毒蕈碱受体调节剂的制作方法

专利名称：毒蕈碱受体调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供了包括该调节剂的组合物，以及以此治疗毒蕈碱受体介导的疾病。
背景技术：
神经递质乙酰胆碱与两种胆碱能受体结合亲离子型烟碱受体家族和促代谢型毒蕈碱受体家族。毒蕈碱受体属于巨大的血浆膜结合G蛋白偶联受体(GPCRs)的超家族。迄今为止，毒蕈碱受体的五种亚型(M1-M5)已从不同物种中被克隆和测序，并且在物种和受体亚型之间呈现出非常高的同源性。这些M1-M5毒蕈碱受体主要表达于副交感神经系统中，其对中央和周围组织产生刺激性和抑制性控制，并且参与许多生理功能，包括心率、唤醒、认知、感觉处理(sensory processing)和运动控制。
毒蕈碱的激动剂例如毛果芸香碱和拮抗剂例如阿托品已知有一个世纪以上，但是在受体亚型-选择性化合物的发现方面进展甚微，从而使得对个别受体指定特定的功能变得困难。见，例如DeLapp，N.等，″Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the CentralNervous System，″J.Med.Chem.，43(23)，pp.4333-4353(2000)；Hulme，E.C.等，″Muscarinic Receptor Subtypes，″Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol，30，pp.633-673(1990)；Caulfield，M.P.等，″Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function，″Pharmacol.Ther.，58，pp.319-379(1993)；Caulfield，M.P.等，International Union of Pharmacology.XVII.Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors，″Pharmacol.Rev.，50，pp.279-290(1998)，这些公开通过引用并入本文。
毒蕈碱受体家族是大量的用于许多疾病的药理物质靶点，包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿尔茨海默氏病的主要药物(AchE抑制剂)。尽管该家族的治疗价值巨大，由于这些物质缺乏选择性，副交感神经自主系统的显著激活以及不良反应的发生率升高，胆碱能药物是受限制的。近来毒蕈碱受体的分子克隆和使用基因敲除小鼠(knock-out mice)对特异性亚型的生理作用的鉴别，其已被描述为用于选择毒蕈碱配体的新机会，并且其有助于确定需要增强的效价和减低的副作用的选择方案。
需要有一种毒蕈碱受体M1-M5调节剂。还需要有一种治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
还需要有一种毒蕈碱受体调节剂，其对M1-M5亚型具有选择性。
发明概述
本发明提供了调节毒蕈碱受体活性的方法，其使用式(I)化合物 和其可药用盐。
R1、R2、R3各自独立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代。
Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O。
Z2是N。
L是键、脂肪族基团、C3-C6环脂肪族、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中该脂肪族基团是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代。
G是单环脂肪族基团、单环杂脂肪族基团、金刚烷基(adamantyl)或者式(III)的二环或三环基团
其中该单环脂肪族基团、单环杂脂肪族基团、金刚烷基，以及二环或三环基团通过任意环原子与L连接，该环原子包括X1和环B中的环原子，并且该单环脂肪族、单环杂脂肪族、二环和三环基团任选被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3个取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代；键r是单键或双键，并且当环B存在时，键r是与B稠合的；当环B存在时它是5-6元的环脂肪族的或杂环的环；并且环B是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代。
X1是-(CH2)i-、-O-、-S-、-N(Q2)-、-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代；
Q1各自独立地是卤代、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)z-Q2或者任选包括1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂肪族。
Q2各自独立地是H、脂肪族、环脂肪族、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳环，各自任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
各Q3是卤代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4或任选被1-3个如下基团取代的C1-C4烷基卤代、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2或-COOH。
各Q4是脂肪族、环脂肪族、芳基、芳烷基、杂环脂肪族、杂芳烷基或杂芳基，各自任选包括1-3个选自以下的取代基卤代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2或COOH。
各Q5是任选被1-3个选自以下取代基取代的杂环卤代、C1-C4烷基、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2、COOH；
并且i各自独立地是1、2或3；m和n各自独立地是1、2、3或4，条件是m+n至少是4；各p是0或1；y各自独立地是0或1；t是1-4；并且z各自独立地是0、1或2。
本发明其它方面提供了式(II)化合物，用于毒蕈碱受体调节剂的药物组合物，以及使用式(I和II)化合物治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
有益地，本发明化合物通常对M1和M4受体是选择性的。意想不到的是，相对于其它毒蕈碱受体而言，本发明化合物对M1和/或M4毒蕈碱受体显示出增加的活性和/或效价。
发明详述
如在此使用的，以下定义被使用，除非另有说明。
I、定义
如在此使用的，以下定义被使用，除非另有说明。为了本发明的目的，化学元素是根据元素周期律、CAS版本、第75版Handbook ofChemistry and Physics定义的。另外，有机化学的一般原理描述于″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausolito1999，以及″March′s Advanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York2001，其全部内容通过引用并入本文。
术语″毒蕈碱受体″，没有指定受体亚型的前缀，指的是五个受体亚型M1-M5中的一种或多种。
如在此使用的术语″调节″，表示增加或减少例如活性的可测定的量。通过增加毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为激动剂。通过减少毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为拮抗剂。激动剂与毒蕈碱受体相互作用，增加受体转导响应于内源性配体结合的细胞内信号的能力。拮抗剂与毒蕈碱受体相互作用，并与内源性配体或底物竞争结合受体上的位点，减小受体转导响应于内源性配体结合的细胞内信号的能力。
短语″治疗或减轻毒蕈碱受体介导的疾病的严重度″指的是治疗直接由毒蕈碱活动引起的疾病，以及减轻不是直接由毒蕈碱活动引起的疾病症状。症状可被毒蕈碱活动影响的疾病的实例包括但不限于CNS衍生的病状，包括认知障碍，注意力缺陷障碍(ADHD)，肥胖症，阿耳茨海默氏病，各种痴呆例如血管性痴呆，精神病包括精神分裂症、躁狂症、双相性精神障碍，疼痛症状包括急性和慢性症候群，亨廷顿氏舞蹈症，弗里德里希氏共济失调(Friederich′s ataxia)，吉累斯·德拉图雷特氏综合征(Gilles de la Tourette′s Syndrome)，唐氏综合征(DownsSyndrome)，皮克病(Pick disease)，临床性抑郁症，帕金森氏病，周围性障碍例如减小青光眼的眼内压以及包括斯耶格伦氏综合征(Sjogren′sSyndrome)的干眼和干口的治疗，心动过缓，胃酸分泌，哮喘，GI紊乱和伤口愈合。
如在此使用的术语″脂肪族″包括术语烷基、烯基、炔基。
如在此使用的，″烷基″基团指的是含有1-8个(例如1-6或1-4个)碳原子的饱和脂肪族烃基。烷基可以是直线的或分支的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可任选被一个或多个例如以下的取代基取代卤代、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、硝基、氰基、氨基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫烷基、磺酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、氨基甲酰、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基或羟基。非限制性的，取代的烷基的一些实例包括烷基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羰基烷基、羧基烷基、羟基烷基、氧代烷基、芳烷基、烷氧基芳烷基、(烷基磺酰基氨基)烷基、(磺酰基氨基)烷基、羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、环脂肪烷基、氰基烷基、氨基烷基、氧代烷基、烷氧基羰基烷基、(烷氧基羰基杂环烷基)烷基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环烷基)烷基或卤代烷基。
如在此使用的，″烯基″基团指的是含有2-8个(例如2-6个或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。与烷基基团相似，烯基基团可以是直线的或分支的。烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、异戊烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基基团可以任选被一个或多个例如以下的取代基取代卤代、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、硝基、氰基、氨基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、氨基甲酰、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基或羟基。
如在此使用的，″炔基″基团指的是含有2-8个(例如2-6个或2-4个)碳原子和至少一个三键的脂肪族碳基团。与烷基基团相似，炔基基团以是直线的或分支的。烯基基团可以任选被一个或多个例如以下的取代基取代卤代、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、硝基、氰基、氨基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、氨基甲酰、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基或羟基。
如在此使用的，″氨基″基团指的是-NRXYY，其中RX和RY各自独立地是氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或羰基，其各自定义于此，并且任选被取代。氨基基团的实例包括烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、(氮杂环烷基羰基)氨基、杂芳基烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基。当术语″氨基″不是未端基团时，它由-NR111表示。R111具有如上述定义相同的含义。可能的RX和RY的非穷尽的列举包括磺酰基氨基、烷基氨基、羰基氨基、羧基、氧代、羟基、磺基、巯基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基、环烷基羰基、环烷基烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基烷基羰基、杂芳基羰基或杂芳基烷基羰基。
如在此使用的，″羰基″基团，当单独使用或作为另一结构的一部分时，指的是-(CO)RX，其中RX是上述定义的。当术语″羰基″不是未端基团(例如芳基氨基烷基羰基)时，它由-C(O)R表示。非限制性的，羰基基团可包括任选取代的氨基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基羰基(例如卤代芳基羰基)、杂环烷基羰基、杂环烯基羰基、芳基氨基羰基(例如卤代芳基氨基羰基)、氰基烷基芳基羰基、杂环烷氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、杂二环芳基羰基、烷基杂芳基氨基羰基、烷氧基芳基羰基(例如卤代烷氧基芳基羰基)、(烷基杂环)烯基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基(例如卤代烷氧基羰基)、烷基芳基羰基、环烷基羰基、烷基杂芳基羰基、芳基磺酰基羰基、氨基羰基、磺酰基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基羰基、烷基羰基、芳基氨基羰基等。可能的RX和RY的非穷尽的列举包括磺酰基氨基羰基、烷基羰基、羰基氨基、羧基、氧代，羟基、磺基、巯基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基、环烷基羰基、环烷基烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基烷基羰基、杂芳基羰基或杂芳基烷基羰基。
如在此使用的，″芳基″基团单独使用，或作为一个较大的部分如在″芳烷基″、″芳烷氧基″或″芳氧基烷基″中的一部分，指的是单环的(例如苯基)；二环的(例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；三环的(例如芴基、四氢芴基、蒽基或四氢蒽基)；或者具有3个环的苯并稠合的基团。例如苯并稠合的基团包括苯基与2个或更多个C4-8碳环部分稠合。芳基任选被一个或多个包括以下的取代基取代脂肪族的(例如烷基、烯基或炔基)；环烷基；(环烷基)烷基；杂环烷基；(杂环烷基)烷基；芳基；杂芳基；烷氧基；环烷基氧基；杂环烷基氧基；芳氧基；杂芳基氧基；芳烷基氧基；杂芳烷基氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氨基烷基；硝基；羧基；羰基(例如烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、(烷基氨基)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基或磺酰基羰基)；芳烷基羰基氧基；磺酰基(例如烷基磺酰基或氨基磺酰基)；亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)；硫烷基(例如烷基硫烷基)；氰基；卤代；羟基；酰基；巯基；磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰，磺酰胺，氧代或氨基甲酰。另选的，芳基可以是非取代的。
取代的芳基的实例包括卤代芳基、烷氧基羰基芳基、烷基氨基烷基氨基羰基芳基、p，m-二卤代芳基、p-氨基-p-烷氧基羰基芳基、m-氨基-m-氰基芳基、氨基芳基、烷基羰基氨基芳基、氰基烷基芳基、烷氧基芳基、氨基磺酰基芳基、烷基磺酰基芳基、氨基芳基、p-卤代-m-氨基芳基、氰基芳基、羟基烷基芳基、烷氧基烷基芳基、羟基芳基、羧基烷基芳基、二烷基氨基烷基芳基、m-杂环脂肪族-o-烷基芳基、杂芳基氨基羰基芳基、硝基烷基芳基、烷基磺酰基氨基烷基芳基、杂环脂肪族羰基芳基、烷基磺酰基烷基芳基、氰基烷基芳基、杂环脂肪族羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、羟基烷基芳基、烷基羰基芳基、氨基羰基芳基、烷基磺酰基氨基芳基、二烷基氨基芳基、烷基芳基和三卤代烷基芳基。
如在此使用的，″芳烷基″基团指的是被芳基基团取代的烷基基团(例如C1-4烷基基团)。″烷基″和″芳基″均在此定义。芳烷基基团的实例是苄基。″杂芳烷基″基团指的是被杂芳基取代的烷基基团。″烷基″和″杂芳基″定义于此。
如在此使用的，″二环环系统″包括形成2个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中所述的2个环具有至少一个共同的原子(例如2个共同的原子)。二环的环结构包括二环脂肪族类(例如二环烷基或二环烯基)、二环杂脂肪族类(例如二环杂烷基或二环杂烯基)、二环芳基类和二环杂芳基类。
术语″环脂肪族″表示饱和的或部分不饱和的单环的、二环的或三环的烃环，其与分子其它部分具有单个附着点。环脂肪族环是3-8元单环的环(例如3-6元环)。环脂肪族环还包括8-12元二环烃环(例如10元二环烃环)。环脂肪族基团包括″环烷基″基团和″环烯基″基团。
如在此使用的，″环烷基″基团指的是饱和碳环的单-、二-或三-或多环(稠合的或桥连的)3-10(例如5-10)个碳原子的环。非限制性的，单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。非限制性的，二环环烷基的实例包括八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.1.1]庚烷基等。非限制性的，多环基团包括金刚烷基、立方基(cubyl)、降冰片烷基(norbornyl)等。环烷基环可以在任何化学活性的环位置被任选取代。
″环烯基″基团，如在此使用的，指的是非芳香族碳环的3-10(例如4-8)个碳原子的环，其具有一个或多个双键。环烯基基团的实例包括环戊烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基和二环[3.3.1]壬烯基。环烯基环结构可以在环的任何化学活性位置被任选取代。
环烷基或环烯基基团可以任选被一个或多个例如以下的取代基取代脂肪族(例如烷基、烯基或炔基)、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫烷基(例如烷基硫烷基)、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、氨基甲酰等。
非限制性的，取代的环脂肪族的实例包括烷基环烷基(例如丙基环己基)、烷基二环[3.1.1]庚基、烷基环烯基等。
如在此使用的，术语″杂环脂肪族″和″杂环″包括杂环烷基和杂环烯基。
如在此使用的，″杂环烷基″基团指的是3-10元单或二环(稠合的或桥连的)(例如5～10元单或二环)饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基基团的实例包括任选取代的哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧戊环基、1，4-二噻烷基、1，3-二氧戊环基、唑啉基(oxazolidyl)、异唑啉基(isoxazolidyl)、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholyl)、八氢-苯并呋喃基、十氢-色烯基、八氢-硫色烯基、八氢-吲哚基、八氢-4-氮茚基(pyrindinyl)、十氢-喹啉基、八氢-苯并[b]硫苯基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基、托烷。单环的杂环烷基可以与例如四氢异喹啉的苯基部分稠合。杂环烷基环结构可以在环的任何化学活性位置被任选取代。
″杂环烯基″基团，如在此使用的，指的是单-或二环的(例如5-至10-元的单-或二环)非芳香环结构，其具有一个或多个双键，并且其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O或S)。杂环烯基的实例包括2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基或2-吡唑基。根据标准化学命名法，将单环的杂脂肪族编号。例如 2-吡唑啉 杂环烷基或杂环烯基基团可以任选被例如以下的取代基取代烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和例如三氟甲基的卤代烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基(例如苯并咪唑烷基)、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基(在同一原子或相邻原子上的2个烷氧基基团可以与它们连接的原子一起形成环)、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、磺酰基(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)、硫烷基(例如烷基硫烷基)、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰。
非限制性的，取代的杂环脂肪族的实例包括烷氧基羰基杂环烷基(例如乙氧基羰基托烷)、烷氧基羰基杂环烷基(例如乙氧基羰基哌啶基)等。
″杂芳基″基团，如在此使用的，指的是单环的、二环或三环的环结构，其具有4～15个环原子，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)，并且其中二环或三环环结构的一个多个环是芳香族的。杂芳基基团包括苯并稠合基团，包括具有2～3个环的苯并稠合环系统。例如，苯并稠合基团包括苯与一个或两个C4-8杂环部分(例如indolizyl、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基(indolinyl)、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合。杂芳基的一些实例是氮杂环丁基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、puryl、噌啉基(cinnolyl)、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazyl)、喹唑啉基、喹啉基(quinoxalyl)、异喹啉基、4H-喹嗪基(quinolizyl)、苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基(naphthyridyl)。
非限制性的，单环的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、唑基、thazolyl、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-pranyl、吡啶基、pyridazyl嘧啶基(pyrimidyl)、吡唑基、pyrazyl或1，3，5-triazyl。根据标准化学命名法，将单环的杂芳基编号。例如 呋喃 噻唑 嘧啶
非限制性的，二环杂芳基包括inolizyl、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、indolizyl、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基(quinolizyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹啉基、1，8-萘啶基(naphthyridyl)或蝶啶基。根据标准化学命名法，将二环的杂芳基编号。例如 吲嗪噌啉 3，1-苯并嗪 吲嗪 喹啉
杂芳基任选被一个或多个取代基取代，该取代基例如脂肪族，包括烷基(例如烷氧基烷基、羧基烷基、羟基烷基、氧代烷基、芳烷基、(烷基磺酰基氨基)烷基、(磺酰基氨基)烷基、氰基烷基、氨基烷基、氧代烷基、烷氧基羰基烷基、(环烷基)烷基杂环烷基、(杂环烷基)烷基芳烷基和例如三氟甲基的卤代烷基)，烯基，炔基；环脂肪族，包括环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；杂环脂肪族，包括杂环烷基(例如硫吗啉基(thiomorpholyl)、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、吗啉基、吡咯基、1，3-二氧戊环基、吡唑烷基(pyrazolidyl)或哌啶基)；芳基、杂芳基(例如喹啉基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、苯并[b]-4H-吡喃基、噌啉基、quinoxylyl、苯并咪唑基(benzimidazyl)、苯并-1，2，5-噻二唑基、苯并-1，2，5-二唑基或苯并噻吩基)；烷氧基；环烷基氧基；杂环烷基氧基；芳氧基；杂芳基氧基；芳烷基氧基；芳烷基氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基(例如羰基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、硫烷基氨基和(杂环烷基)烷基羰基氨基)；硝基；羧基；羰基(例如烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、芳基氨基羰基、噻唑氨基羰基、硫吗啉羰基、氨基烷基氨基羰基)；烷基羰基氧基；氰基；卤代；羟基；酰基；巯基；磺酰基(例如氨基磺酰基、烷基磺酰基、吗啉磺酰基或芳基磺酰基)；亚磺酰基(例如烷基亚磺酰基)；硫烷基(例如烷基硫烷基)；磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代或氨基甲酰。
取代的杂芳基的实例包括卤代杂芳基、烷氧基羰基杂芳基、烷基氨基烷基氨基羰基杂芳基、二卤代杂芳基、氰基杂芳基、氨基杂芳基、烷基羰基氨基杂芳基、氰基烷基杂芳基、烷氧基杂芳基、氨基磺酰基杂芳基、烷基磺酰基杂芳基、氨基杂芳基、氨基杂芳基、羟基烷基杂芳基、烷氧基烷基杂芳基、羟基杂芳基、羧基烷基杂芳基、二烷基氨基烷基杂芳基、杂环脂肪族杂芳基、杂芳基氨基羰基杂芳基、硝基烷基杂芳基、烷基磺酰基氨基烷基杂芳基、杂环脂肪族羰基杂芳基、烷基磺酰基烷基杂芳基、氰基烷基杂芳基、杂环脂肪族羰基杂芳基、烷基羰基氨基杂芳基、羟基烷基杂芳基、烷基羰基杂芳基、氨基羰基杂芳基、烷基磺酰基氨基杂芳基、二烷基氨基杂芳基、烷基杂芳基和三卤代烷基杂芳基。
″杂芳烷基″基团，如在此使用的，指的是烷基基团(例如C1-4烷基基团)，其被杂芳基取代。″烷基″和″杂芳基″均在上文定义。
如在此使用的，″环部分″包括环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，其各自已在前文定义。
如在此使用的，″酰基″基团指的是甲酰基或烷基-C(＝O)-(还称为″烷基羰基″)，其中″烷基″已在前文定义。乙酰基和特戊酰基是酰基基团的实例。
如在此使用的，″氨基甲酰″基团指的是具有-O-CO-NRxRy或-NRx-CO-O-Rz结构的基团，其中Rx和Ry已在上文定义，并且Rz可以是烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
如在此使用的，″羧基″和″磺基″基团分别指的是-COOH或-COORX以及-SO3H或-SO3RX。
如在此使用的，″烷氧基″基团指的是烷基-O-基团，其中″烷基″已在前文定义。此外，烷氧基基团包括含有在同一原子或相邻原子上的2个烷氧基基团与它们连接的原子一起形成环的结构。
如在此使用的，″磺酰氧基″基团指的是-O-SO-RX或-SO-O-RX，其中RX已在上文定义。
如在此使用的，巯基基团指的是-SH。
如在此使用的，″磺酰基″基团指的是-S(O)2-RX，其中RX已在上文定义。磺酰基的实例包括任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基(例如卤代芳基磺酰基)、杂芳基磺酰基(例如烷基杂芳基磺酰基)等。
如在此使用的″亚磺酰基″基团指的是-S(O)-RX，其中RX已在上文定义。亚磺酰基的实例包括烷基亚磺酰基。
如在此使用的″硫烷基″基团指的是-S-RX，其中RX已在上文定义。硫烷基的实例包括烷基硫烷基。
如在此使用的，″卤素″或″卤代″基团指的是氟、氯、溴或碘。
如在此使用的，″卤代脂肪族″基团指的是被1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，术语卤代烷基基团-CF3。
如在此使用的，″氨磺酰″基团指的是-S(O)2-NRxRy或-NRx-S(O)2-Rz的结构，其中Rx、Ry和Rz已在上文定义。
如在此使用的，″磺酰胺″基团指的是-NRX-S(O)2-NRYRZ的结构，其中RX、RY和RZ已在上文定义。
如在此使用的，单独或与另一基团结合使用的″羰基氨基″基团指的是酰氨基基团例如Rx-C(O)-NRX-。例如烷基羰基氨基包括烷基-C(O)-NRX-，其中RX已在上文定义。
如在此使用的，单独或与另一基团结合使用的″氨基羰基″基团指的是酰氨基基团例如N(Rx)2-C(O)-。
如在此使用的，单独或与另一基团结合使用的″烷氧基羰基″指的是羰基基团例如烷基-O-C(O)-。
如在此使用的，″烷氧基烷基″指的是烷基基团例如烷基-O-烷基-，其中烷基已在上文定义。
如在此使用的，″氨基羰基″指的是酰氨基基团例如-NRX-C(O)-，其中RX已在上文定义。
如在此使用的，″氨基磺酰基″指的是-N(RX)2-S(O)2-的结构，其中RX已在上文定义。
如在此使用的，″氧代″指的是＝O。
如在此使用的，″氨基烷基″指的是N(RX)2-烷基-的结构。
如在此使用的，″氰基烷基″指的是(CN)-烷基-的结构。
如在此使用的，″烷基磺酰基′基团指的是烷基-S(O)2-的结构。
如在此使用的，″磺酰基氨基″基团指的是Rx-S(O)2-N(RX)2-的结构，其中RX已在上文定义。
如在此使用的，″脲″基团指的是-NRX-CO-NRYRZ的结构，″硫脲″基团指的是-NRX-CS-NRYRZ的结构。RX、RY和RZ已在上文定义。
通常，术语″取代的″，不论是否在其前加有术语″任选″，指的是在给定结构中氢根被特定取代基的根取代。特定取代基已描述于以上定义和以下化合物及其实施例的说明中。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团任选取代的位置具有取代基，并且在任何给定结构中，当一个以上位置可以被一个以上选自特定基团的取代基取代时，在所有位置的该取代基可以相同或不同。环取代基例如杂环烷基，其可以与另一个环例如环烷基连接，形成螺-二环系统，例如两个环共用一个共同的原子。本领域技术人员清楚，由本发明设想的取代基的组合是这样的组合，其导致形成稳定的结构或化学上可行的化合物。
短语″稳定的或化学上可行的″，如在此使用的，指的是当这些化合物历经其生成，检测以及优选其回收、纯化和公开于此的一种或多种目的的应用时，这些化合物基本上不改变。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当它们置于温度40℃或以下、没有湿气或其它化学反应条件时，该化合物至少一周基本上不改变。
如在此使用的，有效量定义为需要在治疗患者上具有疗效的量，并且通常根据年龄、体表面积、重量和患者状况确定。动物和人类的剂量相关性(根据每平方米体表面积的毫克数)已由Freireich等，CancerChemother.Rep.，50219(1966)描述。体表面积可能根据患者的高度和重量大致确定。例如见Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。如在此使用的，″患者″指的是哺乳动物，包括人类。
除非另有说明，此处描述的结构还表示包括该结构的所有异构体的(例如对映的、非对映的和几何的(或者构象的))形式；例如，R和S构型为各种不对称中心，(Z)和(E)为双键异构体，并且(Z)和(E)为构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映的、非对映的和几何的(或者构象的)混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，此处描述的结构还表示包括这样的化合物，它们的差别仅在存在一个或多个同位素重原子(enriched atoms)。例如，这些化合物具有除了氢被氘或氚取代外，或除了碳被13C或14C-重碳外还具有本结构，它们均在本发明的范围内。这些化合物例如在生物分析中可用作分析工具或探针。
II、化合物
本发明提供了调节毒蕈碱受体活性的方法，其使用上述式(I和II)化合物，该化合物可用于调节毒蕈碱受体的活性。
根据本发明的一方面，调节毒蕈碱受体的方法包括式(I)化合物 或其可药用盐。
R1、R2、R3各自独立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代。
Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O。
Z2是N。
L是键、脂肪族基团、C3-C6环脂肪族、-O-，-S(O)z-，-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中该脂肪族基团是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代。
G是单环脂肪族基团、单环杂脂肪族基团、金刚烷基或者式(III)的二环或三环基团 其中该单环脂肪族基团、单环杂脂肪族基团、金刚烷基，以及二环或三环基团通过任意环原子与L连接，该环原子包括X1和环B中的环原子，并且该单环脂肪族、单环杂脂肪族、二环和三环基团任选被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3个取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代；键r是单键或双键，并且当环B存在时，键r是与B稠合的；当环B存在时它是5-6元的环脂肪族的或杂环的环；并且环B是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代。
X1是-(CH2)i-、-O-、-S-、-N(Q2)-、-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
Q1各自独立地是卤代、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)z-Q2或者任选包括1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂肪族。
Q2各自独立地是H、脂肪族、环脂肪族、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳环，各自任选包括1-3个独立地选自Q3的取代基。
各Q3是卤代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4或任选被如下基团的1-3个取代的C1-C4烷基卤代、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2或-COOH。
各Q4是脂肪族、环脂肪族、芳基、芳烷基、杂环脂肪族、杂芳烷基或杂芳基环，各自任选被1-3个选自以下的取代基取代卤代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2或COOH。
各Q5是任选被1-3个选自以下取代基取代的杂环卤代、C1-C4烷基、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2、COOH；并且i各自独立地是1、2或3。
m和n各自独立地是1、2、3或4，条件是m+n至少是4。
各p是0或1。
y各自独立地是0或1；各t是1-4；并且z各自独立地是0、1或2。
本发明另一方面提供了式(II)化合物，包括 或其可药用盐。
R1、R2、R3各自独立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代。
Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O。
Z2是N。
L是键、脂肪族基团、C3-C6环脂肪族、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中该脂肪族基团是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代。
G是单环脂肪族基团、单环杂脂肪族基团、金刚烷基或者式(III)的二环或三环基团
其中该单环脂肪族基团、单环杂脂肪族基团、金刚烷基，以及二环或三环基团通过任意环原子与L连接，该环原子包括X1和环B中的环原子，并且该单环脂肪族、单环杂脂肪族、二环和三环基团任选被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3个取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代；键r是单键或双键，并且当环B存在时，键r是与B稠合的；当环B存在时它是5-6元的环脂肪族的或杂环的环，并且是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代。
X1是-(CH2)i-、-O-、-S-、-N(Q2)-、-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
Q1各自独立地是卤代、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)z-Q2或者任选包括1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂肪族。
Q2各自独立地是H、脂肪族、环脂肪族、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳环，各自任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
各Q3是卤代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4或任选被1-3个如下基团取代的C1-C4烷基卤代、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2或-COOH。
各Q4是脂肪族、环脂肪族、芳基、芳烷基、杂环脂肪族、杂芳烷基或杂芳基，各自任选包括1-3个选自以下的取代基卤代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2或COOH。
各Q5是任选被1-3个选自以下取代基取代的杂环卤代、C1-C4烷基、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2和COOH。
i各自独立地是1、2或3。
各p是0或1。
y各自独立地是0或1。
z各自独立地是0、1或2。
III、具体实施方案a、取代基G G是单环脂肪族基团、单环杂脂肪族基团、金刚烷基或者式(III)的二环或三环基团 其中该单环脂肪族基团、单环杂脂肪族基团、金刚烷基，以及二环或三环基团通过任意环原子与L连接，该环原子包括X1和环B中的环原子，并且该单环脂肪族、单环杂脂肪族、二环和三环基团任选被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3个取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代；键r是单键或双键，并且当环B存在时，键r是与B稠合的；当环B存在时它是5-6元的环脂肪族的或杂环的环，并且是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代。
在某些实施方案中，G是任选取代的单环脂肪族基团。
在若干实施方案中，G是任选取代的环脂肪族。在该具体实施方案的实施例中，G是任选取代的单环脂肪族。G的具体实施例包括但不限于5～8元单环烷基或5～8元单环烯基。在其它实施例中，G可以是任选取代的环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基。
在若干实施方案中，G任选被Q2或-C(O)-X2-脂肪族取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。在这些具体实施方案的实施例中，G可被羰基、磺酰基、烷氧基、其组合等取代。
在若干实施方案中，G任选被羰基、磺酰基或其组合的1-3个取代。G的实例包括但不限于烷氧基羰基、脂肪族羰基(例如烷基羰基、烯基羰基或炔基羰基)、脂肪族、烷氧基烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、氨基脂肪族、脂肪族氨基、芳基羰基或杂芳基羰基，其各自是任选被取代的。
在若干实施方案中，G被烷基、芳基、卤代烷基、烷氧基羰基或烷氧基氨基取代。
在若干实施方案中，G选自
在若干实施方案中，G是任选取代的单杂环脂肪族基团。G的实例包括但不限于任选取代的5～7元单杂环脂肪族基团。
在若干实施方案中，G包括至少1个氮原子。G可被1～3个独立地选自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
在若干实施方案中，G是任选被1～2个独立地选自以下的取代基取代烷氧基羰基、炔氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基和环烷氧基羰基。
在其它实施方案中，G是选自以下的一个

在若干实施方案中，G包含至少一个O原子。在若干实施例中，G是任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代烷氧基羰基、炔氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基和环烷氧基羰基。在其它实施例中，G是未取代的。
在若干实施方案中，G是选自以下的一个 在其它实施方案中，G是任选取代的式(III)二环基团。在一组实施例中，环B在式(III)二环基团中不存在。
在若干实施方案中，X1是-(CH)2i-。
在若干另选的实施方案中，该式(III)二环基团包括7～9个环原子。在具体实施例中，G是任选取代的二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基或二环[2.2.1]庚烷基。在再一组实施例中，G可以被1～3个独立地选自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
在若干实施方案中，G是选自以下的一个 在其它实施方案中，G是任选取代的金刚烷基。
在若干实施方案中，X1是-N(Q2)-或-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。在一组实施例中，G是任选取代的托烷。
在其它实施例中，G被Q2和-C(O)-X2-脂肪族取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
在若干实施方案中，G被以下基团取代烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷氧基芳氧基羰基、烷基氨基羰基、卤代烷氧基羰基、炔氧基羰基或杂环烷基烷氧基羰基。
在若干实施方案中，G是选自以下的一个
b、取代基Z1 Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O。
在若干实施方案中，Z1任选被碳或氮原子取代。在一组实施例中，Z1被以下基团取代氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、卤代芳基羰基、卤代芳基磺酰基、烷基杂芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、卤代芳基氨基羰基、烷基杂芳基磺酰基、氰基烷基芳基羰基、杂环烷氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、杂二环芳基羰基、烷基杂芳基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基羰基烷基、烷氧基芳基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基芳基羰基、卤代烷氧基芳基羰基或芳基氨基羰基。
在若干实施方案中，Z1是选自以下的一个-CH2-，-C(O)-，-NH-，-O-，



c、取代基R1、R2和R3 R1、R2、R3各自独立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代。
在若干实施方案中，R1是氢，卤代或任选取代的烷基、杂芳基、烷氧基、烯基、环烷基、氰基烷基芳基、烷基芳基、烷基磺酰基芳基、烷基羰基芳基、芳基、氨基羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、环烯基或烷氧基芳基。R1基团可以任选被1～3个选自以下的取代基取代氨基、羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、芳基、脂肪族，烷氧基和磺酰基。
在其它实施方案中，R1是选自以下的一个氢，卤代，甲基，-OCH3，

在若干实施方案中，R2和R3独立地是氢、烷基、芳基烷基，或者R2和R3一起形成氧代或氨基。
再在另外的实施方案中，R2和R3独立地是氢、烷基，或者R2和R3一起形成氧代。
d、L基团 L是键、脂肪族基团、C3-C6环脂肪族、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中该脂肪族基团是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代。在一些实施方案中，L是键或脂肪族基团，其中该脂肪族基团任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代。在其它实施方案中，L是键。再中另外的实施方案中，L是脂肪族基团，其任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代。L是CH2。
e、实施方案的组合 其它实施方案包括上述取代基G、Z1、L、R1、R2和R3的任意组合。
f、排除的化合物 在若干实施方案中，当Z1是-CH2-或-N(CH3)-，L是键，以及G是任选取代的单环脂肪族、任选取代的单环杂脂肪族基团或降冰片烷基基团时，在茚满或吲哚上的R1取代基不是H。
在若干实施方案中，当L是-C(O)-CH2-并且Z1是-N(Q1)-，并且在Z1上的Q1是-S(O)2-任选取代的苯基时，在吲哚上的R1取代基不是H。
在若干实施方案中，当L是-S(O)2-(C1-C4)烷基-，Z1是-CH2-时，在茚满或四氢萘基上的R1取代基不是H。
在若干实施方案中，当L是-S(O)2-(C1-C4)烷基-，R2和R3形成＝O，Z1是-N(Q1)-，以及Q1是脂肪族或-S(O)2-脂肪族时，在吲哚上的R1取代基不是H。
在若干实施方案中，当L是脂肪族，并且R2和R3形成＝O，以及Z1是-N(Q1)-，Q1是脂肪族，G是取代的单环杂脂肪族基团时，在吲哚上的R1取代基不是H。
在某些实施方案中，L不是-S(O)2-(C1-C4)烷基-。
g、具体实施方案 式(I或II)的具体化合物如下所示。化合物1-120和122-430具有式II的母核结构。
表1具体化合物


































IV、合成方案 式(I和II)化合物可以容易地从商业可得的原料，使用本领域已知的方法合成。制备式(I和II)化合物的典型的合成路线提供于以下制备A-F和方案1-10。为说明的简要起见，方案1-10仅仅描述了在式I和II的稠合苯环上的单个的R1取代基，在该稠合苯环上，本发明的化合物可包括1～4个R1取代基。
以下方案1描述了合成式(I)化合物的一般条件。
方案1 在还原活性条件下(步骤a)，通常在室温下使用在DCE/AcOH/TEA中的NaBH(OAc)3，胺(A)与适当的醛或酮反应可用于提供所需式I化合物。对于较低活性的酮，可使用更强的条件。例如，胺(A)和酮在Ti(OiPr)4的纯溶液中处理，然后用在MeOH中的NaBH4处理，可用于提供所需式I化合物。见Abdel-Magid，A.F.等，″Reductive Animationof Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride.Studieson Direct and Indirect Reductive Amination Proeedures，″J.Org，Chem.，61，pp.3849-3862(1996)以及其中引用的文献。
另选的，在适当的碱存在下，标记A螺胺(spiroamine，the of)可以与烷基卤进行烷基化，以提供所需式I化合物。通常，在适当的碱存在下，胺(A)与烷基碘化物、溴化物或氯化物反应，以生成式I化合物。碱可以是有机碱例如三乙胺，或者无机碱例如Na2CO3或Cs2CO3。典型的反应溶剂包括但不限于DMF、丙酮和乙腈。
方案2说明了合成式I化合物的另选条件，其中Z1是-C(H)2-，并且R2和R3是氢(合成路线A)，或者其中Z1是-C(O)-(合成路线B)。
方案2 在方案2中标记i化合物可以使用描述于Evans，B.E，等，J.Med.Chem.1992，35，3919和M.S.Chambers J.Med.Chem.1992，35，2033中的步骤制备。中间体化合物可以使用以下条件从标记i化合物制备(a)KMnO4氧化，TBAB，KOH水溶液(b)NaH，X-R2和/或X-R3，THF(c)甲酸铵，MeOH，Pd/C，室温或加热；或者Pd/C，MeOH，H2；或者如果PG＝Boc，则TFA，CH2Cl2，-10℃；(d)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，适当的酮或醛；或者i.纯Ti(OiPr)4，适当的酮；ii.NaBH4，MeOH；或者适当的烷基卤，Cs2CO3，乙腈，加热。(上面标点基本没改) 方案3说明了合成式I化合物的另选条件，其中Z1是-O-并且R2和R3是氢。
方案3 在方案3中标记iv的胺是使用类似于在以下文献中找到的步骤制备WO96/11934″Tricyclic spiro compounds process for theirpreparation″和US006013652A″Spiro-substituted azacyclics asneurokinin antagonists″。条件(a)Ph3P/DEAD(b)Bu3SnH，AIBN(c)甲酸铵，MeOH，Pd/C，室温或加热；或者Pd/C，MeOH，H2；或者如果PG＝Boc，则TFA，CH2Cl2，-10℃；(d)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，适当的酮或醛；或者i.纯Ti(OiPr)4，适当的酮；ii.NaBH4，MeOH；或者适当的烷基卤，Cs2CO3，乙腈，加热。(上面标点基本没改) 方案4说明了合成式I化合物的另选条件，其中Z1是-N(Q1)-并且R2和R3是氢。
方案4 在方案4中标记i的胺可根据本领域已知方法，并通过使用类似于在以下文献中找到的步骤制备WO03/106457″SpiroindolinepiperidineDerivatives″；Maligres，P.E.，等，Tetrahedron，1997，53，10983-10992；Cheng，Y.和Chapman，K.T.，Tet.Lett.1997，35，1497-1500；US006013652A″Spiro-substituted azacyclics as neurokininantagonists″.条件(a)对PG1的胺原位保护(amine protectionorthoganol to PG1)；(b)PG1的胺脱保护(例如PG1＝Boc:TFA，CH2Cl2，-10℃)；(c)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，适当的酮或醛；或者i.纯Ti(OiPr)4，适当的酮；ii.NaBH4，MeOH；或者适当的烷基卤，Cs2CO3，乙腈，加热；(d)Q2X(Q2可以是例如H和脂肪族，X是卤素)，K2CO3，DMF/THF，RT至60℃；或者亲电体(例如RSO2Cl，RCOCl，ROC(＝O)Cl，其中R是H或Q2，TEA，CH3CN。
方案5 在钯交叉偶合条件(步骤a)Pd(dppf)C12或(Ph3P)4Pd、2M K2CO3和乙腈下，i与中间体反应，在150℃下微波辐射10-20分钟，产生化合物ii。不饱和的标记ii化合物可进一步处理(例如还原；氧化)，以提供另外的式(I)化合物。
方案6说明了合成式I化合物的另选条件，其中Z1是-N(Q1)-或-N(Q2)-，R2和R3一起形成氧代，并且p＝1。
方案6 通过上述公开的和本领域已知的方法，可以制备化合物i。中间体化合物可以从标记i化合物，使用以下条件而制备(a)NH2OH.HCl；(b)2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪；(c)PG＝Bn或Cbz；甲酸铵，MeOH，Pd/C，室温；或者Pd/C，MeOH，H2；(d)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，适当的酮或醛；或者i.纯Ti(OiPr)4，适当的酮；ii.NaBH4，MeOH；或者适当的烷基卤，Cs2CO3，乙腈，加热；(e)任选的烷基化，NaH，THF，适当的烷基卤。
方案7说明了合成式I化合物的另选条件，其中Z1是-CH(Q1)-，并且R2和R3是氢。
方案7 通过上述公开的和本领域已知的方法，可以制备化合物i。化合物ii至ix可以从化合物i，使用以下条件而制备(a)ZnCl2或其它路易斯酸，(R)-或(S)-1-苯乙胺，PhCH3回流，Dean-Stark；(b)NaBH4，MeOH，-30℃；(c)Q2′X(Q2′可以是例如H和脂肪族，X是卤素)，K2CO3，DMF/THF，RT至60℃；(d)甲酸铵，MeOH，Pd/C，室温；或者Pd/C，MeOH，H2；(e)亲电体(例如RSO2Cl，RCOCl，ROC(＝O)Cl，其中R是H或烷基，并且Q2″是RSO2-，RC(O)-，ROC(O)-，TEA，CH3CN；(f)PG＝Boc:TFA，CH2Cl2，-10℃；(g)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，适当的酮或醛；或者i.纯Ti(OiPr)4，适当的酮；ii.NaBH4，MeOH；或者适当的烷基卤，Cs2CO3，乙腈，加热。
方案8说明了作为合成式I化合物实施例的另选条件，在式I化合物中，含有环G，其或者被保护的官能度取代，该官能度既可以保留、脱保护和保留，也可以脱保护和进一步处理，以产生另外的式I化合物。
方案8 通过上述公开的和本领域已知的方法，可以制备化合物i。化合物ii至iv可以从化合物i，使用以下条件而制备(a)例如PG＝缩酮:AcOH/H2O，加热；PG＝Boc:TFA，CH2Cl2；(b)例如如果环G被氧代取代，式I化合物可进一步处理成肟NH2-O-Q2，吡啶；(c)例如，如果含有环G，其或者被-NH-或-N(Q2)-取代，它可以用适当的亲电体处理成产物iv。
方案9说明了合成式I化合物的另选条件，其中Z1is-N(Q1)-或-N(Q2)-，并且R2和R3是氧代，并且p＝0。
方案9 标记i化合物可以商业购得，或者通过本领域已知的方法制备。条件(a)NaH/HMDS/THF；(b)例如PG＝Bn:Pd(OH)2；(c)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，适当的酮或醛；或者i.纯Ti(OiPr)4，适当的酮；ii.NaBH4，MeOH；或者适当的烷基卤，Cs2CO3，乙腈，加热。
方案10概述了从相应的酮制备适当的醛的一般方法。
方案10 标记i的酮亲电体可以商业购得，或者通过上述公开的或本领域已知的方法制备。标记ii的醛可以商业购得，或者从标记i化合物使用以下条件制备(a)Ph3P+CH2OMeCl-，NaN(SiMe3)2；(b)HCl水溶液，CH3CN。使用标记i酮和标记ii醛，以下条件可以用于合成式I化合物(c)标记A螺-胺(见方案1)，NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，适当的酮或醛；或者i.纯Ti(OiPr)4，适当的酮；ii.NaBH4，MeOH。
V、配方、施用和应用 本发明包括在其范围内的本发明化合物的可药用的前体药物。″可药用的前体药物″表示本发明化合物的任何可药用的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其施用于接受者通过提供(直接地或间接地)本发明化合物或者其活性代谢物或残余物。优选的前体药物是，当该化合物施用于哺乳动物时增加本发明化合物生物利用度的那些，或者是提高母体化合物向相应母体物种的生物隔室投递的那些。
术语″可药用的载体、辅剂或赋形物″指的是非毒性载体、辅剂或赋形物，其不会破坏与其配制的化合物的药理活性。可用于本发明组合物的可药用的载体、辅剂或赋形物，其包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯截断聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明化合物的可药用的盐，其包括由可药用的无机的和有机的酸和碱衍生的那些。适合的酸式盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其它的酸例如草酸，虽然其本身不是可药用的，其可用于制备盐，作为介质使用，以获得发明化合物及其可药用的酸加成盐。
由适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预想此处公开的化合物的任何碱性含N原子基团的季铵化。通过该季铵化，可以获得水或油溶性的或可分散的产物。
本发明的组合物可以经口、胃肠外、经喷雾吸入、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入的药库施用。如在此使用的，术语″胃肠外″包括皮下的、静脉的、肌内的、关节内的、滑膜腔内的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、病灶内的(intralesional)和颅内的注射或输注技术。优选的，该组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水溶液或油性混悬液。这些混悬液可以根据本领域的已知技术，使用适合的分散或润湿剂和混悬剂而制备。无菌的可注射制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形物和溶剂中，可使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、不挥发油通常作为溶剂或混悬介质使用。
对于该目的，可以使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射的制剂，同样的是天然的可药用的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂，其通常用于包括乳剂和混悬剂的可药用的剂型的配方中。其它常用的表面活性剂，其例如吐温类、司盘类和其它常用于制备可药用的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增加剂，也可供配方目的使用。
本发明可药用的组合物可以以任何经口可接受的剂型而经口施用，该剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、混悬溶液或溶液。对于经口使用的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂例如硬脂酸镁也是通常加入的。对于经口施用的胶囊剂，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当混悬溶液需要供经口使用时，活性成分与乳化剂和混悬剂结合，如果需要，某些润湿剂、调味剂或着色剂也可以加入。
另选的，本发明可药用的组合物可以以供直肠施用的栓剂的形式施用。这些栓剂可以通过将化合物与适合的无刺激的赋形剂经混合而制备，该赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中熔化而释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明可药用的组合物还可以局部施用，特别是当治疗靶位包括通过局部应用而容易接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。对于各区域或器官，适合的局部制剂是容易制备的。
供下部肠道的局部应用，可以以直肠栓剂配方(见上)或以适合的灌肠剂而完成。也可以使用局部透皮贴片。
对于局部应用，可药用的组合物可配制成适合的软膏剂，其中含有的活性成分混悬或溶解于一种或多种载体中。用于本发明化合局部施用的载体包括但不限于矿物油、液状石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另选的，可药用的组合物可以配制成适合的洗剂或乳膏剂，其中含有的活性成分混悬或溶解于一种或多种可药用的载体中。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼用，可药用的组合物可配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选的在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，含有或不含有防腐剂例如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)。另选的，对于眼用，可药用的组合物可配制在软膏例如凡士林中。
本发明可药用的组合物也可以通过经鼻气雾或吸入而施用。该组合物根据药物配制领域公知的技术制备，并且可制成在盐水中的溶液，使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂。
最优选的，本发明的可药用的组合物配制成供经口施用。
本发明化合物可与载体材料组合以制备单剂量形式的组合物，化合物的量将根据宿主治疗、特定的施用方式而改变。优选的，该组合物应配制成便于将0.01-100mg/kg体重/天的剂量的调节剂施用于接受这些组合物的患者。
还应理解，对于任何特定的患者，具体剂量和治疗方法将依赖于多种因素，包括具体使用的化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间，排泄速率、药物合用，以及治疗医生的诊断和特定治疗疾病的严重度。本发明化合物在组合物中的量也将依赖于在该组合物中的特定化合物。
根据治疗或预防的特定的状况或疾病，其它通常施用于治疗或预防此状况的治疗剂，其也可以存在于本发明的组合物中。如在此使用的，其它通常施用于治疗或预防特定疾病或状况的治疗剂，它们已知是″适用于被治疗的疾病或状况″。
根据优选的实施方案，式(I和II)化合物是的M1、M2和M4的选择性调节剂。更优选的，式(I和II)化合物是的M1和/或M4的选择性调节剂。再更优选的，某些式(I和II)化合物是的M1的选择性调节剂。或者，优选的，某些式(I和H)化合物是的M4的选择性调节剂。
申请人:相信，本发明化合物的调节毒蕈碱受体活性的能力是来自这些化合物对毒蕈碱受体的亲和力。申请人相信，该亲和力激活了毒蕈碱受体(即激动剂)或者抑制了毒蕈碱受体的活性。
如在此使用的术语″选择性″，当与其它毒蕈碱受体亚型比较时，其表示一种可测定的较大的能力，以调节一种毒蕈碱受体亚型。例如，术语″选择性M4激动剂″表示一种化合物，当与该化合物与其它毒蕈碱受体亚型作用的激动剂活性比较时，其具有作为M4激动剂的可测定的较大的能力。
根据另选的实施方案，本发明提供了在哺乳动物中治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法，该哺乳动物例如人类，包括向所述哺乳动物施用包含式I和II化合物的组合物的步骤，或者其如此处所述的实施方案。
根据另一实施方案，本发明提供了一种治疗由毒蕈碱受体介导的疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用包含式(I和II)化合物的组合物的步骤，或者其如此处所述的其它实施方案。优选的所述疾病是被M1介导的，或者所述疾病是被M4介导的。
根据再另一实施方案，本发明提供了一种治疗或减轻患者疾病的严重度的方法，其中所述疾病选自CNS衍生的病状，包括认知障碍，注意力缺陷障碍(ADHD)，肥胖症，阿耳茨海默氏病，各种痴呆例如血管性痴呆，精神病包括精神分裂症、躁狂症、双相性精神障碍，疼痛症状包括急性和慢性症候群，亨廷顿氏舞蹈症，弗里德里希氏共济失调(Friederich′s ataxia)，吉累斯·德拉图雷特氏综合征(Gilles de laTourette′s Syndrome)，唐氏综合征(Downs Syndrome)，皮克病(Pickdisease)，临床性抑郁症，婴儿猝死综合征，帕金森氏病，周围性障碍例如减小青光眼的眼内压以及包括斯耶格伦氏综合征(Sjogren′sSyndrome)的干眼和干口的治疗，其中所述方法包括将所述患者与根据本发明的化合物接触的步骤。
根据另选的实施方案，本发明提供了治疗或减轻患者疾病的严重度的方法，其中所述疾病选自疼痛、精神病(包括精神分裂症、幻觉和妄想)、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、青光眼、心动过缓、胃酸分泌、哮喘或GI紊乱。
根据优选的实施方案，本发明可用于治疗或减轻精神病、阿耳茨海默氏病、疼痛或帕金森氏病的严重度。
所有引用于本文的文献通过引用并入本文。
VII、制备和实施例 为了更完全地理解在此描述的本发明，对以下实施例进行了阐述。应当理解，这些实施例仅仅是为了说明的目的，并且不应解释为以任何方式限制本发明。
制备AN-(乙氧基羰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲醛的合成 在0℃和氩气下，将二(三甲基硅烷基)酰胺钠(6mmol，在THF中的1M溶液6mL)加至2.06g(6.0mmol)甲氧基甲基三苯基磷氯化物在6mL THF中的混悬液中。在0℃下搅拌15min后，在0℃下将得到的暗红色溶液通过注射管(syringe)加至0.79g(4.0mmol)N-(乙氧基羰基)托品酮(6)在8mL THF中的溶液中，然后在室温下搅拌4h(维持橙色)。通过加入饱和NaCl水溶液(15mL)将反应混合物猝灭，然后用醚(25mL×3)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发后获得的固体残余物加载到短硅胶柱(3.5cm×4cm)上，以除去磷杂质。产物用醚洗脱。蒸发溶剂后，得到的产物烯醇醚为棕色油，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
将烯醇醚溶于12mL 2N HCl和20mL乙腈的溶液中，并在室温下搅拌16h。在旋转蒸发器上除去乙腈后，将水溶液用醚(25mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(15mL×2)溶液、饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥。溶液蒸发至干后，残余物通过色谱法(SiO2，在己烷中的10％-20％EtOAc为洗脱液)纯化。得到的N-(乙氧基羰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲醛(0.65g)为无色油，约1∶1比率的内和外型异构体(77％)。ESI-MS m/z 212.1(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，4.54(br s，1H)，4.38(br s，1H)，4.16(m，2H)，2.72(m，2H)，2.38(s，1H)，2.32(s，1H)，2.10(m，3H)，1.69(m，2H)，1.29(m，3H)。
制备B二环[3.2.1]辛烷-2-甲醛的合成 从商业可得的二环[3.2.1]辛-2-酮，使用类似于中间体1的步骤制备二环[3.2.1]辛烷-2-甲醛。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。
制备C7-氧杂-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛的合成 在氩气和-43℃(干冰/异丙醇浴)下，向呋喃(9)(15mL，200mmol)和丙烯醛(13)(6.7mL，100mmol)在DCM(25mL)中的搅拌的溶液中，缓缓加入AlCl3(666mg，5mmol)。在-43℃和氩气下将反应混合物搅拌30min，然后用饱和K2CO3(50mL)溶液猝灭。在反应混合物逐渐温热至室温后，用醚(200mL×5)萃取。将合并的醚萃取物用饱和K2CO3溶液(200mL×2)和饱和NaCl溶液(200mL×2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得2.6g油状粗产物7-氧杂-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛，其未经进一步纯化而用于下一步骤。见文献Laszlo，P.；Lucchetti，J.Tetrahedron Lett.1984，25，4387-4388。Moore，J.A.，Partain，E.M.III.J.Org.Chem.1983，48，1105-1106.Dauben，W.G.；Krabbenhoft，H.O.J.Am.Chem.Soc.1976，98，1992-1993。Nelson，W.L.；Allen，D.R.；Vincenzi，F.F.J.Med.Chem.1971，14，698-702。
在室温和氩气下，向粗产物7-氧杂-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(2.6g，20mmol)在95％EtOH(200mL)中的搅拌的溶液中，加入10％Pd-C(0.25g)。在室温和30psi氢气下，将该混合物在Parr氢化装置中振摇4h。以硅粒制剂(Celite)垫通过过滤除去Pd催化剂后，将该硅粒制剂用MeOH(15mL×2)洗涤，在真空下将合并的萃取物浓缩，得2.5g粗7-氧杂-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛为淡黄色油，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
制备D4-甲酰基哌啶-1-羧酸乙酯的合成 将1.0当量4-哌啶甲醇(10.00g，86.8mmol)溶于二氯甲烷(350mL)中，在冰-水浴中冷却，并滴加1.05当量氯甲酸乙酯(9.89g，91.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液处理，随后滴加另外的1.0当量三乙胺(8.78g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在～0℃下将反应搅拌15分钟，然后在室温下搅拌10分钟。将反应用二氯甲烷(250mL)稀释，并接着用(各150mL)H2O、0.1 NHCl(aq)(x2)、饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。在真空中将滤液浓缩，得15.60g 4-(羟基甲基)-哌啶-1-羧酸乙酯，为粘稠的、淡蓝绿油。产率＝96％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(br m，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，2.72(brt，J＝12.4Hz，2H)，2.07(s，1H)，1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(m，2H)；tR＝1.56min[10-99％CH3CN与0.1％TFA(aq)为梯度，历经5min]；C9H17NO3的(M+H)+m/z理论值＝188.1；实测值188.0。
将1.2当量草酰氯(12.69g，0.10mol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液冷却至约-78℃，并在氮气下滴加2.4当量无水二甲基亚砜(15.63g，0.20mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液处理。加样完毕15min后，滴加1.0当量4-(羟基甲基)-哌啶-1-羧酸乙酯(15.60g，83.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。加样完毕30min后，滴加3.0当量三乙胺(25.30g，0.25mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，然后将反应温热至室温。在室温下将反应搅拌1小时，然后用饱和的碳酸氢钠猝灭。将层分离，水层用二氨甲烷(200mL)萃取一次。将混合的有机层用H2O(3×100mL)、饱和碳酸氢钠(1×100mL)和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下将滤液浓缩，得到13.84g 4-甲酰基哌啶-1-羧酸乙酯，为粘稠的琥珀状油。产率＝90％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(br m，2H)，2.97(m，2H)，2.40(m，1H)，1.87(brm，2H)，1.54(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。
制备E4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯的合成 将二异丙基胺(3.14mL；22.23mmol；1.1当量)溶于THF(60mL)中，并冷却至-78℃。然后加入丁基锂(2.5M在己烷中；8.89mL；22.23mmol；1.1当量)，再在-78℃下将溶液搅拌30分钟。将1-苄基哌啶-4-羧酸乙酯(5g；20.21mmol；1当量)溶于THF(40mL)中，并在-78℃下加至LDA溶液中。在-78℃下将溶液搅拌30分钟，再加入碘甲烷(1.32mL；21.22mmol；1.05当量)。缓缓地将溶液温热至室温，再在室温下搅拌1小时。然后向反应中加入水(100mL)，接着加入EtOAc(50mL)。将层分离，水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到的产物(5.0g，94％产率)为油。产物为分析纯并且未经进一步纯化而使用。LC/MS m/z(M+1)262.0，保留时间1.78分钟；(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.14(m，5H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.60-2.57(m，2H)，2.08-2.02(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(s，3H)。
将1-苄基-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(5.0g；19.15mmol)溶于Et2O(50mL)中并冷却至0℃。将LiAlH4(1.0g；26.3mmol)缓缓地分批加至该溶液中。加样完毕后，将溶液缓缓温热至室温，并搅拌1h。然后将溶液冷却至0℃，再用1N NaOH(6mL)缓缓猝灭。将生成的白色沉淀物过滤，并用EtOAc(100mL)洗涤。在减压下将合并的有机相浓缩，得到的产物(3.9g，90％产率)为油，其未经进一步纯化而使用。LC/MS m/z M+1220.0，保留时间0.64分钟；(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，5H)，3.46(s，2H)，3.30(d，J＝3.9Hz，2H)，2.51-2.46(m，2H)，2.26-2.20(m，2H)，1.52-1.45(m，3H)，1.30-1.25(m，2H)，0.87(s，3H)。
将(1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)甲醇(3.9g；17.8mmol)溶于MeOH(50mL)中，加入NH4CO2H(12.5g；178.0mmol)。然后加入Pd/C(10％重量，潮湿的；5.5g)，将该体系充氮气，再充氢气。在室温下将反应搅拌过夜(18h)，然后经硅粒制剂垫过滤。在高真空下除去溶剂，得到的固体为氨基醇和NH4CO2H的混合物。粗产物(2.4g，与NH4COOH的混合物)未经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MS m/z(M+1)130.0，保留时间0.35min；(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(s，2H)，3.03-2.98(m，2H)，2.95-2.88(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)，1.36-1.31(m，2H)，0.89(s，3H)。
将(4-甲基哌啶-4-基)甲醇(2.4g，氨基醇和NH4CO2H的混合物)混悬于DCM(70mL)中。然后加入Et3N(5mL；37.2mmol)，接着点滴加入氯甲酸乙酯(1.05mL，13mmol，1.4当量)。室温下1小时后，加入1NHCl(70mL)，将层分离。将水层用DCM(70mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在高真空下浓缩。获得的分析纯的产物(1.7g，历经2步的产率47％)为油，并且未经进一步纯化而使用。LC/MSm/z(M+l)202.2，保留时间1.89分钟；(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(dt，J＝13.6，4.7Hz，2H)，3.32(s，2H)，3.11(t，J＝5.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝23.9，3.5Hz，1H)，1.44-1.37(m，3H)，1.26-1.22(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，0.93(s，3H)。
向100mL圆底烧瓶中加入DCM(30mL)和草酰氯(0.88mL；10.13mmol)。将该溶液冷却至-78℃，并用DMSO(1.19mL；16.88mmol)处理。在-78℃下将该溶液搅拌20分钟，然后用4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯(1.7g；8.44mmol，溶于10mL的DCM中)处理。在-78℃下将该溶液搅拌30分钟，然后用Et3N(3.53mL；25.32mmol)处理。在-78℃下将该溶液搅拌20分钟，然后用缓缓温热至室温，并在室温下另搅拌2h。然后将该溶液用饱和NaHCO3溶液(50mL)处理，用DCM(50mL)稀释，再将层分离。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到1.6g(95％产率)的产物为油，其未经进一步纯化而使用。LC/MS m/z(M+1)200.0，保留时间2.23分钟；(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(dt，J＝13.6，4.7Hz，2H)，3.09(dd，J＝10.1，3.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝10.2，3.4Hz，1H)，1.86(dt，J＝13.6，4.4Hz，2H)，1.42-1.30(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(s，3H)。
制备F4-氧代托烷-N-羧酸苄酯的合成 将托品酮(10.0g；71.84mmol)溶于DCE(60mL)中，并滴加1-氯乙基氯甲酸酯ACE-Cl(14.5mL；19.11g；133.7mmol)处理。在室温下使反应搅拌过夜，然后用Et2O(400mL)稀释并过滤。在减压下浓缩滤液，得到粗氯乙基氨基甲酸酯。将该化合物置于MeOH(200mL)中，并在室温下搅拌1h，然后在减压(于55℃)下浓缩，得粗脱-甲基托品酮，为HCl盐(褐色固体，11.4g，98％产率)。粗原料从乙腈中重结晶，得到纯产物为白色结晶性固体(5g，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79(dd，J＝15.0，6.9Hz，2H)，2.09(m，2H)，2.40(d，J＝16.7Hz，2H)，3.02(dd，J＝17.1，4.3Hz，2H)，4.23(s，2H)，10.00(br s，2H)。将脱-甲基托品酮(5.10g；31.55mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，用氯甲酸苄酯(4.29mL；5.11g；29.98mmol)处理。滴加DIPEA(16.48mL；12.23g；94.66mmol)(放热反应)。在室温下将所得的澄清溶液搅拌30min，接着用100mL CH2Cl2稀释。有机相用1N HCl(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物(7.2g，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71(dd，J＝15.0，7.2Hz，2H)，2.12(m，2H)，2.38(d，J＝15.9Hz，2H)，2.67(m，2H)，4.62(s，2H)，5.22(s，2H)，7.38(m，5H)。
实施例1 向化合物N-Boc螺茚满1a(60.0g，0.21mol)在CH2Cl2(1000mL)中的溶液中加入H2O(500mL)、TBAB(6.9g，0.02mol)和KOH(3.5g，0.06mol)，接着分数部分加入KMnO4(70.0g，0.45mol)。在35℃下搅拌2天后，加入另一份量的KMnO4(70.0g，0.45mol)，并将该混合物连续搅拌2天。在5℃下分批加入Na2SO3(103.0g，1.0mol)后，用EtOAc萃取该混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc5/1)纯化，得到1b(30.0g，47.7％)。1HNMR(CDCl3)δ7.74-7.72(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.49-7.38(m，1H)，4.22-4.20(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.63(s，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z(M+H+)246.0/202.1。
将Boc-保护的起始原料1b(400.0mg；1.33mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)中，并用TFA(1.5mL)处理。在室温下将反应搅拌1h，然后通过加入H2O(5mL)和Et2O(7mL)猝灭。将层分离，通过加入固体KOH将有机层回复至碱性pH。所得乳液用Et2O(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并浓缩，产生所需产物1c为无色油，将其静置凝固(220mg，82％产率)。LC/MS m/z 202.2[M+H]+，保留时间0.72min(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。
将中间体1c(40mg；0.2mmol)混悬于DCE(1mL)中，并用(1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(31mg；0.26mmol；1.300当量)在DCE(0.5mL)中的溶液处理，接着分批加入NaBH(OAc)3(127mg；0.6mmol)。在室温下将反应搅拌1h，然后用MeOH(1mL)猝灭，并再搅拌30min。粗反应混合通过HPLC(10-99％CH3CN与0.03％TFA为梯度，15min)纯化，得纯化的第237号化合物。LC/MS m/z 308.2[M+H]+，保留时间2.08(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(br s，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，7.53-7.49(m，1H)，6.27(dd，J＝5.7，3.0Hz，1H)，6.05(dd，J＝5.7，2.8Hz，1H)，3.60(t，J＝12.7Hz，3H)，3.11-2.90(m，4H)，2.85-2.74(m，4H)，2.29(t，J＝13.0Hz，2H)，2.05-1.99(m，1H)，1.76(d，J＝14.2Hz，2H)，1.39-1.35(m，1H)，1.29(d，J＝8.2Hz，1H)，0.71-0.66(m，1H)。
实施例2 将1.0当量的Boc-保护的螺茚满酮2a(2.06g，6.84mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，并在氮气下将其滴加至冰冷(～0℃)的、2.2当量氢化钠(600mg，60％分散于矿物油中，15.0mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混悬液中。然后历经20min将10.0当量碘甲烷(9.71g，68.4mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液点滴加入。将反应温热至室温，并在氮气下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，并且H2O(25mL)缓缓处理。产物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并将混合的萃取物用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下将滤液浓缩，得到2.41g粗产物2b，为粘稠的、淡黄色油。产率＝～100％。1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.56(br m，2H)，1.89(m，2H)，1.64(br m，2H)，1.48(s，9H)，1.12(s，6H)；tR＝3.50min[10-99％CH3CN与0.1％TFA(aq)为梯度，历经5min]；C20H27NO3的(M+H)+m/z理论值＝330.2；实测值330.2。
将偕-二甲基螺茚满酮2b(379mg，1.15mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，在冰-H2O浴中冷却，并用三氟乙酸(2.5mL)缓缓处理。在～0℃下将反应搅拌30min，然后在减压下浓缩。获得的油溶于乙腈中，并在减压下再浓缩。将粗TFA盐用1.0N NaOH(5mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。混合的萃取物用H2O和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下将滤液浓缩，得到210mg的粗游离碱2c，为无色并固体。产率＝80％。tR＝1.52min[10-99％CH3CN与0.1％TFA(aq)为梯度，历经5min]；C15H19NO的(M+H)+m/z理论值＝230.2；实测值230.2。
将粗游离碱2c(53mg，0.23mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(1.0mL)中，并用N-(乙氧甲酰基)-4-托品酮(55mg，0.28mmol)处理，接着用四异丙醇钛(202μL，196mg，0.69mmol)处理。将瓶充氮，并在室温下搅拌2.5天。将反应用甲醇(1.0mL)稀释，在冰-H2O浴中冷却，并用硼氢化钠(17mg，0.46mmol)处理。将反应温热至室温，此后再搅拌30min。然后将反应用1.0N NaOH(750μL)猝灭，用甲醇(1.5mL)稀释，并在室温下搅拌10min。将获得的混悬液离心(3K rpm，10min)，在减压下浓缩上清液。将获得的残余物溶于DMSO∶甲醇(1.5mL，1∶1v/v)中，过滤，并通过反相HPLC(2-40％CH3CN与0.1％TFA(aq)为梯度，历经10min，35mL/min，1.0mL进样)纯化，产生的第277号化合物为TFA盐。tR＝2.12min[10-99％CH3CN与0.1％TFA(aq)为梯度，历经5min]；C25H34N2O3的(M+H)+m/z理论值＝411.3；实测值411.2。
实施例3 将起始的螺茚满3a(45mg，0.2mmol)混悬于DCE(1mL)中，并用在DCE中的(1S，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(25mg，0.2mmol)处理，接着加入NaBH(OAc)3(63mg，0.3mmol)。在室温下将反应搅拌1h然后用MeOH(0.5mL)猝灭，再另搅拌30min(直至放气停止)。将粗反应混合物过滤，然后通过HPLC(10-99％CH3CN/0.05％TFA为梯度)纯化，生成第312号化合物。LC/MS m/z 294.4[M+H]+，保留时间2.33min(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(br s，1H)，7.25-7.17(m，3H)，7.13(d，J＝6.9Hz，1H)，6.27-6.26(m，1H)，6.06-6.04(m，1H)，3.56-3.40(m，3H)，3.11-3.03(m，2H)，2.98-2.78(m，6H)，2.09-1.98(m，5H)，1.67(d，J＝13.9Hz，2H)，1.36(t，J＝8.0Hz，1H)，1.29(d，J＝8.2Hz，1H)，0.70-0.66(m，1H)。
实施例4 在0℃下，向2-氨基-4-氯-酚4a(50g，0.35m0l)在HCl(2.5mol，500mL)的溶液中点滴加入亚硝酸钠(25.25g，0.35mol)在水(50mL)中的溶液。在该温度下将混合物搅拌30min。然后在0℃下，将冷却的KI(70g，0.42mol)在H2O(100mL)中的溶液缓缓地加入。加样后，将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，再将分离的水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机馏份用Na2S2O3(10％，100mL)、水(100mL×2)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱纯化，得到黄色固体的4-氯-2-碘-酚4b(46g，产率51.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.4，8.4，Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(s，1H)。
在0℃和氮气氛下，向4-氯-2-碘-酚4b(20.32g，0.08mol)、(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-甲醇(20.5g，0.08mol)和三苯膦(23.58g，0.09mol)在干THF(150mL)中的溶液中加入DEAD(17.4g，0.09mol)。加样后，混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，通过Na2CO3溶液(10％100mL)将残余物碱化，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干燥。将残余物硅胶柱纯化，得到1-苄基-4-(4-氯-2-碘-苯氧甲基)-1，2，3，6-四氢-吡啶4c(30g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22-7.38(m，6H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.43(s，2H)，3.63(s，2H)，3.05(s，2H)，2.67(t，J＝5.6Hz，2H)，2.28(s，2H)。
在氮气氛下，向回流的1-苄基-4-(4-氯-2-碘-苯氧甲基)-1，2，3，6-四氢-吡啶4c(26.7g，0.06mol)和AIBN(0.05g，0.003mol)在干苯中的溶液中，历经1h加入Bu3SnH(40g，0.137mol)在苯(100mL)中的溶液。加样后，将混合物回流3hr，再加入另外的AIBN(0.5g，0.003mol)和Bu3SnH(20g，0.68mol)。回流4hr后，将混合物浓缩至干燥，再加入EtOAc(100mL)和HCl(10％，40mL)。将沉淀物过滤，并用石油醚洗涤，得到2，3-二氢-1′-苄基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4′-哌啶)的HCl盐，通过NaHCO3溶液将其碱化，得到2，3-二氢-1′-苄基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4′-哌啶)4d(13g，68％)。
向2，3-二氢-1′-苄基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4′-哌啶)4d(13g，0.04mol)在CH2Cl2(130mL)中的溶液中点滴加入1-氯甲酸氯乙酯(7.2g，0.05mol)。在室温下将混合物搅拌3hr，然后浓缩至干燥。将残余物溶于CH3OH(30mL)，并将该溶液加热回流30min。除去溶剂后，加入醚。将所得固体过滤，并用醚洗涤至脱苄基产物4e的HCl盐(5.5g，产率48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(hr s，1H)，7.16-7.19(m，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.25-9.29(m，2H)，2.98-2.92(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.83-1.8(m，2H)。
将氯-二氢苯并呋喃螺胺4e(3.18mmol)溶于无水DCE(15mL)中，并用三乙胺(322mg，3.18mmol)处理，接着用(+)-2-降樟脑(421mg，3.82mmol)、乙酸(382mg，6.36mmol)和NaBH(OAc)3(1.35g，6.37mmol)处理。在氮气和室温下将反应剧烈搅拌～36小时。将反应用甲醇(15mL)猝灭，再在室温下剧烈搅拌10min。然后在减压下将反应混合物浓缩，并将获得的残余物溶于DMSO∶CH3OH(20mL，1∶3v/v)的混合物中。将溶液过滤并通过反相HPLC(2-99％CH3CN/0.05％TFA，35mL/min)纯化。在减压下将合并的纯馏份浓缩，直至～25mL溶剂残留。将混悬液用1N NaOH(25mL)处理，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用H2O、饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下将滤液浓缩，得到522mg纯的游离碱(1.64mmol)，为结晶性白色固体。将该游离碱迅速地溶于无水二乙基醚(10mL)中，并用1.0当量1N醚制HCl(1.7mL)处理。将获得的稠的、胶状的混悬液在冰/H2O浴中冷却1小时，过滤，用Et2O(3×10mL)清洗，并在减压下干燥过夜，生成细白色粉末的第1号化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(br s，1H)，7.77(d，J＝2.2Hz，0.2H)，7.21(dd，J＝2.3Hz，8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.3Hz，0.8H)，6.85(d，J＝8.5Hz，0.8H)，6.84(d，J＝8.5Hz，0.2H)，4.52(s，1.6H)，4.45(s，0.4H)，3.41(m，1.8H)，3.24(m，0.8H)，3.01(brm，1.6H)，2.63(br m，2H)，2.44(m，0.9H)，2.27(br s，1.1H)，1.86(brm，4H)，1.51(br m，3.3H)，1.39(br m，2.7H)，1.24(br m，0.7H)；LC/MSm/z 318.0[M+H]+，保留时间2.14min(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。
实施例5 将起始原料5a(54mg，0.2mmol，1.0当量)混悬于DCE(1mL)中，并且(1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(31mg，0.26mmol，1.3当量)在DCE(0.5mL)中的溶液处理，接着分批加入NaBH(OAc)3(127mg，0.6mmol)。在室温下将反应搅拌3h，然后用MeOH(2mL)猝灭，再搅拌外的小时(直至气体放出停止)。然后将反应混合物用H2O(5mL)稀释，并用Et2O(10mL)萃取。将有机层用1N HCl(5mL)处理，收集形成的不溶性沉淀物。将双相乳液过滤，并将白色沉淀物用Et2O(3×5mL)和己烷(2×10mL)洗涤，再在真空下干燥，得到纯的第64号化合物的HCl盐，为白色光泽的小板状物。LC/MS m/z 344.0[M+H]+，保留时间2.56min(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.18(q，J＝2.8Hz，1H)，6.02(q，J＝2.7Hz，1H)，4.05-4.03(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.08-2.97(m，3H)，2.85-2.77(m，2H)，2.72-2.65(m，1H)，2.49-2.45(m，3H)，1.98-1.90(m，3H)，1.72-1.70(m，2H)，1.26(dd，J＝33.4，7.3Hz，2H)，0.63(d，J＝10.5Hz，1H)。
实施例6 将氟代二氢吲哚6a(1.22g；4.0mmol)混悬于DCE(10mL)中，并冷却至-30℃。将(1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(635mg；5.2mmol)在干DCE(2mL)中的溶液加入，接着分批添加NaBH(OAc)3(1.18g；5.6mmol)。在-30℃和氮气下将反应搅拌90min，然后在室温下搅拌直至通过LC/MS观察到起始原料完全消耗(30h)。用MeOH(10mL)将反应猝灭，再剧烈搅拌30min(直至气体放出停止)。用1N HCl(80mL)和Et2O(50mL)将反应稀释。可观察到白色沉淀物生成，为所需产物的HCl盐，两相中均不溶。将二相混合物过滤，再将沉淀物用Et2O(2×20mL)和己烷(2×30mL)洗涤，在高真空下干燥，得到的产物6b为相应的HCl盐(白色粉末，1.41g，78.5％产率)。
将HCl盐6b(1.4g；3.1mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入TFA(10mL)。在室温下将反应混合物搅拌1h。将反应用水(100mL)猝灭，并用己烷(40mL)和Et2O(50mL)稀释。将层分离，有机层用H2O(2×100mL)萃取。将合并的水层用Et2O(50mL)洗涤，然后用KOH中和(在干-冰浴中冷却)，直至观察到油状混悬液生成。用EtOAc(3×100mL)和CH2Cl2(100mL)萃取混悬液，再将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。得到淡棕色油的粗产物。将该胺溶于15mL Et2O中，并用2NHCl在醚(1.5mL，3.0mmol，0.96当量)中的溶液处理。搅拌20min后，在氮气氛下将所得的沉淀物真空过滤，用50mL Et2O、30mL Et2O∶CH3CN(5∶1)和40mL己烷洗涤，在高真空下干燥，得到第147号化合物的HCl盐为灰白色粉末。LC/MS m/z 313.30[MH-H]+，保留时间1.73min(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.83(ddd，J＝5.8，2.6Hz，1H)，1.41(d，J＝8.4Hz，1H)，1.54(m，1H)，2.01(s，1H)，2.05(d，J＝3.9Hz，1H)，2.15(ddd，J＝6.1，3.1Hz，1H)，2.23(m，2H)，2.60(m，1H)，2.86(dd，J＝13.0，7.4Hz，1H)，2.93(s，1H)，3.11(m，4H)，3.66(m，4H)，6.09(d，J＝2.8Hz，1H)，6.33(d，J＝3.0Hz，1H)，6.90(m，3H)。
实施例7 起始原料7a盐酸盐(2.17g，6.40mmol)混悬于无水DCE(30mL)中，并用三乙胺(648mg，6.40mmol)处理，接着用(-)-2-降樟脑(706mg，6.40mmol)、乙酸(770mg，12.8mmol)和NaBH(OAc)3(2.72g，12.8mmol)处理。在氮气下和室温下，将反应剧烈搅拌～72h(通过LC/MS在220nm测定，～77％转变)。将反应用甲醇(10mL)猝灭，并在室温下剧烈搅拌10min。然后在减压下将反应混合物浓缩，获得的残余物溶于DMSO∶CH3OH的1∶1混合物(30mL)中。将混合物离心(3,000rpm，10min)，再将上清液过滤并通过反相HPLC(10-99％CH3CN/0.05％TFA，50mL/min)纯化。在减压下将合并的纯馏份浓缩，得到2.25g的N-Boc中间体7b(分离的TFA盐)为灰白色固体(69％分离产率，纯度＝99+％)。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA为梯度历经5min)m/z 397.4[M+H]+，保留时间2.70min。
将N-Boc中间体7b(2.25g，4.41mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，并缓缓地用三氟乙酸(15mL)处理。在室温下将反应搅拌30min，然后在减压下浓缩。将获得的油缓缓地用1N NaOH(100mL)处理，并用CH2Cl2(2×75mL)萃取。将合并的萃取物用H2O、饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下将滤液浓缩，得到1.147g(3.87mmol)游离碱，为黄色油。将游离碱溶于最小体积的无水二乙基醚中，并用0.95当量1N醚制HCl处理。在冰/H2O浴中将混悬液冷却1h，过滤，用Et2O清洗，并在减压下干燥过夜，生成1.213g(57％产率)所需产物7c，为细微的，灰白色至极淡黄色粉末。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA为梯度历经5min) m/z 297.2[M+H]+，保留时间1.72min。
将脱保护的胺HCl盐7c(33mg，0.10mmol)混悬于无水CH3CN(1.0mL)中，并用三乙胺(20mg，0.20mmol)处理，接着用甲磺酰氯(14mg，0.12mmol)处理。在室温下将反应搅拌10min，然后用DMSO∶CH3OH(1.0mL，1∶1v/v)猝灭，离心(4000rpm，7min)。将上清液过滤，并通过反相HPLC(2-99％CH3CN，50mL/min，2.0mL进样)纯化，生成所需第231号化合物，为TFA盐。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA为梯度历经5min)m/z 375.0[M+H]+，保留时间2.08min。
实施例8 将Boc-保护的氟二氢吲哚8a(1.41g；4.11mmol)和苄基4-氧代托烷-N-羧酸酯(1.07g；4.11mmol)溶于DCE(5mL)和DME(5mL)的混合物中，并置于氮气氛下。加入TEA(0.57mL；0.42g；4.11mmol)，接着加入Ti(OiPr)4(1.21mL；1.17g；4.11mmol)，再在室温下将反应搅拌60h。将反应混合物用30mL MeOH稀释，并冷却至-40℃至-50℃。将NaBH4(0.6g；13.45mmol)历经30min分批加入，并在-40℃至-20℃下搅拌反应，直至鼓泡消失(3h)，然后缓缓温热至室温，再搅拌2h。将粘稠的混悬液通过硅粒制剂垫过滤，并将滤饼用MeOH(2×30mL)和Et2O(3×50mL)洗涤。将滤液分离成相应的层，水层用Et2O(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩，得到白色泡沫状的粗产物，该原料溶于Et2O(400mL)中，并用1N HCl溶液(500mL)处理，再将混合物剧烈搅拌20min。将所得二相混悬液过滤，沉淀物用HCl1N(2×30mL)、H2O(2×30mL)和Et2O(3×30mL)洗涤，干燥。通过转变成相应的氨基甲酸乙酯而除去未反应的起始原料，将粗HCl盐混悬于乙腈(10mL)中，继续用氯甲酸乙酯(1mL)和三乙胺(2mL)处理。10min后，将混合物用Et2O(300mL)稀释，并倾至1N HCl溶液(300mL)中。将二相混悬液过滤，沉淀物用HCl 1N(2×30mL)、H2O(2×30mL)和Et2O(3×30mL)洗涤，干燥，得到所需产物8b盐酸盐。LC/MS m/z[M+H]+550.4，保留时间2.93min(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。
将Cbz-保护的起始原料8b(1.140g；1.945mmol)溶于甲醇(20mL)中，并用10％湿Pd/C(1.14g)和NH4COOH(2.45g；38.9mmol)处理。在排空气囊(用于排气)下，将混合物剧烈搅拌过夜。LC/MS分析显示完全转化至所需产物。在氮气氛下通过硅粒制剂垫将反应混合物过滤，滤饼用甲醇(4×30mL)清洗。将滤液浓缩，得到的粗产物置于EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)的混合物中。将层分离，水层用EtOAc(2×10OmL)、Et2O(100mL)和CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到白色泡沫状的粗产物8c(707mg，87％产率)。LC/MS m/z 416.4[M+H]+，保留时间2.26(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。
将化合物8c(250.0mg；0.60mmol)溶于DCM(15mL)中，并继续用甲氧基乙基氯甲酸酯(138.4uL；166.1mg；1.203mmol)和TEA(401.7uL；291.7mg；2.89mmol)处理。10min后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液洗涤(30mL)。水层用DCM(30mL)萃取，将合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥，浓缩，得到所需产物8d，其未经进一步纯化而置于下一步骤。LC/MS m/z 518.0[M+H]+，保留时间2.43min(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。
将中间体8d溶于DCM(15mL)和TFA(20mL)的混合物中，再在室温下将其搅拌2h。将反应混合物，溶于水(20mL)中，通过分批添加固体KOH调节pH。将所得的混悬液用DCM(3×30mL)和Et2O(30mL)萃取，并将有机萃取物经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到所需产物的游离碱。将原料溶于Et2O(20mL)中，并用过量的在醚中的1N HCl(2mL)处理。在氮气下将所得的混悬液过滤，滤液用Et2O(3×10mL)洗涤，真空下干燥，得到灰白色固体的所需产物8e(232mg，历经2步聚的产率85％)。LC/MS m/z 418.2[M+H]+，保留时间1.16min(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。
将中间体8e(230.0mg；0.51mmol)混悬于DCM(15mL)中，并继续用二甲基氨甲酰氯(931.3uL；1089.7mg；10.13mmol)和TEA(704.8uL；511.70mg；5.07mmol)处理。在室温下将反应搅拌过夜，然后将混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤。将水层用DCM(30mL)萃取，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩，得到所需产物的游离碱。将该原料溶于Et2O(20mL)中，并用过量的在醚中的1N HCl(3mL)处理。在氮气下将所得的混悬液过滤，将溶液用Et2O(3×10mL)洗涤，真空下干燥，得到所需第119号化合物，为灰白色固体。LC/MS m/z 489.4[M+H]+，保留时间2.20min(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.66(d，J＝7.0Hz，2H)，1.82(s，4H)，1.86(s，2H)，1.92(s，2H)，2.07(s，2H)，2.22(t，J＝12.1Hz，2H)，2.87(s，6H)，3.05(q，J＝11.1Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.53(m，4H)，3.73(m，1H)，4.15(d，J＝4.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，6.90(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.00(m，2H)，10.41(s，1H)。
实施例9 实施例9将溴-螺二氢吲哚9a(1.5g，4.08mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，并冷却至0℃。向快速搅拌的溶液中加入乙酰氯(0.481g，6.13mmol)，接着加入三乙胺(0.853mL，6.13mmol)。在室温下搅拌将反应混合物1h。然后将混合在减压下浓缩，得到所需产物9b为粘稠的淡黄色油，并且未经进一步纯化而执行下一步骤。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA为梯度历经5min)m/z 411.0[M+H]+，保留时间3.39min。
将中间体9b溶于10mL二氯甲烷中，并用三氟乙酸(10mL)处理。在室温下将反应搅拌30min，然后在减压下浓缩。将所得的油重新溶于乙腈，在减压下重新浓缩，用2N NaOH(25mL)处理，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的萃取液用饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下将滤液浓缩，得粗游离碱9c为淡黄色油。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA为梯度历经5min)m/z309.7[M+H]+，保留时间2.07min。
将中间体9c(1.260g，4.08mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(10mL)中，并用2当量的1-乙氧甲酰基-4-哌啶酮(1.393g，8.16mmol)处理，接着用冰乙酸(0.490g，8.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.721g，8.16mmol)处理。在室温和氮气下将反应搅拌48h。将反应用二氯甲烷(50mL)稀释，用1.0NNaOH(20mL)猝灭，并在室温下剧烈搅拌30min。将层分离，将水层用DCM(2×20mL)萃取。将混合的有机层用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥并过滤。在减压下将滤液浓缩，得到1.8g粗产物9d为淡黄色油(～95％产率)。分析样品经反相HPLC(2-50％CH3CN与0.1％TFA(aq)为梯度，历经13min，35mL/min，1.0mL进样)纯化。剩余的原料未经纯化而置于下一步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，4.13(m，4H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.54-3.46(m，3H)，3.16(q，J＝11.0Hz，2H)，2.83(bs，2H)，2.21(s，3H)，2.17-2.07(m，4H)，1.93(d，J＝15.6Hz，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA为梯度历经5min)m/z 467.2[M+H]+，保留时间1.97min。
将产物9d(46.4mg，0.1mmol)与4-甲基苯基硼酸(14mg，0.1mmol)在1mL CH3CN和1mL 2M Na2CO3溶液中混合。将微波管用N2清洗，再加入7mg(10mol％)的PdCl2(dppf)，将管再次用N2清洗，然后密封，并在150℃下微波达20min。反应完全后，将有机层分离，通过硅胶柱过滤，浓缩，并历经反相HPLC(RP-C18，2-50％CH3CN/0.1％TFA溶液为梯度历经13min，35mL/min)纯化，生成第58号化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，4.14(s，4H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.58(m，3H)，3.19(q，J＝11.1Hz，2H)，2.85(bs，2H)，2.34(s，3H)，2.29-2.23(m，5H)，2.09(d，J＝12.9Hz，2H)，1.96(d，J＝13.9Hz，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS(RP-C18，10-99％CH3CN/0.05％TFA为梯度历经5min)m/z 416.2[M+H]+，保留时间2.36min。
实施例10 将1.0当量的胺氢氯化物10a(416mg，1.46mmol)混悬于无水1，2-二氯乙烷∶1，2-二甲氧基乙烷(6.0mL，1∶1v/v)中，并用1.0当量三乙胺(148mg)处理，接着用1.5当量的4-oxoazapane-1-甲酸叔丁酯(467mg，2.19mmol)和3.0当量的四异丙醇钛(1.3mL，1.26g，4.4mmol)处理。将反应瓶充氮气，并在室温下搅拌3天。将反应用甲醇(6.0mL)稀释，在冰-H2O浴中冷却，并用硼氢化钠(110mg，2.92mmol)处理。将反应缓缓温热至室温，其后再搅拌90min。然后将反应进一步用甲醇(10mL)稀释，用1.0NNaOH(5.0mL)猝灭，并在室温下剧烈搅拌10min。将获得的混悬液离心(3K rpm，10min)，在减压下将上清液浓缩。获得的残余物溶于二氯甲烷(75mL)中，并接着用H2O、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并过滤。在真空下将滤液浓缩，得到704mg粗产物10b为粘稠的、淡黄色油。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。tR＝2.14min[10-99％CH3CN与0.1％TFA(aq)为梯度历经5mins]；C25H36FN3O3的(M+H)+m/z理论值＝446.3；实测值446.4。
将Boc-保护的胺10b(573mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰-H2O浴中冷却，并用冰-冷的三氟乙酸(5mL)缓缓处理。在～0℃下将反应搅拌1h，然后在减压下浓缩。将获得的油溶于乙腈中，并在减压下重新浓缩。将粗TFA盐溶于甲醇(6.0mL)中，并通过反相HPLC(2-25％CH3CN/0.1％TFA为梯度历经10min，6×1.0mL进样，35mL/min)纯化。在真空下将合并的纯馏份浓缩，得到291mg胺10c的二-TFA盐，为粘稠、无色油。产率(历经2步骤)＝35％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(br s，1H)，8.74(br s，2H)，8.06(dd，J＝8.8Hz，5.0Hz，1H)，7.06(br m，1H)，6.97(br m，1H)，4.12(s，2H)，3.59(br s，1H)，3.13(brm，6H)，2.36(m，1H)，2.20(s，3H)，2.13(m，5H)，1.89(m，5H)，1.71(m，1H)；tR＝1.06min[10-99％CH3CN与0.1％TFA(aq)为梯度历经5min]；C20H28FN3O的(M+H)+m/z理论值＝346.2；实测值346.0。
将脱保护的胺10c(46mg，0.080mmol，二-TFA盐)溶于无水乙腈(750μL)中，并用3.0当量的三乙胺(24mg，0.24mmol)处理。然后将混合物用氯甲酸乙酯(9μL，10mg，0.096mmol)处理，并在在室温下搅拌30min。将反应用甲醇(500μL)猝灭，并通过反相HPLC纯化，得到第308号化合物(2-40％CH3CN/0.1％TFA为梯度历经10min，1.0mL进样，35mL/min)。tR＝1.90min[10-99％CH3CN与0.1％TFA(aq)为梯度历经5min]；C23H32FN3O3的(M+H)+m/z理论值＝418.2；实测值418.4。
实施例11 将螺二氢吲哚11a(300.0mg；1.21mmol)和4-氧化环己烷螺二氧戊烷(283.1mg；1.81mmol)溶于DCE(5mL)中。10min后，加入NaBH(OAc)3(512.1mg；2.42mmol)，接着加入AcOH(69.7uL；72.5mg；1.208mmol)，再在室温下将混合物搅拌75h。通过加入MeOH(10mL)将反应猝灭，再搅拌24h。所得的混悬液用DCM(30mL)稀释，并加入NaOH1N(5mL)。将层分离，将水层用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩。将白色固体残余物混悬于中，将醚制混悬液过滤，沉淀物用(3×20mL)洗涤，干燥，得到所需产物11b的乙酸盐(400mg，74％产率)。该物质未经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MSm/z 389.2[M+H]+，保留时间1.73min(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，4H)，1.60(d，J＝13.0Hz，2H)，1.72(d，J＝9.4Hz，4H)，1.81(td，J＝13.4，2.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.28(t，J＝11.5Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.80(d，J＝11.5Hz，2H)，3.85(t，J＝2.3Hz，4H)，3.95(s，2H)，6.97(td，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.8，5.0Hz，1H)。
将缩酮11b(350.0mg；0.82mmol)溶于80％乙酸溶液(20mL)，将溶液回流过夜。LC/MS分析缩酮完全脱保护，伴随一些二氢吲哚氮的脱乙酰作用。将反应混合物用水(20mL)稀释在冰浴上冷却，并通过加入固体KOH中和。将所得的混悬液过滤，并将沉淀物用水(3×10mL)洗涤，干燥，得到的粗产物为褐色粉末。将该原料溶于DCM(10mL)中，并用过量的AcCl(1mL)和三乙胺(1mL)处理。在室温下搅拌3h后，将混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油的产物11c(253mg，89％产率)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MSm/z 345.0[M+H]+，保留时间1.43min(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.68(d，J＝13.3Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.91(m，2H)，2.07(m，2H)，2.18(s，3H)，2.29(m，6H)，2.45(m，2H)，2.78(t，J＝9.5Hz，1H)，2.97(d，J＝11.6Hz，2H)，3.81(s，2H)6.88(m，2H)，8.16(dd，J＝8.5，4.8Hz，1H)。
将粗酮11c(100.0mg；0.29mmol)溶于吡啶(1mL)中，并用O-乙基羟基胺氢氯化物(21.3mg；0.35mmol)处理。将瓶密封，并加热至60℃达1h。在减压下将溶剂蒸发，残余物溶于DMSO(2mL)中，将产物肟第86号化合物通过反相HPLC(2-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，运行15min)纯化。LC/MS m/z 388.4[M+H]+，保留时间1.87min(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)；1H NMR(游离碱，400MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.55(m，2H)，1.71(d，J＝13.1Hz，2H)，1.94(m，5H)，2.14(m，1H)，2.25(s，3H)，2.30(td，J＝11.9，5.6Hz，2H)，2.50(d，J＝14.3Hz，1H)，2.62(t，J＝9.6Hz，1H)，2.94(d，J＝11.8Hz，2H)，3.25(d，J＝14.7Hz，1H)，3.86(s，2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，6.88(m，2H)，8.16(dd，J＝8.5，4.8Hz，1H)。
实施例12 在100-mL烧瓶中，在N2氮气氛下，将N-Boc保护的茚满酮12a(6.5g，21.6mmol)、(S)-1-苯乙胺(2.875g，23.72mmol，1.1当量)和无水ZnCl2(88mg，0.647mmol，0.03当量)置于35mL干甲苯中。将烧瓶用Dean-Stark套固定，并用回流冷凝器除水。将反应混合物于回流下加热达18h。冷却反应混合物，用EtOAc(200mL)稀释，并用0.1N NaOH(2×30mL)、20％饱和NH4Cl(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤，干燥，得到亚胺(S)-12b为浅橙色固体。LC/MS分析粗产物显示完全转化成所需产物。LC/MS(10-99％)m/z405.2[M+H]+，保留时间2.76min。
在N2气氛下，将粗亚胺(S)-12b(21.6mmol)溶于无水MeOH(30mL)中，并冷却至-40℃。将NaBH4(816mg，21.6mmol，1.0当量)一次性加入。将反应混合物历经2h温热至-20℃，然后温热至-5℃达3h。然后将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，然后用50％饱和NaHCO3(100mL)、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，干燥，生成产率(S，S)-12c为无色油。将油置于无水二乙基醚中，加入1当量的醚制HCl，以沉淀出细白色固体的产物。将固体过滤，用醚(100mL)洗涤，真空下干燥，获得白色粉末的7.2(S，S)-12c的HCl盐(75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(m，1H)，9.49(m，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.1Hz，2H)，7.29-4.47(m，6H)，4.91(m，1H)，4.62(m，1H)，3.94(m，2H)，2.87(bs，2H)，2.62(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)，1.99(dd，J＝13.5，7.5Hz，1H)，1.92(dt，J＝12.9，4.4Hz，1H)，1.76(d，J＝6.7Hz，3H)，1.58(d，J＝12.9Hz，1H)，1.42(s+模糊m，11H)；LC/MS(10-99％)m/z 407.4[M+H]+，保留时间2.70min。
在100-mL的固定有N2气囊的烧瓶中，将(S，S)-12c(3.0g，6.8mmol)、甲酸铵(8.5g，135.4mmol，20当量)和800mg 10％Pd/C(湿物，50％重量)置于MeOH(30mL)中。在室温下将混合物搅拌28h。将反应混合物通过填充的硅粒制剂过滤，并在真空下浓缩至～10mL。将浓缩物用50％饱和NaHCO3(200mL)稀释，产物萃取至EtOAc(3×100mL)中。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空下浓缩，获得无色油状的(S)-12d(2.0g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34(m，1H)，7.02-7.21(m，3H)，4.23(t，J＝7.7Hz，1H)，3.99(m，2H)，2.90(br s，2H)，2.57(dd，J＝12.7，7.3Hz，1H)，2.00(bs，2H)，1.92(dt，J＝12.9，4.5Hz 1H)，1.42(s+模糊m，13H)；LC/MS(10-99％)m/z 303.2[M+H]+，286.2[m/z-NH3]+，保留时间2.31min。
将(S)-12d(300mg，0.99mmol)溶于1.5mL无水CH3CN中，冷却至0℃，接着溶解氯甲酸乙酯(118mg，1.09mmol，1.1当量)和三乙胺(200μL)。加入三乙胺形成白色沉淀物。将反应温热至室温，然后搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，再用50％饱和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。溶液经Na2SO4干燥，过滤，真空下干燥，获得浅黄色油状产物(S)-12e(＞90％纯度)。LC/MS(10-99％)m/z 375.2[M+H]+，保留时间3.43min。
将粗(S)-12e溶于5mL CH2Cl2中，冷却至0℃，接着加入5mLTFA。在0℃下将反应混合物搅拌1h，用CH3CN(20mL)稀释，真空下干燥，获得(S)-12f的TFA盐。将油溶于CH2Cl2(30mL)中，用0.1NNaOH(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空下干燥，获得浅黄色油状产物(S)-12f(269mg，历经2步骤的产率98％)。LC/MS(10-99％)m/z 275.2[M+H]+，保留时间1.42min。
将(S)-12f(269mg，0.98mmol)溶于冷的DCE(1.5mL)中，再用(1S，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(119mg，0.98mmol，1.0当量)处理，接着分批添加NaBH(OAc)3(300mg，1.4mmol，1.4当量)。在室温下将反应搅拌1h，然后用MeOH(1mL)猝灭，再另外搅拌30min(直至气体放出停止)。将粗反应混合物通过HPLC(10-99％CH3CN与0.05％TFA为梯度)纯化，得到所需产物(S)-12g为TFA盐。LC/MS(10-99％)m/z381.2[M+H]+，保留时间2.28min。
在H2气氛下，将合并的HPLC馏份(～10mL)用10％Pd/C(50mg，湿物，50％重量)处理，在室温下快速搅拌2h后得到洁净的(S)-12g。将溶液通过0.2微米尼龙滤器过滤，浓缩，得到114mg的第274号化合物TFA盐(历经2步骤23％)。LC/MS(10-99％)m/z 383.2[M+H]+，保留时间2.28min；1H-NMR(HCl盐，400MHz，DMSO-d6)δ10.39(br s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(m，4H)，5.11(m，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.09(m，4H)，2.64(m，2H)，2.33(br s，2H)，2.15(m，2H)，1.84(m，1H)，1.67(m，3H)，1.48(m，2H)，1.34(m，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(m，1H)，0.88(m，1H)。
使用类似的合成路纯，用(R)-1-苯乙胺代替在中间体亚胺12b合成(步骤1)中的(S)-1-苯乙胺，产生螺茚满(R)-第274号化合物。
实施例13
向含有(S，S)-13a(见实施例12，1.5g，3.39mmol)和K2CO3(1.87g，13.54mmol，4当量)的烧瓶中，加入2mL无水DMF，接着加入8mL无水THF。将混合物用MeI(2.40g，16.93mmol，5当量)处理，加热至45℃达6h，接着在室温下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，再用20％饱和NH4Cl(50mL)、50％饱和NaHCO3(50mL)、盐水(50mL)洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，过滤，再在真空下干燥，产生淡红色油。将油溶于二乙基醚并过滤，除去不溶性物质，接着用1当量的醚制HCl处理。在真空下将所得溶液干燥，产生粗(S)-13b为浅橙色固体。LC/MS(10-99％)m/z 421.0[M+H]+，保留时间2.77min。
将(S)-13b溶于CH2Cl2(50mL)中，并冷却至-10℃，接着加入10mLTFA。在-10℃下将反应混合物搅拌1h，用CH3CN(20mL)稀释，在真空下干燥，获得(S)-13c TFA盐。将油溶于CH2Cl2(30mL)中，用50％饱和NaHCO3(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空下干燥，获得无色油状产物(S)-13c(673mg，历经2步骤的产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.34(t，J＝7.4Hz，2H)，7.16-7.25(m，5H)，4.66(t，J＝8.0Hz，1H)，3.79(q，J＝6.7Hz，1H)，2.99(app t，J＝12.0Hz，2H)，2.79(dt，J＝12.4，2.5Hz，1H)，2.69(dt，J＝12.7，2.3Hz，1H)，2.07(q，J＝8.0Hz，1H)，1.97(dt，J＝13.3，4.2Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.73(m，1H)，1.52(dt，J＝12.7，4.2Hz，1H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.36(app t，J＝12.9Hz，3H)；LC/MS(10-99％)m/z 321.2[M+H]+，保留时间1.60min。
将(S)-13c(650mg，2.03mmol)和(1S，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(262mg，2.15mmol)溶于DCE(13mL)中，并将该混合物冷却至-30℃，接着分批添加NaBH(OAc)3(646mg，3.05mmol)。在-30℃下将反应搅拌2h，再使其回复至室温，并搅拌16h。将反应用MeOH(5mL)猝灭，并用EtOAc(200mL)稀释。粗反应用50％饱和NaHCO3(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空下干燥，产生无色油状产物(S)-13d(802mg，93％产率)。
在固定有N2气囊的25-mL烧瓶中，将(S)-13d(800mg，6.8mmol)、甲酸铵(2.36g，37.5mmol)和800mg 10％Pd/C(湿物，50％重量)置于MeOH(8mL)中。在室温下将混合物搅拌24h。加入1.18g甲酸铵，并将混合另外再搅拌24h。将反应混合物通过填充的硅粒制剂过滤，用50％饱和NaHCO3(200mL)稀释，将产物(S)-13e萃取至EtOAc(5×75mL)中。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，获得无色油状(S)-13e(493mg，81％产率)。LC/MS(10-99％)m/z 325.4[M+H]+，保留时间1.52min。
将(S)-13e(123mg，0.38mmol)溶于1.5mL无水CH3CN中，并冷却至0℃，接着加入乙酰氯(33mg，0.42mmol)和三乙胺(200μL)。加入三乙胺形成白色沉淀物。将反应温热至室温，然后搅拌1h。将粗反应混合物通过HPLC(10-99CH3CN与0.05％TFA为梯度)纯化，得到所需第190号化合物TFA盐(65mg，47％产率)。LC/MS(10-99％)m/z 367.2[M+H]+，保留时间1.99min。
使用类似的合成路纯，用(R)-1-苯乙胺代替在中间体中亚胺13a合成(见实施例12)中的(S)-1-苯乙胺，产生第190号化合物的螺茚满(R)形式。
实施例14 将中间体14a(49mg；0.2mmol)和4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸酯(40mg；0.2mmol)溶于DCE(2mL)中，加入NaBH(OAc)3(85mg；0.4mmol)。将反应在室温下搅拌20小时。将反应用DCM(10mL)和1NHCl(20mL)稀释，将层分离，将有机层丢弃。水层用DCM(10mL)洗涤，然后用NaOH碱化。然后将水层用EtOAc(3×20mL)洗涤，再将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在高真空下浓缩。将粗产物第314号化合物使用反相色谱法(2-99％CH3CN/H2O与0.05％TFA为梯度)纯化。LC/MS m/z[M+H]+428.2，保留时间1.85min(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(br s，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(m，4H)，5.35(m，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.53(m，2H)，3.31(m，2H)，3.18(m，5H)，2.69(m，1H)，2.07(m，1H)，1.89(s，3H)，1.66(m，3H)，1.50(m，4H)，1.19(重叠q和s，6H)。
实施例15 将N-Boc保护的螺茚满酮15a(20g，66.4mmol)和MeOH/HCl(2.5mol/L，100mL)的混合物搅拌过夜。蒸发后，通过石油醚将残余物洗涤，得到相应的胺氢氯化物15b(15.4g，97.6％)。
在0℃下，向化合物15b(5.0g，24.84mmol)和Et3N(7.54g，74.53mol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中点滴加入Cbz-Cl(4.66g，27.33mmol)。将反应温热至室温，搅拌过夜。将沉淀物过滤，用Et2O洗涤，干燥，得到化合物15c(6.1g，产率99％)。
将化合物15c(3g，10.3mmol)在含有NH2OH-HCl(1.43g，20.6mmol)和NaOAc(1.52g，18.53mmol)的EtOH(30mL)中的溶液在回流下加热1.5h。通过蒸发除溶剂，将残余物在CH2Cl2和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物15d(3.14g，产率99％)，其可直接用于下一步骤。
将2，4，6-三氯-[1，3，5]-三嗪(1.32g，7.16mmol)加至维持在25℃下的DMF(9.6mL)中。通过TLC监测反应，直至TCT耗尽。然后加入在DMF(17mL)中的化合物15d(1.6g，4.77mmol)。加样后，将混合物在室温下搅拌过夜。加入水。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和Na2CO3洗涤，接着用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC将残余物纯化，获得化合物15e(260mg，产率16％)。
在大气压力和室温下，将化合物15e(1.2g，3.4mmol)和Pd/C(200mg)在MeOH(20mL)中的混合物氢化3h。将催化剂过滤，将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC将残余物纯化2次，得到15f TFA盐(110mg，11％)。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.45(m，3H)，3.45(d，J＝12.3Hz，2H)，3.20(t，J＝12.3Hz，2H)，2.96(s，2H)，2.10-2.21(m，2H)，1.70(d，J＝14.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z 217.06[M+H]+。
将胺15f(22mg，0.1mmol)和4-甲酰基哌啶-1-羧酸乙酯(28mg，0.15mmol)溶于DCE(1mL)中，加入NaBH(OAc)3(42mg；0.2mmol)。在室温下将反应搅拌16h。将反应用甲醇(0.5mL)稀释，过滤，将第34号化合物使用反相色谱法(10-99％CH3CN/H2O与0.05％TFA为梯度)纯化。LC/MS m/z 386.2[M+H]+，保留时间2.05min(10-99％CH3CN-H2O与0.03％TFA为梯度，5min)；1H NMR(游离碱，400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝3.9Hz，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，4.05-3.96(m，4H)，2.86-2.67(m，4H)，2.56(d，J＝9.7Hz，2H)，2.18(s，2H)，2.01(d，J＝7.7Hz，4H)，1.73(d，J＝11.1Hz，4H)，1.45(d，J＝8.7Hz，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.03-0.96(m，2H)。
实施例16 在氮气氛下，将氢化钠(60％，31g，0.79mol)在干二甲苯(500mL)中的搅拌的混合物加热回流30min。然后通过加样漏斗缓缓加入1，3-二氢-吲哚-2-酮16a(100g，0.75mol)，并在回流下搅拌1.5小时。滴加硫酸二甲酯(104g，0.83mol)，随后将所得匀相溶液再回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮16b(74g，67.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.31(m，2H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.21(s，3H)。
在0℃下将NaH(60％，70g，0.48mol)在THF(300mL)中的混悬液搅拌10min。然后在0℃下加入1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮16b(70g，2.88mol)在THF(200mL)中的溶液，在室温下将混合物搅拌1h。在0℃下将苄基-二-(2-氯-乙基)-胺(129g，0.48mol)分批加入。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入冰-水中，用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(P.E./E.A.2∶1)纯化，得到化合物16c(24g，16.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.42(m，7H)，7.02-7.07(m，1H)，6.83(d，J＝7.5，1H)，3.68(s，2H)，3.19(s，3H)，2.74-2.99(m，2H)，2.66-2.72(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)。
在N2下向化合物16c(12g，39.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(1.5g，20％)。在H2(50psi)和室温下将混悬液氢化4.5小时。将催化剂滤离，并在减压下将滤液浓缩，得到脱保护的螺吲哚酮产物16d(8g，94.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝7.2，1H)，7.23-7.27(m，1H)，6.96-7.03(m，2H)，3.04-3.14(m，5H)，2.83-2.89(m，2H)，1.61-1.67(m，2H)，1.45-1.51(m，2H)。MS(ESI)m/z 217.1[M+H]+。
1.0当量的脱保护的螺吲哚酮16d(22mg，0.10mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷∶1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL，1∶1v/v)中，并用1.5N-乙氧甲酰基-4-托品酮(30mg，0.15mmol)处理，接着用四异丙醇钛(88μL，85mg，0.30mmol)处理。用氮气冲洗瓶，并在室温下搅拌～70h。然后将反应用甲醇(1.0mL)稀释，在冰-H2O浴中冷却，再用硼氢化钠(8mg，0.20mmol)处理。温热至室温并搅拌90min后，将反应进一步用甲醇(2.0mL)稀释，用1.0N NaOH(500μL)猝灭，再在室温下剧烈搅拌10min。将获得的混悬液离心(3K rpm，10min)，再在减压下将上清液浓缩。将获得的残余物溶于MeOH∶乙腈(1250μL，1∶1v/v)中，过滤，通过反相HPLC(2-40％CH3CN/0.1％TFA为梯度历经10min)纯化，产生产物第149号化合物。LC/MS(10-99％)m/z [M+H]+398.2，保留时间1.93min。
实施例17第364号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝6.3Hz，3H)，1.56(d，J＝11.5Hz，2H)，1.67(q，J＝7.0Hz，4H)，1.82(m，2H)，1.97(m，6H)，2.29(t，J＝11.5Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.89(dd，J＝13.7，6.5Hz，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35(d，J＝24.4Hz，2H)，7.17(m，4H)。
实施例18第413号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(游离碱，400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.10(m，4H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99-3.96(m，2H)，2.84(t，J＝7.3Hz，2H)，2.81-2.77(m，4H)，2.16(d，J＝4.9Hz，2H)，2.06(t，J＝12.2Hz，2H)，1.94(t，J＝7.3Hz，2H)，1.80(t，J＝11.3Hz，2H)，1.74-1.70(m，3H)，1.43(d，J＝12.5Hz，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02-0.93(m，2H)。
实施例19第375号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，6.99(dt，J＝12.8，4.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.0，2.7Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，6.25(q，J＝2.9Hz，1H)，6.07(q，J＝2.7Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.51(t，J＝13.2Hz，2H)，3.04-2.96(m，3H)，2.91-2.84(m，2H)，2.74-2.68(m，1H)，2.40-2.30(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.88(d，J＝14.2Hz，2H)，1.32(dd，J＝33.8，7.1Hz，2H)，0.69(d，J＝11.4Hz，1H)。
实施例20第181号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(br s，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.08(d，J＝2.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.41(m，2H)，3.25(m，1H)，3.01(m，2H)，2.63(m，2H)，2.44(m，1H)，2.27(m，1H)，1.86(m，4H)，1.51(m，3H)，1.39(m，2H)，1.24(m，1H)。
实施例21
第23号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，8.53(br s，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，3.48(s，2H)，3.40(m，3H)，3.04(m，2H)，2.64(m，1H)，2.57(br s，1H)，2.38(m，1H)，2.26(m，1H)，2.24(s，3H)，1.94(m，2H)，1.78(m，2H)，1.55(m，3H)，1.39(m，3H)。
实施例22第367号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(m，1H)，6.95(m，2H)，4.28(br s，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.62(m，2H)，3.00(m，2H)，2.91(m，2H)，2.49(m，3H)，1.95-2.02(m，6H)，1.69(m，2H)，1.48(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例23第370号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(br s，1H)，8.05(dd，J＝8.9，4.9Hzb，1H)，7.06(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，4.27(brs，2H)，4.08(m，4H)，3.74(m，1H)，3.55(br s，2H)，3.06(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20(s，3H)，2.07(m，2H)，1.86(m，6H)，1.67(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例24第422号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(br s，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.06(s，2H)，3.96(m，3H)，3.59(s，3H)，3.51(m，2H)，3.11(m，2H)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83(br s，2H)，2.47(m，1H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.11(m，1H)，1.88(m，2H)，1.77(m，2H)，1.13(m，2H)。
实施例25第92号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(br s，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.13(m，2H)，4.06(m，4H)，3.45(m，3H)，3.12(m，2H)，2.83(br s，2H)，2.43(m，2H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)，2.17(m，2H)，1.82(m，2H)，1.64(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例26第412号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.05(q，J＝4.6Hz，1H)，7.06(dt，J＝12.9，4.5Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.13-4.09(m，4H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.50-3.39(m，3H)，3.13(q，J＝11.4Hz，2H)，2.83(bs，2H)，2.46(t，J＝13.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.16(d，J＝11.6Hz，2H)，1.88(d，J＝13.8Hz，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例27第361号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(d，J＝6.5Hz，2H)，1.87(m，6H)，2.05(s，2H)，2.21(t，J＝12.3Hz，2H)，2.87(s，6H)，3.05(m，2H)，3.52(d，J＝11.6Hz，2H)，3.73(m，1H)，3.84(s，2H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，4.26(s，2H)，6.90(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.00(m，2H)，10.38(br s，1H)。
实施例28第39号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.66(qd，J＝12.3，4.5Hz，2H)，1.98(s，2H)，2.10(d，J＝11.8Hz，2H)，2.28(td，J＝14.2，3.7Hz，2H)，2.81(t，J＝15.9Hz，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J＝11.3Hz，2H)，3.38(dd，J＝13.4，10.5Hz，1H)，3.52(d，J＝12.3Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.26(d，J＝12.1Hz，2H)，6.97(m，3H)。
实施例29
第91号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.66(m，4H)，1.98(s，2H)，2.10(d，J＝11.3Hz，2H)，2.28(dt，J＝19.9，7.2Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J＝11.2Hz，2H)，3.38(t，J＝12.2Hz，1H)，3.52(d，J＝11.9Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，4.27(d，J＝12.8Hz，2H)，6.97(m，3H)。
实施例30第54号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.24(d，J＝6.2Hz，6H)，1.65(dq，J＝12.3，4.5Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.09(d，J＝11.9Hz，2H)，2.25(td，J＝14.2，3.7Hz，2H)，2.81(t，J＝11.4Hz，2H)，2.93(s，6H)，3.09(q，J＝11.3Hz，2H)，3.39(m，1H)，3.52(d，J＝12.3Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.26(d，J＝12.8Hz，2H)，4.86(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，6.98(m，3H)。
实施例31第208号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.67(dq，J＝12.2，4.2Hz，2H)，2.15(m，4H)，2.27(t，J＝14.2Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.09(q，J＝11.3Hz，2H)，3.39(t，J＝12.0Hz，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，2H)，3.82(m，6H)，3.87(s，2H)，4.25(d，J＝11.2Hz，2H)，5.19(s，1H)，6.96(m，3H)。
实施例32第120号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.67(dq，J＝12.2，4.2Hz，2H)，2.15(m，4H)，2.27(t，J＝14.2Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.09(q，J＝11.3Hz，2H)，3.39(t，J＝12.0Hz，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，2H)，3.82(m，6H)，3.87(s，2H)，4.25(d，J＝11.2Hz，2H)，5.19(s，1H)，6.96(m，3H)。
实施例33第48号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.69(dq，J＝12.3，4.1Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.12(d，J＝11.5Hz，2H)，2.28(t，J＝14.1Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.09(q，J＝11.3Hz，2H)，3.40(t，J＝11.9Hz，1H)，3.52(d，J＝12.3Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.27(m，3H)，4.34(m，1H)，4.56(t，J＝3.9Hz，1H)，4.68(t，J＝3.9Hz，1H)，6.97(m，3H)。
实施例34第352号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.68(qd，J＝12.3，4.5Hz，2H)，1.85(t，J＝2.3Hz，3H)，1.98(s，2H)，2.12(d，J＝12.1Hz，2H)，2.30(td，J＝14.1，3.7Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J＝11.0Hz，2H)，3.39(t，J＝12.1Hz，1H)，3.51(d，J＝11.8Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.25(brs，2H)，4.65(d，J＝2.1Hz，2H)，6.98(m，3H)。
实施例35第127号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1HNMR(400MHz，CD3CN)δ1.68(qd，J＝12.3，4.4Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.11(d，J＝12.3Hz，2H)，2.27(m，2H)，2.55(td，J＝6.6，2.7Hz，2H)，2.85(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J＝11.1Hz，2H)，3.39(t，J＝11.9Hz，1H)，3.51(d，J＝12.4Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，4.26(d，J＝13.2Hz，2H)，6.97(m，3H)。
实施例36第264号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.67(qd，J＝12.3，4.3Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.11(d，J＝10.6Hz，2H)，2.29(t，J＝14.1Hz，2H)，2.87(br s，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J＝10.9Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，1H)，3.52(d，J＝6.3Hz，2H)，3.57(t，J＝4.6Hz，2H)，3.86(s，2H)，4.18(dd，J＝5.1，4.0Hz，2H)，4.26(d，J＝12.7Hz，2H)，6.96(m，3H)。
实施例37第172号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.71(qd，J＝12.3，4.4Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.14(d，J＝14.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.35(td，J＝14.2，3.4Hz，2H)，2.89(br s，2H)，3.10(q，J＝10.6Hz，2H)，3.41(t，J＝11.4Hz，1H)，3.53(d，J＝12.6Hz，2H)，4.06(s，2H)，4.28(m，2H)，4.35(t，J＝4.0Hz，1H)，4.57(t，J＝4.0Hz，1H)，4.69(t，J＝4.0Hz，1H)，7.01(m，2H)，8.14(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)。
实施例38第102号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.71(qd，J＝12.3，4.4Hz，2H)，1.85(t，J＝2.4Hz，3H)，1.99(s，2H)，2.13(d，J＝12.2Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.35(td，J＝14.1，3.6Hz，2H)，2.88(br s，2H)，3.09(q，J＝11.2Hz，2H)，3.40(t，J＝12.0Hz，1H)，3.53(d，J＝12.7Hz，2H)，4.06(s，2H)，4.26(brs，2H)，4.66(d，J＝2.2Hz，2H)，6.99(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，8.14(dd，8.7，4.8，1H)。
实施例39第62号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.70(qd，J＝12.2，4.3Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.13(d，J＝11.1Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.27(t，J＝2.6Hz，1H)，2.36(td，J＝14.0，3.5Hz，2H)，2.55(td，J＝6.6，2.7Hz，2H)，2.87(br s，2H)，3.09(q，J＝10.4Hz，2H)，3.40(t，J＝12.1Hz，1H)，3.53(d，J＝12.3Hz，2H)，4.06(s，2H)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H)，4.28(d，J＝12.6Hz，2H)，6.99(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)。
实施例40第32号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.72(d，J＝7.3Hz，2H)，1.91(d，J＝2.5Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.10(m，2H)，2.31(td，J＝14.0，3.7Hz，2H)，2.91(s，6H)，2.96(m，2H)，3.36(m，2H)，3.57(d，J＝12.4Hz，2H)，3.63(br s，1H)，3.84(s，2H)，4.29(t，J＝4.0Hz，1H)，4.37(m，3H)，4.58(t，J＝3.9Hz，1H)，4.70(t，J＝3.9Hz，1H)，6.96(m，3H)。
实施例41第200号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.72(d，J＝7.2Hz，2H)，1.85(t，J＝2.4Hz，3H)，1.98(m，4H)，2.11(m，2H)，2.30(td，J＝14.0，3.6Hz，2H)，2.91(s，6H)，2.96(br s，2H)，3.08-3.72(m，5H)，3.84(s，2H)，4.37(s，2H)，4.67(d，J＝16.6Hz，2H)，6.96(m，3H)。
实施例42第229号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.66(br s，2H)，1.84(br s，2H)，1.92(brs，2H)，1.98(br s，2H)，2.23(m，3H)，2.50(dd，J＝6.4，2.5Hz，2H)，2.84(s，6H)，2.93(m，2H)，3.08(m，2H)，3.50(d，J＝10.9Hz，2H)，3.65(br s，1H)，3.77(s，2H)，4.11(s，2H)，4.30(s，2H)，6.90(m，3H)。
实施例43第165号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.73(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(q，J＝1.3Hz，1H)，7.65(q，J＝2.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，4.16-4.10(m，4H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.56-3.49(m，3H)，3.19(q，J＝11.3Hz，2H)，2.85(br s，2H)，2.28-2.23(m，5H)，2.10(d，J＝12.9Hz，2H)，1.96(d，J＝13.9Hz，2H)，1.66-1.57(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例44第406号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.39(d，J＝10.3Hz，1H)，5.78-5.69(m，1H)，4.15-4.10(m，4H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.58-3.49(m，3H)，3.16(q，J＝10.8Hz，2H)，2.84(br s，2H)，2.21(s，3H)，2.16-2.07(m，4H)，1.93(d，J＝13.9Hz，2H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H)，1.63-1.55(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例45第158号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(br s，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(m，4H)，5.34(m，1H)，3.40(m，3H)，3.13(m，1H)，2.97(m，2H)，2.65(m，1H)，2.57(br s，1H)，2.30(m，2H)，1.97(m，2H)，1.88(s，3H)，1.65(m，4H)，1.46(m，5H)。
实施例46第182号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(br s，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(m，4H)，5.34(m，1H)，3.96(br m，2H)，3.59(s，3H)，3.50(m，2H)，3.07(m，4H)，2.72(m，4H)，2.28(m，1H)，2.08(m，1H)，1.88(s，3H)，1.85(m，2H)，1.66(m，3H)，1.12(m，2H)。
实施例47第358号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.27(dt，J＝10.1，3.7Hz，1H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，5.33(q，J＝7.8Hz，1H)，4.26(m，2H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.52(t，J＝13.0Hz，2H)，3.06(q，J＝11.5Hz，1H)，2.97(q，J＝11.8Hz，1H)，2.61(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.15-2.04(m，3H)，1.91-1.81(m，7H)，1.71-1.66(m，5H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例48第191号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(游离碱，400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(dt，J＝10.6，3.8Hz，1H)，6.94(dt，J＝10.4，3.8Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz9 4H)，2.94-2.88(m，2H)，2.79(s，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，1.82-1.75(m，4H)，1.64-1.59(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例49第199号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(游离碱，400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.17(dt，J＝10.5，3.8Hz，1H)，6.94(t，J＝7.1Hz，1H)，6.83(dJ＝7.4Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.05(q，J＝6.5Hz，2H)，2.94-2.84(m，3H)，2.63(t，J＝8.1Hz，2H)，1.97-1.83(m，3H)，1.78-1.70(m，5H)，1.62-1.58(m，4H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例50第318号化合物使用已知方法和上述方法合成。
使用上述的还原活性条件制备化合物。1H NMR(游离碱，400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.46(d，J＝7.4Hz，1H)，7.18(dt，J＝10.6，3.8Hz，1H)，6.94(dt，J＝10.4，3.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97(m，2H)，2.82-2.77(m，4H)，2.56-2.52(m，1H)，2.27(d，J＝6.8Hz，2H)，1.84-1.72(m，5H)，1.63-1.59(m，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04-0.94(m，2H)。
实施例51第104号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(游离碱，400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.68(m，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，6.17-6.15(m，1H)，5.97-5.95(m，1H)，2.95-2.76(m，4H)，2.55(s，2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.09-1.99(m，6H)，1.87-1.81(m，1H)，1.45(d，J＝3.9Hz，2H)，1.34-1.20(m，2H)，0.55-0.51(m，1H)。
实施例52第186号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(br s，1H)，7.07-6.95(m，2H)，6.85-6.82(m，1H)，(tt，J＝28.8，18.1Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.40-4.31(m，4H)，3.74(q，J＝5.5Hz，1H)，3.59-3.40(m，4H)，2.98(q，J＝10.8Hz，2H)，2.07-1.93(m，8H)，1.68(d，J＝5.5Hz，4H)。
实施例53第275号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(br s，1H)，7.32(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，4.11(t，J＝5.1Hz，2H)，3.38-3.34(m，2H)，3.25-3.13(m，3H)，2.31-2.23(m，2H)，2.08-2.04(m，4H)，1.85(d，J＝13.7Hz，4H)，1.63(d，J＝12.6Hz，1H)，1.49-1.39(m，2H)，1.34-1.29(m，2H)，1.21(m，1H)。
实施例54第258号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，9.20(bs，1H)，7.307.15(m，2H)，7.07-6.87(m，2H)，3.65-3.35(m，5H)，2.66-2.64(m，1H)2.40-2.30(m，3H)，2.07-1.98(m，1H)，1.92(d，J＝14.7Hz，1H)，1.79(dJ＝14.3Hz，1H)，1.68-1.51(m，3H)，1.47-1.38(m，3H)，1.27-1.20(m1H)。
实施例55第152号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br s，1H)，7.04-6.93(m，2H)，6.84-6.80(m，1H)，4.53(s，2H)，3.47(d，J＝12.1Hz，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.24-3.17(m，1H)，3.06(q，J＝11.3Hz，2H)，2.19-2.11(m，2H)，2.05(d，J＝10.2Hz，2H)，1.94(d，J＝14.1Hz，2H)，1.84(d，J＝12.9Hz，2H)，1.63(d，J＝12.5Hz，1H)，1.46-1.23(m，4H)，1.17-1.07(m，1H)。
实施例56第288号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(br s，1H)，7.05-6.92(m，2H)，6.85-6.80(m，1H)，6.34-6.31(m，1H)，4.50(s，2H)，4.33(d，J＝13.4Hz，2H)，3.83-3.74(m，1H)，3.67-3.51(m，3H)，2.95(q，J＝11.0Hz，2H)，2.07-1.85(m，8H)，1.74-1.58(m，4H)，1.08(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例57第211号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(br s，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.85-6.80(m，1H)，5.18(s，1H)，4.51(s，2H)，4.25(s，2H)，3.81-3.71(m，5H)，3.58(d，J＝12.1Hz，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.13-1.94(m，10H)，1.65(d，J＝7.4Hz，4H)。
实施例58第156号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(br s，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.86-6.80(m，1H)，4.51(s，2H)，4.26(s，2H)，3.57-3.44(m，6H)，2.97(q，J＝11.1Hz，2H)，2.08-2.02(m，4H)，1.94(d，J＝13.5Hz，4H)，1.70-1.65(m，4H)。
实施例59第181号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(br s，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.47-3.21(m，3H)，3.10-2.94(m，2H)，2.66-2.40(m，3H)，2.27(s，1H)，1.96-1.83(m，4H)，1.56-1.53(m，3H)，1.42-1.33(m，3H)。
实施例60第178号化合物使用已知方法和上述方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(br s，1H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.18-7.16(m，1H)，6.84-6.81(m，1H)，4.14-3.99(m，2H)，3.46(d，J＝12.1Hz，4H)，3.36-3.31(m，2H)，3.20-3.11(m，3H)，2.28-2.20(m，2H)，2.07-2.00(m，4H)，1.88(d，J＝14.4Hz，2H)，1.75-1.64(m，2H)。
实施例61式(I和II)化合物的物理性质具有表1所示结构的其它化合物使用已知方法和上述方法而合成。
表2、表1中的化合物的物理性质









实施例62测定细胞内钙的功能性流动测定毒蕈碱受体活性 在37℃、含有5％CO2的增湿气氛中，将表达了毒蕈碱受体(M1至M5)的CHO细胞在组织培养瓶中单层生长，并每隔3-5天传代。生长培养基是Dulbecco氏改良eagles培养基(DMEM，Gibco Cat#12430-054)，含有25mM Hepes并添加了胎牛血清(Hyclone，cat#SH30071.03)、0.1mM MEM非-必需氨基酸(GIBCO，Cat#11140-050)、1mM MEM丙酮酸钠(GIBCO Cat#11360-070)以及100单位/ml和青霉素G和100μg/ml的链霉素(GIBCO Cat#15140-122)。重组毒蕈碱受体细胞系在加抗生素的培养基中生长，该培养基含有25μg/mlzeocin和500μg/ml G418(M1-CHO)、4μg/ml嘌呤霉素、50μg/ml zeocin和2.5μg/ml杀稻瘟菌素(M2和M4-CHO)或者50μg/ml zeocin和4μg/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。
在用依地酸(GIBCO Cat#15040-066)融合80-90％时将细胞收获，通过离心收集，并在进行钙测定之前18-24小时，在背壁、清底384孔板(BD Biocoat，聚-D-赖氨酸，Cat#356663)中，以5000-10000细胞/孔的密度接种。试验日，将细胞用洗板器(Bioteck Instruments，ELX405)清洗，使用含有1mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的浴1缓冲液(140-mM NaCl、4.5-mM KCl、2-mM CaCl2、1-mM MgCl2、10-mMHepes-Na、10-mM葡萄糖、NaOH调pH7.4)。接着，将钙染料氟-3(25μl/孔的4μM氟-3AM，分子探针F-1241，在浴1缓冲液中含有1mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸)加到在板清洗后保留在每孔中的25μl浴1中，并在37℃下，在组织培养箱中，将染料负载达60-90min。使用板清洗器，以含有1mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的浴1缓冲液，洗涤后剩余25μl/孔的该溶液而将染料除去。另选的，通过将在含有1mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的浴1中的5μl的5X溶液染料(10mL每染料瓶cat#R7182以产生溶液20X)加到20μl相同缓冲液中，可以将细胞用得自Molecular Devices(钙3测定试剂，Cat#R7181)的钙指示剂负载。负载60min后，该试验可以不除去染料而进行。
在96孔板中，通过在含有1mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的浴1中复溶预先标记的化合物，而将化合物以2x倍浓度配制。DMSO终浓度为0.5％，将将DMSO的量标准化地穿过测定板。为测定化合物对毒蕈碱受体的激动剂作用，使用FLIPR 3 Instrument的(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)的多通道机器人系统，将复溶的化合物加到(25μl化合物/孔)细胞分析板中。为测定化合物对毒蕈碱受体的功能性抑制作用，使用将复溶的化合物加到(25μl化合物/孔)细胞分析板中，并在加入以对于各毒蕈碱亚型3X EC80的25μl碳酰胆碱之前，将复溶的化合物预孵化15min。另选的，化合物可以与激动剂同时地共同使用。在两种测定方法中，使用FLIPR 3仪器记录荧光60秒(激发波长488nM，发射波长540nM)。
毒蕈碱化合物的强度、效价和选择性通过筛选的化合物活性交叉于整个的族(M1至M5细胞)而评价。还筛选了化合物对其它蛋白质例如其它GPCRs和离子通道的活性，以测定对M4受体的选择性。
已经发现，本发明的化合物调节M1和/或M4毒蕈碱受体选择性高于其它受体类型。
式(I和II)的毒蕈碱化合物对调节M1和M4受体的活性和效价的实施例显示于表2中。化合物对M1和M4受体的活性，如果测得的活性低于0.1μM时用″xxx″表示，如果测得的活性为0.1μM～1.0μM时用″xx″表示，如果测得的活性大于1.0μM时用″x″表示。对M1和M4调节的效价，如果计算的效价大于85％时用″xxx″表示，如果计算的效价为85～65％时用″xx″表示，如果计算的效价小于65％时用″x″表示。
表2、调节M1和M4受体的化合物活性和效价










其它实施方案 应当理解，虽然本发明结合详细描述对其进行了描述，前述描述意欲说明而非限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围确定。其它的方面、优点和修饰均在以下权利要求的范围内。
权利要求
1.调节毒蕈碱受体活性的方法，包括将所述受体与式(I)化合物 或其可药用盐接触的步骤，其中R1、R2、R3各自独立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代；Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O；Z2是N；L是键、脂肪族基团、C3-C6环脂肪族、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中该脂肪族基团是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代；G是单环脂肪族基团、单环杂脂肪族基团、金刚烷基或者式(III)的二环或三环基团 其中该单环脂肪族基团、该单环杂脂肪族基团、该金刚烷基，以及该二环或三环基团通过任意环原子与L连接，该环原子包括X1和环B中的环原子，并且该单环脂肪族、该单环杂脂肪族、该二环和该三环基团任选被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3个取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代；键r是单键或双键，并且当环B存在时，键r是与B稠合的；当环B存在时它是5-6元的环脂肪族的或杂环脂肪族的环；并且环B是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代；X1是-(CH2)i-、-O-、-S-、-N(Q2)-或-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代；Q1各自独立地是卤代、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)2-Q2或者任选包括1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂肪族；Q2各自独立地是H、脂肪族、环脂肪族、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳环，各自任选包括1-3个独立地选自Q3的取代基；各Q3是卤代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4或任选被1-3个如下基团取代的C1-C4烷基卤代、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)2H、-NH2或-COOH；各Q4是脂肪族、环脂肪族、芳基、芳烷基、杂环脂肪族、杂芳烷基或杂芳基，各自任选包括1-3个选自以下的取代基卤代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2或COOH；各Q5是任选包括1-3个选自以下取代基的杂环卤代、C1-C4烷基、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2、COOH；i各自独立地是1、2或3；m和n各自独立地是1、2、3或4，条件是m+n至少是4；各p是0或1；y各自独立地是0或1；各t是1-4；并且z各自独立地是0、1或2。
2.权利要求1的方法，其中G是任选取代的5～8元单环脂肪族基团。
3.权利要求2的方法，其中G是任选取代的环戊基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基。
4.权利要求3的方法，其中G是任选被Q2或-C(O)-X2-脂肪族取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
5.权利要求1的方法，其中G是被烷基、芳基、卤代烷基、烷氧基羰基或烷氧基氨基取代的。
6.权利要求1的方法，其中G是选自
7.权利要求1的方法，其中G是任选取代的5～7元单杂环脂肪族基团。
8.权利要求7的方法，其中G包含至少一个N原子。
9.权利要求8的方法，其中G是被1～2个独立地选自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
10.权利要求8的方法，其中G是被1～2个独立地选自烷氧基羰基、炔氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基和环烷氧基羰基的取代基取代。
11.权利要求1的方法，其中G是选自以下的一个
12.权利要求7的方法，其中G包含至少一个O原子。
13.权利要求1的方法，其中G是任选取代的式(III)的二环基团，其中环B是不存在。
14.权利要求13的方法，其中X1是-(CH2)i-。
15.权利要求14的方法，其中G是任选取代的二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基或二环[2.2.1]庚烷基。
16.权利要求15的方法，其中G是被1～2个独立地选自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
17.权利要求13的方法，其中X1是-N(Q2)-或-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
18.权利要求17的方法，其中G是任选取代的托烷。
19.权利要求18的方法，其中该托烷是被Q2或-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
20.权利要求19的方法，其中该托烷是在该托烷环氮原子上被以下基团取代烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷氧基芳氧基羰基、烷基氨基羰基、卤代烷氧基羰基、炔氧基羰基或杂环烷基烷氧基羰基。
21.权利要求20的方法，其中G是选自
22.权利要求1的方法，其中Z1是-C(O)-、-CH2-、-CH(Q1)-、-CH(Q5)-、-C(Q1)2-、-NH-或-N(Q1)-。
23.权利要求22的方法，其中Z1是-CH(Q1)-或-N(Q1)-，并且Q1是烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、卤代芳基羰基、卤代芳基磺酰基、烷基杂芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、卤代芳基氨基羰基、烷基杂芳基磺酰基、氰基烷基芳基羰基、杂环烷氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、杂二环芳基羰基、烷基杂芳基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基羰基烷基、烷氧基芳基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基芳基羰基、卤代烷氧基芳基羰基或芳基氨基羰基。
24.权利要求22的方法，其中Z1是选自以下的一个-CH2-，-C(O)-，-NH-，-O-，
25.权利要求1的方法，其中R1是选自氢，卤代或任选取代的烷基、杂芳基、烷氧基、烯基、环烷基、氰基烷基芳基、烷基芳基、烷基磺酰基芳基、烷基羰基芳基、芳基、氨基羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、环烯基和烷氧基芳基。
26.权利要求25的方法，其中R1是选自氢，卤代，甲基，
27.权利要求1的方法，其中R2和R3独立地是氢、烷基，或者R2和R3一起形成氧代。
28.权利要求27的方法，其中R2和R3均是氢。
29.权利要求1的方法，其中p是0。
30.权利要求1的方法，其中m和n均是2。
31.权利要求1-30任意一项的方法，其中L是键或任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代的脂肪族基团。
32.权利要求31的方法，其中L是键。
33.权利要求31的方法，其中L是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代的脂肪族基团。
34.权利要求1的方法，其中该化合物选择性地调节M1或M4毒蕈碱受体。
35.治疗或减轻哺乳动物中毒蕈碱受体介导的疾病严重度的方法，包括向所述哺乳动物施用如权利要求1所述的化合物。
36.根据权利要求35的方法，其中所述毒蕈碱受体是M1或M4。
37.治疗或减轻患者中疾病严重度的方法，其中所述疾病是选自CNS衍生的病状，包括认知障碍，注意力缺陷障碍(ADHD)，肥胖症，阿耳茨海默氏病，各种痴呆例如血管性痴呆，伴随CNS障碍的精神病包括精神分裂症、躁狂症、双相性精神障碍，疼痛症状包括急性和慢性症候群，亨廷顿氏舞蹈症，弗里德里希氏共济失调(Friederich′sataxia)，吉累斯·德拉图雷特氏综合征(Gilles de la Tourette′sSyndrome)，唐氏综合征(Downs Syndrome)，皮克病(Pick disease)，临床性抑郁症，帕金森氏病，周围性障碍例如减小青光眼的眼内压以及包括斯耶格伦氏综合征(Sjogren′s Syndrome)的干眼和干口的治疗，心动过缓，胃酸分泌，哮喘，GI紊乱和伤口愈合，其中所述方法包括将所述患者与如权利要求1所述的化合物接触的步骤。
38.式(I)化合物 或其可药用盐，其中R1、R2、R3各自独立地是Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代；Z1是-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O；Z2是N；L是键、脂肪族基团、C3-C6环脂肪族、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中该脂肪族基团是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代；G是单环脂肪族基团、单环杂脂肪族基团、金刚烷基或者式(III)的二环或三环基团 其中该单环脂肪族基团、该单环杂脂肪族基团、该金刚烷基，以及该二环或三环基团通过任意环原子与L连接，该环原子包括X1和环B中的环原子，并且该单环脂肪族、该单环杂脂肪族、该二环和该三环基团任选被氧代、＝N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X2-脂肪族的1-3个取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代；键r是单键或双键，并且当环B存在时，键r是与B稠合的；当环B存在时它是5-6元的环脂肪族的或杂环脂肪族的环；并且环B是任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代；X1是-(CH2)i-、-O-、-S-、-N(Q2)-或-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-、-NQ2-或-S(O)z-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代；Q1各自独立地是卤代、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)2-Q2或者任选包括1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂肪族；Q2各自独立地是H、脂肪族、环脂肪族、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳环，各自任选包括1-3个独立地选自Q3的取代基；各Q3是卤代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4或任选被1-3个如下基团取代的C1-C4烷基卤代、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2或-COOH；各Q4是脂肪族、环脂肪族、芳基、芳烷基、杂环脂肪族、杂芳烷基或杂芳基，各自任选包括1-3个选自以下的取代基卤代、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2或COOH；各Q5是任选包括1-3个选自以下取代基的杂环卤代、C1-C4烷基、氧代、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)zH、-NH2、COOH；i各自独立地是1、2或3；m和n各自独立地是1、2、3或4，条件是m+n至少是4；各p是0或1；y各自独立地是0或1；z各自独立地是0、1或2；各t是1-4；并且条件是当Z1是-CH2-或-N(CH3)-，L是键，以及G是任选取代的单环脂肪族、任选取代的单环杂脂肪族基团或降冰片烷基基团时；该R1取代基不是H；L是-C(O)-CH2-并且Z1是-N(Q1)-，其中Q1是-S(O)2-任选取代的苯基时；该R1取代基不是H；L是-S(O)2-(C1-C4)烷基-并且Z1是-CH2-时；该R1取代基不是H；L是-S(O)2-(C1-C4)烷基-，并且R2和R3形成＝O，并且Z1是-N(Q1)-，其中Q1是脂肪族或-S(O)2-脂肪族时；该R1取代基不是H；以及L是脂肪族，并且R2和R3形成＝O，以及Z1是-N(Q1)-，其中Q1是脂肪族，并且G是取代的单环杂脂肪族基团时；该R1取代基不是H。
39.权利要求38的化合物，其中G是任选取代的5-8元单环脂肪族基团。
40.权利要求39的化合物，其中G是任选取代的环戊基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基。
41.权利要求40的化合物，其中G是任选被Q2或-C(O)-X2-脂肪族取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
42.权利要求38的化合物，其中G是被烷基、芳基、卤代烷基、烷氧基羰基或烷氧基氨基取代。
43.权利要求38的化合物，其中G是选自
44.权利要求38的化合物，其中G是任选取代的5-7元单杂环脂肪族基团。
45.权利要求44的化合物，其中G包含至少一个N原子。
46.权利要求45的化合物，其中G是被1-2个独立地选自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
47.权利要求46的化合物，其中G是被1-2个独立地选自以下的取代基取代烷氧基羰基、炔氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基和环烷氧基羰基。
48.权利要求37的化合物，其中G是选自以下的一个
49.权利要求38的化合物，其中G是任选取代的式(III)的二环基团，其中环B不存在。
50.权利要求49的化合物，其中X1是-(CH2)i-。
51.权利要求49的化合物，其中G是任选取代的二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基或二环[2.2.1]庚烷基。
52.权利要求51的化合物，其中G是任选被1-2个独立地选自Q2和-C(O)-X2-脂肪族的取代基取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
53.权利要求50的化合物，其中X1是-N(Q2)-或-N(C(O)-X2-脂肪族)-，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
54.权利要求53的化合物，其中G是任选取代的托烷。
55.权利要求54的化合物，其中该托烷是被Q2和-C(O)-X2-脂肪族取代，其中X2是不存在、-O-、-NH-或-NQ2-，并且该脂肪族基团是任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。
56.权利要求54的化合物，其中该托烷是在该托烷环氮原子上被以下基团任选取代的烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷氧基芳氧基羰基、烷基氨基羰基、卤代烷氧基羰基、炔氧基羰基或杂环烷基烷氧基羰基。
57.权利要求56的化合物，其中G是选自
58.权利要求38的化合物，其中Z1是-C(O)-、-CH2-、-CH(Q1)-、-CH(Q5)-、-C(Q1)2-、-NH-或-N(Q1)-。
59.权利要求58的化合物，其中Z1是-CH(Q1)-或-N(Q1)-，并且Q1是烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、卤代芳基羰基、卤代芳基磺酰基、烷基杂芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、卤代芳基氨基羰基、烷基杂芳基磺酰基、氰基烷基芳基羰基、杂环烷氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、杂二环芳基羰基、烷基杂芳基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基羰基烷基、烷氧基芳基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基芳基羰基、卤代烷氧基芳基羰基或芳基氨基羰基。
60.权利要求59的化合物，其中Z1是选自以下的一个-CH2-，-C(O)-，-NH-，-O-，
61.权利要求38的化合物，其中R1是选自氢，卤代或任选取代的烷基、杂芳基、烷氧基、烯基、环烷基、氰基烷基芳基、烷基芳基、烷基磺酰基芳基、烷基羰基芳基、芳基、氨基羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、环烯基和烷氧基芳基。
62.权利要求61的化合物，其中R1是选自氢，卤代，甲基，
63.权利要求38的化合物，其中R2和R3独立地是氢、烷基或R2和R3一起形成氧代。
64.权利要求63的化合物，其中R2和R3两者是氢。
65.权利要求38的化合物，其中p是0。
66.权利要求38的化合物，其中m和n两者是2。
67.权利要求38-66任意一项的化合物，其中L是键或任选被氧代、Q1或Q2的1-3个取代的脂肪族基团。
68.权利要求67的化合物，其中L是键。
69.权利要求67的化合物，其中L是-CH2-。
70.权利要求38的化合物，其中该化合物是选自
71.药物组合物，包括根据权利要求38或70的化合物和制药载体。
全文摘要
本发明涉及毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供了包含该调节剂的组合物，以及以此治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
文档编号A61P25/00GK101031296SQ200580032578
公开日2007年9月5日 申请日期2005年8月19日 优先权日2004年8月19日
发明者L·R·马金斯, M·加西亚-古斯曼布兰科, D·J·哈尔利, I·德鲁图, G·拉费, D·M·伯格伦, 中谷彰子, A·P·特尔明, A·西利纳 申请人:弗特克斯药品有限公司