苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和其用途的制作方法

专利名称：：苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗性化合物、包含这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化症(multiplesclerosis)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’schorea)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、焦虑症(anxietydisorders)、胃肠道疾病(gastrointestinaldisorder)和/或心血管疾病(cardiovasculardisorder)的化合物。
背景技术：
：对疼痛控制(painmanagement)已经研究过多年。并且，已经知道，大麻素受体(例如，CB1受体、CB2受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB1和/或CB2X受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CB1受体支配性地(predominately)位于中枢神经系统，而CB2受体主要位于外周(periphery)，并且主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。尽管CB1受体激动剂，例如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激动剂能够控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。因此，需要新的CB1受体配体，例如激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
发明内容本发明提供CB1受体配体，其可用于治疗疼痛和/或其它相关症状或疾病。单独使用或者作为前缀使用时，术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指任何具有m至n个碳原子的基团。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和一价直链或支链烃基团。烷基的示例性实例包括，但不限于，C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、异丁基、叔丁基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个至多约12个碳原子的饱和一价含环的烃基团。环烷基的实例包括，但不限于，C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和环状萜和二环萜。环烷基可以是未取代的或者被一个或多个合适的取代基取代。优选地，环烷基是单环或双环。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R为烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。卤素包括氟、氯、溴和碘。“RT”或“rt”是指室温。一方面，本发明的实施方式提供式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物其中G选自-O-，-CHF-和-CF2-；R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。在另一实施方式中，所述化合物可为式I的那些，其中G选自-O-和-CF2-；R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。本发明的另一实施方式提供式I化合物，其中G选自-O-和-CF2-；R1选自C1-4烷基和C3-4环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。本发明的再一实施方式提供式I化合物，其中G为-O-；R1选自乙基、丙基和环丙基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。本发明的又一实施方式提供式I化合物，其中G为-CF2-；R1选自乙基、丙基和环丙基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。本发明的又一实施方式提供式I化合物，其中G为-CHF-；R1选自乙基、丙基、叔丁基和环丙基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。在另一实施方式中，式I中的R1选自乙基、丙基、叔丁基和环丙基。在另一实施方式中，式I中的G为-CHF-或-CF2-。在另一实施方式中，式I中的R3、R4和R5选自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。在另一实施方式中，本发明的化合物可选自N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基环丙烷磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基丙烷-1-磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基丁烷-1-磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基丁烷-1-磺酰胺；N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙烷-1-磺酰胺；N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]环丙烷磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基戊烷-1-磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙磺酰胺；N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，2-二甲基丙烷-2-磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基乙磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙烷-1-磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}环丙烷磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基环丙烷磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；N-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]环丙烷磺酰胺；N-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙磺酰胺；N-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙磺酰胺；N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基丙烷-1-磺酰胺；N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基环丙烷磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}环丙烷磺酰胺；N-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；及其药学可接受的盐。本发明的再一实施方式提供化合物，选自及其药学可接受的盐。应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还可以理解本发明包含式I化合物的互变体。还可以理解本发明的某些化合物可以以溶剂化，例如水合形式存在，以及未溶剂化的形式存在。还可以理解本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。在一个实施方式中，可将上述式I的化合物转化为药学可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。现在，我们已发现本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为CB1受体的调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更具体地，本发明化合物显示出作为CB1受体激动剂的选择性活性并用于治疗，特别是缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronicpain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌症疼痛(cancerpain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceralpain)等。然而，这种列举不应解释为穷举性的。另外，本发明化合物可用于其中存在或牵涉CB1受体功能紊乱的其它疾病状态。此外，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠道疾病和心血管疾病。本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。本发明的化合物可用于以下疾病状态，其中在范例中存在或牵涉大麻素受体的退化或功能异常。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-relateddisorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder)、惊恐性障碍(panicdisorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(socialphobia)、和强制性障碍(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各种心理疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病(例如便秘、功能性胃肠道疾病例如肠易激综合征(IrritableBowelSyndrome)和机能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统紊乱例如高血压。本发明的化合物可用作止痛剂，在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesiacare)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如遗忘、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscularblockers)和阿片样物质。上述任何式I化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。因此，本发明提供用于治疗的上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物。另一方面，本发明提供上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、透皮、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(tabledisintegratingagents)；其也可以是包封材料。在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压缩。为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。此外，提供任何式I化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。此外，提供一种药物组合物，包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。在一个实施方式中，本发明提供制备式I化合物的方法，包括使式II化合物与式III化合物反应，其中R1、R2、R3、R4、R5和G如上所定义。本发明的化合物也可根据方案1、2和3中所示的合成路线来制备。方案1方案2方案3生物学评价hCB1和hCB2受体结合将得自ReceptorBiology的人类CB1受体(hCB1)或得自BioSignal的人类CB2受体(hCB2)膜在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在大麻素结合缓冲液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀释，并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-反应曲线来评价本发明化合物对hCB1和hCB2的IC50，所述剂量-反应曲线是在300μL的最终体积中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55，940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2μMHU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟，通过UnifiltersGF/B(在0.1％聚乙烯亚胺中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mMTris、5mMMgCl2、0.5mgBSA，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μL，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。hCB1和hCB2GTPγS结合将得自ReceptorBiology的人类CB1受体(hCB1)或人类CB2受体(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mMHepes、20mMNaOH、100mMNaCl、1mMEDTA、5mMMgCl2、0.1％BSA，pH7.4)中稀释。本发明化合物的EC50和EXmax由10点剂量-反应曲线来评价，所述剂量-反应曲线是在300μL体积中用每孔含适量膜蛋白和GTPg35S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win55，212-2的基本和最大刺激结合。将膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP预培育5分钟，然后分配至板(最终15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟，通过UnifiltersGF/B(在水中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mMTris、5mMMgCl2、50mMNaCl，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μL，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。以同样的方式进行拮抗剂逆转(antagonistreversal)研究，不同之处在于(a)在恒定浓度的拮抗剂存在下获得激动剂剂量-反应曲线，或(b)在恒定浓度的激动剂存在下获得拮抗剂剂量-反应曲线。基于上述试验，本发明具体化合物对具体受体的离解常数(Ki)可使用下列公式测定Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，其中IC50是本发明化合物被观察到50％置换时的浓度；[rad]是此时放射性配体的标准或参比浓度；和Kd是放射性配体对具体受体的离解常数。利用上述测定，测得本发明化合物对人类CB1受体的Ki值范围在3-195nM，这些化合物的EC50值范围为2.3-300nM，这些化合物的Emax值范围为109％-144％。测量溶解度的测定条件准备30mMDMSO储备液试样，然后将25μL等份试样加至96孔板中，并在40℃真空干燥离心蒸发(genevac)4小时。向真空干燥离心蒸发的化合物中，加入250μL磷酸钠缓冲液(pH7.4)，然后使用EppendorfThermomixer，以1200rpm的速度在25℃混合24小时。在将混合溶液转移至96孔WhatmanGF/B滤板之后，真空过滤。然后将上清液注入LC/MS中，以供分析，并使用1点校正，对所关注的化合物进行定量分析。大鼠和人类肝微粒体中的代谢稳定性测定在37℃，将500μl浓度为100μM的化合物DMSO溶液与人类或大鼠肝微粒体(843μl微粒体，浓度为0.5618mg/mL，在30ml0.1M的KH2PO4缓冲液(pH7.4)中)在96孔深孔板中培育10分钟。在100mMKH2PO4缓冲液(pH7.4)中加入浓度为8.33mg/ml的NADPH(46μL)，以开始反应。分别在0、10、20和30分钟，将反应混合物转移至含有乙腈的384孔板中，以猝灭反应。在4℃，将该384孔板以9000g离心分离30分钟，通过LC/MS(模型XDBEclipseC18)分析试样。通过LC/MS分析三个参照试样作为正对照。按照标准操作，进行数据处理。所测定的化合物的代谢稳定性表示为μL/min/mg。此外，使用一个或多个上述测定测量所选择的本发明化合物的代谢稳定性(hClint和rClint)和溶解度(水溶性)。发现，所选择的化合物具有改进的代谢稳定性和/或水溶性。这些所选择化合物的代谢稳定性和溶解度示于下表1中。表1代谢稳定性(hClint和rClint)和溶解度实施例下面实施例中所描述的本发明化合物制备、纯化、分析和生物测试的方法来进一步详细描述本发明，且其不应被解释为限制本发明。实施例1N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基环丙烷磺酰胺步骤AN-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基环丙烷磺酰胺将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(对于制备，参见下述步骤B至F)(50mg，0.166mmol)和催化量的DMAP溶于5mLDCM中。滴加环丙烷磺酰氯(30mg，0.216mmol)，并将该溶液在室温搅拌过夜。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率56mg(65％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.90-0.94(m，2H)，0.97-1.02(m，2H)，1.53-1.59(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)，1.69(s，9H)，2.36-2.42(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，3.36(m，2H)，3.43(s，3H)，3.94(d，J＝3.58Hz，1H)，3.96(d，J＝3.07Hz，1H)，4.55(d，J＝7.68Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.81(d，J＝1.54Hz，1H)，7.98(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+406.0.步骤B(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯将氯甲酸甲酯(13.2mL，170.2mmol)滴加至4-氟-3-硝基苯胺(24.15g，154.7mmol)和DIPEA(35mL，201mmol)的冷(0℃)二氯甲烷(200mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，溶液用200mL二氯甲烷稀释，用2MHCl、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。浓缩溶剂，产物没有进一步纯化，直接用于下一步。收率35.5g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ3.81(s，3H)，7.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.35，2.64Hz，1H).步骤C{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯在75℃，将(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(2.0g，9.32mmol)和4-氨基甲基四氢吡喃(1.28g，11.2mmol)在含有TEA(2.0mL，14.0mmol)的50mLEtOH中搅拌48小时。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用1∶1的己烷∶EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率2.53g(88％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.42(m，2H)，1.73(d，J＝1.76Hz，1H)，1.76(d，J＝1.95Hz，1H)，1.88-2.01(m，1H)，3.22(dd，J＝6.74，5.57Hz，2H)，3.42(m，2H)，3.78(s，3H)，4.01(d，J＝4.30Hz，1H)，4.04(d，J＝3.51Hz，1H)，6.48(br.s，1H)，6.85(d，J＝9.37Hz，1H)，7.65(br.s，1H)，8.03-8.09(m，2H).步骤D{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.53g，8.18mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的50mLEtOAc.使用Parr氢化装置，在室温和H2气氛(40psi)中摇动溶液过夜。通过硅藻土过滤溶液，并且蒸发溶剂。收率2.29g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40(m，2H)，1.70-1.74(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.99(d，J＝6.64Hz，2H)，3.34(br.s，2H)，3.41(m，2H)，3.74(s，3H)，3.99(d，J＝3.51Hz，1H)，4.02(d，J＝3.51Hz，1H)，6.38(br.s，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.95(br.s，1H).步骤E[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯将{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.29g，8.20mmol)和DMAP(0.20g，1.64mmol)溶于75mLDCM中。滴加三甲基乙酰氯(1.10mL，9.02mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。溶液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。将残余物溶于25mLAcOH中，并使用PersonalChemistry微波装置在125℃加热1小时。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用4∶3的己烷∶丙酮作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率1.81g(64％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.48-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.23-2.35(m，1H)，3.27-3.35(m，2H)，3.78(s，3H)，3.96(t，J＝2.93Hz，1H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.18(d，J＝7.42Hz，2H)，6.63(br.s，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.41(br.s，1H)，7.61(d，J＝1.95Hz，1H).步骤F2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺在0℃，将[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(1.80g，5.21mmol)溶于75mLTHF中。滴加1MHCl/乙醚(7.3mL，7.29mmol)，将溶液在0℃搅拌15分钟。缓慢加入LiAlH4(988mg，26.1mmol)，并将该溶液在室温搅拌过夜。在0℃，添加MeOH(5mL)，接着添加水(10mL)，从而猝灭反应，并将溶液在室温搅拌30分钟。加入无水Na2SO4(10g)，并将该溶液在室温再搅拌30分钟。过滤溶液，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂。收率1.54g(98％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.49-1.53(m，4H)，1.53-1.57(m，9H)，2.22-2.32(m，1H)，2.87(s，3H)，3.26-3.35(m，2H)，3.95(t，J＝3.03Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝1.95Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H).实施例2N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基丙烷-1-磺酰胺将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(对于制备，参见实施例1的步骤B至F)(50mg，0.166mmol)和催化量的DMAP溶于5mLDCM中。滴加1-丙烷磺酰氯(0.024mL，0.216mmol)，并将该溶液在室温搅拌3小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率60mg(69％)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.02(t，J＝7.42Hz，3H)，1.54-1.59(m，2H)，1.60-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，1.76-1.83(m，2H)，2.36-2.42(m，1H)，3.09-3.13(m，2H)，3.36(m，2H)，3.40(s，3H)，3.94(d，J＝3.58Hz，1H)，3.95(d，J＝3.58Hz，1H)，4.55(d，J＝7.68Hz，2H)，7.70(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.81(d，J＝1.79Hz，1H)，7.98(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+408.0.实施例3N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基丁烷-1-磺酰胺在室温，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(对于制备，参见实施例1的步骤B、C、D、E和F)(38mg，0.126mmol)和1-丁烷磺酰氯(0.025mL，0.189mmol)在含有催化量DMAP的3mLDCM中搅拌过夜。蒸发溶剂，使用10-60％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率39mg(58％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.88-0.94(m，3H)，1.43(m，2H)，1.53-1.59(m，2H，)1.59-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，1.71-1.77(m，2H)，2.35-2.42(m，1H)，3.10-3.16(m，2H)，3.35(m，2H)，3.40(s，3H)，3.93(d，J＝3.12Hz，1H)，3.96(d，J＝3.71Hz，1H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.81(d，J＝1.56Hz，1H)，7.97(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+422.2；C22H35N3O3S+1.3TFA+1.2H2O的理论值C，49.96；H，6.60；N，7.10.实验值C，49.98；H，6.67；N，6.83.实施例4N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基丁烷-1-磺酰胺步骤AN-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基丁烷-1-磺酰胺在室温，将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(对于制备，参见下述步骤B、C、D、E、F和G)(46mg，0.137mmol)和1-丁烷磺酰氯(0.063mL，0.411mmol)在含有催化量DMAP的3mLDCM中搅拌6小时。蒸发溶剂，使用10-75％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率48mg(62％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.92(t，J＝7.32Hz，3H)，1.43(m，2H)，1.52-1.63(m，2H)，1.69(s，9H)，1.70-1.76(m，4H)，1.76-1.84(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.22-2.31(m，1H)，3.10-3.17(m，2H)，3.41(s，3H)，4.56(d，J＝7.62Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.82(d，J＝1.76Hz，1H)，7.96(d，J＝9.18Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+456.步骤B[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯在0℃，将4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基环己酮(1.00g，4.4mmol)溶于30mLDCM中。滴加DAST(1.45mL，11.0mmol)，并将该溶液在室温搅拌过夜。溶液用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用3∶1的己烷∶EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率508mg(46％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19-1.36(m，2H)，1.44(s，9H)，1.51-1.56(m，1H)，1.59-1.75(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，3.03(t，J＝6.54Hz，2H)，4.62(br.s，1H).步骤C[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐在室温，将[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(505mg，2.03mmol)在5mL的1MHCl/AcOH中搅拌2小时。蒸发溶剂。残余物用醚洗涤，过滤并干燥。收率330mg(88％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.28-1.40(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.84(d，J＝3.12Hz，2H)，1.86-1.89(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.85(d，J＝7.03Hz，2H).步骤D(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯按照实施例1步骤C相同的操作，使用[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐(210mg，1.12mmol)、(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.934mmol)和TEA(0.390mL，2.80mmol)的10mLEtOH溶液。使用5％乙醚/DCM作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率200mg(62％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.34-1.47(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.90-1.93(m，1H)，1.94-1.97(m，1H)，2.10-2.21(m，2H)，3.23(dd，J＝6.64，5.66Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.48(br.s，1H)，6.83(d，J＝9.18Hz，1H)，7.66(br.s，1H)，8.05(br.s，1H)，8.07(d，J＝2.54Hz，1H).步骤E(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸甲酯按照实施例1步骤D的相同操作，使用(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.583mmol)和催化量10％Pd/C的20mLEtOAc溶液。收率185mg(99％).MS(ESI)(M+H)+314.29.步骤F{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}氨基甲酸甲酯将(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸甲酯(185mg，0.590mmol)和DMAP(15mg，0.118mmol)溶于10mLDCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.080mL，0.649mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。溶液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。浓缩溶剂。将残余物溶于4mLDCE中，并加入P2O5(催化量)，然后使用PersonalChemistry微波装置将溶液在125℃加热1小时。溶液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用50-75％EtOAc/己烷，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率122mg(54％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.43-1.52(m，2H)，1.55(s，9H)，1.57-1.66(m，2H)，1.67-1.74(m，2H)，2.08-2.18(m，3H)，3.79(s，3H)，4.19(d，J＝7.42Hz，2H)，6.63(br.s，1H)，7.23(d，J＝8.79Hz，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.62(d，J＝1.76Hz，1H).步骤G2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺在0℃，将{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}氨基甲酸甲酯(115mg，0.303mmol)溶于10mLTHF中。加入1MHCl/乙醚(0.425mL，0.424mmol)，并将溶液在0℃搅拌15分钟。缓慢加入LiAlH4(57mg，1.52mmol)，并将该溶液在室温搅拌过夜。在0℃，加入MeOH(1mL)和水(2mL)以猝灭反应。加入无水Na2SO4(5.0g)，并将该溶液在室温搅拌30分钟。过滤溶液，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。收率95mg(93％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.41-1.51(m，2H)，1.54(s，9H)，1.57-1.67(m，2H)，1.68-1.76(m，3H)，2.07-2.17(m，3H)，2.87(s，3H)，4.15(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，7.01(d，J＝1.95Hz，1H)，7.09(d，J＝8.59Hz，1H).实施例5N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙烷-1-磺酰胺步骤AN-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙烷-1-磺酰胺在0℃，将丙烷-1-磺酰氯(27μL，34mg，0.24mmol)加至N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(63mg，0.20mmol)(对于制备，参见下述步骤B、C、D、E、F和G)、DIPEA(49μL，36mg，0.28mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)的DCM(6mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(2×10mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。使用Hex/EtOAc(1∶1)，在硅胶上通过MPLC纯化粗产物，得到40mg(47％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.00(t，J＝7.42Hz，3H)，1.38-1.53(m，4H)，1.70-1.88(m，2H)，2.15-2.30(m，1H)，3.01-3.11(m，2H)，3.28-3.33(m，2H)，3.35(s，3H)，3.88-3.91(m，2H)，4.30(d，J＝7.62Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.75(d，J＝8.98Hz，1H)，7.82(d，J＝1.56Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝420.0.C18H24F3N3O3S+0.20H2O+0.30CH3OH(432.68)的理论值C，50.80；H，5.96；N，9.71；实验值C，50.79；H，5.91；N，9.69.步骤B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺在室温，将4-氟-3-硝基-苯胺(45.0g，0.288mol)分批加至乙酸酐(150mL)中。将反应混合物在室温搅拌2小时。收集白色固体，真空干燥，得到标题化合物(42.0g，70％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ2.23(s，3H)，7.26(m，1H)，7.50(sbr，1H)，7.87(m，1H)，8.23(dd，J＝6.44，2.73Hz，1H).步骤CN-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺在0℃，将氢化钠(4.22g，60％，106mmol)分批加至N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(13.9g，70mmol)的THF(200mL)溶液中。搅拌20分钟，加入碘代甲烷(18.5g，130mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用饱和NaHCO3(30mL)猝灭，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl(2×50mL)洗涤。在过滤和浓缩后，获得13.1g(88％)标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.92(s，3H)，3.30(s，3H)，7.38(s，1H)，7.52(s，1H)，7.95(s，1H).步骤D.N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺在室温，将4-氨基甲基四氢吡喃(10.0g，86.5mmol)加至N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(15.6g，73.3mmol)和TEA(15.3mL，11.1g，110mmol)在EtOH(300mL)的混合物中。将反应混合物加热回流6小时。蒸发乙醇后，将残余物溶于EtOAc(400mL)，用H2O(3×50mL)、饱和NaCl(3×50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。在过滤和浓缩后，获得21.7g(96％)标题化合物，为橙红色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.38-1.52(m，2H)，1.72-1.81(m，2H)，1.90(s，3H)，1.93-2.02(m，1H)，3.23(s，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，4.01-4.07(m，2H)，6.91(d，J＝9.18Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.08，2.64Hz，1H)，8.05(d，J＝2.34Hz，1H)，8.22(t，J＝5.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝309.12.步骤E.N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺在Parr摇动器中，于30-40psiH2和室温中，用10％Pd/C(1.0g)催化，将N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(21.7g，70.5mmol)在乙酸乙酯(500mL)中氢化18小时。通过硅藻土过滤和浓缩后，得到19.6g(100％)紫色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.35-1.50(m，2H)，1.67(s，1H)，1.73-1.81(m，2H)，1.88(s，3H)，1.88-1.99(m，1H)，3.04(d，J＝6.64Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.33-3.48(m，4H)，3.97-4.08(m，2H)，6.54(d，J＝1.76Hz，1H)，6.60-6.63(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+278.7步骤F.N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺将N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐(2.77g，10mmol)的三氟乙酸(60mL)溶液回流加热18小时。在蒸发溶剂后，将残余物溶于EtOAc(200mL)中，用2NNaOH(2×10mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。使用EtOAc，在硅胶上通过MPLC纯化粗产物，得到3.18g(90％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)(M+H)+＝356.02.步骤G.N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(3.18g，8.95mmol)溶于盐酸(37％，60mL)中，然后在95℃加热过夜。浓缩后，残余物用20mL2N的NaOH处理，用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发后，得到2.80g(100％)标题化合物，为紫白色固体，直接用于步骤H。MS(ESI)(M+H)+＝314.20.实施例6N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]环丙烷磺酰胺按照实施例5的操作，在0℃，使用环丙烷磺酰氯(34mg，0.24mmol)、N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(63mg，0.20mmol)(对于制备，参见实施例1步骤G)、DIPEA(49μL，36mg，0.28mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)的DCM(6mL)溶液。使用Hex/EtOAc(1∶1)，在硅胶上通过MPLC纯化粗产物，得到81mg(97％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.85-0.92(m，2H)，0.93-1.01(m，2H)，1.37-1.52(m，4H)，2.18-2.31(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，3.30-3.36(m，2H)，3.38(s，3H)，3.86-3.95(m，2H)，4.32(d，J＝7.62Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.89，2.05Hz，1H)，7.76(d，J＝8.79Hz，1H)7.86(d，J＝1.95Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝418.0.C18H22F3N3O3S+0.10H2O+0.20CH3OH(425.66)的理论值C，51.36；H，5.45；N，9.87；实验值C，51.39；H，5.49；N，9.92.实施例7N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基戊烷-1-磺酰胺将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(65mg，0.216mmol)和催化量的DMAP溶于3mLDCE中。加入正戊基磺酰氯(44mg，0.259mmol)，并将该溶液在室温搅拌4h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率89mg(75％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.89(t，J＝7.13Hz，3H)，1.26-1.34(m，2H)，1.34-1.43(m，2H)，1.52-1.58(m，2H)，1.58-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，1.71-1.80(m，2H)，2.34-2.43(m，1H)，3.09-3.16(m，2H)，3.36(td，J＝11.47，2.64Hz，2H)，3.40(s，3H)3.93(d，J＝3.12Hz，1H)，3.95-3.97(m，1H)，4.55(d，J＝7.62Hz，2H)，7.69(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.81(d，J＝1.56Hz，1H)，7.97(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+436.0；Anal.Calcd(％)forC23H37N3O3S+1.1TFA+0.9H2O；C，52.43；H，6.97；N，7.28.实验值C，52.39；H，6.96；N，7.43.实施例8N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙磺酰胺将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(50mg，0.166mmol)和催化量的DMAP溶于3mLDCE中。加入乙磺酰氯(0.020mL，0.215mmol)，并将该溶液在室温搅拌12h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率70mg(83％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.31(t，J＝7.30Hz，3H)，1.53-1.58(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)，1.69(s，9H)，2.35-2.42(m，1H)，3.16(m，2H)，3.35(m，2H)，3.41(s，3H)，3.94(d，J＝3.84Hz，1H)，3.95(d，J＝3.84Hz，1H)，4.54(d，J＝7.68Hz，2H)，7.69(dd，J＝9.09，1.92Hz，1H)，7.81(d，J＝1.79Hz，1H)，7.97(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+394.0；Anal.Calcd(％)forC20H31N3O3S+1.4TFAC，49.50；H，5.90；N，7.60.实验值C，49.51；H，6.00；N，7.24.实施例9N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N，2-二甲基丙烷-2-磺酰胺将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(50mg，0.166mmol)和DMAP(20mg，0.166mmol)溶于3mLDCM中。加入叔丁基亚磺酰氯(0.027mL，0.215mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。加入3-氯过氧苯甲酸(37mg，0.166mmol)，并将该溶液在室温搅拌1小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率34mg(38％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.37(s，9H)，1.52-1.58(m，2H)，1.59-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，2.34-2.44(m，1H)，3.36(m，2H)，3.48(s，3H)，3.93(d，J＝3.32Hz，1H)，3.95-3.97(m，1H)，4.54(d，J＝7.62Hz，2H)，7.78(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.92(d，J＝2.15Hz，1H)，7.96(d，J＝9.18Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+422.0.实施例10N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(45mg，0.134mmol)和催化量的DMAP溶于3mLDCE中。加入丙烷磺酰氯(0.020mL，0.174mmol)，并将该溶液在室温搅拌4h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率55mg(74％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.00(t，J＝7.42Hz，3H)，1.51-1.60(m，2H)，1.66(s，9H)，1.68-1.73(m，2H)，1.73-1.81(m，4H)，2.00-2.11(m，2H)，2.18-2.29(m，1H，)3.06-3.12(m，2H)，3.38(s，3H)，4.54(d，J＝7.62Hz，2H)，7.67(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.79(d，J＝1.56Hz，1H)，7.94(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+442.0；Anal.Calcd(％)forC22H33N3O2SF2+1.0TFA+1.6H2OC，49.32；H，6.42；N，7.10.实验值C，49.39；H，6.66；N，6.71.实施例11N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基乙磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(49mg，0.146mmol)和催化量的DMAP溶于3mLDCM中。加入乙磺酰氯(0.018mL，0.190mmol)，并将该溶液在室温搅拌12h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率58mg(73％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ1.31(t，J＝7.42Hz，3H)，1.34-1.41(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.69(s，9H)，1.72-1.80(m，2H)，2.03-2.11(m，2H)，2.23-2.30(m，1H)，3.17(q，J＝7.25Hz，2H)，3.41(s，3H)，4.56(d，J＝7.68Hz，2H)，7.70(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.82(d，J＝2.05Hz，1H)，7.96(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+428.0.实施例12N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙烷-1-磺酰胺步骤AN-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙烷-1-磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(对于制备，参见下述步骤B至E)(45mg，0.140mmol)和催化量的DMAP溶于3mLDCM中。加入丙烷磺酰氯(0.020mL，0.182mmol)，并将该溶液在室温搅拌4h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率39mg(51％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.00(t，J＝7.55Hz，3H)，1.53-1.61(m，2H)，1.67(s，9H)，1.70-1.77(m，3H)，1.77-1.85(m，3H)，2.02-2.11(m，2H)，2.22-2.29(m，1H)，3.08-3.13(m，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.41(dd，J＝9.09，1.92Hz，1H)，7.75(d，J＝1.79Hz，1H)，7.89(d，J＝9.22Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+428.0.步骤BN-(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺在80℃，将N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(1.15g，5.84mmol)和[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐(1.30g，7.59mmol)在含有TEA(2.40mL，17.5mmol)的30mLEtOH中搅拌48小时。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。产物从EtOAc中结晶。使用2∶1的己烷∶丙酮作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化剩余母液。收率1.50g(78％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.33-1.47(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.77-1.86(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.93-1.97(m，1H)，2.10-2.17(m，2H)，2.18(s，3H)，3.23(dd，J＝6.74，5.76Hz，2H)，6.83(d，J＝9.37Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.80(dd，J＝9.18，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，2H).步骤CN-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺将N-(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺(1.48g，4.52mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的50mLEtOAc中。于室温和H2气氛(45psi)，将溶液在Parr氢化装置中摇动24小时。通过硅藻土过滤溶液，并且蒸发溶剂。收率1.32g(98％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.31-1.43(m，2H)，1.64-1.73(m，2H)，1.74-1.82(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.93-1.96(m，1H)，2.08-2.17(m，5H)，3.00(d，J＝6.64Hz，2H)，3.27-3.46(m，2H)，6.55(d，J＝8.40Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.40，2.34Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.13(d，J＝2.34Hz，1H).步骤DN-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺将N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺(1.32g，4.44mmol)溶于含有DMAP(108mg，0.89mmol)的100mLDCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.60mL，4.88mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在洗涤过程中，部分产物沉淀出来，并过滤。蒸发有机相，合并沉淀物。将产物溶于30mLAcOH中，并置于6个密封管(5mL/管)中。将每管在PersonalChemistry微波装置中于150℃加热2.5小时。汇集各馏分并且蒸发溶剂。将产物溶于EtOAc中，并用NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。使用2∶1的丙酮∶己烷作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率1.11g(68％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.40-1.49(m，2H)，1.52(s，9H)，1.60-1.65(m，2H)，1.67-1.77(m，1H)，1.96-2.06(m，3H)，2.11(s，3H)，2.15-2.23(m，1H)，4.28(d，J＝7.62Hz，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.85(d，J＝1.76Hz，1H).步骤E2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺将N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(500mg，1.37mmol)溶于10mL1∶1的EtOH∶2MHCl中。将溶液分装在两个密封管(5mL/tube)中。将每管在PersonalChemistry微波装置中于120℃加热1小时。汇集各馏分，并且蒸发溶剂。残余物用2MNaOH稀释，并用EtOAc萃取三次。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂。收率440mg(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40-1.52(m，2H)，1.52-1.54(m，9H)，1.56-1.66(m，4H)，1.68-1.75(m，2H)，2.07-2.17(m，3H)，4.14(d，J＝7.62Hz，2H)，6.65(dd，J＝8.50，2.25Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H).实施例13N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(40mg，0.124mmol)和催化量的DMAP溶于3mLDCM中。加入甲磺酰氯(0.012mL，0.149mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率50mg(79％)。1HNMR(600MHz，MeOD)δ1.53-1.61(m，2H)，1.67(s，9H)，1.71-1.76(m，3H)，1.76-1.82(m，1H)，2.04-2.11(m，2H)，2.23-2.29(m，1H)，3.01(s，3H)，4.54(d，J＝7.68Hz，2H)，7.42(dd，J＝9.22，2.05Hz，1H)，7.75(d，J＝1.79Hz，1H)，7.91(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+400.0；Anal.Calcd(％)forC19H27N3O2SF2+1.9TFA+0.1H2OC，44.32；H，4.75；N，6.80.实验值C，44.34；H，4.78；N，6.55.实施例14N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(440mg，1.37mmol)和DMAP(165mg，1.37mmol)溶于50mLDCM中。滴加乙磺酰氯(0.170mL，1.78mmol)，并将该溶液在室温搅拌2.5h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。使用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。浓缩各馏分，并将残余物溶于25mLMeOH中。滴加TFA(0.155mL，2.06mmol)，并将该溶液在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，产物在乙醚中沉淀，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率565mg(78％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.29(t，J＝7.42Hz，3H)，1.48-1.60(m，2H)，1.64(s，9H)，1.66-1.72(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，3.11(m，2H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.38(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.72(d，J＝2.15Hz，1H)，7.85(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+414.0.实施例15N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}环丙烷磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(300mg，0.934mmol)和DMAP(115mg，0.934mmol)溶于10mLDCM中。加入环丙烷磺酰氯(170mg，1.21mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。浓缩各馏分，并将残余物溶于25mLMeOH中。滴加TFA(0.143mL，1.86mmol)，并将该溶液在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，产物从乙醚中析出，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率390mg(77％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.91-0.97(m，2H)，1.02-1.08(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，1.65(s，9H)，1.67-1.75(m，3H)，1.75-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.53-2.61(m，1H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.74(d，J＝1.56Hz，1H)，7.85(d，J＝8.79Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+426.0；Anal.Calcd(％)forC21H29N3O2SF2+1.0TFA；C，51.20；H，5.60；N，7.79.实验值C，51.38；H，5.66；N，7.56.实施例16N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基环丙烷磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(65mg，0.202mmol)和催化量的DMAP溶于5mLDCM中，加入环丙烷磺酰氯(34mg，0.242mmol)，并将该溶液在室温搅拌6h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂。在0℃，将残余物溶于5mLDMF中，加入NaH(12mg，0.303mmol)。将溶液在0℃搅拌15分钟。加入碘代甲烷(0.025mL，0.404mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且蒸发溶剂。将产物溶于EtOAc中，并用NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率60mg(54％)。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ0.90-0.94(m，2H)，0.97-1.01(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.68(s，9H)，1.73-1.81(m，4H)，2.03-2.11(m，2H)，2.23-2.30(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，3.43(s，3H)，4.56(d，J＝7.68Hz，2H)，7.72(d，J＝9.47Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.95(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+440.0.实施例17N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2-甲基丙烷-2-磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(66mg，0.205mmol)和DMAP(25mg，0.205mmol)溶于5mLDCM中。加入叔丁基亚磺酰氯(0.031mL，0.246mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。加入3-氯过氧苯甲酸(90mg，0.410mmol)，并将该溶液在室温搅拌12小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率55mg(48％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.35(s，9H)，1.49-1.60(m，2H)，1.64(s，9H)，1.68-1.75(m，3H)，1.76-1.82(m，1H)，2.00-2.09(m，2H)，2.19-2.28(m，1H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.42(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.81-7.86(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+442.0；Anal.Calcd(％)forC22H33N3O2SF2+1.2TFA+0.2H2O；C，50.35；H，5.99；N，7.22.实验值C，50.36；H，5.73；N，7.08.实施例18N-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]环丙烷磺酰胺步骤AN-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]环丙烷磺酰胺使用PersonalChemistry微波装置，于120℃，将N-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(对于制备，参见下述步骤B)(95mg，0.256mmol)在5mL1∶1的2MHCl∶EtOH中加热1小时。蒸发溶剂。残余物用2MNaOH碱化，并用EtOAc萃取三次。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂。将产物溶于含有DMAP(31mg，0.256mmol)的5mLDCM中，加入环丙烷磺酰氯(53mg，0.384mmol)。溶液在室温搅拌3小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率35mg(25％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.88-0.95(m，2H)，0.98-1.03(m，2H)，1.39-1.51(m，2H)，1.61-1.68(m，3H)，1.70-1.79(m，1H)，2.03(s，2H)，2.15(s，1H)，2.23(m，3H)，2.47-2.55(m，1H)，4.35(d，J＝7.62Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H)，7.65(d，J＝8.79Hz，1H)，7.67(d，J＝2.15Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+434.0；Anal.Calcd(％)forC19H23N3O2SF4+0.7TFA；C，47.74；H，4.65；N，8.19.实验值C，47.88；H，4.68；N，8.19.步骤BN-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺在室温，将N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺(99mg，0.333mmol)、DIPEA(0.087mL，0.500mmol)、HATU(140mg，0.366mmol)和2，2-二氟丙酸(40mg，0.366mmol)在5mLDMF中搅拌1小时。蒸发溶剂。将残余物溶于3mL冰醋酸中，并在80℃加热2小时。蒸发溶剂。将产物溶于EtOAc中，并用NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。使用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率100mg(81％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.39-1.52(m，2H)，1.57-1.63(m，1H)，1.64-1.71(m，3H)，2.06-2.16(m，3H)，2.22(s，3H)，2.29(m，3H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.35(d，J＝8.79Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.89，1.86Hz，1H)，7.86(d，J＝1.76Hz，1H).实施例19N-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙磺酰胺使用PersonalChemistry微波装置，于120℃，将N-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(80mg，0.215mmol)在5mL1∶1的2MHCl∶EtOH中加热1小时。蒸发溶剂。残余物用2MNaOH碱化，并用EtOAc萃取三次。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂。将产物溶于含有DMAP(31mg，0.256mmol)的5mLDCM中，加入乙磺酰氯(0.026mL，0.280mmol)。溶液在室温搅拌2h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，并使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率22mg(19％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.29(t，J＝7.42Hz，3H)，1.36-1.49(m，2H)，1.58-1.66(m，3H)，1.67-1.78(m，1H)，1.96-2.06(m，2H)，2.11-2.15(m，1H)，2.21(m，3H)，3.04(m，2H)，4.33(d，J＝7.62Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.47，3.32Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)+421.9；Anal.Calcd(％)forC18H23N3O2SF4+0.8TFA+0.1H2OC，45.76；H，4.70；N，8.17.实验值C，45.73；H，4.52；N，7.80.实施例20N-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺使用PersonalChemistry微波装置，于120℃，将N-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(185mg，0.498mmol)在5mL1∶1的2MHCl∶EtOH中加热1小时。蒸发溶剂。残余物用2MNaOH碱化，并用EtOAc萃取三次。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂。将残余物溶于5mLDCM中，加入叔丁基亚磺酰氯(0.075mL，0.598mmo1)和DMAP(25mg，0.498mmo1)。溶液在室温搅拌1h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。加入3-氯过氧苯甲酸(225mg，0.996mmo1)，并将该溶液在室温搅拌4小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率70mg(25％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.33(s，9H)，1.37-1.49(m，2H)，1.60-1.65(m，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.97-2.06(m，2H)，2.11-2.14(m，1H)，2.21(m，3H)，4.32(d，J＝7.62Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.89，2.05Hz，1H)，7.59(d，J＝8.79Hz，1H)，7.70(d，J＝1.95Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+449.8.实施例21N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙磺酰胺步骤A.N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙磺酰胺在环境温度，将乙磺酰氯(55μL，0.58mmol)加至2-(1，1-二氟乙基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(150mg，0.48mmol)和DMAP(71mg，0.58mmol)的DCM(15mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜，浓缩溶剂。使用10-90％梯度的MeCN/水，通过反相制备型HPLC纯化产物。得到标题化合物的TFA盐，为白色固体。收率70mg(28％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.24-1.37(m，3H)，1.36-1.53(m，4H)，2.12-2.32(m，3H)，3.05-3.17(m，2H)，3.25-3.31(m，2H)，3.33(d，J＝3.71Hz，1H)，3.36(s，2H)，3.89(m，2H)，4.33(d，J＝7.42Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H)，7.69(d，J＝8.98Hz，1H)，7.77(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+402.0；步骤B.N-{5-[乙酰基(甲基)氨基]-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二氟丙酰胺在室温，将HATU(1.44g，3.78mmol)和N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺(1.00g，3.60mmol)(对于制备，参见实施例1步骤B至E)加至2，2-二氟丙酸(0.40g，3.60mmol)和DIPEA(0.75mL，4.32mmol)的DMF(100mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜。浓缩溶剂，并在EtOAc中回收粗产物。有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，并过滤。浓缩溶剂，得到标题化合物，没有进一步纯化，直接用于下一步中。收率1.00g(75％)；MS(ESI)(M+H)+370.2.步骤C.N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙酰胺在90℃，将N-{5-[乙酰基(甲基)氨基]-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二氟丙酰胺(1.00g，2.70mmol)在乙酸(20mL)中加热过夜。浓缩溶剂。使用MeOH3.5％和丙酮8％的DCM溶液作为洗脱液，在硅胶上通过快速色谱纯化粗产物，得到标题化合物。收率0.48g(50％)；MS(ESI)(M+H)+352.0.步骤D.2-(1，1-二氟乙基)-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基乙酰胺(0.48g，1.37mmol)在浓HCl(80mL)中加热至80℃，持续过夜。将反应混合物冷却至0℃，使用NaOH溶液生成略微碱性pH。化合物用EtOAc(3X)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤。浓缩溶剂，生成标题化合物，产物没有进一步纯化，直接用于下一步。收率0.42g(98％)；MS(ESI)(M+H)+310.2.实施例22N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基丙烷-1-磺酰胺按照实施例21的步骤A，并使用丙烷磺酰氯(65μL，0.58mmol)，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体。收率68mg(26％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(t，J＝7.42Hz，3H)，1.40-1.54(m，4H)，1.74-1.87(m，1H)，2.17-2.34(m，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.32-3.37(m，2H)，3.37(s，3H)，3.85-3.97(m，2H)，4.35(d，J＝7.62Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.89，2.05Hz，1H)，7.71(d，J＝8.79Hz，1H)，7.78(d，J＝1.95Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+416.0；C19H27F2N3O3S+0.1MeCN的理论值C，54.96；H，6.56；N，10.35.实验值C，55.02；H，6.40；N，10.24.实施例23N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基环丙烷磺酰胺按照实施例21的步骤A，使用环丙烷磺酰氯(81μL，0.58mmol)，加热至60℃，持续过夜，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体。收率135mg(52％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.85-0.93(m，2H)，0.93-1.03(m，2H)，1.39-1.55(m，4H)，2.24(m，3H)，2.55-2.66(m，1H)，3.31-3.38(m，3H)，3.39(s，3H)，3.86-3.97(m，2H)，4.36(d，J＝7.42Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.79，2.15Hz，1H)，7.70(d，J＝8.79Hz，1H)，7.81(d，J＝2.15Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+414.0；C19H25F2N3O3S+0.1H2O的理论值C，54.95；H，6.12；N，10.12.实验值C，54.91；H，6.09；N，9.68.实施例24N-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙磺酰胺步骤AN-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(对于制备，参见下述步骤B至F)(60mg，0.198mmol)和DMAP(24mg，0.198mmol)溶于5mLDCM中。加入乙磺酰氯(0.025mL，0.257mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率50mg(50％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.29(t，J＝7.42Hz，3H)，1.34-1.41(m，2H)，1.43-1.51(m，1H)，1.53-1.62(m，1H)，1.63-1.66(m，9H)，1.69-1.75(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，2.06-2.12(m，2H)，3.12(q，J＝7.42Hz，2H)，4.44-4.49(m，2H)，7.39(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.73(d，J＝2.15Hz，1H)，7.85(d，J＝9.18Hz，0.7H)，7.85-7.88(d，J＝9.18Hz，0.3H)；MS(ESI)(M+H)+396.0；Anal.Calcd(％)forC20H30N3O2SF+1.3TFA+0.5H2OC，49.11；H，5.89；N，7.60.实验值C，49.10；H，5.84；N，7.52.步骤B[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯将4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基环己酮(4.95g，21.8mmol)溶于80mLTHF中。滴加DAST(4.3mL，32.7mmol)，并将溶液在50℃搅拌5小时。浓缩溶剂，并使用3∶1的己烷∶EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率1.62g(30％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.36-1.42(m，1H)，1.44(s，9H)，1.70-1.80(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，2.17-2.29(m，2H)，3.04-3.11(m，2H)，4.61(s，1H)，5.11-5.15(m，0.5H)，5.16-5.19(m，0.5H).步骤C[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]胺盐酸盐在室温，将[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(1.62g，7.06mmol)在25mL1M的HCl/AcOH中搅拌2小时。蒸发溶剂，并产物从乙醚中析出，过滤，真空干燥。收率1.13g(97％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.44-1.53(m，1H)，1.80-1.89(m，2H)，1.90-1.98(m，1H)，2.16-2.23(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.88(d，J＝6.25Hz，2H)，5.12-5.19(m，1H).步骤CN-(4-{[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺在75℃，将N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(460mg，2.32mmol)和[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]胺盐酸盐(350mg，2.11mmol)在含有TEA(0.735mL，5.28mmol)的20mLEtOH中搅拌48小时。浓缩溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用2∶1的己烷∶丙酮作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率553mg(85％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.51-1.61(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，1.96-2.03(m，2H)，2.16-2.18(m，3H)，2.22-2.32(m，3H)，3.26(m，2H)，5.19(m，1H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.79(dd，J＝9.18，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，2H).步骤DN-(3-氨基-4-{[(4-氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺将N-(4-{[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺(340mg，1.11mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的25mLEtOAc中。于室温和H2气氛(40psi)，将溶液在Parr氢化装置中摇动48小时。通过硅藻土过滤溶液，并且蒸发溶剂。收率308mg(99％).MS(ESI)(M+H)+279.95.步骤EN-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺将N-(3-氨基-4-{[(4-氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺(300mg，1.07mmol)和DMAP(25mg，0.214mmol)溶于10mLDCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.145mL，1.18mmol)，并将该溶液在室温搅拌1h。溶液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。将残余物溶于5mLAcOH中，并使用PersonalChemistry微波装置在150℃加热2.5小时。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用2∶1的丙酮∶己烷作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率196mg(53％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.14-1.25(m，2H)，1.37-1.45(m，1H)，1.43-1.51(m，1H)，1.54-1.57(m，9H)，1.70-1.78(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，2.19-2.21(m，3H)，4.12-4.19(m，2H)，4.53(m，0.3H)，4.73(m，0.3H)，4.78(m，0.2H)，4.90(m，0.2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.30(s，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.64-7.67(m，1H).步骤F2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺使用PersonalChemistry微波装置，将N-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(190mg，0.550mmol)在5mL1∶1的2MHCl∶EtOH中于120℃加热1小时。蒸发溶剂。残余物用2MNaOH碱化，并用EtOAc萃取三次。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂。收率154mg(92％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.28-1.39(m，2H)，1.41-1.50(m，1H)，1.53-1.59(m，1H)，1.61-1.64(m，9H)，1.69(d，J＝7.81Hz，2H)，1.95-2.03(m，0.7H)，2.05-2.11(m，2H)，2.13-2.22(m，0.3H)，4.37-4.44(m，2.7H)，4.47-4.56(m，0.3H)，7.11(t，J＝2.05Hz，0.5H，)7.13(t，J＝2.05Hz，0.5H)，7.15-7.18(m，1H)，7.67-7.73(m，1H).实施例25N-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}环丙烷磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(56mg，0.199mmol)和DMAP(25mg，0.199mmol)溶于5mLDCM中。加入环丙烷磺酰氯(42mg，0.298mmol)，并将该溶液在室温搅拌3小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率58mg(56％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.91-0.98(m，2H)，1.03-1.09(m，2H)，1.32-1.43(m，2H)，1.45-1.52(m，1H)，1.54-1.62(m，1H)，1.64-1.67(m，9H)，1.68-1.76(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，2.06-2.13(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，4.44-4.50(m，2H)，4.53(m，0.5H)，4.73(m，0.5H)，7.43(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.75(d，J＝1.95Hz，1H)，7.83-7.89(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+408.0.实施例26N-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2-甲基丙烷-2-磺酰胺将2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(53mg，0.175mmol)和DMAP(21mg，0.175mmol)溶于5mLDCM中。加入叔丁基亚磺酰氯(0.026mL，0.210mmol)，并将该溶液在室温搅拌1h。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。加入3-氯过氧苯甲酸(78mg，0.350mmol)，并将该溶液在室温搅拌2h.溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率47mg(50％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.36(s，9H)，1.38-1.44(m，2H)，1.44-1.51(m，1H)，1.54-1.60(m，1H)，1.63-1.66(m，9H)，1.69-1.75(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，2.06-2.14(m，2H)，4.42-4.48(m，2H)，4.53(m，0.5H)，4.72(m，0.5H)，7.42(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.79-7.86(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+424.0.实施例27N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙磺酰胺步骤A.N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙磺酰胺将N-{2-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺(22.3g，0.051mol)(对于制备，参见下述步骤B至E)、PTSA*H2O(10.8g，0.057mol)和DMSO(100mL)混合在一起，并加热至120℃，持续过夜。待冷却至室温，将反应混合物倾倒入冷水(600mL)中。产物用DCM(5×200mL)萃取。合并的有机相用NaHCO3饱和溶液(4×200mL)、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。除去溶剂，粗产物在硅胶上(EtOAc∶己烷1∶1)通过快速色谱纯化(并用活性炭处理)，得到N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙磺酰胺(18.4g)，为白色固体。步骤B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙磺酰胺在0℃，将EtSO2Cl(21.5mL，0.22mol)滴加至4-氟-3-硝基苯胺(29.6g，0.19mol)和吡啶(100mL)的混合物中。待反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(1L)稀释。生成的溶液用HCl2N(4×200mL)、NaHCO3饱和溶液(4×200mL)和(4×200mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得到标题产物，为浅褐色固体(46.3g)。步骤C.N-(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙磺酰胺将N-(4-氟-3-硝基苯基)乙磺酰胺(26g，0.107mol)，[(4，4-二氟环己基)甲基]胺(约15g)、DIPEA(20mL)和DMSO(100mL)混合在一起，并加热至65℃，持续过夜。加入乙醇胺(5g)，搅拌反应混合物，直到N-(4-氟-3-硝基苯基)乙磺酰胺完全消失(约4-5小时)。待冷却至室温，将反应混合物倾倒入冷水(900mL)中。产物用DCM(5×200mL)萃取。合并的有机相用HCl2N(3×200mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。除去溶剂，粗产物在硅胶上通过快速色谱纯化(该物质还可使用EtOAc和己烷的混合物重结晶)，得到标题产物(24.2g)，为橙色固体。步骤D.N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙磺酰胺于H2气氛(50psi)，在Parr氢化装置中，将N-(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙磺酰胺(23.4g)和Pd/C10％在EtOAc(800mL)中一起摇动过夜。反应混合物用MeOH(400mL)稀释，在硅藻土垫上过滤。除去溶剂，得到标题产物(22.2g)，为浅褐色固体。步骤E.N-{2-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺在0℃，将t-BuCOCl(7.6g，0.063mol)的DCM(150mL)溶液缓慢加至N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙磺酰胺(22g，0.063mol)和Et3N(9.7mL，0.069mol)的DCM(500mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌3小时。加入DCM(300mL)和水(200mL)。分离有机层，并用水(3×200mL)、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。除去溶剂，粗产物在硅胶上通过快速色谱(EtOAc∶己烷1∶1)纯化，得到标题产物(23.3g)，为浅褐色固体。实施例28N-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙磺酰胺(异构体)使用10％EtOH/己烷(0.1％二乙胺)，在手性AD柱上分离N-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙磺酰胺(60mg，TFA盐，0.117mmol)，分别得到异构体A(16mg)和异构体B(31mg)。异构体A1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.30(t，J＝7.42Hz，3H)，1.41-1.52(m，3H)，1.54-1.63(m，3H)，1.65(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.15-2.24(m，1H)，3.13(q，J＝7.29Hz，2H)，4.47(d，J＝7.62Hz，2H)，4.72(s，0.5H)，4.85(s，0.5H)，7.38(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.73(d，J＝1.95Hz，1H)，7.85(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+395.8；手性AD15％EtOH/己烷(0.1％DEA)k′＝2.97.异构体B1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.30(t，J＝7.32Hz，3H)，1.34-1.39(m，2H)，1.39-1.45(m，2H)，1.65(s，9H)，1.70-1.75(m，2H)，2.06-2.13(m，3H)，3.13(q，J＝7.42Hz，2H)，4.37-4.43(m，0.5H)，4.45(d，J＝7.62Hz，2H)，4.49-4.56(m，0.5H)，7.39(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.73(d，J＝2.15Hz，1H)，7.84(d，J＝9.18Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+395.8；C20H30N3O2SF+1.2TFA+0.2H2O的理论值C，50.20；H，5.94；N，7.84.实验值C，50.13；H，5.81；N，7.74；手性AD15％EtOH/己烷(0.1％DEA)k′＝3.81.权利要求1.式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物其中G选自-O-和-CF2-；R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。2.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其中R1选自C1-4烷基和C3-4环烷基。3.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其中G为-O-；R1选自乙基、丙基和环丙基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。4.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其中G为-CF2-；R1选自乙基、丙基和环丙基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。5.化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自6.式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物其中G选自-O-、-CHF-和-CF2-；R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。7.权利要求6的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其中G选自-CHF-和-CF2-。8.权利要求6的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其中R1选自乙基、丙基、叔丁基和环丙基。9.权利要求1-8中任一项的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其用作药物。10.权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。11.权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。12.权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、胃肠道疾病和心血管疾病的药物中的用途。13.一种药物组合物，其包括权利要求1-8中任一项的化合物和药学可接受的载体。14.治疗温血动物中疼痛的方法，包括对需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。15.制备式I化合物的方法，包括使式II化合物与式III化合物反应，其中G选自-O-、-CHF-和-CF2-；R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；R2选自-H和甲基；以及R3、R4和R5独立选自氟和甲基。全文摘要本发明制备了式I化合物或其药学可接受的盐，其中G、R1、R2、R3、R4和R5如说明书所定义，以及盐和包括这些化合物的药物组合物。它们可用于治疗，特别是用于疼痛控制。文档编号A61P9/00GK101052639SQ200580032339公开日2007年10月10日申请日期2005年9月22日优先权日2004年9月24日发明者丹尼尔·佩奇,刘自平,马克西姆·特伦布莱,克里斯托弗·沃波尔,杨华申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司