用于预防或治疗口腔炎的组合物和方法
专利名称：用于预防或治疗口腔炎的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗口腔炎的组合物和方法。
背景技术：
口腔炎(Stomatitis)为出现在口腔粘膜(例如为舌、牙龈、唇、颊内等)的炎性疾病的一般性术语。
据认为，口腔炎是起因于口内存在的病毒或细菌感染口腔内被牙咬、热食物、和粘膜脱水等损伤所损害的区域的粘膜。另外，关于以放射治疗或化学治疗副作用而出现的口腔炎，是由于活性氧的作用而损伤其粘膜细胞，发生粘膜炎。此外，口腔内防御机制遭到破坏，从而在口内出现病毒和细菌的续发性感染。
放射治疗或化学治疗所引起的口腔炎是特别严重的，当发生并发症(例如脓毒症)时，死亡率达到40-60％(The Lancet，351，1501-1505(1998))。另外，不像其它原因引起的口腔炎，患者因为疼痛不能进食，并且从生活质量(QOL)和医疗费用上考虑，这是一个非常重要的问题。
至于口腔炎的治疗，类固醇药物的乳剂和贴剂是公知的，但是其效果的个体差异非常大。在保健食品相关性产品中，据说以维生素B类为中心的维生素、锌、蜂胶、双歧乳酸杆菌(Lactobacillusbifidus)、和绿汁(green juice)等对于治疗口腔炎有些效果，但是它们不一定产生满意的结果。
关于放射治疗和化学治疗所引起的严重口腔炎的治疗，已经考虑到GM-CSF[European JoUrnal of Cancer，37(16)，1971-1975(2001)]和盐酸锌肌肽[Nippon acta radiologica62(4)，144-150(2002)]等，但是这些还没有被批准为治疗药物。
发明内容
本发明的目的是提供有效预防或治疗口腔炎的组合物和方法。
本发明涉及下列的(1)-(20)。
(1)用于预防或治疗口腔炎的组合物，包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐；和/或乳清酸(oroticacid)或其衍生物或其药学上可接受的盐。
(2)根据(1)的组合物，其中所述的谷胱甘肽为还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽。
(3)根据(1)的组合物，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
(4)根据(1)的组合物，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
(5)根据(1)的组合物，其中所述的组合物为药物、食品或饮料、或者为食品或饮料添加剂。
(6)根据(1)的组合物，其中所述的组合物为咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖(gummy candy)、或小球形硬糖(drop)。
(7)用于预防或治疗口腔炎的方法，包括施用包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
(8)根据(7)的方法，其中所述的谷胱甘肽为还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽。
(9)根据(7)的方法，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
(10)根据(7)的方法，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
(11)根据(7)的方法，其中所述的组合物以药物、食品或饮料、或者以食品或饮料添加剂施用。
(12)根据(7)的方法，其中所述的组合物以咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖、或小球形硬糖施用。
(13)预防或治疗口腔炎的方法，其包括施用包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
(14)根据(13)的方法，其中所述的谷胱甘肽为具有γ-L-Glu-L-Cys-Gly结构的还原型谷胱甘肽。
(15)根据(13)的方法，其中所述的谷胱甘肽为氧化型谷胱甘肽，其为两个分子的还原型谷胱甘肽通过SS键键连的谷胱甘肽二肽。
(16)根据(13)的方法，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
(17)根据(13)的方法，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
(18)根据(13)的方法，其中所述的组合物以药物、食品或饮料、或者以食品或饮料添加剂施用。
(19)根据(13)的方法，其中所述的组合物以咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖、或小球形硬糖施用。
(20)包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物用于制备药物、食品或饮料、或者是食品或饮料添加剂的用途。
在本发明的实施方案中，谷胱甘肽包括还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽。
还原型谷胱甘肽为具有γ-L-Glu-L-Cys-Gly结构的三肽。氧化型谷胱甘肽为谷胱甘肽二肽，其中两个分子的还原型谷胱甘肽通过SS键键连。
本发明实施方案中使用的还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽可通过任何方法获得。例如，生产还原型谷胱甘肽的方法包括从微生物(例如酵母等)中提取的方法(Methods in Enzymology，3，603(1957))、化学合成法[Bull.Chem.Soc.Jpn.53，2529(1980)]、和酶学方法(日本公开的未审申请No.74595/1986)等。至于生产氧化型谷胱甘肽，在[Acta Biochem.Pol.，17，175(1970)]中描述了一种方法。
关于生产还原型谷胱甘肽的方法，举例性说明化学合成法和酵母提取法。
1.还原型谷胱甘肽的化学合成法通过描述于[Bull.Chem.Soc.Jpn.532592(1980)]中的方法，化学合成还原型谷胱甘肽。
将N-甲酰基-L-2-氨基-4-氰基丁酸乙酯与L-半胱氨酰基甘氨酸乙酯缩合以获得(4R)-2-[(3S)-3-乙氧羰基-3-(甲酰氨基)丙基]-4-(乙氧羰基甲基氨基甲酰基)-2-噻唑啉。接着，在约-15℃下在丙酮水溶液中进行皂化，然后用稀硫酸(pH 4)处理，以获得甲酰基谷胱甘肽。接着，通过用0.5mmol/l硫酸水解，除去甲酰基基团，得到游离的谷胱甘肽。根据需要进一步地纯化。在进一步纯化中，通过将游离谷胱甘肽转换成其硫醇铜盐(copper thiolate)并用硫化氢处理，得到纯净的谷胱甘肽。
2.从酵母中提取还原型谷胱甘肽的方法通过描述于[Methods in Enzymology，3，603(1957)]中的方法，从酵母中提取还原型谷胱甘肽。
向酵母提取液中加入等重量的10％三氯醋酸(TCA)。将离心法获得的剩余物进一步用初始体积一半的TCA萃取两次。合并提取物，以提取产物的四分之一的体积加入氯化镉溶液。加入氢氧化钠(10mol/l)以使溶液pH为5。然后，用碳酸氢盐调节pH至6.5。将沉淀的镉复合物在0℃保持1小时，然后用冰冷的蒸馏水洗涤两次。将该沉淀物溶解在最低量的2mol/l硫酸中。对于每10mg预计产量的谷胱甘肽，加入3mL的0.5mol/l硫酸。根据需要过滤该溶液，以等分试样单位测定谷胱甘肽的量。将该溶液加热至40℃，并按每10mg的谷胱甘肽滴加含2.5mg氧化铜的氧化铜悬浮液，同时轻轻地摇动。让生成的沉淀物在0℃保持几小时，然后离心分离，用0.5mol/l硫酸洗涤两次，用蒸馏水洗涤三次，用甲醇洗涤两次。为了分离出游离的谷胱甘肽，将谷胱甘肽铜复合物在水悬浮液中用氢分解。除去亚硫酸铜后，将溶液冻干干燥。
本发明的组合物可以是包含单独的还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽的组合物，或可以是同时包含还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的组合物。
另外，包含在本发明实施方案的组合物中的还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽可以以还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的药学上可接受的盐存在于组合物中。还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的药学上可接受的盐(以水溶性的、油溶性的、或可分散的产物形式)的实例包括标准的由无机酸、有机酸、或碱形成的无毒盐，或季铵盐，等等。
由无机酸或有机酸形成的盐包括例如醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
由碱形成的盐的实例包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱形成的盐(例如二环己基胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺盐)、和与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐。
另外，季铵盐的实例包括低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯(dialkylsulfate)，例如硫酸二甲酯(dimethyl sulfate)、硫酸二乙酯(diethylsulfate)和硫酸二丁酯(dibutyl sulfate)、硫酸二戊酯(diamylsulfate)；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；和由如芳烷基卤化物(例如苄基溴化物和苯乙基溴化物)这样的试剂所季铵化的盐。其它药学上可接受的盐包括硫酸盐乙醇化物(sulfate salt ethanolate)、硫酸盐等。
另外，在本发明的实施方案中，可以用体内代谢形成还原型谷胱甘肽的物质(例如N-乙酰半胱氨酸等)来代替谷胱甘肽。
在本发明的实施方案中，乳清酸代表尿嘧啶-4-羧酸。所使用的乳清酸、或其衍生物、或其药学上可接受的盐可以由微生物衍生得到、由化学合成获得、或为商用产品。
由微生物衍生得到的乳清酸包括，例如，通过美国专利号第5,013,656中所述的方法得到的乳清酸。
乳清酸衍生物包括4-酯取代物，其中具有1-6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基和己基)与4-位羧酸形成酯键；和这样的衍生物，其中1、2、3、6位上的一个以上的氢被具有1-6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基和己基)所取代或被具有1-6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基和己基)的烷氧基所取代。
乳清酸的药学上可接受的盐或其衍生物包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)；碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)；重金属盐(例如锌盐)；铵盐(例如铵和四甲基铵)；和有机胺加成盐(例如吗啉和哌啶)。
在本发明的实施方案中，口腔炎包括那些由机械性损伤、口腔卫生不良、较低的整体健康状况、和癌症治疗等引起的口腔炎。
机械性损伤出现在补牙不适当时、牙齿排列不齐导致牙齿伤及粘膜时、由于吃热食物烫伤时、以及口腔内粘膜脱水时，等等。
口腔卫生不良可出现在因为水和食物摄入不充足引起唾液分泌不充足时；不能清洁口(例如刷牙和嗽口)时。
较低的整体健康状况可出现在由于疾病或劳累而虚弱时，由于贫血或维生素B2等维生素缺乏的营养状况不良时，以大剂量使用抗生素和类固醇时，患有疾病(例如白血病或再生障碍性贫血)时，等等。
癌症治疗包括放射治疗、和化学治疗等。
本发明实施方案的组合物可用作药物、食品或饮料、或者是食品或饮料添加剂。
当所述组合物用作药物时，优选地用作口服药物、口腔清洗或嗽口剂、和口腔软膏。
在口服药物中，根据需要将谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐与载体混合，然后根据药物制剂领域众所周知的技术制备该口服药物。
制备口服药物时，可以使用添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、抗菌剂等。
口服药物形式的实例包括片剂，例如咀嚼片、舌下片、缓释片，粉剂，颗粒，乳剂，糖浆剂，胶囊。然而优选咀嚼片和舌下片，因为它们在口内滞留时间长。
例如，当口服药物形式为片剂、粉剂、或颗粒等时，这些形式可通过加入赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、和增塑剂来按配方制备。赋形剂的实例包括糖例如乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；马铃薯、小麦、和玉米等的淀粉；无机物例如碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠和氯化钠；和植物粉末例如甘草粉和龙胆根粉。崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠(carmelose sodium)、羧甲基纤维素钙(carmelose calcium)、碳酸钙、碳酸氢钠、和海藻酸钠等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、和硅油等。粘合剂的实例包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素(carmelose)、明胶、和淀粉溶液等。表面活性剂的实例包括脂肪酸酯等。增塑剂的实例包括甘油等。
当口服药物形式为液体制剂例如乳剂或糖浆时，可通过加入下列物质来按配方制备水；糖例如蔗糖、山梨醇和果糖；二元醇例如聚乙二醇和丙二醇；油例如芝麻油、橄榄油和豆油；防腐剂例如对羟基苯甲酸酯；和矫味剂例如草莓口味和薄荷。在上述的液体制剂中，谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐各自可为任何浓度。优选地，浓度为10-200mmol/l，更优选地，浓度为10-50mmol/l。另外，液体制剂的pH可以为任何pH，只要该谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐稳定。优选地，pH为4.0-6.0。
当口服药物形式为胶囊时，可将其装入硬胶囊。或者，可将药物装入和成型于胶囊基质材料中，并制成软胶囊。胶囊基质材料的实例为明胶。为了使软胶囊具有可塑性，加入甘油或山梨醇。另外，也可加入颜料、避光剂氧化钛、硫酸钡、沉淀碳酸钙、和防腐剂对羟基苯甲酸酯等。
通过向谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐中加入药物制剂领域中众所周知的抗菌剂、表面活性剂、助表面活性剂(co-surfactants)、油、水和其它添加剂、和甜味剂/矫味剂和气味强化剂，可按配方制备口腔清洗剂或嗽口剂。
包含在口腔清洗剂或嗽口剂中的谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐各自可为任何浓度。优选地，浓度为10-200mmol/l，和更优选地，浓度为10-50mmol/l。另外，液体制剂的pH可以为任何pH，只要该谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐稳定。优选地，pH为4.0-6.0。
将谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐与所选的添加剂结合，可按配方制备口腔软膏。添加剂的实例包括注射用蒸馏水、纯水、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、乳糖、山梨醇、甘露醇、白糖、玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖醇(lactitol)、纤维素衍生物、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、聚山梨酯80、滑石粉、硬脂酸镁、水、乙醇、白凡士林、甘油、脂肪、脂肪油、二元醇、高级醇(例如硬脂醇)、塑性基质(plastibase，液体石蜡和聚乙烯的复合软膏基质)、石蜡、蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、糖精、和凤梨糖浆(pineapple syrup)等。
当谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐用于药物联合应用中时，药物可以以单个制剂(混合物)或制剂联合形式使用或施用，只要按配方制成含有各自的这些成分。当使用制剂联合形式时，可以同时地或以不同时间分别地施用。
当施用制剂联合时，例如，各自按照先前所述分别按配方制备(a)谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和(b)乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐。将这些制成药盒。使用这种药盒，可以通过相同的或不同的给药途径同时地或在不同时间给同一受治疗者施用每种成分。
药盒包含至少两种或多种容器(例如小瓶、和袋子等)和内容物。容器的材料和形状等不受限制，只要在贮存期间外部温度和光线不使内容物成分变质，并且化学成分不从容器中漏出来(elution)等。药盒可以通过采用相同的或不同的途径施用其内容物的第一种成分和第二种成分。
当组合物以药物给人施用时，其剂量和给药频率将取决于给药形式、年龄、体重、和症状等。然而，一般而言，对于谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，一天一次至一天几次，剂量为1-10000mg，优选为10-2000mg和更优选为50-500mg。用药期间不受限制，然而，正常地为一天至一年，优选为一周至三个月。
按照与上述口服药物相同的方法，制备食品或饮料添加剂。根据需要，食品或饮料添加剂通常与其它食品或饮料添加剂混合或溶解。例如将它们制备成粉剂、颗粒、小丸、片剂、和多种液体剂。
所述食品或饮料为其中加入谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的食品或饮料。
除那些通过加入谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐生产的食品或饮料外，可以通过生产食品或饮料的一般方法生产所述食品或饮料。
所述食品或饮料采用下述方法制备制粒法例如流化床制粒、搅拌制粒、挤出制粒、滚动制粒、气流制粒、压模制粒、裂化制粒(crackinggranulation)、雾化制粒和喷射造粒(prilling)；包衣法例如锅式包衣、流化床包衣和干式包衣法；膨胀法例如膨化干燥法(puff dry)、过量蒸汽法(excess steam method)、泡沫垫干燥法(foam mat method)和微波加热法；和用挤出制粒机和压出机等的挤出法。
所述食品或饮料可以是果汁；软饮料；茶；发酵乳酸饮料；发酵乳；冷甜点；黄油；奶酪；酸奶酪；乳制品例如加工奶和脱脂奶；肉制品例如火腿、香肠和汉堡包；鱼酱制品例如蒸鱼酱、鱼香肠和油炸鱼丸；蛋制品例如煎蛋和蛋豆腐；甜品(sweets)例如饼干、果冻、口香糖、糖果、橡皮糖、小球形硬糖、润喉糖(throat drops)、和点心；面包；面条；泡菜；熏制食品；干制食品；酱腌制食品(soy sauce preservedfoods)；盐腌食品；汤；和调味品等。优选口香糖、糖果、橡皮糖、小球形硬糖、和润喉糖等，因为它们在口内滞留时间长。
另外，所述食品或饮料可以是粉末食品、片状食品、罐头食品(jarred food)、罐装食品(canned food)、甑煮食品、胶囊食品、片剂食品、液体食品、或饮料等。
可以将正常用于食品或饮料中的食品或饮料添加剂加入到食品或饮料、或食品或饮料添加剂中。食品或饮料添加剂的实例包括甜味剂、着色剂、防腐剂、增稠稳定剂(thickness stabilizer)、抗氧化剂、成色剂、漂白剂、抗真菌剂、口香糖基质、苦味矫味剂、酶、增白剂、酸化剂、调味品、乳化剂、强化剂(strengthening agents)、成品剂(production agent)、矫味剂(fravoring)、和香料提取物等。
所述食品或饮料作为保健食品可用于预防或治疗口腔炎或作为功能性食物产品等。
向食品或饮料中加入谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的量或加入食品添加剂的量取决于食品或饮料的类型和由摄入食品或饮料而预期出现的功效。然而，一般而言，加入谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，以使其含量按重量计为0.1-90％，优选按重量计为0.3-70％，和更优选按重量计为1-50％。
摄入食品或饮料的量取决于摄入的形式、和人的年龄和体重等。然而，一般而言，对于成年人，谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的量为每天1-10000mg，优选为10-2000mg和更优选为50-500mg。这可以一天一次或分为一天几次。摄入期间不受限制，然而，一般而言，其为一天至一年，优选为一周至三个月。
具体实施例方式
谷胱甘肽和/或乳清酸或其药学上可接受的盐治疗口腔炎的效果显示在以下试验实施例中。
试验实施例1.谷胱甘肽在治疗猫口腔炎中的效果猫(15岁，体重1.9kg)患有AIDS并具有严重的慢性口腔炎病症，尽管用干扰素给药治疗近10年，但没有观察到好转。以每天30mg/kg混合在饲料中给予还原型谷胱甘肽两周后，观察到咽喉糜烂和牙龈炎症有显著的好转。食欲也获得好转。
试验实施例2.乳清酸在治疗狗口腔炎中的效果贵宾犬(14岁，体重3.0kg)患有大概是由坚硬的牙齿牙石引起的不严重的口腔炎，并患有牙龈炎症。以每天100mg/kg混合在饲料中给予两周的乳清酸锌和游离乳清酸的等量混合组合物。结果口腔炎和牙龈炎症出现显著的好转。
试验实施例3.谷胱甘肽和乳清酸的混合组合物在治疗猫口腔炎中的效果七只猫患有由细菌、损伤、和坚硬的牙齿牙石等引起的口腔炎，在其饲料中每天给予50mg/kg的组合物，组合物为还原型谷胱甘肽、乳清酸锌、游离的乳清酸以1∶0.5∶1比例的混合物。
给药开始后，兽医每周评价口腔炎症状。如果症状在开始给药两周内好转，就评价为“有效”。如果症状在开始给药两周后好转，就评价为“显效”。如果没有观察到好转，就评价为“无效”。如果症状恶化，就评价为“恶化”。
结果为4例“有效”、1例“显效”、2例“无效”、0例“恶化”。有效率为71.4％(5/7动物)。
实施本发明的最佳方式以下描述本发明的实施例。
实施例1.包含还原型谷胱甘肽的片剂的制备使用下述的处方用标准方法制得片剂。
还原型谷胱甘肽50mg乳糖 90mg玉米淀粉 30mg合成的硅酸铝 12mg羧甲基纤维素钙15mg硬脂酸镁 3mg实施例2.包含还原型谷胱甘肽的口香糖的制备使用下述的处方用标准方法制得口香糖。
还原型谷胱甘肽1.5g口香糖基质25g糖63g黍类糖浆(Millet syrup)10g矫味剂1g实施例3.包含乳清酸锌的橡皮糖的制备使用下述的处方用标准方法制得橡皮糖。
乳清酸锌 1.5g砂糖 30g黍类糖浆 25g明胶 10g柠檬酸0.5g
酒石酸0.3g矫味剂1g水31.7g实施例4.包含还原型谷胱甘肽和乳清酸锌(1)的小球形硬糖的制备使用如下所述的糖果基质材料和药物混合物制得小球形硬糖。
糖果基质材料麦芽糖醇(谷类介质)35kg43波美度的玉米糖浆21kg药物混合物聚乙二醇(分子量6,000) 2.75kg还原型谷胱甘肽5kg乳清酸锌 2.5kg柠檬酸60kg野樱人工矫味剂60g按如下所述进行糖果基质材料的制备。
将麦芽糖醇溶于5.5升水中。加入含葡萄糖的玉米糖浆，并混合。此时，根据需要加入着色剂以获得想要的颜色。至于着色剂，使用那些可充分溶解的着色剂。
将上述混合物置于加热至125℃的蒸汽套锅内。从那里，通过泵将该混合物放入贮存容器中，并将其提供至连续蒸煮器内。经通过蒸煮器螺旋管，糖浆达到125-150℃。然后，通过蒸汽真空排出器(steamvacuum ejector)将其提供至接收锅内，在28-29英寸(inches)的真空中维持大约6-7分钟。此时，除去水直到含水量减少至大约1％或更少，形成适宜融熔的糖果基质材料。将融熔的糖果基质材料慢慢地冷却，制得糖果基质材料。
接着，将还原型谷胱甘肽、乳清酸锌、柠檬酸、和人工矫味剂(粉)加至聚乙二醇中以制备药物混合物。将该混合物加热至约90℃以变成液体。将形成的热液体混合物快速加到融熔的糖果基质材料中(其中温度已降低至约100℃或降低至稍微低于100℃的温度)。接着，在充分地捏和全部团块后，将其转移到旋压机中。通过挤入锭剂成形模具(lozenge shaped die)，制得含还原型谷胱甘肽和乳清酸锌的小球形硬糖。
实施例5.包含还原型谷胱甘肽和乳清酸锌(2)的小球形硬糖的制备将实施例4中得到的加有药物混合物的融熔糖果团块倾倒在冷却板上。在冷却板上凝固成半固态团块后，将其模制成预期的形状，以用于还原型谷胱甘肽和乳清酸锌的单位摄入量的摄入。就这样，制得含还原型谷胱甘肽和乳清酸锌的小球形硬糖。
工业实用性根据本发明，提供了预防或治疗口腔炎有效的组合物，其包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或药学上可接受的盐。
权利要求
1.用于预防或治疗口腔炎的组合物，包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐；和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述的谷胱甘肽为还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
4.根据权利要求1的组合物，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述的组合物为药物、食品或饮料、或食品或饮料添加剂。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述的组合物为咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖、或小球形硬糖。
7.用于预防或治疗口腔炎的方法，包括施用包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述的谷胱甘肽为还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽。
9.根据权利要求7的方法，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
10.根据权利要求7的方法，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
11.根据权利要求7的方法，其中所述的组合物以药物、食品或饮料、或者以食品或饮料添加剂施用。
12.根据权利要求7的方法，其中所述的组合物以咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖、或小球形硬糖施用。
13.预防或治疗口腔炎的方法，包括施用包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
14.根据权利要求13的方法，其中所述的谷胱甘肽为具有γ-L-Glu-L-Cys-Gly结构的还原型谷胱甘肽。
15.根据权利要求13的方法，其中所述的谷胱甘肽为氧化型谷胱甘肽，其为两个分子的还原型谷胱甘肽通过SS键键连的谷胱甘肽二肽。
16.根据权利要求13的方法，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
17.根据权利要求13的方法，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
18.根据权利要求13的方法，其中所述的组合物以药物、食品或饮料、或者以食品或饮料添加剂施用。
19.根据权利要求13的方法，其中所述的组合物以咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖、或小球形硬糖施用。
20.包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物用于制备药物、食品或饮料、或者是食品或饮料添加剂的用途。
全文摘要
本发明提供了有效预防或治疗口腔炎的组合物和方法。提供的组合物包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或药学上可接受的盐。
文档编号A61K38/06GK101027078SQ200580032592
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月2日 优先权日2004年9月3日
发明者古川令, 岛田健次郎, D·琼斯, T·齐格勒 申请人:协和发酵工业株式会社, 埃默里大学
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗口腔炎的组合物和方法。
背景技术：
口腔炎(Stomatitis)为出现在口腔粘膜(例如为舌、牙龈、唇、颊内等)的炎性疾病的一般性术语。
据认为，口腔炎是起因于口内存在的病毒或细菌感染口腔内被牙咬、热食物、和粘膜脱水等损伤所损害的区域的粘膜。另外，关于以放射治疗或化学治疗副作用而出现的口腔炎，是由于活性氧的作用而损伤其粘膜细胞，发生粘膜炎。此外，口腔内防御机制遭到破坏，从而在口内出现病毒和细菌的续发性感染。
放射治疗或化学治疗所引起的口腔炎是特别严重的，当发生并发症(例如脓毒症)时，死亡率达到40-60％(The Lancet，351，1501-1505(1998))。另外，不像其它原因引起的口腔炎，患者因为疼痛不能进食，并且从生活质量(QOL)和医疗费用上考虑，这是一个非常重要的问题。
至于口腔炎的治疗，类固醇药物的乳剂和贴剂是公知的，但是其效果的个体差异非常大。在保健食品相关性产品中，据说以维生素B类为中心的维生素、锌、蜂胶、双歧乳酸杆菌(Lactobacillusbifidus)、和绿汁(green juice)等对于治疗口腔炎有些效果，但是它们不一定产生满意的结果。
关于放射治疗和化学治疗所引起的严重口腔炎的治疗，已经考虑到GM-CSF[European JoUrnal of Cancer，37(16)，1971-1975(2001)]和盐酸锌肌肽[Nippon acta radiologica62(4)，144-150(2002)]等，但是这些还没有被批准为治疗药物。
发明内容
本发明的目的是提供有效预防或治疗口腔炎的组合物和方法。
本发明涉及下列的(1)-(20)。
(1)用于预防或治疗口腔炎的组合物，包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐；和/或乳清酸(oroticacid)或其衍生物或其药学上可接受的盐。
(2)根据(1)的组合物，其中所述的谷胱甘肽为还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽。
(3)根据(1)的组合物，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
(4)根据(1)的组合物，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
(5)根据(1)的组合物，其中所述的组合物为药物、食品或饮料、或者为食品或饮料添加剂。
(6)根据(1)的组合物，其中所述的组合物为咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖(gummy candy)、或小球形硬糖(drop)。
(7)用于预防或治疗口腔炎的方法，包括施用包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
(8)根据(7)的方法，其中所述的谷胱甘肽为还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽。
(9)根据(7)的方法，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
(10)根据(7)的方法，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
(11)根据(7)的方法，其中所述的组合物以药物、食品或饮料、或者以食品或饮料添加剂施用。
(12)根据(7)的方法，其中所述的组合物以咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖、或小球形硬糖施用。
(13)预防或治疗口腔炎的方法，其包括施用包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
(14)根据(13)的方法，其中所述的谷胱甘肽为具有γ-L-Glu-L-Cys-Gly结构的还原型谷胱甘肽。
(15)根据(13)的方法，其中所述的谷胱甘肽为氧化型谷胱甘肽，其为两个分子的还原型谷胱甘肽通过SS键键连的谷胱甘肽二肽。
(16)根据(13)的方法，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
(17)根据(13)的方法，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
(18)根据(13)的方法，其中所述的组合物以药物、食品或饮料、或者以食品或饮料添加剂施用。
(19)根据(13)的方法，其中所述的组合物以咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖、或小球形硬糖施用。
(20)包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物用于制备药物、食品或饮料、或者是食品或饮料添加剂的用途。
在本发明的实施方案中，谷胱甘肽包括还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽。
还原型谷胱甘肽为具有γ-L-Glu-L-Cys-Gly结构的三肽。氧化型谷胱甘肽为谷胱甘肽二肽，其中两个分子的还原型谷胱甘肽通过SS键键连。
本发明实施方案中使用的还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽可通过任何方法获得。例如，生产还原型谷胱甘肽的方法包括从微生物(例如酵母等)中提取的方法(Methods in Enzymology，3，603(1957))、化学合成法[Bull.Chem.Soc.Jpn.53，2529(1980)]、和酶学方法(日本公开的未审申请No.74595/1986)等。至于生产氧化型谷胱甘肽，在[Acta Biochem.Pol.，17，175(1970)]中描述了一种方法。
关于生产还原型谷胱甘肽的方法，举例性说明化学合成法和酵母提取法。
1.还原型谷胱甘肽的化学合成法通过描述于[Bull.Chem.Soc.Jpn.532592(1980)]中的方法，化学合成还原型谷胱甘肽。
将N-甲酰基-L-2-氨基-4-氰基丁酸乙酯与L-半胱氨酰基甘氨酸乙酯缩合以获得(4R)-2-[(3S)-3-乙氧羰基-3-(甲酰氨基)丙基]-4-(乙氧羰基甲基氨基甲酰基)-2-噻唑啉。接着，在约-15℃下在丙酮水溶液中进行皂化，然后用稀硫酸(pH 4)处理，以获得甲酰基谷胱甘肽。接着，通过用0.5mmol/l硫酸水解，除去甲酰基基团，得到游离的谷胱甘肽。根据需要进一步地纯化。在进一步纯化中，通过将游离谷胱甘肽转换成其硫醇铜盐(copper thiolate)并用硫化氢处理，得到纯净的谷胱甘肽。
2.从酵母中提取还原型谷胱甘肽的方法通过描述于[Methods in Enzymology，3，603(1957)]中的方法，从酵母中提取还原型谷胱甘肽。
向酵母提取液中加入等重量的10％三氯醋酸(TCA)。将离心法获得的剩余物进一步用初始体积一半的TCA萃取两次。合并提取物，以提取产物的四分之一的体积加入氯化镉溶液。加入氢氧化钠(10mol/l)以使溶液pH为5。然后，用碳酸氢盐调节pH至6.5。将沉淀的镉复合物在0℃保持1小时，然后用冰冷的蒸馏水洗涤两次。将该沉淀物溶解在最低量的2mol/l硫酸中。对于每10mg预计产量的谷胱甘肽，加入3mL的0.5mol/l硫酸。根据需要过滤该溶液，以等分试样单位测定谷胱甘肽的量。将该溶液加热至40℃，并按每10mg的谷胱甘肽滴加含2.5mg氧化铜的氧化铜悬浮液，同时轻轻地摇动。让生成的沉淀物在0℃保持几小时，然后离心分离，用0.5mol/l硫酸洗涤两次，用蒸馏水洗涤三次，用甲醇洗涤两次。为了分离出游离的谷胱甘肽，将谷胱甘肽铜复合物在水悬浮液中用氢分解。除去亚硫酸铜后，将溶液冻干干燥。
本发明的组合物可以是包含单独的还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽的组合物，或可以是同时包含还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的组合物。
另外，包含在本发明实施方案的组合物中的还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽可以以还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的药学上可接受的盐存在于组合物中。还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的药学上可接受的盐(以水溶性的、油溶性的、或可分散的产物形式)的实例包括标准的由无机酸、有机酸、或碱形成的无毒盐，或季铵盐，等等。
由无机酸或有机酸形成的盐包括例如醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
由碱形成的盐的实例包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱形成的盐(例如二环己基胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺盐)、和与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐。
另外，季铵盐的实例包括低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯(dialkylsulfate)，例如硫酸二甲酯(dimethyl sulfate)、硫酸二乙酯(diethylsulfate)和硫酸二丁酯(dibutyl sulfate)、硫酸二戊酯(diamylsulfate)；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；和由如芳烷基卤化物(例如苄基溴化物和苯乙基溴化物)这样的试剂所季铵化的盐。其它药学上可接受的盐包括硫酸盐乙醇化物(sulfate salt ethanolate)、硫酸盐等。
另外，在本发明的实施方案中，可以用体内代谢形成还原型谷胱甘肽的物质(例如N-乙酰半胱氨酸等)来代替谷胱甘肽。
在本发明的实施方案中，乳清酸代表尿嘧啶-4-羧酸。所使用的乳清酸、或其衍生物、或其药学上可接受的盐可以由微生物衍生得到、由化学合成获得、或为商用产品。
由微生物衍生得到的乳清酸包括，例如，通过美国专利号第5,013,656中所述的方法得到的乳清酸。
乳清酸衍生物包括4-酯取代物，其中具有1-6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基和己基)与4-位羧酸形成酯键；和这样的衍生物，其中1、2、3、6位上的一个以上的氢被具有1-6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基和己基)所取代或被具有1-6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基和己基)的烷氧基所取代。
乳清酸的药学上可接受的盐或其衍生物包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)；碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)；重金属盐(例如锌盐)；铵盐(例如铵和四甲基铵)；和有机胺加成盐(例如吗啉和哌啶)。
在本发明的实施方案中，口腔炎包括那些由机械性损伤、口腔卫生不良、较低的整体健康状况、和癌症治疗等引起的口腔炎。
机械性损伤出现在补牙不适当时、牙齿排列不齐导致牙齿伤及粘膜时、由于吃热食物烫伤时、以及口腔内粘膜脱水时，等等。
口腔卫生不良可出现在因为水和食物摄入不充足引起唾液分泌不充足时；不能清洁口(例如刷牙和嗽口)时。
较低的整体健康状况可出现在由于疾病或劳累而虚弱时，由于贫血或维生素B2等维生素缺乏的营养状况不良时，以大剂量使用抗生素和类固醇时，患有疾病(例如白血病或再生障碍性贫血)时，等等。
癌症治疗包括放射治疗、和化学治疗等。
本发明实施方案的组合物可用作药物、食品或饮料、或者是食品或饮料添加剂。
当所述组合物用作药物时，优选地用作口服药物、口腔清洗或嗽口剂、和口腔软膏。
在口服药物中，根据需要将谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐与载体混合，然后根据药物制剂领域众所周知的技术制备该口服药物。
制备口服药物时，可以使用添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、抗菌剂等。
口服药物形式的实例包括片剂，例如咀嚼片、舌下片、缓释片，粉剂，颗粒，乳剂，糖浆剂，胶囊。然而优选咀嚼片和舌下片，因为它们在口内滞留时间长。
例如，当口服药物形式为片剂、粉剂、或颗粒等时，这些形式可通过加入赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、和增塑剂来按配方制备。赋形剂的实例包括糖例如乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；马铃薯、小麦、和玉米等的淀粉；无机物例如碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠和氯化钠；和植物粉末例如甘草粉和龙胆根粉。崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠(carmelose sodium)、羧甲基纤维素钙(carmelose calcium)、碳酸钙、碳酸氢钠、和海藻酸钠等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、和硅油等。粘合剂的实例包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素(carmelose)、明胶、和淀粉溶液等。表面活性剂的实例包括脂肪酸酯等。增塑剂的实例包括甘油等。
当口服药物形式为液体制剂例如乳剂或糖浆时，可通过加入下列物质来按配方制备水；糖例如蔗糖、山梨醇和果糖；二元醇例如聚乙二醇和丙二醇；油例如芝麻油、橄榄油和豆油；防腐剂例如对羟基苯甲酸酯；和矫味剂例如草莓口味和薄荷。在上述的液体制剂中，谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐各自可为任何浓度。优选地，浓度为10-200mmol/l，更优选地，浓度为10-50mmol/l。另外，液体制剂的pH可以为任何pH，只要该谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐稳定。优选地，pH为4.0-6.0。
当口服药物形式为胶囊时，可将其装入硬胶囊。或者，可将药物装入和成型于胶囊基质材料中，并制成软胶囊。胶囊基质材料的实例为明胶。为了使软胶囊具有可塑性，加入甘油或山梨醇。另外，也可加入颜料、避光剂氧化钛、硫酸钡、沉淀碳酸钙、和防腐剂对羟基苯甲酸酯等。
通过向谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐中加入药物制剂领域中众所周知的抗菌剂、表面活性剂、助表面活性剂(co-surfactants)、油、水和其它添加剂、和甜味剂/矫味剂和气味强化剂，可按配方制备口腔清洗剂或嗽口剂。
包含在口腔清洗剂或嗽口剂中的谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐各自可为任何浓度。优选地，浓度为10-200mmol/l，和更优选地，浓度为10-50mmol/l。另外，液体制剂的pH可以为任何pH，只要该谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐稳定。优选地，pH为4.0-6.0。
将谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐与所选的添加剂结合，可按配方制备口腔软膏。添加剂的实例包括注射用蒸馏水、纯水、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、乳糖、山梨醇、甘露醇、白糖、玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖醇(lactitol)、纤维素衍生物、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、聚山梨酯80、滑石粉、硬脂酸镁、水、乙醇、白凡士林、甘油、脂肪、脂肪油、二元醇、高级醇(例如硬脂醇)、塑性基质(plastibase，液体石蜡和聚乙烯的复合软膏基质)、石蜡、蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、糖精、和凤梨糖浆(pineapple syrup)等。
当谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐用于药物联合应用中时，药物可以以单个制剂(混合物)或制剂联合形式使用或施用，只要按配方制成含有各自的这些成分。当使用制剂联合形式时，可以同时地或以不同时间分别地施用。
当施用制剂联合时，例如，各自按照先前所述分别按配方制备(a)谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和(b)乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐。将这些制成药盒。使用这种药盒，可以通过相同的或不同的给药途径同时地或在不同时间给同一受治疗者施用每种成分。
药盒包含至少两种或多种容器(例如小瓶、和袋子等)和内容物。容器的材料和形状等不受限制，只要在贮存期间外部温度和光线不使内容物成分变质，并且化学成分不从容器中漏出来(elution)等。药盒可以通过采用相同的或不同的途径施用其内容物的第一种成分和第二种成分。
当组合物以药物给人施用时，其剂量和给药频率将取决于给药形式、年龄、体重、和症状等。然而，一般而言，对于谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，一天一次至一天几次，剂量为1-10000mg，优选为10-2000mg和更优选为50-500mg。用药期间不受限制，然而，正常地为一天至一年，优选为一周至三个月。
按照与上述口服药物相同的方法，制备食品或饮料添加剂。根据需要，食品或饮料添加剂通常与其它食品或饮料添加剂混合或溶解。例如将它们制备成粉剂、颗粒、小丸、片剂、和多种液体剂。
所述食品或饮料为其中加入谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的食品或饮料。
除那些通过加入谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐生产的食品或饮料外，可以通过生产食品或饮料的一般方法生产所述食品或饮料。
所述食品或饮料采用下述方法制备制粒法例如流化床制粒、搅拌制粒、挤出制粒、滚动制粒、气流制粒、压模制粒、裂化制粒(crackinggranulation)、雾化制粒和喷射造粒(prilling)；包衣法例如锅式包衣、流化床包衣和干式包衣法；膨胀法例如膨化干燥法(puff dry)、过量蒸汽法(excess steam method)、泡沫垫干燥法(foam mat method)和微波加热法；和用挤出制粒机和压出机等的挤出法。
所述食品或饮料可以是果汁；软饮料；茶；发酵乳酸饮料；发酵乳；冷甜点；黄油；奶酪；酸奶酪；乳制品例如加工奶和脱脂奶；肉制品例如火腿、香肠和汉堡包；鱼酱制品例如蒸鱼酱、鱼香肠和油炸鱼丸；蛋制品例如煎蛋和蛋豆腐；甜品(sweets)例如饼干、果冻、口香糖、糖果、橡皮糖、小球形硬糖、润喉糖(throat drops)、和点心；面包；面条；泡菜；熏制食品；干制食品；酱腌制食品(soy sauce preservedfoods)；盐腌食品；汤；和调味品等。优选口香糖、糖果、橡皮糖、小球形硬糖、和润喉糖等，因为它们在口内滞留时间长。
另外，所述食品或饮料可以是粉末食品、片状食品、罐头食品(jarred food)、罐装食品(canned food)、甑煮食品、胶囊食品、片剂食品、液体食品、或饮料等。
可以将正常用于食品或饮料中的食品或饮料添加剂加入到食品或饮料、或食品或饮料添加剂中。食品或饮料添加剂的实例包括甜味剂、着色剂、防腐剂、增稠稳定剂(thickness stabilizer)、抗氧化剂、成色剂、漂白剂、抗真菌剂、口香糖基质、苦味矫味剂、酶、增白剂、酸化剂、调味品、乳化剂、强化剂(strengthening agents)、成品剂(production agent)、矫味剂(fravoring)、和香料提取物等。
所述食品或饮料作为保健食品可用于预防或治疗口腔炎或作为功能性食物产品等。
向食品或饮料中加入谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的量或加入食品添加剂的量取决于食品或饮料的类型和由摄入食品或饮料而预期出现的功效。然而，一般而言，加入谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，以使其含量按重量计为0.1-90％，优选按重量计为0.3-70％，和更优选按重量计为1-50％。
摄入食品或饮料的量取决于摄入的形式、和人的年龄和体重等。然而，一般而言，对于成年人，谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的量为每天1-10000mg，优选为10-2000mg和更优选为50-500mg。这可以一天一次或分为一天几次。摄入期间不受限制，然而，一般而言，其为一天至一年，优选为一周至三个月。
具体实施例方式
谷胱甘肽和/或乳清酸或其药学上可接受的盐治疗口腔炎的效果显示在以下试验实施例中。
试验实施例1.谷胱甘肽在治疗猫口腔炎中的效果猫(15岁，体重1.9kg)患有AIDS并具有严重的慢性口腔炎病症，尽管用干扰素给药治疗近10年，但没有观察到好转。以每天30mg/kg混合在饲料中给予还原型谷胱甘肽两周后，观察到咽喉糜烂和牙龈炎症有显著的好转。食欲也获得好转。
试验实施例2.乳清酸在治疗狗口腔炎中的效果贵宾犬(14岁，体重3.0kg)患有大概是由坚硬的牙齿牙石引起的不严重的口腔炎，并患有牙龈炎症。以每天100mg/kg混合在饲料中给予两周的乳清酸锌和游离乳清酸的等量混合组合物。结果口腔炎和牙龈炎症出现显著的好转。
试验实施例3.谷胱甘肽和乳清酸的混合组合物在治疗猫口腔炎中的效果七只猫患有由细菌、损伤、和坚硬的牙齿牙石等引起的口腔炎，在其饲料中每天给予50mg/kg的组合物，组合物为还原型谷胱甘肽、乳清酸锌、游离的乳清酸以1∶0.5∶1比例的混合物。
给药开始后，兽医每周评价口腔炎症状。如果症状在开始给药两周内好转，就评价为“有效”。如果症状在开始给药两周后好转，就评价为“显效”。如果没有观察到好转，就评价为“无效”。如果症状恶化，就评价为“恶化”。
结果为4例“有效”、1例“显效”、2例“无效”、0例“恶化”。有效率为71.4％(5/7动物)。
实施本发明的最佳方式以下描述本发明的实施例。
实施例1.包含还原型谷胱甘肽的片剂的制备使用下述的处方用标准方法制得片剂。
还原型谷胱甘肽50mg乳糖 90mg玉米淀粉 30mg合成的硅酸铝 12mg羧甲基纤维素钙15mg硬脂酸镁 3mg实施例2.包含还原型谷胱甘肽的口香糖的制备使用下述的处方用标准方法制得口香糖。
还原型谷胱甘肽1.5g口香糖基质25g糖63g黍类糖浆(Millet syrup)10g矫味剂1g实施例3.包含乳清酸锌的橡皮糖的制备使用下述的处方用标准方法制得橡皮糖。
乳清酸锌 1.5g砂糖 30g黍类糖浆 25g明胶 10g柠檬酸0.5g
酒石酸0.3g矫味剂1g水31.7g实施例4.包含还原型谷胱甘肽和乳清酸锌(1)的小球形硬糖的制备使用如下所述的糖果基质材料和药物混合物制得小球形硬糖。
糖果基质材料麦芽糖醇(谷类介质)35kg43波美度的玉米糖浆21kg药物混合物聚乙二醇(分子量6,000) 2.75kg还原型谷胱甘肽5kg乳清酸锌 2.5kg柠檬酸60kg野樱人工矫味剂60g按如下所述进行糖果基质材料的制备。
将麦芽糖醇溶于5.5升水中。加入含葡萄糖的玉米糖浆，并混合。此时，根据需要加入着色剂以获得想要的颜色。至于着色剂，使用那些可充分溶解的着色剂。
将上述混合物置于加热至125℃的蒸汽套锅内。从那里，通过泵将该混合物放入贮存容器中，并将其提供至连续蒸煮器内。经通过蒸煮器螺旋管，糖浆达到125-150℃。然后，通过蒸汽真空排出器(steamvacuum ejector)将其提供至接收锅内，在28-29英寸(inches)的真空中维持大约6-7分钟。此时，除去水直到含水量减少至大约1％或更少，形成适宜融熔的糖果基质材料。将融熔的糖果基质材料慢慢地冷却，制得糖果基质材料。
接着，将还原型谷胱甘肽、乳清酸锌、柠檬酸、和人工矫味剂(粉)加至聚乙二醇中以制备药物混合物。将该混合物加热至约90℃以变成液体。将形成的热液体混合物快速加到融熔的糖果基质材料中(其中温度已降低至约100℃或降低至稍微低于100℃的温度)。接着，在充分地捏和全部团块后，将其转移到旋压机中。通过挤入锭剂成形模具(lozenge shaped die)，制得含还原型谷胱甘肽和乳清酸锌的小球形硬糖。
实施例5.包含还原型谷胱甘肽和乳清酸锌(2)的小球形硬糖的制备将实施例4中得到的加有药物混合物的融熔糖果团块倾倒在冷却板上。在冷却板上凝固成半固态团块后，将其模制成预期的形状，以用于还原型谷胱甘肽和乳清酸锌的单位摄入量的摄入。就这样，制得含还原型谷胱甘肽和乳清酸锌的小球形硬糖。
工业实用性根据本发明，提供了预防或治疗口腔炎有效的组合物，其包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或药学上可接受的盐。
权利要求
1.用于预防或治疗口腔炎的组合物，包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐；和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述的谷胱甘肽为还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
4.根据权利要求1的组合物，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述的组合物为药物、食品或饮料、或食品或饮料添加剂。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述的组合物为咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖、或小球形硬糖。
7.用于预防或治疗口腔炎的方法，包括施用包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述的谷胱甘肽为还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽。
9.根据权利要求7的方法，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
10.根据权利要求7的方法，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
11.根据权利要求7的方法，其中所述的组合物以药物、食品或饮料、或者以食品或饮料添加剂施用。
12.根据权利要求7的方法，其中所述的组合物以咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖、或小球形硬糖施用。
13.预防或治疗口腔炎的方法，包括施用包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
14.根据权利要求13的方法，其中所述的谷胱甘肽为具有γ-L-Glu-L-Cys-Gly结构的还原型谷胱甘肽。
15.根据权利要求13的方法，其中所述的谷胱甘肽为氧化型谷胱甘肽，其为两个分子的还原型谷胱甘肽通过SS键键连的谷胱甘肽二肽。
16.根据权利要求13的方法，其中所述的乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐为游离乳清酸或乳清酸锌。
17.根据权利要求13的方法，其中口腔炎由放射治疗或化学治疗引起。
18.根据权利要求13的方法，其中所述的组合物以药物、食品或饮料、或者以食品或饮料添加剂施用。
19.根据权利要求13的方法，其中所述的组合物以咀嚼片、舌下片、口香糖、橡皮糖、或小球形硬糖施用。
20.包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐、和/或乳清酸或其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物用于制备药物、食品或饮料、或者是食品或饮料添加剂的用途。
全文摘要
本发明提供了有效预防或治疗口腔炎的组合物和方法。提供的组合物包含谷胱甘肽或其药学上可接受的盐和/或乳清酸或其衍生物或药学上可接受的盐。
文档编号A61K38/06GK101027078SQ200580032592
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月2日 优先权日2004年9月3日
发明者古川令, 岛田健次郎, D·琼斯, T·齐格勒 申请人:协和发酵工业株式会社, 埃默里大学
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