.12-2.22(m，2H)，2.22-2.38(m，3H)，3.18-3.27(m，1H)，3.31-3.37(m，2H)，3.90-3.92(m，2H)，4.45(d，J＝7.42Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.61(d，J＝2.05Hz，1H)，7.65-7.69(m，2H)，7.69-7.74(m，2H)，7.79(d，J＝9.22Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝525.0；C28H36N4O4S+1.30HCl+0.10H2O+0.50EtOAc(617.94)的理论值C，58.31；H，6.77；N，9.07；实验值C，58.28；H，6.73；N，9.04.实施例7N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙酰胺步骤AN-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙酰胺在0℃，将异丁酰氯(25μL，25.2mg，0.24mmol)加至DIPEA(75μL，55.9mg，0.43mmol)和4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(对于制备，参见下述步骤B、C、D、E、F、G和H)(89.6mg，0.20mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭，用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。使用Hex/EtOAc(1∶2)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率86.4mg(84％收率)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.21(d，J＝6.91Hz，6H)，1.51-1.66(m，4H)，1.70(s，9H)，2.26-2.46(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，3.28(s，3H)，3.34-3.43(m，2H)，3.91-4.03(m，2H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.56(d，J＝1.79Hz，1H)，7.71-7.77(m，2H)，7.92(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝527.0；C28H38N4O4S+1.50HCl+0.50MeOH(597.41)的理论值C，57.30；H，7.00；N，9.38；实验值C，57.32；H，6.90；N，9.24。步骤BN-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺在0℃，将氢化钠(4.22g，60％，106mmol)分批加至N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(13.9g，70mmol)(对于制备，参见实施例1步骤B)的THF(200mL)溶液中。搅拌20分钟后，加入碘代甲烷(18.5g，130mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用NaHCO3水溶液(30mL)猝灭，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl(2×50mL)洗涤。过滤和浓缩后，获得13.1g(88％)标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.92(s，3H)，3.30(s，3H)，7.38(s，1H)，7.52(s，1H)，7.95(s，1H).步骤CN-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺在室温，将4-氨基甲基四氢吡喃(10.0g，86.5mmol)加至N-(4-氟-3-硝基苯基)-N甲基乙酰胺(15.6g，73.3mmol)和TEA(15.3mL，11.1g，110mmol)在EtOH(300mL)的混合物中。将反应混合物加热回流6小时。蒸发乙醇后，将残余物溶于EtOAc(400mL)中，用H2O(3×50mL)、饱和NaCl(3×50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，获得21.7g(96％)标题化合物，为橙红色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.38-1.52(m，2H)，1.72-1.81(m，2H)，1.90(s，3H)，1.93-2.02(m，1H)，3.23(s，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，4.01-4.07(m，2H)，6.91(d，j＝9.18Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.08，2.64Hz，1H)，8.05(d，J＝2.34Hz，1H)，8.22(t，J＝5.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝309.12.步骤DN-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺在Parr摇动器中，在室温和30-40psiH2中，用10％Pd/C(1.0g)催化，将N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(21.7g，70.5mmol)在乙酸乙酯(500mL)中氢化18小时。通过硅藻土过滤和浓缩后，得到19.6g(100％)紫色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.35-1.50(m，2H)，1.67(s，1H)，1.73-1.81(m，2H)，1.88(s，3H)，1.88-1.99(m，1H)，3.04(d，J＝6.64Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.33-3.48(m，4H)，3.97-4.08(m，2H)，6.54(d，J＝1.76Hz，1H)，6.60-6.63(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+＝278.7步骤EN-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙酰胺在0℃，将三甲基乙酰氯(3.3mL，3.20g，26.5mmol)滴加到N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺(7.01g，25.3mmol)和DIPEA(5.3mL，3.92g，30.4mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液中。将生成的混合物在室温搅拌4小时。在蒸发溶剂后，将残余物溶于乙酸(75mL)中，然后分装到15个密封试管中。将该混合物在PersonalChemistrySmithSynthesizer微波装置中于150℃加热2.5小时。对合并的反应混合物进行蒸发，然后溶于EtOAc(400mL)中，用2NNaOH水溶液(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用EtOAc/MeOH(10∶1)作为洗脱液，在硅胶上通过MPLC纯化残余物，得到7.31g(84％)的标题化合，为白色固体。MS(ESI)(M+H)+＝344.15步骤F2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙酰胺(4.57g，13.3mmol)溶于盐酸(37％，100mL)中，然后在90-100℃加热过夜。蒸发后，将残余物溶于EtOAc中，用2NNaOH溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂。收率4.01g(100％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.46-1.54(m，4H)，1.54(s，9H)，2.16-2.37(m，1H)，2.87(s，3H)，3.23-3.38(m，2H)，3.91-4.02(m，2H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝2.15Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝302.06.步骤GN-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺将4-硝基苯磺酰氯(1.06g，4.8mmol)加至2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(1.21g，4.0mmol)、DIPEA(0.98mL，0.72g，5.6mmol)和DMAP(0.10g，0.8mmmol)的20mLDCM溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用Hex/EtOAc(1∶1)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率1.91g(98％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.51-1.57(m，13H)，2.24-2.34(m，1H)，3.27(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，3.99(t，J＝2.93Hz，1H)，4.02(t，J＝3.03Hz，1H)，4.20(d，J＝7.42Hz，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.29-7.33(m，1H)，7.77(d，J＝8.98Hz，2H)，8.30(d，J＝8.79Hz，2H).步骤H4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(1.91g，3.93mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的200mLEtOAc中。使用Parr氢化装置，在室温和H2气氛(40psi)中摇动溶液过夜。通过硅藻土过滤溶液，并且蒸发溶剂。收率1.80g(100％).MS(ESI)(M+H)+＝457.01.实施例8N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)丙酰胺按照实施例7步骤A的操作，使用4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(89.6mg，0.20mmol)，丙酰氯(21μL，21.8mg，0.24mmol)和DIPEA(75μL，55.9mg，0.43mmol)的10mLDCM溶液。使用20-50％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率68.2mg(68％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.21(t，J＝7.55Hz，3H)，1.51-1.65(m，4H)，1.70(s，9H)，2.33-2.42(m，1H)，2.43(q，J＝7.42Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.34-3.44(m，2H)，3.94-3.98(m，2H)，4.54(d，J＝7.68Hz，2H)，7.34(dd，J＝9.09，1.92Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.56(d，J＝1.79Hz，1H)，7.69-7.79(m，2H)，7.90(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝513.0；C27H36N4O2S+1.80TFA+0.20H2O+0.20MeCN(729.73)的理论值C，51.02；H，5.36；N，8.06；实验值C，50.96；H，5.30；N，8.02.实施例9N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)丁酰胺按照实施例7步骤A的操作，使用4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(89.6mg，0.20mmol)，丁酰氯(25μL，25.2mg，0.24mmol)和DIPEA(75μL，55.9mg，0.43mmol)的10mLDCM溶液。使用Hex/EtOAc(1∶2)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率98.3mg(95％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.01(t，J＝7.42Hz，3H)，1.50-1.66(m，4H)，1.70(s，9H)，1.71-1.78(m，2H)，2.31-2.46(m，3H)，3.28(s，3H)，3.34-3.43(m，2H)，3.91-4.01(m，2H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.56(d，J＝1.79Hz，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.91(d，J＝9.22Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝527.0；C28H38N4O4S+1.50HCl+0.50MeOH(597.41)的理论值C，57.30；H，7.00；N，9.38；实验值C，57.29；H，6.93；N，9.23.实施例10N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-3，3-二甲基丁酰胺按照实施例7步骤A的操作，使用4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(89.6mg，0.20mmol)，3，3-二甲基丁酰氯(33μL，31.8mg，0.24mmol)和DIPEA(75μL，55.9mg，0.43mmol)的10mLDCM溶液。使用Hex/EtOAc(1∶2)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率107.6mg(99％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.09(s，9H)，1.50-1.67(m，4H)，1.70(s，9H)，2.28(s，2H)，2.32-2.49(m，1H)，3.28(s，3H)，3.34-3.44(m，2H)，3.92-4.06(m，2H)，4.54(d，J＝7.68Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.44-7.53(m，2H)，7.56(d，J＝1.79Hz，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.90(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝555.0；C30H42N4O4S+1.30HCl+0.40H2O+1.00MeOH(641.40)的理论值C，58.05；H，7.56；N，8.74；实验值C，58.08；H，7.55；N，8.73.实施例11N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-2-氯乙酰胺按照实施例7步骤A的操作，使用4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(69.8mg，0.15mmol)，2-氯乙酰氯(14μL，20.3mg，0.18mmol)和DIPEA(57μL，42.3mg，0.33mmol)的10mLDCM溶液。使用Hex/EtOAc(1∶2)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率80.0mg(100％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.51-1.66(m，4H)，1.70(s，9H)，2.31-2.49(m，1H)，3.29(s，3H)，3.34-3.43(m，2H)，3.90-4.03(m，2H)，4.22(s，2H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.35(dd，J＝9.09，1.92Hz，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.57(d，J＝2.05Hz，1H)，7.73-7.80(m，2H)，7.92(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝533.0；C26H33ClN4O4S+0.90HCl+0.80MeOH(591.54)的理论值C，54.42；H，6.32；N，9.47；实验值C，54.53；H，6.13；N，9.22..实施例12N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)环丙烷甲酰胺按照实施例7步骤A的操作，使用4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(69.8mg，0.15mmol)，环丙烷羰酰氯(16μL，18.8mg，0.18mmol)和DIPEA(57μL，42.3mg，0.33mmol)的10mLDCM溶液。使用Hex/EtOAc(1∶2)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率75.2mg(96％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ0.87-0.93(m，2H)，0.95-1.03(m，2H)，1.52-1.65(m，4H)，1.70(s，9H)，1.76-1.86(m，1H)，2.28-2.48(m，1H)，3.28(s，3H)，3.34-3.43(m，2H)，3.95-3.97(m，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.55(d，J＝1.54Hz，1H)，7.68-7.79(m，2H)，7.90(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝525.0；C28H36N4O4S+1.30HCl+0.80MeOH(597.72)的理论值C，57.87；H，6.83；N，9.37；实验值C，57.90；H，6.69；N，9.30.实施例13N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)环丁烷甲酰胺按照实施例7步骤A的操作，使用4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(69.8mg，0.15mmol)，环丁烷羰酰氯(21μL，21.3mg，0.18mmol)和DIPEA(57μL，42.3mg，0.33mmol)的10mLDCM溶液。使用Hex/EtOAc(1∶2)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率80.1mg(99％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.52-1.64(m，4H)，1.69(s，9H)，1.87-1.97(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，2.18-2.27(m，3H)，2.29-2.37(m，2H)，2.37-2.45(m，1H)，3.27(s，3H)3.34-3.43(m，2H)，3.96-3.98(m，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.54(d，J＝1.79Hz，1H)，7.71-7.80(m，2H)，7.88(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝539.0；C29H38N4O4S+1.0HCl+0.70MeOH(597.60)的理论值C，59.69；H，7.05；N，9.38；实验值C，59.75；H，6.90；N，9.29.实施例14N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-2-氟乙酰胺按照实施例7步骤A的操作，使用4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(35.7mg，0.075mmol)，2-氟乙酰氯(8.7mg，0.09mmol)和DIPEA(29μL，21.3mg，0.17mmol)的10mLDCM溶液。使用Hex/EtOAc(1∶2)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率17.0mg(44％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.47-1.60(m，4H)，1.64(s，9H)，2.26-2.43(m，1H)，3.24(s，3H)，3.29-3.38(m，2H)，3.91-3.94(m，2H)，4.48(d，J＝7.42Hz，2H)，4.94(d，J＝46.87Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.89，1.86Hz，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.50(d，J＝1.76Hz，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.83(d，J＝8.79Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝517.0；C26H33FN4O4S+0.80TFA+0.30H2O+0.70EtOAc(674.94)的理论值C，54.10；H，5.97；N，8.30；实验值C，54.09；H，6.01；N，8.28.实施例15N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-2-氰基-2-甲基丙酰胺将DIPEA(114μL，85.3mg，0.66mmol)加至4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(137.0mg，0.30mmol)和2-氰基-2-甲基丙酸(37.3mg，0.33mmol)的10mLDMF溶液中。搅拌20分钟，在0℃加入HATU(136.9mg，0.36mmol)。在室温搅拌反应混合物2天，用H2O(100mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。使用Hex/EtOAc(1∶1)作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率165.2mg(99％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.52-1.65(m，4H)，1.70(s，15H)，2.29-2.47(m，1H)，3.29(s，3H)，3.35-3.43(m，2H)，3.91-4.05(m，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.33(d，J＝8.96Hz，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.54(s，1H)，7.78-7.84(m，2H)，7.89(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝552.0；C29H37N5O5S+5.10HCl(737.66)的理论值C，47.22；H，5.75；N，9.49；实验值C，47.19；H，5.49；N，9.43.实施例163-氨基-N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-2，2-二甲基丙酰胺将N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-2-氰基-2-甲基丙酰胺(124mg，0.22mmol)溶于含有催化量兰尼镍(Raney-Ni)的20mLEtOH中。使用Parr氢化装置，在室温和H2气氛(40psi)中摇动溶液过夜。通过硅藻土过滤溶液，并且蒸发溶剂。收率122mg(100％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.44(s，6H)，1.47-1.62(m，4H)，1.66(s，9H)，2.24-2.47(m，1H)，3.11(s，2H)，3.26(s，3H)，3.32-3.41(m，2H)，3.91-4.00(m，2H)，4.49(d，J＝7.62Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.54(d，J＝1.95Hz，1H)，7.77-7.85(m，3H)；MS(ESI)(M+H)+＝556.0；C29H41N5O4S+2.90TFA+0.70H2O(899.02)的理论值C，46.49；H，5.08；N，7.79；实验值C，46.44；H，5.03；N，7.87.实施例17N1-[4-({甲基[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]甘氨酰胺步骤AN1-[4-({甲基[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]甘氨酰胺将4-氨基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(42.0mg，0.09mmol)(对于制备，参见下述步骤B、C、D和E对于制备)、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(31.4mg，0.18mmol)、DIPEA(35μL，25.5mg，0.20mmol)和HATU(76.0mg，0.18mmol)的DMF(3mL)溶液在室温搅拌2天，用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发后，将残余物溶于DCM(3mL)，并用TFA(3mL)处理。在蒸发溶剂后，使用20-50％CH3CN/H2O洗脱，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率22.9mg(40％)。1HNMR(600MHz，甲醇-D4)δ1.37-1.56(m，4H)，2.14-2.37(m，1H)，3.25(s，3H)，3.31-3.42(m，2H)，3.88(s，2H)，3.90-3.99(m，2H)，4.32(d，J＝7.81Hz，2H)，7.33(d，J＝1.76Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.88，2.05Hz，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.67-7.81(m，3H)；MS(ESI)(M+H)+526.0.nal.CalcdforC23H26F3N5O4S+1.50TFA+0.40H2O+0.20CH3CN(712.01)C，44.54；H，4.09；N，10.23；实验值C，44.50；H，4.12；N，10.24.步骤BN-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺将N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺(2.77g，10mmol)的三氟乙酸(60mL)溶液回流加热18小时。在蒸发溶剂后，将残余物溶于EtOAc中，用2NNaOH洗涤，并经Na2SO4干燥。使用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化所需的产物。收率3.18g(90％).MS(ESI)(M+H)+＝355.98.步骤CN-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(1.78g，4.54mmol)的盐酸(37％，40mL)溶液在90℃加热过夜。在蒸发以及真空干燥后，获得1.59g粗产物，为HCl盐，直接用于步骤D中。MS(ESI)(M+H)+＝314.20.步骤DN-甲基-4-硝基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺在0℃，将4-硝基苯磺酰氯(1.24g，5.04mmol)加至N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺盐酸盐(1.48g，4.23mmol)、DMAP(0.19g，1.57mmol)和DIPEA(2.9mL，2.19g，16.9mmol)的MeCN(60mL)溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc(400mL)稀释，用H2O(2×20mL)、NaHCO3(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。使用HexEtOAc(1∶1)，在硅胶上通过MPLC纯化粗产物，得到1.43g(68％)标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.39-1.54(m，4H)，2.14-2.34(m，1H)，3.32(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.86-4.01(m，2H)，4.32(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.88，2.05Hz，1H)，7.45(d，J＝2.15Hz，1H)，7.74(d，J＝8.98Hz，1H)，7.76-7.82(m，2H)，8.27-8.42(m，2H).MS(ESI)(M+H)+＝499.0.C21H21F3N4O5S+0.50TFA+0.20H2O(559.10)的理论值C，47.26；H，3.95；N，10.02；实验值C，47.24；H，3.80；N，10.20.步骤E4-氨基-N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺在Parr摇动器中，在室温和30-40psiH2中，用10％Pd/C(0.5mg)催化，将N-甲基-4-硝基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(1.43g，2.87mmol)在乙酸乙酯(200mL)中氢化18小时。通过硅藻土过滤和浓缩后，获得1.32g(98％)白色固体。使用20-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化少量粗产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.38-1.55(m，4H)，2.15-2.35(m，1H)，3.18(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.82-4.02(m，2H)，4.32(d，J＝7.62Hz，2H)，6.58-6.69(m，2H)，7.15-7.23(m，2H)，7.35(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.40(d，J＝1.56Hz，1H)，7.71(d，J＝8.79Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝469.0.C21H23F3N4O3S+0.40TFA(514.11)的理论值C，50.93；H，4.59；N，10.90；实验值C，51.00；H，4.72；N，10.54.实施例18N1-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](乙基)氨基]磺酰基}苯基)甘氨酰胺步骤AN1-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](乙基)氨基]磺酰基}苯基)甘氨酰胺将4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-乙基苯磺酰胺(85.1mg，0.15mmol)(对于制备，参见下述步骤B、C、D、E、F和G)、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(52.6mg，0.30mmol)、DIPEA(57μL，42.7mg，0.33mmol)和HATU(125.5mg，0.30mmol)的DMF(5mL)溶液在室温搅拌过周末，用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发后，使用EtOAc，在硅胶上通过MPLC纯化粗产物，得到103.3mg白色固体，用5mL4NHCl的二噁烷溶液处理。在蒸发溶剂后，使用10-50％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率87.3mg(91％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.07(t，J＝7.03Hz，3H)，1.51-1.62(m，4H)，1.68(s，9H)，2.26-2.49(m，1H)，3.32-3.41(m，2H)，3.72(q，J＝7.29Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.92-3.99(m，2H)，4.52(d，J＝7.62Hz，2H)，7.22(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.53-7.61(m，3H)，7.73-7.81(m，2H)，7.88(d，J＝8.79Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝528.0；C27H37N5O4S+2.60TFA+4.00H2O+0.80CH3CN(929.06)的理论值C，43.70；H，5.42；N，8.74；实验值C，43.66；H，5.46；N，8.78.步骤BN-乙基-N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺在0℃，将氢化钠(1.20g，30mmol)分批加至N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(3.96g，20mmol)(对于制备，参见实施例1步骤B)的THF(100mL)溶液中。搅拌20分钟，加入碘代乙烷(9.32g，60mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用饱和NaHCO3(30mL)猝灭，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl(2×30mL)洗涤。在过滤和浓缩后，使用Hex/EtOAc(1∶1)，在硅胶上通过MPLC纯化残余物，得到2.36g(52％)标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.14(t，J＝6.93Hz，3H)，1.88(s，3H)，3.77(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.43(m，1H)，7.48(s，1H)，7.87-7.98(m，1H).步骤CN-乙基-N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺在室温，将4-氨基甲基四氢吡喃(1.32g，11.4mmol)加至N-乙基-N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(2.36g，10.4mmol)和碳酸钠(2.43g，22.9mmol)在EtOH(70mL)的混合物中。在60℃，加热反应混合物2天。蒸发乙醇后，残余物用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl(2×50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，使用Hex/EtOAc(1∶1)，在硅胶上通过MPLC纯化残余物，得到2.83g(85％)标题化合物，为橙红色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.11(t，J＝7.13Hz，3H)，1.38-1.52(m，2H)，1.78(m，2H)，1.86(s，3H)，1.92-2.04(m，1H)，3.20-3.29(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.71(q，J＝7.09Hz，2H)，4.00-4.08(m，2H)，6.91(d，J＝8.98Hz，1H)，7.24(d，J＝2.54Hz，1H)，8.01(d，J＝2.54Hz，1H)，8.22(t，J＝4.98Hz，1H).步骤DN-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-乙基乙酰胺在Parr摇动器中，在室温和30-40psiH2中，用10％Pd/C(0.2g)催化，将N-乙基-N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(2.83g，8.79mmol)在乙酸乙酯(200mL)中氢化16小时。通过硅藻土过滤和浓缩后，得到淡黄色固体2.45g(95％)，没有纯化就用于下一步。MS(ESI)(M+H)+＝292.3步骤EN-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-乙基乙酰胺按照实施例7步骤E的操作，使用N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-乙基乙酰胺(803.1mg，2.75mmol)、DMAP(671.9mg，5.50mmol)和三甲基乙酰氯(380.9mg，3.16mmol)在DCM(60mL)中，然后在DCE(30mL)中，使用EtOAc/MeOH(20∶1)，在硅胶上通过MPLC纯化粗产物。收率694.1mg(71％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.12(t，J＝7.13Hz，3H)，1.51-1.57(m，4H)，1.58(s，9H)，1.83(s，3H)，2.21-2.40(m，1H)，3.26-3.43(m，2H)，3.78(q，J＝7.23Hz，2H)，3.94-4.07(m，2H)，4.22(d，J＝7.42Hz，2H)，7.02(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)，7.34(d，J＝8.59Hz，1H)，7.54(d，J＝0.98Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝358.07.步骤F2-叔丁基-N-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-乙基乙酰胺(648.3mg，2.06mmol)溶于15mLEtOH-2NHCl(3∶2)中，然后在PersonalChemistrySmithSynthesizer微波装置中于120℃加热3小时。在蒸发以及真空干燥后，得到754.71mg(100％)标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)(M+H)+＝316.3.步骤GN-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-乙基-4-硝基苯磺酰胺将4-硝基苯磺酰氯(445.9mg，2.01mmol)加至2-叔丁基-N-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺盐酸盐(354.1mg，1.01mmol)和DMAP(491.7mg，4.03mmol)的MeCN(20mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc(100mL)稀释，用NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。使用Hex/EtOAc(1∶1)，在硅胶上通过MPLC纯化粗产物，得到399.6mg(80％)标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)(M+H)+＝501.0.步骤H4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-乙基苯磺酰胺在Parr摇动器中，在室温和30-40psiH2中，用10％Pd/C(100mg)催化，将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-乙基-4-硝基苯磺酰胺(399.6mg，0.798mmol)在乙酸乙酯(50mL)中氢化6小时。通过硅藻土过滤和浓缩后，获得457.9mg(100％)白色固体。使用20-50％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化少量粗产物，然后冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.04(t，J＝7.13Hz，3H)，1.49-1.65(m，4H)，1.68(s，9H)，2.25-2.55(m，1H，)3.32-3.43(m，2H)，3.66(q，J＝7.03Hz，2H)，3.88-4.04(m，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，6.50-6.69(m，2H)，7.19-7.26(m，2H)，7.28(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.50(d，J＝1.76Hz，1H)，7.90(d，J＝8.98Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝471.0.C25H34N4O3S+1.80TFA+0.30H2O(681.29)的理论值C，50.42；H，5.39；N，8.22；实验值C，50.38；H，5.21；N，8.44.实施例19N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺步骤AN-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(对于制备，参见下述步骤B至F)(200mg，0.663mmol)和DMAP(16mg，0.132mmol)溶于10mLDCM中。加入N-乙酰基对氨基苯磺酰氯(N-Acetylsulfanilylchloride)(186mg，0.796mmol)，并将该溶液在室温搅拌48h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率353mg(87％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.51-1.57(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.68(s，9H)，2.14(s，3H)，2.32-2.41(m，1H)，3.25(s，3H)，3.35(td，J＝11.47，2.64Hz，2H)，3.93(d，J＝2.93Hz，1H)，3.96(d，J＝3.71Hz，1H)，4.52(d，J＝7.62Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.45(d，J＝8.98Hz，2H)，7.54(d，J＝1.56Hz，1H)，7.71(d，J＝8.98Hz，2H)，7.88(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+499.0；C26H34N4O4S+1.5TFA+0.1H2O的理论值C，51.87；H，5.36；N，8.34.实验值C，51.91；H，5.28；N，8.26.步骤B(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯将氯甲酸甲酯(13.2mL，170.2mmol)滴加到4-氟-3-硝基苯胺(24.15g，154.7mmol)和DIPEA(35mL，201mmol)的二氯甲烷(200mL)冷(0℃)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，溶液用200mL二氯甲烷稀释，用2MHCl、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。浓缩溶剂，产物没有进一步纯化，直接用于下一步。收率35.5g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ3.81(s，3H)，7.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.35，2.64Hz，1H).步骤C{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯在75℃，将(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(2.0g，9.32mmol)和4-氨基甲基四氢吡喃(1.28g，11.2mmol)在含有TEA(2.0mL，14.0mmol)的50mLEtOH中搅拌48小时。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用1∶1己烷EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率2.53g(88％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.42(m，2H)，1.73(d，J＝1.76Hz，1H)，1.76(d，J＝1.95Hz，1H)，1.88-2.01(m，1H)，3.22(dd，J＝6.74，5.57Hz，2H)，3.42(td，J＝11.86，2.05Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.01(d，J＝4.30Hz，1H)，4.04(d，J＝3.51Hz，1H)，6.48(br.s，1H)，6.85(d，J＝9.37Hz，1H)，7.65(br.s，1H)，8.03-8.09(m，2H).步骤D{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯将{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.53g，8.18mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的50mLEtOAc中。使用Parr氢化装置，在室温和H2气氛(40psi)中摇动溶液过夜。通过硅藻土过滤溶液，并且蒸发溶剂。收率2.29g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40(m，2H)，1.70-1.74(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.99(d，J＝6.64Hz，2H)，3.34(br.s，2H)，3.41(dt，J＝11.81，2.15Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.99(d，J＝3.51Hz，1H)，4.02(d，J＝3.51Hz，1H)，6.38(br.s，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.95(br.s，1H).步骤E[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯将{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.29g，8.20mmol)和DMAP(0.20g，1.64mmol)溶于75mLDCM中。滴加三甲基乙酰氯(1.10mL，9.02mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。溶液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。将残余物溶于25mLAcOH中，并使用PersonalChemistry微波装置在125℃加热1小时。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用4∶3的己烷丙酮作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率1.81g(64％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.48-1.54(m，4H)1.56(s，9H)2.23-2.35(m，1H)3.27-3.35(m，2H)3.78(s，3H)3.96(t，J＝2.93Hz，1H)3.99(t，J＝3.03Hz，1H)4.18(d，J＝7.42Hz，2H)6.63(br.s，1H)7.24-7.28(m，1H)7.41(br.s，1H)7.61(d，J＝1.95Hz，1H).步骤F2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺在0℃，将[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(1.80g，5.21mmol)溶于75mLTHF中。滴加1MHCl/乙醚(7.3mL，7.29mmol)，并将溶液在0℃搅拌15分钟。缓慢添加LiAlH4(988mg，26.1mmol)，并将该溶液在室温搅拌过夜。在0℃，添加MeOH(5mL)，然后水(10mL)，猝灭反应，并将溶液在室温搅拌30分钟。加入无水Na2SO4(10g)，并将该溶液在室温再搅拌30min。过滤溶液，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂。收率1.54g(98％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.49-1.53(m，4H)，1.53-1.57(m，9H)，2.22-2.32(m，1H)，2.87(s，3H)，3.26-3.35(m，2H)，3.95(t，J＝3.03Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝1.95Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H).实施例20N-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-2-哌啶-1-基乙酰胺步骤AN-(4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-2-哌啶-1-基乙酰胺在室温，将4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺(对于制备，参见下述步骤B和C)(80mg，0.0175mmol)和溴乙酰氯(0.036mL，0.0438mmol)在含有催化量DMAP的3mLDCE中搅拌3小时。加入哌啶(0.086mL，0.0875mmol)，使用PersonalChemistry微波装置在125℃加热溶液15分钟。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率76mg(62％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.40-1.45(m，3H)，1.44-1.52(m，2H)，1.57(s，9H)，1.71-1.80(m，3H)，1.80-1.87(m，2H)，2.21-2.28(m，1H)，2.98(t，J＝11.01Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.24(t，J＝11.39Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.83(d，J＝3.84Hz，1H)，3.85(d，J＝3.33Hz，1H)，4.01(s，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.18(d，J＝8.96Hz，1H)，7.40(d，J＝8.70Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.65(d，J＝8.70Hz，2H)，7.76(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+582.0.步骤BN-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺在室温，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(60mg，0.199mmol)和对硝基苯磺酰氯(57mg，0.259mmol)在含有催化量DMAP的3mLDCM中搅拌过夜。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用1∶1的己烷EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率89mg(92％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.50-1.60(m，13H)，2.24-2.35(m，1H)，3.27(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，3.99(t，J＝2.83Hz，1H)，4.02(t，J＝2.93Hz，1H)，4.20(d，J＝7.42Hz，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.28-7.35(m，1H)，7.77(d，J＝8.79Hz，2H)，8.30(d，J＝8.98Hz，2H).步骤C4-氨基-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基-N-甲基苯磺酰胺将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(85mg，0.175mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的20mL1∶1的EtOH∶EtOAc中。在Parr氢化装置中，于室温和H2气氛(40psi)，摇动溶液12小时。通过硅藻土过滤溶液，并且蒸发溶剂。收率80mg(99％).MS(ESI)(M+H)+457.6.实施例20N-[4-({[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺步骤AN-[4-({[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺将2，2-二甲基丙酰氯(30μL，0.24mmol)加至4-氨基-N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺(100mg，0.22mmol)(对于制备，参见下述步骤B至E)和Et3N(37μL，0.26mmol)的DCE(12mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜，浓缩溶剂。使用10-90％梯度的MeCN/水，通过反相制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体。收率105mg(88％)；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.25(s，9H)，1.35-1.48(m，5H)，2.19(t，J＝19.20Hz，3H)，2.23-2.29(m，1H)，3.89(dd，J＝10.88，3.20Hz，2H)，4.28(d，J＝7.68Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.83，1.92Hz，1H)，7.41(d，J＝1.79Hz，1H)，7.55(d，J＝8.96Hz，1H)，7.59-7.70(m，4H)；MS(ESI)(M+H)+535.0；C26H32F2N4O4S+0.2TFA+0.8H2O+0.1MeCN的理论值C，55.47；H，5.97；N，9.97.实验值C，55.42；H，6.02；N，9.90.步骤BN-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺在环境温度，将HATU(1.58g，4.17mmol)和N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(1.00g，3.79mmol)加至2，2-二氟丙酸(0.43g，3.98mmol)和DIPEA(0.80mL，4.55mmol)的DMF(100mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜，浓缩溶剂。将中间物在冰醋酸(100mL)中加热至80℃，保持3小时，并浓缩溶剂。在DCM(300mL)中回收粗产物，用饱和NaHCO3溶液(3×100mL)、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。浓缩溶剂，使用MeOH5％和丙酮10％的DCM溶液，通过正相MPLC纯化产物，得到标题化合物，为白色固体。收率1.07g(83％)；MS(ESI)(M+H)+338.2.步骤C2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(1070mg，3.17mmol)、6MNaOH水溶液(5mL)和MeOH(5mL)的混合物加热至70℃，保持24小时。用水(200mL)稀释反应混合物，使用EtOAc(4×100mL)萃取产物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂，得到标题化合物，为白色固体。收率900mg(96％)；MS(ESI)(M+H)+296.2.步骤DN-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-硝基苯磺酰胺在0℃，将4-硝基苯磺酰氯(562mg，2.53mmol)加至2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(500mg，1.69mmol)和DMAP(413mg，3.38mmol)的DCE(40mL)溶液中。使反应混合物升温至环境温度，搅拌1小时。浓缩溶剂，使用20％-90％梯度的EtOAc/庚烷，在硅胶上通过MPLC纯化产物，得到标题化合物，为白色固体。收率378mg(47％)；MS(ESI)(M+H)+481.3.步骤E4-氨基-N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺在Parr氢化装置中，在40psi氢气中，将N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-硝基苯磺酰胺(378mg，0.78mmol)，Pd/C10％(催化量)和EtOAc(50mL)的混合物摇动过夜。在硅藻土垫上过滤反应混合物，并浓缩溶剂，得到标题化合物，为白色固体。收率365mg(99％).MS(ESI)(M+H)+451.3.实施例21N-[4-({[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]-3-甲基丁酰胺按照实施例20步骤A，使用3-甲基丁酸(29mg，0.24mmol)，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体。收率110mg(92％)；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ0.96(d，J＝6.40Hz，6H)，1.36-1.49(m，4H)，2.06-2.16(m，2H)，2.17-2.23(m，4H)，2.23-2.28(m，1H)，3.26-3.35(m，2H)，3.84-3.93(m，2H)，4.28(d，J＝7.42Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.83，1.92Hz，1H)，7.42(d，J＝1.79Hz，1H)，7.56(d，J＝8.71Hz，1H)，7.63(s，4H)；MS(ESI)(M+H)+535.0；C26H32N4O4S+0.9TFA+0.7H2O的理论值C，51.38；H，5.32；N，8.62.实验值C，51.44；H，5.34；N，8.53.实施例22N-[4-({[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}磺酰基)苯基]乙酰胺在70℃，将4-(乙酰氨基)苯磺酰氯(66mg，0.28mmol)加至2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(70mg，0.23mmol)和DMAP(58mg，0.47mmol)的MeCN溶液中。将反应混合物搅拌1小时，并浓缩溶剂。使用10-90％梯度的MeCN/水，通过反相制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体。收率43mg(30％)；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.35-1.48(m，5H)，2.06-2.13(m，3H)，2.19(t，J＝19.46Hz，3H)，3.90(d，J＝9.47Hz，2H)，4.28(d，J＝7.68Hz，2H)，7.18(d，J＝6.40Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.55(d，J＝7.42Hz，1H)，7.59-7.67(m，6H)；MS(ESI)(M+H)+493.0.权利要求1.式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物其中R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。2.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2，2-二甲基-1-丙基、环丙基和环丁基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。3.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其中R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5为甲基。4.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其中R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；R3为甲基；以及R4和R5为氟。5.化合物，选自及其药学可接受的盐。6.式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物其中R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基和C3-6环烷基任选被选自氨基、氰基、卤素和C2-5杂环烷基中的一个或多个基团取代；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。7.权利要求1-6中任一项的式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其用作药物。8.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。9.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。10.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、胃肠道疾病和心血管疾病的药物中的用途。11.一种药物组合物，其包括权利要求1-6中任一项的化合物和药学可接受的载体。12.治疗温血动物中疼痛的方法，包括对需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物。13.制备式I化合物的方法，包括使式II化合物与式III化合物反应，其中R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。14.制备式I化合物的方法，包括使式IV化合物与R1-C(＝O)-X反应，其中X选自-Cl、Br和-I；R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基，其任选被氨基、氰基、卤素和C2-5杂环烷基取代；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。全文摘要本发明制备了式I化合物或其药学可接受的盐，其中R文档编号A61P1/00GK101027291SQ200580032329公开日2007年8月29日申请日期2005年9月22日优先权日2004年9月24日发明者刘自平,丹尼尔·佩奇,马克西姆·特伦布莱,克里斯托弗·沃波尔,杨华申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司