作为类固醇激素核受体调节剂的化合物和组合物的制作方法

专利名称：：作为类固醇激素核受体调节剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
：本发明提供了化合物、包含该化合物的药物组合物以及采用该化合物来治疗或预防与类固醇激素核受体活化有关的疾病或紊乱的方法。背景类固醇激素受体表示核激素受体超家族的一个亚组。因此根据与天然状态的受体结合的关联配体进行命名，类固醇激素核受体包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)。MR在上皮组织、心脏、肾脏、脑、血管组织和骨中有表达。醛固酮是MR的内源性配体，主要在肾上腺、心脏、脑和血管中合成。一些有害作用归因于醛固酮，例如钠/水滞留、肾纤维化、脉管炎症、脉管纤维化、内皮功能障碍、冠状动脉炎症、冠状动脉血流降低、室性心律失常、心肌纤维化、心室肥大和对心血管系统、主要是心脏、脉管系统和肾脏的直接损害。醛固酮对所有靶器官的作用是通过MR受体的激活产生的。GR几乎在所有组织和器官系统中有表达，对中枢神经系统功能的完整性以及维持心血管、代谢和免疫的内稳态而言是至关重要的。本发明的新化合物调节类固醇激素核受体的活性，因此预期可用于治疗其中类固醇核激素受体活性异常对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病。发明简述一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物；以及这些化合物的可药用盐和溶剂化物(如水合物)，R4其中n选自0、l和2;Z选自O和S;Y选自O、S和NRs;其中Rs选自氢、d-6烷基和卤代-Cw烷基；L选自价键、CL6亚烷基、<:2_6亚烯基和<:2.6亚炔基；其中任意亚烷基可成环，并且L的亚烷基或亚烯基任选有亚甲基被C(O)、O、S(0)o-2和NR9替换；其中R9选自氢和C^烷基、卤代-d-6烷基、<:6.10芳基、<:5_10杂芳基、<:3.12环烷基和<:3.8杂环烷基；并且其中L的任意亚烷基或亚烯基任选^皮1至3个基团取代，所述基团独立地选自《(0)0119和<:1_6烷基；Ri和R2独立地选自氢、卣素和C^烷基；R3选自氢、CL6烷基、-(:(0)议15和-8(0)0.21115;其中RM选自氢、Cw烷基、氰基、硝基和卤代-Cw烷基、<:6.10芳基和(^10杂芳基；其中R9的任意芳基或杂芳基任选被1至3个卤代基团取代；R4选自氢、卤素、M、Rfi、C"烷基、d-6烷硫基、卤代-d-6烷基、囟代-C^6烷氧基和卣代-d-6烷硫基；Rs和R7独立地选自氢、卤素、d-6烷基、d-6烷氧基、d-6烷硫基、卤代-Ch6烷基、卣代-Cw烷氧基和卣代-d-6烷硫基；R6选自C"5芳基、<:5.12杂芳基、(:3_12环烷基和<:3.8杂环烷基；其中R6的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、Cw烷基、氰基-d-6烷基、羟基-C"烷基、C^烷氧基、Cw烷硫基、卤代-C^烷基、卤代-CL6烷氧基、2，2，2國三氟-1-羟基-乙基、-XNR10R10、-XC(O)NR10R10、-XNR10C(O)R10、-XNRioC(O)OXRu、-XOR10、-XOC(O)R10、-XC(O)R10、-XC(O)OR10、-XS(0)o.2NRk)I^。和-NRk)Rh和Rh;其中X各自独立地选自价键、d-6亚烷基、<:2_6亚烯基和<:2.6亚炔基；Rw各自独立地选自氢和d-6烷基；且Rn选自Cwo芳基、C6-K)芳基-d-4烷氧基、Cs-m杂芳基、Cm环烷基和C3-s杂环烷基；其中Ru的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卣素、氰基、羟基、-NR10R10、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)0.2R10、-NR,苄基、Q-6烷氧基、<^.6烷基和卤代-C^烷基；其中Rk)如上所述；条件是，如果n等于0，则R6不表示式II基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A和B独立地选自O、S、C和NRw;其中Rio如上所述。在第二方面，本发明提供了药物组合物，含有与一种或多种适宜的赋形剂混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物；或它们的可药用盐。在第三方面，本发明提供了治疗动物的其中类固醇核激素受体活性的调节可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或它们的可药用盐。在第四方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗动物的其中类固醇核激素受体活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病。在第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物及它们的可药用盐的方法。发明详述定义"烷基"作为基团及作为其它基团(例如卤代-烷基和烷氧基)的结构要素，可以是直链或支链的。C^烷氧基包括曱氧基、乙氧基等。卤代-烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基"表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环系。例如，芳基可以是苯基、萘基、10，11-二氢-5H-二苯并a，d环庚烯等。"亚芳基"表示从芳基衍生的二价基团。"杂芳基"如芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。例如，杂芳基包括吡咬基、吲味基、吲唑基、喹喔啉基、会啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，2，5F恶二唑、3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶溱、2，3-二氢-苯并[1，4二氧杂环己烯、苯并呋喃、苯并1，3二氧杂环戊烯、苯并bl噻吩、苯并1，3I二氧杂环戊烯、1H-吲喳基、9H-瘗叱、6，11-二氢-二苯并b，e氧杂萆、8H-茚并[l，2-d噻唑、5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑、4，5-二氢-2-氧杂-6^克杂-l，3，8-三氮杂-不对称引达省("s-indacene)、1，2，3，4-四氢-异会啉、4，5,6，7國四氢-噻吩并2,3-cl吡啶苯并l，31二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、喵唑基、异喁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。"C^o芳基C(M烷基，，表示经由亚烷基连接的如上所述的芳基。例如，C6-10芳基C(M烷基包括苯乙基、爷基等。"环烷基，，表示饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环环系，含有所示数目的环原子。例如，<:3_1()环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。"杂环烷基"表示如本申请所定义的环烷基，其条件是所示的一个或多个环碳被选自如下的部分所代替-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-8(0)-或-8(0)2-，其中R是氢、d—4烷基或氮保护基。例如，在本申请中用于描述本发明化合物的<:3-8杂环烷基包括吗啉代基、吡咯烷基、派，秦基、哌咬基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5癸-8-基等。"卣素，，(或卣代)优选代表氯或氟，但是还可以是溴或碘。"治疗"表示緩和或減轻疾病和/或其伴随症状的方法。优选实施方案的描述本发明提供了化合物、组合物和治疗其中类固醇核激素受体活性异常的调节可预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物。在本发明的一项实施方案中，对于式I化合物而言，n选自0和l;Y选自O、S和NRs;其中Rs选自氢和C"烷基；Z选自O和S;L选自价键、Cw亚烷基、<:2.6亚烯基和<:2-6亚炔基；其中任意亚烷基可成环，并且L的亚烷基或亚烯基任选有亚甲基被C(O)、O、S(0)m和NR9替换；其中R9选自氢和cl6烷基、卤代-Cw烷基、<:6.10芳基、C^o杂芳基、<:3.12环烷基和<:3-8杂环烷基；并且其中L的任意亚烷基或亚烯基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自-(:(0)0119和(:1_6烷基；Ri和R2独立地选自氢、卣素和C^烷基；R3选自氢、C^烷基、-<:(0)1115和-8(0)0_21115;其中Ris选自氢、C^烷基、氰基、硝基和卤代-Cw烷基、<:6.10芳基和(:5_10杂芳基；其中R9的任意芳基或杂芳基任选被l至3个卤代基团取代；R4选自氢、卣素、氰基、C^烷基和R6;Rs和R7独立地选自氢、卣素和d-6烷基；且R6选自Cws芳基、C^2杂芳基、Cw2环烷基和C3-8杂环垸基；其中R6的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C"烷基、氰基-d-6烷基、羟基-Cw烷基、C"烷氧基、C"烷硫基、卣代-C"烷基、卣代-d-6烷氧基、2，2，2曙三氟-1-羟基-乙基、-XNR10R10、-XC(O)NR10R10、-XNR10C(O)R10、-XNR10C(O)OXRu、-XOR10、-XOC(O)R10、-XC(O)R10、-XC(O)OR10、-XS(OV2NRK)Rio和-NRK)Ru和Rn;其中X各自独立地选自价键、C"亚烷基、<:2_6亚烯基和(:2.6亚炔基；Rn)各自独立地选自氢和d-6烷基；且Ru选自C^。芳基、C6-K)芳基-C"烷氧基、C^。杂芳基、<:3.12环烷基和<:3.8杂环烷基；其中Rn的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卣素、氰基、羟基、-NR10R10、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)0_2R10、-NRK)-苄基、d-6烷氧基、d-6烷基和卤代-d-6烷基；其中Rio如上所述。在另一项实施方案中，R4选自氢、卤素、甲基和R6;且R7选自氢和甲基。在另一项实施方案中，R6选自d-6烷基、苯基、噻唑基、吡咬基、吲哚基、嗝唑基、苯并[1，2，5喁二唑、3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶嗪、2，3-二氢-苯并[1，4二氧杂环己烯、1H-吲哇基、9H-噻吨、6，11-二氢-二苯并b，e氧杂萆、8H-茚并l，2-d噻唑、5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑、4，5-二氢-2-氧杂-6-硫杂-1，3，8-三氮杂-不对称引达省、1，2，3，4-四氢-异会啉、4，5，6，7-四氢-噢吩并2，3-c吡啶、萘基、噻吩基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，3-二氢-异吲咮基、3，4-二氬-lH-异全啉基、苯并[1，3二氧杂环戊烯基、苯并bl呋喃基、苯并[bl噻吩基、苯并l，2，5r恶二唑基、苯并P恶唑基和2，3-二氢-苯并1，4二氧杂环己烯基；其中Rn)任选被l至3个基团取代，所述基团独立地选自g素、甲基、三氟甲基、硝基、羟基、甲基-羰基-氧基、甲氧基、M、乙基、乙酰基、曱猛-羰基、、氨基-磺酰基、曱基-羰基-甲基、二甲基-氨基、二曱基氨基-磺酰基、羟基-甲基和氰基-甲基。优选的式I化合物选自下文的实施例和表格。药理学和功效本发明的化合物调节类固醇核激素受体的活性，因此可用于治疗其中类固醇核激素受体活性异常对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病或紊乱。本发明还提供了用于制备可用于治疗其中类固醇核激素受体活性异常对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病或紊乱的药物的化合物。盐皮质激素和糖皮质激素通过它们在生长、发展和内稳态维持中的作用从而对多种生理功能产生重要的影响。它们的作用通过MR和GR来介导。在内脏组织如肾脏和肠中，MR响应醛固酮调节钠滞留、钾排泄和水平衡。醛固酮水平的增加或盐皮质激素受体的过度刺激与多种病理学紊乱或病理学疾病状态有关，包括康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠滞留增加、镁和钾排泄增加(多尿)、水滞留增加、高血压(单独的收缩期高血压和合并的收缩期/舒张期高血压)、心律不齐、心肌纤维化、心肌梗塞、Barter综合征、充血性心力衰竭(CHF)以及与儿茶酚胺水平过度有关的紊乱。另外，MR在脑中的表达在神经元兴奋性的控制、下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节以及在行为性能的认知方面发挥作用。此外，醛固酮拮抗剂可用于治疗患有一种或多种认知功能障碍的受治疗者，所述障碍包括但不限于精神病、认知障碍(如记忆障碍)、心境障碍(如抑郁和双相性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。特别地，盐皮质激素受体和MR活性的调节在焦虑和重症抑郁中有涉及。最后，MR的表达可与乳癌的分化有牵连。因此，MR调节剂还可用于治疗癌症，特别是乳癌。GR在几乎所有组织和器官系统中有表达，其对于中枢神经系统功能的完整性以及心血管、代谢和免疫的内稳态的维持是至关重要的。糖皮质激素(如皮质醇、皮质酮和可的松)和糖皮质激素受体已经在多种病理学紊乱或病理学疾病状态的病因学中有牵连。例如，皮质醇分泌不足在导致肌无力、皮肤黑素沉着增多、体重减轻、低血压和低血糖症的疾病的致病学中有牵连。另一方面，糖皮质激素分泌过度或延长已经与库欣综合征相关联，也可导致肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖症、糖尿病、骨质疏松症、多尿症和烦渴o此外，GR选择性物质可调节GR活性，因此可用于治疗炎症、组织排斥、自身免疫、恶性疾病如白血病和淋巴瘤、库欣综合征、急性肾上腺功能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿多动脉炎、髓样细胞系的抑制、免疫增殖/细胞凋亡、HPA轴抑制和调节、hypercortisolemia、Thl/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾脏疾病、中风和脊髓损伤、低钙血症、高血糖症、急性肾上腺功能不全、慢性原发性肾上腺功能不全、继发性肾上腺功能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少和Little综合征。已经报道，GR调节剂尤其可用于涉及全身炎症的疾病状态，如炎性肠病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肌腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化；并且报道GR调节性化合物已经用作免疫刺激剂、阻抑物以及用作创伤愈合和组织修复物质。另外，还已经发现GR调节剂可用于多种局部疾病如炎性头皮脱发、脂膜炎、银屑病、盘状红斑狼疮、炎性嚢肺、特应性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼掩、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎(eosinophilicfasciitis)、复发性多发性软骨炎、炎性脉管炎、结节病、Sweet疾病、1型反应性麻风(reactiveleprosy)、毛细血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔辨、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤瘉、多毛症、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑和皮肤T淋巴细胞瘤。最后，GR调节剂也可以用于治疗呼吸系统疾病(如气肿)和神经炎性疾病(如多发性硬化症和阿耳茨海默氏病)。因此，本发明提供了在需要所述治疗的受治疗者中治疗上述任一疾病或紊乱的方法，该方法包括给所迷受治疗者施用治疗有效量(参见下文的"给药和药物组合物")的式I化合物或其可药用盐。对于任意上述应用，所需剂量将根据给药模式、待治疗的具体病症和预期效果而不同。给药和药物组合物一般而言，本发明化合物将以治疗有效量经由本领域已知的任意常用的和可接受的方式单独或者与一种或多种治疗剂组合给药。治疗有效量可以因疾病严重性、受治疗者的年龄与相对健康、所用化合物的效力及其它因素而异。一般而言，以日剂量约0.03至2.5mg/kg体重全身给药4皮指示获得令人满意的结果。大型哺乳动物、例如人的指示日剂量为约0.5mg至约100mg,方便地以例如多达每天四次的分开剂量或者以延迟形式给予。适于口服给药的单元剂型包含约1至50mg活性成分。本发明化合物可以作为药物组合物经任意常规途径、特别是肠内方式(例如口服，例如以片剂或胶嚢形式)或者胃肠道外方式(例如注射溶液或混悬液形式)、局部方式(例如以洗剂、凝胶、软骨或霜剂，或者鼻用或栓剂形式)施用。通过混合、造粒或包衣方法，可以按照常规方式制备包含游离或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶嚢，包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钓和/或聚乙二醇；就片剂而言，还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是含水等张溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳液或混悬液制备。组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂。另外，它们还可以含有其它治疗用物质。适于透皮应用的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背村膜、含有化合物和任选的栽体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和固定该装置于皮肤的手段。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用、例如用于皮肤和眼睛的制剂优选是本领域熟知的水溶液、软骨、霜剂或凝胶。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、緩冲剂和防腐剂。本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗物质组合施用(药物组合)。例如，可以用治疗下列疾病的其它物质产生协同作用低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭且特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后期(post-myocardialinfarction)、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压后的纤维变性和重塑以及内皮功能障碍。此类化合物的实例包括抗肥胖剂如奥利司他、抗高血压剂、影响收缩力的物质以及降血脂物质，例如髓袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培味普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；p-肾上腺素能受体阻滞剂，如醋丁洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钓通道阻滞剂，如氨氯地平、爷普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；和3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维B汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和rivastatin。当本发明的化合物与其它治疗组合施用时，所共同施用的化合物的剂量当然将根据所共用药物的类型、所用具体药物、所治疗病症等而变化。本发明还提供了药物组合，例如药盒，包含a)第一种药物，它是本文公开的游离或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共同药物。药盒可以包含其用药指导。用于本文的术语"共同给药"或"组合给药"等意欲涵盖对单一患者施用所选择的治疗剂，并且还意欲包括其中各药物不一定借助相同给药途径或者同时给药的治疗方案。本文所用的术语"药物组合"表示混合或组合一种以上活性成分所得的产品，包括活性成分的固定与非固定组合。术语"固定组合"意味着活性成分、例如式I化合物和共同药物以单一实体或剂型同时对患者给药。术语"非固定组合"意味着活性成分、例如式I化合物和共同药物作为单独的实体同时、共同或依次对患者给药，没有具体的时间限制，其中这类给药在患者机体中提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于合剂疗法，例如三种或三种以上活性成分的给药。制备本发明化合物的方法
技术领域：
：本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，可能有必要保护反应活性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫羟基或羧基(其中它们在终产物中是需要的)以避免它们不被希望地参与反应。按照标准实践可以使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",JohnWileyandSons,1991。其中Y和Z均为氧的式I化合物可按照下述反应流程I所述来制备反应流程I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>Suzuki/Buchwald偶联其中n、R2、R3、R4、R5、Re、R7和Rio如发明概述中式I中所定义。式I化合物可由酚衍生物(1)来制备。在R6位置带有质子或溴取代基的(1)的硝化采用三氟甲磺酸镱(5)7i/^r，2000，J，57)作为催化剂以所需的区域化学来完成，得到所需的硝基酚(2)。采用溴乙酸甲酯使酚烷基化，得到醚(3)。用铁(5^"/Ae^，1993，51)和乙酸使硝基被还原，得到所需的苯并嗜、嗪酮前体(4),其可进行Suzuki或Buchwald偶联得到衍生物(5)，或者进行Stille偶联得到vinyligous衍生物(6)。将不同的卣代衍生物(6)进行Heck偶联后，得到二苯乙烯衍生物(7)，其可转化为相应的环丙烷衍生物(9)或通过氢化转化为苯乙基(8)。备:其中W为杂芳基的式I化合物可按照下述反应流程II和III所述来制反应流程II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中n、Y、Z、R2、R3、R4、R5、R7、R9和Ru)如发明概迷中式I中所定义。式I化合物由6-溴-4H-苯并l，4嚅嗪-3-酮(4)通过采用Zn(CN)2的氰化和钯介导的偶联、得到6-氰基-4H-苯并l，4喝溱-3-酮(10)来制备。通过用H2S气体进行处理将腈(10)转化为相应的硫代酰胺(ll)。使硫代酰胺(ll)与a-卣代酮进行反应，得到所需的噻唑(12)。反应流程III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中n、Y、Z、RpR2、R3、R4、R5、R7和Rio如发明概述中式I中所定义。式I化合物由4H-苯并[l，化恶溱-3-酮(4)通过采用氯代乙酰氯的Friedelcrafts酰化、得到氯代酮(13)来制备。然后使6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮(13)与硫代酰胺反应，得到所需的噻唑(14)。或者，用酰胺衍生物使衍生物(13)进行解热反应(thermolysis)，得到相应的嚅唑衍生物(15)。其中Y为S或NR8(其中R8如上所述)的式I化合物可按照下述反应流程IV所述来制备反应流禾呈IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中卣代衍生物16用阴离子进行芳香族取代，得到衍生物17。然后使17的硝基进行还原反应(氯化锡(II)等)，得到衍生物l8，衍生物"在酸存在下可容易地转化为19。18和19均可根据反应流程I、II和III被进一步利用。下文详细描述了合成本发明化合物的具体实施例。制备本发明化合物的其它方法使游离碱形式的化合物与可药用无机或有机晚良应，可以制备本发明化合物的可药用酸加成盐。或者，使游离酸形式的化合物与可药用无机或有机*应，可以制备本发明化合物的可药用碱加成盐。或者，使用原料或中间体的盐可以制备本发明化合物的盐形式。酸或游离碱形式。例如，用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。用适宜的酸(例如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为相应的游离酸。在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中，在0至80°C下，用还原剂(例如^U二氧化石危、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备本发明化合物的未氧化形式。借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的前药衍生物(例如，关于进一步细节参见Saulnier等人，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985页)。例如，使未衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化剂(例如l，l-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应，可以制备适当的前药。借助本领域普通技术人员已知的手段可以制备本发明化合物的被保护的衍生物。可用于产生和除去保护基的技术的详细说明可以参见T.W.Greene,"ProtectingGroupsinOrganicChemistry",第3版，JohnWileyandSons,Inc.,1999。本发明化合物可以适宜被制成或者在本发明方法期间生成溶剂化物(例如水合物)。使用有机溶剂如二噁烯、四氢呋喃或甲醇，从水性/有机溶剂混合物中重结晶，可以适宜地制备本发明化合物的水合物。使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应生成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收旋光纯的对映异构体，可以将本发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物可以进行对映异构体的拆分，不过可离解的配合物是优选的(例如结晶性非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应活性等)，利用这些不同可以容易地分离。非对映异构体可以借助色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后借助任意不会导致外消旋化的实用手段回收旋光纯的对映异构体以及拆分剂。可用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细说明可以参见JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,"Enantiomers，RacematesandResolutions",JohnWileyandSons,Inc.,1981。总之，制备式I化合物的方法可包括(a)反应流程I、II、III或IV的方法；和(b)任选将本发明化合物转化为可药用盐；(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化为可药用的N-氧化物；(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化形式；(f)任选从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；(g)任选将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。只要没有具体描述原料的生产，这些化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例的公开内容加以制备。本领域技术人员将领会到，上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的示例，其它已知方法可类似地被采用。实施例本发明通过参考实施例(中间体)和解释本发明的式I化合物的制备的实施例来^t进一步举例，但不限于此。参考lHeek偶联向40mL闪烁瓶中装入6-乙烯基-4H-苯并1，4喁溱-3-酮(30mg，0.17mmo1)、Pd2(dba)3(8mg,0.009mmo1)和[(^Bu)3PHBF4(15mg，0.05mmo1)芳基卣化物(0.20mmo1),加入Cy;jNMe(37mL，0.19mmo1)。然后将闪烁瓶在氮气压力下净化，经注射器加入N-甲基吡咯垸酮(lmL)，将反应物于110。C和氮气氛围下搅拌过夜(最短12小时)。经尼龙滤器过滤后，将产物由反应混合物通过制备型LCMS纯化，参考2氢化反应在40mL闪烁瓶中，向烯烃的乙酸乙酯:甲醇(2至3mL，3:lv:v)溶液中加入催化量的披钯活性炭(IOwt%，Aldrich#20,569-9)。然后将闪烁瓶抽成真空，通入氢气三次。在最后一次通入氢气后，将反应混合物于室温在氢气氛围下搅拌过夜(最短12小时)。经尼龙滤器过滤后，将产物由反应混合物通过制备型LCMS纯化。或者，可以采用乙酸铵代替氢气作为氢源。参考3Suzuki偶联向40mL闪烁瓶中装入苯并哺唤酮卣化物(O.lmmol)、磷酸钾(65mg，0.3mmo1)、芳基硼酸或pinicol酯(0.2mmol)和(二-2-降冰片基膦基)(2，-二甲基^J^誦l，l，國联苯基隱2-基)氯化钯(11)(Strem46-0270)(2.5mg，0.05mmo1)。然后将闪烁瓶在氮气压力下净化，经注射器加入l，4-二喝烷(4mL)，将反应物于95。C在氮气氛围下搅拌过夜(最短12小时)。将反应物冷却至室温，然后用盐水(10mL)和乙酸乙酯(4mL)稀释。分离各层，将有机层减压浓缩。将有机层溶于二甲基亚砜(DMSO)中，经尼龙滤器过滤粗的DMSO溶液后，将产物由反应混合物通过制备型LCMS纯化。在一些情况下，使用苯并喝溱酮pinicol酯(代替苯并嚅溱酮卣化物)，并且使用卣代苯(代替硼酸或pinicol酯)，试剂的量不变。参考4供选的Heck偶联向40mL闪烁瓶中^V6-溴-4H-苯并[l，4P恶溱-3-酮(38mg,0.17mmo1)、Pd2(dba)3(8mg，0.009mmol)和[(f國Bu)3P司BF4(15mg，0.05mmo1)苯乙烯(0.34mmo1)，加入Cy2NMe(37mL，0.19mmo1)。然后将闪烁并瓦在氮气压力下净化，经注射器加入N-甲基吡咯烷酮(lmL)，将反应混合物于110。C在氮气氛围下搅拌过夜(最短12小时)。经尼龙滤器过滤后，将产物由反应混合物通过制备型LCMS纯化。参考5供选的Suzuki偶联向40mL闪烁瓶中装入苯并嗜溱酮卤化物(O.lmmol)、磷酸钾(65mg，0.3mmo1)、芳基硼酸或pinicol酯(0.2mmol)和(二-2-降冰片基膦基)(2'-二甲基^J^l，l'-联苯基-2匿基)氯化钯(H)(Strem46-0270)(2.5mg，0.05mmo1)。将闪烁瓶在氮气压力下净化，经注射器加入l，4-二喁烷(lmL)，将反应混合物于95。C在氮气氛围下搅拌过夜(最短12小时)。将反应物冷却至室温，然后用盐水(10mL)和乙酸乙酯(4mL)稀释。分离各层，将有机层减压浓缩。将有机层溶于二甲基亚砜(DMSO)中，经尼龙滤器过滤粗的DMSO溶液后，将产物由反应混合物通过制备型LCMS纯化。在一些情况下，使用苯并喁噪酮pinicol酯(代替苯并喁嗪酮卤化物)，并且使用卣代苯(代替硼酸或pinicol酯)，试剂的量不变。参考6Hantzsch噢唑合成向小瓶中装入a-卣代酮(0.2mmo1)、硫代酰胺(0.2mmol)和乙醇(2mL)。将反应物于180。C加热10分钟，然后冷却至室温。滗析出溶剂，将黄色残余物溶于DMSO中，产物由反应混合物通过制备型LCMS纯化。参考7乙酸酯裂解向装有所需乙酸酯的闪烁瓶中加入甲醇(2mL/mmo1)、碳酸钾(30当量)。将反应混合物于室温搅拌l小时，用水淬灭，经硅藻土过滤，然后将产物经制备型LCMS纯化。或者，可以使用THF/甲醇/水(3:l:l)和氢氧化锂的混合物(4当量)代替K2C03/MeOH。在该情形下，将反应物于室温搅拌4小时，用1MHC1中和，经硅藻土过滤。产物经制备型LVMS純化。参考8Buchwald偶联向闪烁瓶中装入6-溴-4H-苯并l，4r恶唤-3-酮、Pd2(dba)3(2.5%底物)，2-(二环己基膦基)-2'-(N，N-二甲基#^)联苯(6%底物)。将闪烁瓶在正氮气流下净化，经注射器加入l，4-二嗜烷、胺和六甲基二硅烷锂(l当量底物)。将反应物于90'C在氮气氛围下搅拌过夜。冷却后，将反应物经硅藻土减压浓缩，经快速柱色谦法或制备型LCMS纯化，下表1的实施例按照参考1来合成。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>按照参考3制备表3的化合物。表3<table>complextableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>化<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>按照参考8制备表6的化合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>/=2，8.4Hz，1H)，6.67-6.68(m.1H)，4.52(s，2H)，2.03-2.15(m，2H)，1.32-1.44(m，2H).MS:(ES+)266m/z(M+l)+C17H16N02理论值2663-氧代-6-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并l,4rg、秦-8-甲腈将8-氯-6-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-4H-苯并[l，4嚅溱-3-酮(0.5mmo1，1当量)、ZnCN2(2当量)、Pd(PPH3)4(0.1当量)在DMA中在氩气氛围下于15(TC加热30分钟，制得实施例320。将反应混合物过滤，将产物由反应混合物通过HPLC纯化。&NMR(400MHz，DMSO-必)811.04(s，1H)，9.13(d，/=1.6Hz，1H)，8.63(dd，/=3.2Hz，4.8Hz，1H),8.28-8.31(m，1H)，8.22(s，1H)，7.97(d，/=2.0Hz)，7.81(d，/=1.6Hz，1H)，7.49-7.53(m，1H),4.49(s，2H).MS:(ES^m/z(M+l)+C17HuN402S理论值335以六胺(133mmo1，1.5当量)和6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并l，4r恶溱-3-酮的置换开始，在二P恶烷中回流18小时，制得实施例321。将反应物冷却，从反应混合物中滤出产物，直接用于下一步骤。将第一步反应的产物如下转化为伯胺在MeOH和10。/。v/v浓HCl中于50。C加热2小时，然后过滤6-(2-氨基-乙酰基)-4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮盐酸盐。使6-(2-氨基-乙酰基)-4H-苯并[l，41喁溱-3-酮(lmmo1，1当量)和烟酰氯(lmmol，1当量)、三乙胺(10mmo1,10当量)在THF中反应，采用标准含7JC/EtOAc处理进4亍后处实施例320实施例3216-(2-吡咬-3-基-喝唑-5-基)-4H-苯并f1,41嗜、嗪-3-酮理，得到所需的N-2-氧代-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4喝嗪-6-基)-乙基-烟酰胺。然后将N-2-氧代-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，4哺溱-6-基)-乙基-烟酰胺用Burgess试剂(lmmol，1当量)在THF中于100。C处理10分钟。然后将产物从反应混合物中通过HPLC纯化。力NMR(400MHz，DMSO誦d6)S10.78(s，1H)，9.14(d，/=1.6Hz，1H)，8.65(dd，/=3.2Hz，4.8Hz，1H)，8.31-8.29(m，1H)，7.67(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.38(dd，/=6.4Hz，8.4Hz，1H)，7.24(d，/=2.0Hz,1H)，7.01(d，/=8.4Hz，1H)，4.57(s，2H).MS:(ES+)294m/z(M+l)+C16H12N303理论值294实施例3226J2-苯基-嚼唑-4-基V4H-苯并〖l,化恶嗪-3-酮O按照实施例321的方法，由6-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮(226mg，lmmol)和苯甲酰胺(125mg，lmmol)合成实施例322。将反应物于250。C加热10分钟，然后冷却至室温。将黑色残余物溶于DMSO中，产物从反应混合物中通过制备型HPLC纯化。&NMR(400MHz，DMSO-必)810.93(s，1H)，8.73(s,1H)，8.13-8.15(m，2H)，7.67-7.68(m，3H)，7.50-7.54(m，2H)，7.14(d，/=8Hz，1H)，7.11(d，/=4Hz，1H)，6.85(d，J=8Hz，1H)，4.75(s，2H).MS:(ES+)293m/z(M+l)+C17H13N203理论值293实施例3234-甲磺酰基-6-(2-苯基-噻唑-4-基)-4H-苯并『l,4r恶嗪-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>采用6-(2-苯基-噻唑-4-基)-4H-苯并[l，4卩恶唤-3-酮和甲磺酰氯制得实施例323。&NMR(400MHz，DMSO-必)S8.14(3，/=2.0Hz，1H)，8.09(s,1H),7.94(dd，/=6.0Hz，8.0Hz,2H)，7.81(dd，《/=6.4Hz,8.4Hz，1H)，7.50-7.44(m200580032648.63H)，7.20(d，/=8.4Hz，1H)，4.34(s,2H)，3.73(s，3H).MS:(ES"387m/z(M+l)+C18H15N204S2理论值387实施例3244-乙酰基-6-4-(3-溴-苯基V瘗唑-2-基l-4H-苯并ll,41，秦-3-酮采用6-(4-(3-溴苯基)噻唑-2-基)-2H-苯并b[l，41哺嗪-3(4H)-酮和乙酰氯制得实施例324。&NMR(400MHz，DMSO曙必)810.75(s,1H)，8.24(s，1H)，8.22(d，/=2.4Hz，1H)，8.15(t，《/=1.6Hz，1H)，7.97(d，/=8.0Hz，1H)，7.76(dd，《/=6.4Hz，8.4Hz,1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.37(t，/=7.6Hz，1H)，7.20(d/=8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，2.57(s，3H).MS:(ES+)430m/z(M+l)十C19H14BrN203S理论值430实施例3258-甲基-6-『3"2,2,2-三氟-l-羟基-乙基)-苯基l-4H-苯并『l,4lg唤-3-酮通过在氩气氛围下将3-(8-曱基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l,4r恶嗪-6-基)-苯甲醛(0.511111101，2当量)和TMSCF3(l.Ommol，2当量)于60'C加热过夜，制得实施例325。将反应混合物浓缩至干，产物通过HPLC纯化。&NMR(400MHz，DMSO-必)510.64(s，1H)，7.58(s,1H)，7.48-7.46(m,1H)，7.37(d，/=1.6Hz，1H)，7.02(d，/=1.6Hz，1H)，6.92(d，/=1.6Hz，1H)，6.82(d/=5.6Hz，1H)，5.17-5.14(m，1H)，4.54(s，2H)，2.15(s，3H).MS:(ES+)338m/z(M+l)+C17H15F3N03理论值338实施例3266-〖3-氯-5-a-羟基-乙基)-苯基l-8-甲基-4H-苯并l,化恶嗪-3-酮H3COH在氩气氛围下将3-氯-5-(8-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，化恶嗪-6-基)-苯甲醛(0.2mmol，l当量)加入小瓶中并用THF(3mL)稀释，制得实施例326。将反应小瓶冷却至0。C，然后加入MeMgBr(0.2mmo1，1当量)。加入完成后，将反应物用饱和氯化铵淬灭，分离有机层，经MgS04干燥，浓缩。然后将产物从反应混合物中通过HPLC纯化。力NMR(400MHz，DMSO隱必)810.59(s，1H)，7.58(d，/=8.0Hz，1H),7.45(d，/=2.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.07(/=4.6Hz，1H)，6.90，(d，/=2.0Hz，1H)，5.29(d，/=4.4Hz，1H)，4.96-4.94(m，1H)，4.53(s，1H)，2.13(s，3H)，1.24(d，/=6.4Hz，3H)，1.06(s，2H).MS:(ES^319m/z(M+l)+C17H17C1N03理论值319实施例3278-甲基-6"3-吡唑-l-基甲基-苯基)-4H-苯并〖l,化恶嗪-3-酮通过使甲磺酸3-(8-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶嗪-6-基)-节基酯(O.lmmol，1当量)和吡唑(0,3mmo1，3当量)在DMF(lmL)中于50。C反应过夜，然后将产物经HPLC纯化，制得实施例327。！11NMR(400MHz，DMSO-必)310.62(s，1H)，7.77(d，/=2.0Hz，1H)，7.38(d,/=1.2Hz，1H)，7.39-7.29(m，4H)，7.06(d，/=7.2Hz，1H)，6.98(d，/=4.6Hz，1H)，6.86(d，/=2.4Hz，1H)，6.19(t，/=2.0Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.53(s，2H)，2.13(s，3H).MS:(ES^320m/z(M+l)+C19H18N302理论值320实施例3286-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙烯酰基l-4H-苯并〖l,41,唤-3-酮通过将6-乙酰基-4H-苯并l，4r恶溱-3-酮(lmmo1，1当量)、3-三氟曱基-苯甲醛(lmmol，1当量)和Ba(OH)2(2mmo1，2当量)在EtOH中回流加热18小时，制得实施例328。然后将产物从反应混合物中经HPLC纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-必)310.91(s，1H)，8.10(d，/=8.4Hz，2H)，8.02(d，/=15.6Hz，1H)，7.95(dd，/=6.4Hz，8.4Hz，1H)，7.82(d，/=8.4Hz，2H)，7.77(d，/=15.6Hz，1H)，7.62(d，/=2.0Hz，1H)，7.12(d，/=8.4Hz，1H)，4.72(s，2H)，.MS:(ES,348m/z(M+l)+C18H13F3N03理论值348实施例3294-『3-(3-氣代-3,4-二氢-2H-苯并l,4r恶唤-6-基)-5-苯基-4,5-二氢-吡唑-1-基1-苄腈通过4-氰基苯基肼与6-(3-苯基-丙烯酰基)-4H-苯并[l，41喁嗪-3-酮在DMF中于180°C缩合10分钟，制得实施例329。然后将产物从反应混合物中经HPLC纯化。&NMR(400MHz，DMSO-必)610.71(s，1H)，7.48(d，7=8.8Hz，2H)，7.35(d,/=1.6Hz，1H)，7.26(t,/=7.2Hz，2H)，7.15-7.20(m，4H)，6.92(t，/=9.2Hz，3H)，5.54(dd，/=6.8Hz，4.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.27(s，2H).MS:(ES+)395m/z(M+l)+C24H19N402理论值395实施例3306-(l-苯基-lH-吡唑-3-基V4H-苯并ll,41嗜唤-3-酮通过6-乙酰基-4H-苯并[1，4喁嗪-3-酮与二甲基甲酰胺二甲基缩醛于150'C缩合10分钟，制得实施例330。然后将所得6-(3-二甲基M-丙烯酰基)-4H-苯并[l，4喁溱-3-酮与苯基肼于150。C反应10分钟。然后将产物从反应混合物中经HPLC纯化。&NMR(400MHz，DMSO-必)810.65(s，1H),7.65(d，/=1.6Hz,1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.20-7.18(m，2H)，6.82(d，/=8.4Hz，1H)，6.72(d，/=2.0Hz，1H)，6.63(dd，《/=6.0Hz，8.0Hz，1H),6.47(d，/=2.0Hz，1H)，4.51(s，2H).MS:(ES+)292m/z(M+l)+C17H14N302理论值292实施例3316-(l,5-二苯基-lH-吡唑-3-基)-4H-苯并l,4r恶嗪-3-酮通过苯基肼与6-(3-苯基-丙烯酰基)-4H-苯并[l，化恶嚷-3-酮在DMF中于180°C缩合10分钟，制得实施例331。然后将产物从反应混合物中经HPLC纯化。力NMR(400MHz，DMSO-必)810.80(s，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.50-7.35(m，7H)，7.08(s，1H)，6.94(d，/=8.0Hz,1H)，6.86(d，《/=1.6Hz,1H)6.82-6.77(m，1H)，6,55(s，1H)，4,62(s，2H).MS:(ES+)368m/z(M+l)+C23H17N302理论值368实施例3326-(3-苯基-l,2,4-g二唑-5-基)-2H-苯并bUl,4r恶嗪-3(4H)-酮将6-^J-4H-苯并[l，4r恶"秦-3-酮和CDI(1.1当量/底物)在DMF中的浆状液于室温搅拌30分钟。加入N，-羟基节脒(l.l当量底物)，将混合物于115。C搅拌过夜。冷却至室温后，经短硅藻土垫过滤，然后将产物从反应混合物中经LC-MS纯化。力NMR(DMSO-d6，400MHz):11.00(s，1H)，8.08(dd，/=0.8，0.0Hz，2H)，7.77(dd，/=0.8，0.0Hz，1H)，7.72(d，/=0.0Hz，1H)，7.61(m，3H)，7.20(d，/=0.8Hz，1H)，4.75(s，2H).MS(ES+)293，zii/z(M+l)294，dsHulNbOs理论值293向40mL小瓶中装入6-(2-苯基-蓉唑-4-基)-4H-苯并[l，41喝溱-3-酮(154mg，0.5mmo1)、Lawesson，s试剂(404mg，lmmol)和四氩p夫喃(3mL)'将反应物于80'C加热20分钟，然后冷却至室温。减压除去溶剂，将黄色残余物溶于DMSO中，产物从反应混合物中经制备型HPLC纯化。&NMR(400MHz，DMSO-必)612.85(s,1H)，8.01-8.04(m，3H)，7.84(s，1H)，7.70(d，/=8Hz，1H)，7.54-7.56(m，4H)，7.01(d，J=8Hz，1H)，4.90(s，2H).MS:(ES+)325m/z(M+l)+C17H13N2OS2理论值325实施例3336-f2-苯基-喝唑-4-基)-4H-苯并l,41喝唤-3-酮实施例334盐皮质激素受体拮抗的功能分析化合物的MR拮抗剂活性在哺乳动物双杂交受体系统中进行测定。MR的N-末端(MR-NT，编码氩基酸1-597的序列)与VP16基因的活化结构域融合。MR的配体结合结构域(MR-LBD，编码氨基酸672-984的序列)与酵母Gal4基因的DNA结合结构域融合。MR基因由人肾脏cDNA文库采用PCR进行克隆。该分析在384孔板中进行。简言之，将293T细胞(ATCC)用Gal4-MR-LBD和VP16-MRNT的表达载体以及含有Gal4结合序列的荧光素酶受体载体(pG5-Luc)进行转染。转染后立即将细胞铺在384孔板上(约3x104个细胞/孔，50jil培养基)。培养基补充有3%右旋糖酐-碳处理的胎牛血清(Hydone)。在转染后24小时，将配制在DMSO中的化合物转移至细胞中。然后将细胞用0.4nM终浓度的醛固酮(Acros)刺激，于37'C孵育另外24小时，然后通过发光计(CLIPR)采用20jilBright-Glo(Promega)分析荧光素酶活性。采用荧光素酶的表达作为醛固酮-诱导的MR反式激活的指示。各化合物采用12-浓度递增进行测试，一式两份。IC50值(定义为拮抗50%醛固酮-诱导的MR活性所需的测试化合物的浓度)由剂量-响应曲线确定。实施例335糖皮质激素受体拮抗的功能分析化合物的GR拮抗剂活性在哺乳动物二杂交受体系统中进行测定。GR的配体结合结构域(GR-LBD，编码氨基酸541-778的序列)与酵母Gal4基因的DNA结合结构域融合。GR基因由人肺cDNA文库釆用PCR进行克隆。该分析在384孔板中进行将COS-7细胞(ATCC)用Gal4-GR-LBD表达载体和含有Gal4结合序列的荧光素酶受体载体(pG5-Luc)进行转染。转染后立即将细胞铺在384孔板上(约8000个细胞/孔，50jil培养基)。培养基补充有3。/。右旋糖酐-碳处理的胎牛血清(Hyclone)。在转染后24小时，将配制在DMSO中的化合物转移至细胞中。然后将细胞用10nM终浓度的地塞米松(Sigma)刺激，于37C孵育另外24小时，然后通过发光计(CLIPR)采用20jilBright-Glo(Promega)分析焚光素酶活性。采用荧光素酶的表达作为地塞米松-诱导的GR反式激活的指示。各化合物采用12-浓度递增进行测试，一式两份。IC50值(定义为拮抗50。/。地塞米松-诱导的GR活性所需的测试化合物的浓度)由剂量-响应曲线确定。实施例336孕酮受体拮抗的功能分析化合物的PR拮抗剂活性通过T-47D细胞系(ATCC)中孕酮-诱导的碱性磷酸酶活性来确定。在T-47D乳癌细胞中，孕酮以时间和剂量依赖的方式特异性地诱导与膜相关的碱性磷酸酶的从头合成(DiLorenzo等人，及^e"rcA，51:4470-4475(1991))。碱性磷酸酶的酶活性可釆用化学发光底物如CSPD(AppliedBiosystems)来测定。该分析在384孔板中进行。简言之，将T-47D细胞在50jil培养基中以约2.5x104个细胞/孔的密度铺在384孔板，培养基补充有10%胎牛血清。24小时后，吸取培养基。向细胞中加入不含酚红和血清的新培养基。将配制在DMSO中的化合物转移至细胞中。然后将细胞用3nM终浓度的孕酮(Sigma)刺激，于37t)孵育另外24小时，然后通it;良光计(CLIPR)采用25jilCSPD(AppliedBiosystems)分析碱性磷酸酶。用碱性磷酸酶的表达作为孕酮-诱导的PR反式激活的指示。各化合物采用12-浓度递增进行测试，一式两份。IC50值(定义为拮抗50%孕酮-诱导的PR活性所需的测试化合物的浓度)由剂量-响应曲线确定。实施例337雄激素受体拮抗的功能分析化合物的AR拮抗剂活性采用稳定表达MMTV荧光素酶受体的MDA-Kb2细胞系(ATCC)来测定。MMTV启动子是小鼠乳房肿瘤病毒启动子，其含有雄激素受体效应元件。MDA-kb2细胞来自MDA-MB-453细胞，该细胞已经被证明表达高水平的功能内源性雄激素受体(Wilson等人.，roja'a/^/oi/Sdwc^，66:69-81(2002))。通过用AR配体如二氢睾酮刺激，MMTV荧光素酶受体可以被激活。该分析在384孔板中进行。简言之，将MDA-kb2细胞在5(Hil培养基中以约2.4x104个细胞/孔的密度铺在384孔板。培养基补充有5%右旋糖酐-碳处理的胎牛血清(Hyclone)。24小时后，将配制在DMSO中的化合物转移至细胞中。然后将细胞用0.3nM终浓度的二氢睾酮(Sigma)刺激，于37t:孵育另外24小时，然后通过发光计(CLIPR)采用20jilBright-Glo(Promega)分析荧光素酶活性。采用焚光素酶的表达作为二氢睾酮-诱导的AR反式激活的指示。各化合物采用12-浓度递增进行测试，一式两份。IC50值(定义为拮抗50%二氢睾酮-诱导的AR活性所需的测试化合物的浓度)由剂量-响应曲线确定。游离或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理性质，例如本申请所述的体外试验(实施例141-144)所示。本发明化合物优选表现出对类固醇激素核受体的抑制活性，ICso为1x10力至1x10-5]\1，优选低于500nM，更优选低于250nM。例如(i).乙酸3-甲基-4-『2-(3-氣代-3,4-二氢-211-苯并〖1,41嚼凑-6-基)-乙基卜苯基酯对MR而言的ICso低于2nM;6-(2-邻甲苯基-乙烯基)-4H-苯并〖l,4r恶唤-3-酮对MR和AR而言的IC50分别为54nM和138nM;(iii).乙酸3-甲基-4-『2-(8-甲基-3-氣代-3,4-二氢-211-苯并1,41-恶嗪-6-基)-乙基l-苯基酯对MR和GR而言的ICso分别为1.3nM和210nM;(iv).5-甲基-6-间甲苯基-4H-苯并『l,4rg唤-3-酮对MR和PR而言的IC50分别为47nM和22nM;且(v).5-甲基-6-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基l-4H-苯并l,4r恶"秦-3-酮对MR、AR、PR和GR而言的IC5q分别为162nM、52nM、>20fiM和>10^]\1。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防其中类固醇核激素受体活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病。不言而喻，本文所述的实施例和实施方案仅供阐述目的，各种鉴于此的变通和变化将对本领域技术人员有所启示，并且包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为所有目的的参考。权利要求1.式I化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体，其中n选自0、1和2；Z选自O和S；Y选自O、S和NR8；其中R8选自氢、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基；L选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基；其中任意亚烷基可成环，并且L的亚烷基或亚烯基任选有亚甲基被C(O)、O、S(O)0-2和NR9替换；其中R9选自氢和C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；并且其中L的任意亚烷基或亚烯基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自-C(O)OR9和C1-6烷基；Rl和R2独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；R3选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-S(O)0-2R15；其中R15选自氢、C1-6烷基、氰基、硝基和卤代-C1-6烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R9的任意芳基或杂芳基任选被1至3个卤代基团取代；R4选自氢、卤素、氰基、R6、C1-6烷基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基和卤代-C1-6烷硫基；R5和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基和卤代-C1-6烷硫基；R6选自C6-15芳基、C5-12杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R6的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、2，2，2-三氟-1-羟基-乙基、-XNR10R10、-XC(O)NR10R10、-XNR10C(O)R10、-XNR10C(O)OXR11、-XOR10、-XOC(O)R10、-XC(O)R10、-XC(O)OR10、-XS(O)0-2NR10R10和-NR10R11和R11；其中X各自独立地选自价键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基；R10各自独立地选自氢和C1-6烷基；且R11选自C6-10芳基、C6-10芳基．C1-4烷氧基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R11的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR10R10、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)0-2R10、-NR10-苄基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基；其中R10如上所述；条件是，如果n等于0，则R6不表示式II基团其中A和B独立地选自O、S、C和NR10；其中R10如上所述。2.权利要求1的化合物，其中n选自0和l;Y选自O、S和NRs;其中Rs选自氢和d-6烷基；Z选自O和S;L选自价键、d-6亚烷基、<:2_6亚烯基和(:2.6亚炔基；其中任意亚烷基可成环，并且L的亚烷基或亚烯基任选有亚曱基被C(O)、O、S(0)q-2和NR9替换；其中R9选自氢和C^烷基、g代-CL6烷基、C^。芳基、C^杂芳基、(:3_12环烷基和<:3-8杂环烷基；并且其中L的任意亚烷基或亚烯基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自-<:(0)0119和<:1_6烷基；Ri和R2独立地选自氢、卣素和d-6烷基；R3选自氢、C"烷基、-(:(0)议15和-8(0)0-21115;其中R^选自氢、Cw烷基、氰基、硝基和卤代-CL6烷基、C,芳基和Cs,杂芳基；其中R9的任意芳基或杂芳基任选被l至3个卣代基团取代；R4选自氢、卣素、氰基、d—6烷基和R6;Rs和R7独立地选自氢、卣素和Cw烷基；且R6选自c^s芳基、<:5_12杂芳基、<:3_12环烷基和<:3.8杂环烷基；其中R6的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、d-6烷基、氰基-Q-6烷基、羟基-C^烷基、d-6烷氧基、Cw烷硫基、卤代-Cw烷基、卤代-d.6烷^、2，2，2-三氟-1-羟基-乙基、-XNR10R10、-XC(O)NR10R10、-XNR10C(O)R10、-XNR10C(O)OXRu、-XOR10、-XOC(O)R10、-XC(O)R10、-XC(O)OR10、-XS(O)o.;jNRK)RK)和-NRn)Rn和Rn;其中X各自独立地选自价键、d-6亚烷基、0!2_6亚烯基和<:2.6亚炔基；Ru)各自独立地选自氢和CL6烷基；且Ru选自Cwo芳基、C6-m芳基-CL4烷氣基、Cwo杂芳基、<:3-12环烷基和<:3.8杂环烷基；其中Ru的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基、羟基、-NR10R10、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)0-2R10、-NR,苄基、d-6烷氧基、d-6烷基和卤代-d-6烷基；其中Ri。如上所述。3.权利要求2的化合物，其中R4选自氢、卤素、甲基和R6;且R7选自氢和甲基。4.权利要求2的化合物，其中R6选自Q-6烷基、苯基、噻唑基、吡咬基、吲咪基、喁唑基、苯并[1,2，5喁二唑、3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶溱、2，3-二氢-苯并1，41二氧杂环己烯、1H-巧I唑基、9H-噻吨、6，11-二氢-二苯并b，e氧杂萆、8H-茚并l，2-d噻唑、5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑、4，5，6，7-四氲-苯并噻唑、4，5-二氢-2-氧杂-6-硫杂画1,3，8-三氮杂-不对称引达省、1，2，3，4-四氢曙异喹啉、4，5，6，7-四氢-噻吩并I2，3-c吡啶、萘基、噻吩基、1，2,3，4-四氢-异喹啉基、1，3-二氢-异吲咮基、3，4-二氢-lH-异喹啉基、苯并[1，3二氧杂环戊烯基、苯并bl呋喃基、苯并[b噻吩基、苯并[l，2，5r恶二唑基、苯并嚅唑基和2，3-二氢-苯并[1，4二氧杂环己烯基；其中R^任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自鹵素、甲基、三氟甲基、硝基、羟基、甲基-羰基-氧基、曱氧基、絲、乙基、乙酰基、甲氧基-羰基、氨基、氨基-磺酰基、甲基國羰基-甲基、二甲基-氨基、二甲基氨基-磺酰基、羟基-甲基和氰基-甲基。5.权利要求1的化合物，选自6-(2-邻甲苯基-乙烯基)-4H-苯并l，4嗜溱-3-酮；6-(2,2-二苯基-乙烯基)-4H-苯并l，4喁溱-3-酮；6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基卜4H-苯并l，4r恶嗪-3-酮；6-[2-(2-乙基-苯基)-乙烯基-4H-苯并1，4P恶溱-3-酮；6-[2-(2-甲硫基-苯基)-乙烯基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；4-2-(3-氧代-3,4-二氢-211-苯并1，41喁溱-6-基)-乙烯基-节腈；6-[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙烯基卜4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；4-甲氧基-3-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并1，4喁溱-6-基)-乙烯基-千腈；6-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙烯基-4H-苯并l，4嗜嗪-3-酮；3-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4哺嗪-6-基)-乙烯基-苯甲醛；8-氟-6-(2-邻甲苯基-乙烯基)-4H-苯并l，4嗜嗪-3-酮；3-甲基-4-2-(3-氧代-3，4-二氢-211-苯并1，4喝溱-6-基)-乙烯基-苯甲酸甲酯；6攀(2-吡啶-3-基-乙烯基)-4H-苯并l,4r恶"秦-3-酮；3-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H隱苯并1，41喁溱-6-基)-乙烯基l-苯磺酰胺；6-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基l-4H-苯并[l,化恶嗪-3-酮；6-{2-[4-(2-氧代-丙基)-苯基-乙烯基}-411-苯并[1，41喁嗪-3-酮；6-(3國苯基-丙烯基)-4H-苯并l，41喁溱誦3-酮；6-[2-(4-甲基画噢吩-3誦基)國乙烯基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-(2-苯并1，2，5喁二唑-5-基-乙烯基)-4H-苯并1，4喝溱-3-酮；乙酸3-甲基-4-2-(8-甲基-3-氧代-3，4-二氬-2H-苯并[l，化恶溱-6-基)-乙烯基l-苯基酯；6-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基l-8-甲基-4H-苯并[1，化恶溱-3-酮；6-2-(4-二甲基^J^-苯基)-乙烯基l-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6画2-(4-羟基-苯基)-乙烯基卜8-甲基-4H-苯并l，4r恶嗪-3-酮；8-甲基-6-2-(3-硝基-苯基)-乙烯基-4H-苯并[l，4r恶噪-3-酮；8-甲基-6-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-乙烯基l-4H-苯并[l，4r恶噪-3-酮；3-(3-氧代-3,4-二氩-2H-苯并[l，4r恶溱-6-基)-2-苯基-丙烯酸甲酯；6-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基1-411-苯并[1,4嗜、溱-3-酮；6-苯乙烯基-4H-苯并l，4喝溱-3-酮;6-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙烯基卜4H-苯并[l，4嗜嗪-3-酮；6-(2-间曱苯基-乙烯基)-4H-苯并[l，4嗜、嗪-3-酮；2-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，4]喝溱-6-基)-乙烯基I-4-三氟曱基-苯磺酰胺；{3-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l,4I嗜溱-6-基)-乙烯基j-苯基卜乙腈；6画2-(2，3國二甲基-苯基)-乙烯基-4H-苯并l，4喁溱-3-酮；6画[2誦(2-三氟甲基國苯基)-乙烯基-4H-苯并l，4r恶嗪-3-酮；6-[2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-乙烯基-4H-苯并[l，4哺嗪-3-酮；6-[2-(4-三氟曱氧基-苯基)-乙烯基l-4H-苯并1，4r恶嗪-3國酮；乙酸4-乙酰錄-3國[2-(3腸氧代-3，4-二氢誦2H國苯并l，4r恶溱画6醫基)-乙烯基卜苯基酯；4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-211-苯并[1，4喁嚷-6-基)-乙烯基-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-211-苯并[1，4喁溱-6-基)-乙烯基l-苯甲酸甲酯；3-氟-4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，4r恶噪-6-基)-乙烯基-糾酰胺；6-2漏(4-乙酰基腸苯基)國乙烯基卜4H誦苯并[l，4r恶溱画3-酮；{4-2-(3-氧代-3,4-二氢-211-苯并[1，4嗝溱-6-基)-乙烯基-苯基}-乙腈；6-[2-(8-羟基曱基-萘-l-基)-乙烯基卜4H-苯并[l，41嗜嗪-3-酮；6-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙烯基]-4H-苯并[l，4喝溱-3-酮；6-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并1，4喁嗪-7-基)-乙烯基卜4H-苯并[l，4喝嗪-3-酮；8-氟-6-(2-间甲苯基-乙烯基)-4H-苯并[l，41喁溱-3-酮；3-甲基-4-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶溱陽6画基)-乙烯基-苯甲酰胺；乙酸3-[2-(3-氧代-3，4-二氢曙2H-苯并[l，4r恶溱-6醫基)-乙烯基-苯基酯；乙酸3，5-二甲基-4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l,4r恶嗪-6-基)-乙烯基-苯基酯；乙酸2-氟-4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶嗪-6-基)-乙烯基-苯基酯；乙酸5-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，4r恶溱-6-基)-乙烯基-lH-吲哚-3-基酯；6-2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-乙烯基-4H-苯并[l，4^恶嗪-3-酮；N-(3-甲基-4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，4卩恶溱-6-基)-乙烯基-苯基}-乙酰胺；6-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙烯基-4H-苯并[1，4嗜溱-3-酮；6-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙烯基l-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；4-甲基-2-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶嗪-6-基)-乙烯基-苯甲醛；6-[2-(2，3-二氢-苯并[l，4间二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基-4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮；8-甲基-6-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙烯基l-4H-苯并[l，4嚅溱-3-酮；3-曱基-4-[2-(8-曱基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，4r恶嗪-6-基)-乙烯基I-苯甲酸甲酯；8-甲基-6-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-乙烯基-4H-苯并[l，4。恶溱-3-酮；6-[2-(4-羟基-3-甲基-苯基)-乙烯基1-8-甲基-4H-苯并[1，4-恶"秦-3-酮；6-[2-(lH-吲哚-5-基)-乙烯基-4H-苯并[l，4嗝溱-3-酮；乙酸4-2-(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-211-苯并[1，411恶"秦-6-基)-乙烯基-苯基；8-曱基-6-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-4H-苯并l，4f恶溱-3-酮；乙酸4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，4喁嗪-6-基)-乙烯基I-苯基酯；6-[2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-乙烯基-8-甲基-4H-苯并[1，4嚅"秦-3-酮；6-2-(4-羟基-苯基)-乙烯基-4H-苯并[l，4嗜溱-3-酮；8-氟-6-苯乙烯基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-[2-(2-曱緣-苯基)-乙烯基-4H-苯并[1，41哺溱-3-酮；8画甲基-6-[2-(3國硝基-苯基)誦乙烯基卜4H-苯并l，4r恶溱漏3-酮；8-曱基-6-苯乙烯基-4H-苯并1，41喁溱-3-酮；6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基I-4H-苯并l，4I喝溱-3-酮；6-苯乙基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-(2-邻甲苯基-乙基)-4H-苯并l，4喁溱-3-酮；6-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基-4H-苯并1，4嚅嗪-3-酮；6-[2-(4-羟基-苯基)-乙基l-4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮；乙酸4-[2-(8-氟-3-氧代-3，4-二氢-211-苯并[1，4喁溱-6-基)-乙基-苯基酯；6-(3-苯基-丙基)-4H-苯并[l，4喝溱-3-酮；5-曱基-6-苯乙基-4H-苯并[l，4r恶嗓-3-酮；6-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基-4H-苯并1，41哺溱-3-酮；6-(2-对甲苯基-乙基)-4H-苯并l，4嚅嚷-3-酮；8-氟-6-2-(2-三氟曱基-苯基)-乙基-4H-苯并1，41嗜溱-3-酮；乙酸3，5-二曱基-4-2-(3-氧代-3，4-二氢-211-苯并[1，41喁"秦-6-基)-乙基l-苯基酯；乙酸2-氟-4-2-(3-氧代-3,4-二氢-211-苯并[1，化恶溱-6-基)-乙基l-笨基酯；6醫[2-(3-氟-4-羟基-苯基)國乙基-4H國苯并l，4]嗜,-3画酮；6-(2-苯并呋喃-5-基-乙基)-4H-苯并[l,4r恶嚷-3-酮；7-甲基-6-苯乙基-4H-苯并1，4嗜溱-3-酮；6-[2-(4-幾基-2-甲基-苯基)-乙基-8-甲基-4H-苯并l，4r恶溱-3-酮；乙酸3-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶。秦-6-基)-乙基l-苯基酯；乙酸3-甲基-4-2-(3-氧代-3，4-二氢-211-苯并1，化恶溱-6-基)-乙基-苯基酯；8-甲基-6-(2-邻甲苯基-乙基)-4H-苯并[l，4嚅溱-3-酮；乙酸3-甲基-4-[2-(8-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，4r恶溱-6-基)-乙基l-苯基酯；8-甲基-6-苯乙基-4H-苯并l，4喝嗪-3-酮；3，N，N-三甲基-4-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并11，4嗜溱-6-基)-乙基]-苯磺酰胺；6-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙基卜4H-苯并[1，4卩恶嚷-3-酮；6-[2-(4-羟基-苯基)-乙基卜8-甲基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙基-8-甲基-4H-苯并[l，4r恶"秦-3-酮；8-曱基-6-[2-(4-甲基-噻吩-3-基)-乙基-4H-苯并[l,4嚅。秦-3-酮；3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4嚅嚷-6-基)-2-苯基-丙酸甲酯；(3-[2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l，4哺嗪-6-基)-乙基-苯基}-乙腈；6-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基j-4H-苯并[l，4r恶噪-3-酮；6-[2-(2,3-二甲基-苯基)-乙基l-4H-苯并l，4喝溱-3-酮；6-2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基-4H-苯并l，4喝嗪-3-酮；6-(2-联苯基-3-基-乙基)-4H-苯并l，化恶溱-3-酮；N，N-二甲基-4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4喝溱-6-基)-乙基國苯磺酰胺；6-[2-(4-羟基-3-曱基-苯基)-乙基-8-甲基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；乙酸2-甲基-4-[2-(8-曱基-3-氧代-3，4-二氢-211-苯并1，4哺溱-6-基)-乙基-苯基酯；6-[10，ll-二氢-二苯并a，dl环庚蟑-5-基甲基l-4H-苯并l，4喁溱-3-酮；6-[10,ll-二氢-二苯并a，d环庚烯-5-叉基甲基-8-氟-4H-苯并l，4r恶溱-3-酮；6-[10,ll-二氢-二苯并[a,d环庚烯-5-叉基甲基I-8-甲基-4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮；6-[10，ll-二氢-二苯并a，d环庚烯-4-羟基-5-叉基甲基I-8-甲基-4H-苯并l,4喝嗪-3-酮；6-10，ll-二氢-二苯并a，d环庚烯-5-叉基甲基-8-三氟甲基-4H-苯并[l,41喝溱-3-酮；6-[2-(4-甲絲-苯基)-乙基-411-苯并1,411恶溱-3-酮；6-(2-对甲苯基-乙基)-4H-苯并l，4r恶溱-3-酮；6-[2-(2-乙基-苯基)-乙基-4H-苯并l，4喁嗪-3-酮；8-氟-6-2-(2-三氟-甲基-苯基)-乙基-4H-苯并1，4喝溱-3-酮；6-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基l-4H-苯并l，4嗜溱-3-酮；乙酸3，5-二曱基-4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，41喁嗪-6-基)-乙基l-苯基酯；乙酸2-氟-4-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶溱-6-基)-乙基l-苯基酯；乙酸3-[2-(3画氧代画3，4-二氢-2H誦苯并l,4r恶溱画6國基)-乙基-苯基酉旨；6-[2國(4-三氟甲基-苯基)-乙基卜4H-苯并[l，4喁嗪-3-酮；6-萘-2-基甲基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-苯基-4H-苯并[l，4r恶唤-3-酮；6-苯并呋喃-2-基-411-苯并1，41喝溱-3-酮；6-苯并b噻吩-3-基-4H-苯并[l，4喝溱-3-酮；6-苯并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基-4H-苯并[l，4p恶溱-3-酮；6-间甲苯基-4H-苯并l，化恶溱-3-酮；8-氟-6-苯基-4H-苯并[l，41喁唤-3-酮；6-苯并呋喃-5-基-4H-苯并[l，41喁溱-3-酮；8-氟-6-间甲苯基-4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮；8-甲基-6-间甲苯基-4H-苯并l，4喝"秦-3-酮；6-苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-基-8-甲基-4H-苯并[l,化恶嚷-3-酮；5-甲基-6-间甲苯基-4H-苯并[l，4]嗜溱-3-酮；5-间甲苯基-3H-苯并喝唑-2-酮；6-(2,3-二氢-苯并[l，41间二氧杂环己烯-6-基)-4H-苯并[l，4IP恶嗪-3-酮；3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，4嚅"秦-6-基)-节腈；6-(5-甲基-噻吩-2-基)-4H-苯并[1，4喁嚷-3-酮；6-(lH-吲哚-5-基)-4H-苯并[l，4喁唤-3-酮；6-(2，2-二氟-苯并[1，3间二氧杂环戊烯國5-基)-8陽甲基國4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-(3-羟基甲基画苯基)-8-曱基-4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮；8-氟-6-(2-甲基-lH-吲哚-5-基)-4H-苯并[l，4喝嗪-3-酮；6-(3-氯-4-氟-苯基)-8-甲基-4H-苯并[l，4嚅嗪-3-酮；6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-甲基-4H-苯并[1，4嚅嗪-3-酮；8-氟-6-(lH-吲哚-5-基)-4H-苯并l，4喁嚷-3-酮；8-氯-6-(3-氯-4-氟-苯基)-4H-苯并[l，41嗜嗪-3-酮；6-(lH-吲咮-5-基)-8-曱基-4H-苯并[1，化恶溱-3-酮；6-(4-羟基甲基-苯基)-8-甲基-4H-苯并l，化恶溱-3-酮；6-苯并呋喃-5-基-8-甲基-4H-苯并l，4哺溱-3-酮；6-(3-氯-苯基)-8-甲基-4H-苯并l，4喝溱-3-酮；7-氟-6-间甲苯基-4H-苯并[l，4r恶"秦曙3-酮；6-(3-氯-苯基)-7-氟-4H-苯并[l,4r恶溱-3-酮；7-氟-6-(4-氟-苯基)-4H醫苯并[l，4哺溱-3-酮；4-(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶嗪-6-基)-苄腈；3-(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，4r恶嗪-6-基)-苯基l-乙腈；7-氟-6-邻甲苯基-4H-苯并l，4r恶溱-3-酮；7-氟-6-对甲苯基-4H-苯并[l，4喁嗪-3-酮；8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；5-(3-氯-苯基)-3H-苯并嗜哇-2-酮；8-甲基-6-间曱苯基-4H-苯并l，4喁溱-3-酮；8-甲基-6-噻吩-3-基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-(5-吡咬-3-基-噻吩-2-基)-4H-苯并l，4r恶"秦-3-酮；3画(8-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶嗪-6-基)-苄腈；6-(111-吲哚-5-基)-4H-苯并l，化恶溱-3-酮；2-氟-4-(8-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，化恶噪-6-基)-苯甲醛；4-(8-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4r恶嚷-6-基)-苄腈；2-甲基-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，化恶嗪-6-基)-千腈；2-甲基-4-(8-甲基-3醫氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，化恶嗪-6-基)-苄腈；8-甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-411-苯并[1，4111恶溱-3-酮；6-苯并1)瘗吩-5-基-8-甲基-411-苯并[1，411恶"秦-3-酮；6-(lH-吲唑-5-基)-8-甲基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-(lH-吲哚-6-基)-8-甲基-4H-苯并l，4r恶嗪-3-酮；6-节基-4H-苯并l,41喁嗪-3-酮；6-苯基-4H画苯并[l，4噻嗪-3-酮；8-氯-6-间曱苯基-4H-苯并[l，4P恶嗪-3-酮；6-[10,ll-二氢-二苯并[a，d环庚烯-5-叉基甲基l-4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮；6-[10，11-二氢-二苯并[a,d环庚烯-5-叉基甲基卜8-氟-4H-苯并[l，4喝嗪-3-酮；6-[10，ll-二氢-二苯并^(1环庚烯-5-叉基甲基-8-甲基-411-苯并[1，411恶嗪-3-酮；6-[10，11-二氢-二苯并[a,dl环庚烯-4-节基氧基-5-叉基曱基l-4H-苯并[1，化恶嗪-3-酮(Z异构体)；6-[10，ll-二氢-二苯并[a，d环庚烯-4-节基緣-5-叉基甲基I-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮(E异构体)；6-[10，ll-二氢-二苯并[a，d环庚烯-4-节基氧基-5-叉基甲基-8-甲基-411-苯并[1，4嗜溱-3-酮(2异构体)；6-[10，ll-二氢-二苯并[a，d环庚烯-4-节基氧基-5-叉基甲基-8-甲基-4H-苯并[1，4卩恶嗪-3-酮(E异构体)；6-[(10，ll-二氢-二苯并[a，d环庚烯-5-叉基)乙基-8-甲基-4H-苯并1，4，恶"秦-3-酮；6-[10，ll-二氢-二苯并[a，dl环庚烯-4-羟基-5-叉基甲基l-8-甲基-4H-苯并l，4F恶溱-3-酮(E异构体)；6-[10，ll-二氢-二苯并[a，dj环庚烯-5-叉基甲基-4H-苯并l，4噻喝嗪-3-酮；6-[10，ll-二氢-二苯并a，dl环庚烯-5-叉基甲基H，4-二甲基-苯并l，化恶嗪-3-酮；6-((9H-噻吨-9-叉基)甲基)-8-甲基-2H-苯并bl[l，4卩恶嗪-3(4H)-酮；6-4-氟-8-甲氧基-6H-二苯并[b，e氧杂萆曙ll國叉基甲基l-8-甲基國4H-苯并[l，化恶漆-3-酮；7-间甲苯基喹喔啉國2(1H)画酮；6-(2-苯基-逸唑-4-基)-4H-苯并l,4r恶溱-3-酮；8-甲基-6-(2-处淀-3-基-噻唑-4-基)-4H-苯并l，4F恶嚷-3-酮；6-[2-(3-氟-苯基)-噻唑-4-基-4H-苯并[1，4喁溱-3-酮；6-2-(3-氨基-苯基)-噻唑-4-基l-4H-苯并[l，41喁溱-3-酮；5-甲基-6-(2-吡啶-3-基-噢唑-4-基)-4H-苯并l，4r恶溱-3-酮；5-甲基-6-(2-苯基-噻唑-4-基)-4H-苯并l，4喝溱-3-酮；6-[2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基卜5-甲基-4H-苯并1，4嚅"秦-3-酮；6-(2-乙基-瘗唑-4-基)-5-甲基-4H-苯并[l，41嗜、溱-3-酮；6-(2-苯并l，31间二氧杂环戊烯-5-基-噻唑-4-基)-4H-苯并l,4r恶溱-3-酮；6-2-(2,3-二氢-苯并[1，4间二氧杂环己烯-6-基)-噻唑-4-基-4H-苯并l,4喁，秦-3-酮；6-(2'-甲基-[2，4'l联噻唑基-4-基)-4H-苯并[l，4喁溱-3-酮；6-[2-(6-甲基-吡咬-3-基)-噻唑-4-基l-4H-苯并l,4r恶"泰-3-酮；6-(2-蓉吩-3-基-瘗嗤-4-基)-4H-苯并[l，4r恶噪-3-酮；[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l，41喝嗪-6-基)-噻唑-2-基卜乙腈；6-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基I-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；8-甲基-6-(2-苯基-噻唑-4-基)-4H-苯并l，4r恶溱-3-酮；6-(2-乙基-蓉哇-4-基)-8-甲基-4H-苯并l，4r恶"秦-3-酮；6-[2-(3-羟基-苯基)-噻唑-4-基-8-甲基-411-苯并[1，4嗜，秦-3-酮；6-(4-苯基-噻唑-2-基)-4H-苯并[l,4r恶溱-3-酮；6-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-4H-苯并l，4I嗜、溱-3-酮；6-[2-(3-氨基-苯基)-噻唑-4-基-8-甲基-4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮；6-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-噻唑-4-基-8-甲基-4H-苯并[l，4嗜、噪-3-酮；6-[2-(3-氨基-苯基)-噻唑-4-基-5-甲基-4H-苯并[l，4喝溱-;3-酮；5-甲基-6-2-(2-三氟甲基-苯基)-瘗唑-4-基-4H-苯并[l，4j-恶噪-3-酮；5-甲基-6-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基-4H-苯并-[1，4喝溱-3-酮；5-甲基-6-(2-噢吩-3-基-噻唑-4-基)-4H-苯并[l，化恶嗪-3-酮；6-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4间二氧杂环己烯-6-基)-噻唑-4-基-5-曱基-4H-苯并1，4-喝-秦-3-酮；8-甲基-6-(4-p比咬-3-基-瘗哇-2-基)-4H-苯并l，4r恶"秦-3-酮；8-甲基-6-(4-瘗吩-3-基-漆唑-2-基)-4H-苯并[l,4r恶溱-3-酮；8-甲基-6-(2-瘗吩-3-基画噻唑-4-基)-411隱苯并[1，4卩恶溱-3-酮；4-乙酰基-6-(2國噻吩-3画基-噻唑國4攀基)-4H-苯并l，4喁溱-3-酮；8-氟-6-(2-噻吩-3-基-噻唑-4-基)-4H-苯并-l，4嚅溱-3-酮；6-[2-(2-氨基-吡咬-3-基)-噻唑-4-基-4H-苯并[l,4r恶溱-3-酮；8-氟-6-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-4H-苯并Il，4r恶溱-3-酮；8-氯-6-(2-吡咬-3-基-噻唑-4-基)-4H-苯并[l,4r恶噪-3-酮；6-4-(3-甲氧基-苯基)-瘗唑-2-基-4H-苯并1，4f恶溱-3-酮；6-[4-(6-甲基-吡咬-3-基)-噢唑-2-基I-4H-苯并-[l，4r恶溱-3-酮；6-2-(甲基-苯基-#^)-噻唑-4-基卜411-苯并1，41喁嗪-3-酮；6-(2-乙基-蓉唑-4-基)-4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮；6-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-4H-苯并l，4II恶嗪-3-酮；6-(2-吡咬-2-基-噻唑-4-基)-4H-苯并[l，4r恶"秦-3-酮；6-(2-间甲苯基-噻唑-4-基)-4H-苯并[l，4I喝溱-3-酮；6-[2-(4-羟基-苯基)-噻唑-4-基-4H-苯并[1，4喵,-3-酮；6-(2-对甲笨基-噻唑-4-基)-4H-苯并[l，4"恶"秦-3-酮；6-(2画逸吩-2-基-噻唑-4-基)-4H-苯并[l，4r恶"秦-3-酮；6-2-(2-羟基-苯基)-噻唑-4-基I-4H-苯并[l，化恶溱-3-酮；6-2-(3-羟基-苯基)-瘗唑-4-基卜4H-苯并l，4嗜溱-3-酮；6-2-(2-氟-苯基)-噻唑-4-基l-4H-苯并l，4]喝溱-3-酮；6-2-(4-氟-苯基)-瘗唑-4-基l-4H-苯并[l，4I喵溱-3-酮；6-[2-(3-氯-苯基)-瘗唑-4-基j-4H-苯并1，4喁溱-3-酮；6-2-(4-氯-苯基)-參唑-4-基1-411-苯并[1，4酮；6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基-4H-苯并l，4嗜、溱-3-酮；6-2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-噻唑-4-基HH-苯并l，化恶嗪-3-酮；4-(3-氧代-3，4-二氢-211-苯并[1，化恶嗪-6-基)-噻唑-2-基甲基卜氨基甲酸节基酯；6-2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基-8-甲基-4H-苯并[l，4嚅溱-3-酮；6-[2-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基-4H-苯并ll，化恶嗪-3-酮；6-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-噻唑-4-基-5-曱基-4H-苯并l，4r恶"秦-3-酮；5-甲基-6-(2，-曱基-[2，4，联噻唑基-4-基)-4H-苯并[1，41喝嗪-3-酮；6-[2-(2-氟-苯基)-噻唑-4-基I-5-甲基-4H-苯并[l，4f恶嗪-3-酮；6画[2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基卜5-甲基-4H-苯并l，化恶"秦-3-酮；5-甲基-6-[2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基j-4H-苯并[l，4嚅溱-3-酮；6-(4-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-4H-苯并[l，4P恶溱-3-酮；6-2-(2-氯-吡咬-3-基)-漆唑-4-基-4H-苯并[1，4哺溱-3-酮；6-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；8-曱基-6-[2-(6-曱基-吡咬-3-基)-噻唑-4-基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基-4H-苯并[l，4喁溱-3-酮；6-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-(4-苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-基-噻唑-2-基)-4H-苯并l，4r恶溱-3-酮；6-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基l-4H-苯并[1，4喁溱-3-酮；6-2-(6-氨基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基卜8-甲基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-(8H-茚并[l，2-d噻唑-2-基)-4H-苯并[l，4F恶溱-3-酮；6-[2-(5-甲基画吡咬-3-基)-噻唑-4-基國4H-苯并[l,4喁溱-3画酮；6-[4-(4-曱氧基-苯基)誦瘗唑-2-基卜411-苯并[1，41喁嗪-3-酮；6-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基l-4H-苯并[l，化恶嗪-3-酮；5-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并l，4喁溱-6-基)-噻唑-4-基-烟腈；6-2-(3-二甲基氨基-苯基)-噻唑-4-基1-8-甲基-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-8-甲基-4H-苯并l，4j嗜溱-3-酮；6-(5，6-二氢-411-环戊二烯并噻唑-2-基)-8-甲基-4H-苯并l，4哺嗪-3-酮；6-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-4H-苯并1，4喁溱-3-酮；6-2-(2-氨基-吡咬-3-基)-噻唑-4-基l-8-氟-4H-苯并[l,4喁溱-3-酮；6-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-8-甲基-4H-苯并[l,4r恶"秦-3-酮；6-(4，5-二氢-2-氧杂-6-硫杂-1，3，8-三氮杂-不对称引达省-7-基)-411-苯并11，4喁唤-3-酮；6-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基l-4H-苯并l，4嗜,-3-酮；6-2-(lH-吲哚-4-基)-漆唑-4-基卜8-甲基-4H-苯并l，41噃秦-3-酮；6-2-(lH-丐l唑-5-基)-噢唑-4-基l-4H-苯并[l,4]-恶溱-3-酮；6-[2-(lH-丐l唑-5-基)-瘗唑-4-基]-8-甲基画4H-苯并l，4P恶溱-3-酮；6-(2-吡溱-2-基-噻唑-4-基)-4H-苯并l，4嗜溱-3-酮；6-[2-(2-^J^-吡夂-3-基)-噻唑-4-基I-5-甲基-4H-苯并l，4r恶嗪-3-酮；6-[2-(2隱氨基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基卜8-甲基-4H-苯并[l，4喁嚷-3-酮；5，8-二甲基-6-(2-吡咬-3-基-瘗唑-4-基)-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；6-2-(5-氨基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基-4H-苯并[l，41嚅溱-3-酮；8-氟-6-(4-吡咬-3-基-噻唑-2-基)-4H-苯并1，4"恶溱-3-酮；7-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)喹喔啉-2(lH)-酮；3,4-二氢-7-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)喹喔啉-2(lH)-酮；6-(2-(5-M-2-甲基苯基)噻唑-4-基)-2H-苯并b[1,4!嗜嗪-3(4H)-酮；6-(2-(3-氨基-4-氟苯基)噻唑斗基)-2H-苯并[b[l，4r恶嗪-3(4H)-酮；6-(2-(2，6-二氯-3-硝基苯基)噻唑-4-基)-2H-笨并blll，4r恶"秦-3(4H)-酮；6-(2-(3-絲-4-羟基苯基)嚷唑-4-基)-2H-苯并b[l，4r恶嗪-3(4H)-酮；6-(2-(3-氨基-4-氯苯基)噻唑-4-基)-2H-苯并IW[1，4F恶嗪-3(4H)-酮；6-(2-(3-狄-4-甲基笨基)瘗唑-4-基)-8-甲基-2H-苯并b[1，4"恶"秦-3(4H)-酮；6-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)噻唑-4-基)-2H-苯并IW11，4嗜、溱-3(4H)-酮；6-(2-(3-絲-4-甲基苯基)噢唑-4-基)-5-甲基-2H-苯并bjl，4P恶嗪-3(4H)-酮；6-(2-(3-(乙基氨基)苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-2H-苯并b[1，4r恶嚷-3(4H)-酮；]^-(3國(4-(3，4-二氢-8-甲基國3-氧代國2H-苯并[b[1，4喏溱-6-基)噻唑-2-基)苯基)乙酰胺；N-(3-(4-(3，4-二氢-8-甲基-3-氧代-2H-苯并[b11，化恶溱-6-基)噻唑-2-基)苯基)磺酰胺；6-(2-(3-(爷基氨基)苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-2H-苯并b[l，4喁嗪-3(4H)-酮；6-(2-(3-氨基-4-氟苯基)噻唑國4-基)-5-甲基-2H-苯并[b1，4r恶嗪-3(4H)-酮；6-(2-(3-氨基-4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-2H-苯并b[l，4喁溱-3(4H)-酮；6-(2-(3-氨基-4-甲基苯基)噻唑-4-基)-5，8-二甲基-2H-苯并Wl，4r恶噪-3(4H)-酮；6-(2-(3-氨基-5-氟苯基)噻唑-4誦基)-211-苯并1)1，41喁溱-3(411)-酮；6-(2-(3-氨基-5-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-2H-苯并[bjl，4r恶嗪-3(4H)-酮；6-(2-(3-氨基-5-氟苯基)噻唑-4-基)-8-氟-2H-苯并Wl，4j喝嗓-3(4H)-酮；6-(2-(3-氨基-5-氟苯基)噻唑-4-基)-8-氯-2H-苯并b1,4恶溱-3(411)-酮；6-(2-(3-氨基-5-氟苯基)噻唑-4-基)-5-甲基-2H-苯并[b1，4F恶溱-3(4H)-酮；6-(2-(3-#J>5-氟苯基)噻唑-4-基)-5，8-二甲基-2H-苯并bll，41喝噪-3(4H)-酮；6-[2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-乙烯基l-4H-苯并l，4^恶溱-3-酮；6-2-(4-羟基-3-甲基-苯基)-乙烯基I-4H-苯并[l，4r恶嚷-3-酮；6國2-(3陽氟-4-羟基-苯基)-乙烯基-4H-苯并[l，4嗜溱-3-酮；6-[2-(3國羟基國苯基)-乙基卜4H-苯并[l，4r恶嗪-3-酮；6-[2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-乙基1-411-苯并[1，4-恶溱-3-酮；6-[2-(4-羟基-3-甲基-苯基)-乙烯基-8-甲基-4H-苯并[1，4]-恶。桊-3-酮；6-(3，4-二氢-lH-异喹啉-2-基)-4H-苯并[l，4嚅。秦-3-酮；6-(3，4-二氢-lH-异喹啉-2-基)-8-甲基-4H-苯并[l，4嗜"秦-3-酮；6-(4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c吡啶-6-基)-8-曱基-4H-苯并[l，4嗜溱-3-酮；6-(3，4-二氢-lH-异喹啉-2-基)-8-氟-411-苯并[1，4嗜、嚷-3-酮；8-氯-6-(3，4-二氢-lH-异喹啉-2-基)-4H-苯并ll，4噹溱-3-酮；6-(二千基^J0-2H-苯并bl[l，4r恶噪-3(4H)-酮；3-氧代國6-(2-吡咬-3-基-噢唑-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[l，4r恶溱-8-甲腈；6-(2-吡啶-3-基-嗜、唑-5-基)-4H-苯并[l，化恶嗪-3-酮；6-(2-苯基-嚅唑-4-基)-4H-苯并[l，4r恶溱-3-酮；4-甲磺酰基-6-(2-苯基-噻唑-4-基)-4H-苯并l,4r恶溱-3-酮；4-乙酰基一6-4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基I-4H-苯并[l，4喁嗪-3-酮；8-甲基-6-[3-(2，2，2-三氟-l-羟基-乙基)-苯基-4H-苯并[l，化恶嗪-3-酮；6-3-氯-5-(1-羟基-乙基)-苯基l-8-甲基-4H-苯并[l，4j喝溱-3-酮；8-甲基-6-(3-吡唑-l-基曱基-苯基)-4H-苯并[l，4j嚅噪-3-酮；6-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基卜411-苯并1，4喁"秦-3-酮；4-3-(3-氧代-3，4-二氢-211-苯并1，41"恶溱-6-基)-5-苯基-4，5-二氢-吡唑腸1-基-苄腈；6-(l-苯基-lH-吡唑-3-基)-4H-苯并l，4r恶嗪-3-酮；6-(l，5-二苯基-lH-吡唑-3-基)-4H-苯并[l，4喁溱-3-酮；6-(2-苯基-嗜唑-4-基)-4H-苯并[1，4p恶漆-3-酮；和6-(3-苯基-l，2，4-喝二唑-5-基)-2H-苯并b[l，4嗜溱-3(4H)-酮。6.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求l的化合物和可药用赋形剂。7.治疗动物的其中类固醇核激素受体活性的调节可预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。8.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗动物的其中类固醇核激素受体活性异常对该疾病的病理学和/或症状学有作用的疾病。全文摘要本发明提供了化合物、包含该化合物的药物组合物以及采用该化合物来治疗或预防与类固醇激素核受体活化有关的疾病或紊乱的方法。文档编号A61K31/498GK101365696SQ200580032648公开日2009年2月11日申请日期2005年7月28日优先权日2004年7月28日发明者H·M·帕特拉西,P-Y·米歇里斯,W·里希蒙德,伟裴申请人:Irm责任有限公司