半固体递送载体和药物组合物的制作方法
专利名称：半固体递送载体和药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含聚原酸酯和赋形剂的半固体递送载体，并且涉及包括该递送载体和活性剂的控释药物组合物。该药物组合物可以是用于该活性剂的局部可控递送的局部、可用注射器注射的(syringable)、或可注射的剂型。
背景技术：
许多类活性剂(如，抗生素、杀菌剂、皮质激素类、抗肿瘤药、以及局部麻醉药)可以通过局部应用或通过注射施加到皮肤或粘膜。该活性剂可以局部或全身起作用。可以通过使用软膏剂、乳膏、乳剂、溶液、混悬剂等剂型来完成局部递送。用于递送活性剂的注射剂包括溶液、混悬液和乳剂。多年以来，所有这些制剂已经广泛用于活性剂的递送。然而，这些制剂具有这样的缺点，即，它们作用时间短，因此它们经常需要在一天内施加多次以在需要该活性/治疗的位置维持血流中治疗有效的剂量水平。
近些年来，开发在施加后提供长时间治疗反应的剂型已经有了很多进展。这些产品可以通过微囊化获得，如脂质体、微囊体、微球、微粒等。对于这种类型的剂型，活性剂通常被捕获或封装在微囊体、脂质体或微粒中，其随后通过注射或以植入物的形式被引入体内。来自这种类型的剂型的活性剂的释放速率被控制，其消除了频繁给药的需要。然而，这种制造很不方便，通常导致较高成本。此外，在许多情况下，它们具有低再现性，因此在它们的释放模式中缺乏可靠性。此外，如果有机溶剂用在制造过程中，则在组合物中可能会有有机溶剂残余物，其可能会是高毒性的。有机溶剂的使用对于环境也是不希望的，并且是火灾原因。
对用于递送治疗剂的合成的可生物降解的聚合物方面的兴趣在20世纪70年代早期开始于Yolles et al.的工作，Polymer News，1，9-15(1970)，其中利用了聚乳酸。从那时起，已经制备并研究了许多其他聚合物，其作为生物可侵蚀的基质用于活性剂的可控释放。美国专利第4079038、4093709、4131648、4138344、4180646、4304767、4946931、和5968543号披露了各种类型的可以用于活性剂的可控释放的生物可降解或生物可侵蚀的聚合物。许多这些聚合物可以以半固体的形式出现。然而，半固体聚合物材料通常太黏稠。因此，活性剂经常不能从半固体聚合物材料容易地和可靠地释放。
发明内容
本发明的一个目的是提供包括聚原酸酯和赋形剂的半固体递送载体。该赋形剂容易与聚原酸酯溶混，并且所得到的半固体递送载体具有光滑和易流动的质地。适于本发明的聚原酸酯以下面的化学式I和化学式II表示。
本发明的另一目的是提供用于活性剂的局部可控递送的控释半固体药物组合物。该组合物包含活性剂和半固体递送载体。
本发明的又一目的是提供用于局部作用的活性剂(尤其是局部麻醉药)的可控递送的半固体可用注射器注射的或可注射的组合物。
聚原酸酯可以与赋形剂在室温下均匀地混合，而不使用溶剂。在该方法的另一变化形式中，聚原酸酯可以在约5到200℃之间，更优选在约20到150℃之间，以及最优选在约25到100℃之间与赋形剂均匀地混合。在一种变化形式中，聚原酸酯可以在一种温度下，如在约70℃，赋形剂可以在不同的温度下，如在约120℃，这两种组分被混合以获得高于室温的最终温度。对于这两种组分的每一种，所希望的温度将基于所选择的聚原酸酯和赋形剂的类型。所获得的半固体递送载体和控释药物组合物具有有用的质地和粘度，并且活性剂从组合物的释放速率还可以方便并可靠地加以调节以适应所希望的治疗效果。
因此，在第一方面，本发明提供了半固体递送载体，包括(a)化学式I或化学式II的聚原酸酯 其中R为键、-(CH2)a-、或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a为1到10的整数，而b和c独立地为1到5的整数；R*为C1-4烷基；n为至少为5的整数；以及A为R1、R2、R3、或R4，其中
R1为 其中p为1到20的整数；R5为氢或C1-4烷基；以及R6为 其中S为0到30的整数；t为2到200的整数；以及R7为氢或C1-4烷基；
R2为 R3为 其中，x为0到30的整数；y为2到200的整数；R8为氢或C1-4烷基；R9和R10独立地为C1-12亚烷基；R11为氢或C1-6烷基，以及R12为C1-6烷基；或者R11和R12一起为C3-10亚烷基；以及R4为包含至少一个官能团的二醇，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；其中，A单位的至少0.01mol％为化学式R1，以及
(b)药用的、聚原酸酯相容的液体赋形剂，选自分子量为200-4000的聚乙二醇醚衍生物、分子量为400-4000的聚乙二醇共聚物、C2-19脂族羧酸或这样的酸的混合物的单甘油酯、甘油二酯、或甘油三酯、烷氧基化的四氢糠醇以及它们的C1-4烷基醚和C2-19脂族羧酸酯、以及生物相容的油。
在第二方面，本发明提供了控释半固体药物组合物，包括(a)活性剂；以及(b)作为递送载体的上述半固体递送载体。
在第三方面，本发明提供了一种通过活性剂的可控释放以及局部施加来治疗可治疗的疾病状态的方法，尤其是通过施加局部麻醉药治疗疼痛，包括局部施加有效治疗量的上述药物组合物形式的活性剂。
在第四方面，本发明提供了一种通过活性剂的可控释放以及局部施加来治疗可治疗的疾病状态的方法，尤其是通过施加止吐剂来治疗或预防恶心和/或呕吐，包括局部施加有效治疗量的上述药物组合物形式的活性剂。
具体实施例方式
定义除非在本说明书中有另外的定义，本说明书中所有的技术和科学术语是根据它们通常使用的和合成化学、药理学和美容学的技术领域中的普通技术人员所理解的常规定义来使用的。
“活性剂”包括产生有利或有用效果的任何化合物或化合物的混合物。活性剂不同于这样的组分如载体、运载体、稀释剂、润滑剂、粘合剂以及其它形成制剂的助剂、以及封装或其它防护性组分。活性剂和它们的药用盐的实例是药用试剂、农业用试剂或化妆用试剂。合适的药用试剂包括局部或全身作用的药物活性剂，其可以通过局部或损伤部内应用(包括，例如，应用于损伤皮肤、裂口、穿刺伤口等，以及应用于手术切口内)或通过注射(如皮下、皮内、肌肉内、眼内、或关节内注射)来施加给患者。这些活性剂的实例包括但不限于抗感染剂(包括抗生素、抗病毒剂、杀真菌剂、灭疥螨剂或灭虱剂)、防腐剂(如，苯扎氯胺、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定、醋酸磺胺米隆、甲苄索氯铵、呋喃西林、硝甲酚汞等)、类固醇(如，雌激素类、孕激素、雄激素类、肾上腺皮质固醇类等)、治疗性多肽(如，胰岛素、红细胞生成素、形态发生蛋白如骨形态生成蛋白等)、止痛剂和消炎剂(如，阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮咯酸、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂等)、癌化学治疗剂(如，氮芥、环磷酰胺、氟脲嘧啶、硫鸟嘌呤、卡莫司汀、洛美司汀、美法兰、苯丁酸氮芥、链佐星、甲氨喋呤、长春新碱、博来霉素、长春碱、长春地辛、更生霉素、柔红霉素、多索鲁比辛、他莫昔芬等)、麻醉药品(如，吗啡、哌替啶、可待因等)、局部麻醉药(如，酰胺-或酰基苯胺-型局部麻醉药，如，布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因、丁卡因等)、止吐剂(如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、胃复安、多潘立酮、东茛菪碱等)、抗血管形成剂(如考布他汀(combrestatin)、contortrostatin、抗VEGF等)、多糖、疫苗、抗原、DNA和其它多核苷酸、反义寡核苷酸等。本发明还可以应用于其它局部作用活性剂，如收敛剂、止汗剂、剌激剂、发赤剂、发泡剂、硬化剂、腐蚀剂、苛性药、角质软化剂、遮光剂、以及各种皮肤病药剂(dermatologics)(包括皮肤色素消退剂和止痒剂)。术语“活性剂”进一步包括杀微生物剂(如杀真菌剂、杀虫剂、以及除草剂)、植物生长促进剂或抑制剂、防腐剂、消毒剂、空气净化剂以及营养剂。活性剂的前药包括在本发明的范围内。
“烷基”指的是具有一个到指定的碳原子数的直链饱和烃基、或具有三个到指定的碳原子数的支链或环状饱和烃基(如C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丙基甲基等。
“亚烷基”指的是具有一个到指定的碳原子数的直链或支链二价、三价、或四价亚烷基基团、或者具有三个到指定的碳原子数的支链或环状饱和环亚烷基(cycloalkylenyl)(如，C1-4亚烷基、或C3-7环亚烷基)、并且包括，例如，1，2-亚乙基、1，3-亚丙基烯、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2，5-亚己基、1，3，6-亚己基、1，7-亚庚基等。
“生物可侵蚀的”和“生物可侵蚀性”指的是通过生物环境的作用(包括活生物的作用，尤其在生理pH和温度下)聚原酸酯的降解、分解、或消化。本发明的聚原酸酯的生物侵蚀的主要机制在于聚原酸酯的单位之间或内部的键的水解。
“包括”是包含性术语，解释为意味着包含、包括、覆盖或包括该术语后列出的元素，但是不排除其它未列举的元素。
“可控释放(控释)”、“持续释放”、以及类似的术语用于表示活性剂递送的方式，当发生这种递送方式时，活性剂在一段时间内以可确定的和可控制的速率释放自递送载体，而不是在应用或注射后立即分散。可控或持续释放可以延续几小时、几天或几个月，并且可以作为许多因素的函数而变化。对于本发明的药物组合物，释放速率取决于所选择的赋形剂的类型和组合物中赋形剂的浓度。释放速率的另一个决定因素是聚原酸酯的单位之间或内部的键的水解速率。水解速率又可以受控于聚原酸酯的组成和聚原酸酯内可水解的键的数量。决定活性剂从本发明的药物组合物释放的速率的其他因素包括颗粒大小、活性剂的溶解度、介质(基质的内部或外部)的酸度以及基质内活性剂的理化性质。
“递送载体”指的是具有以下功能的组合物，所述功能包括将活性剂输送到感兴趣的部位、通过螯合作用(扣押，sequestration)或其它方式控制活性剂的接近或释放速率、以及促进活性剂应用于需要其活性的区域。
“基质”指的是聚原酸酯或递送载体的物理结构，其基本上以防止活性剂释放的方式维持活性剂，直到聚原酸酯受侵蚀或分解。
“聚原酸酯相容的”指的是赋形剂的性质，该赋形剂在与聚原酸酯混合时，形成单相并且不会引起聚原酸酯的任何物理或化学改变。
“前药”指的是药理学钝性或活性较小形式的化合物，其在施加后必需通过患者在体内例如借助生物流体或酶被改变或代谢为药理学活性或活性更大形式的化合物，以便产生想要的药理学作用。通过以这样的方式改变化合物中存在的一个或多个功能团以使改变物可以在体内被剪切从而释放母体化合物，则可以制备化合物的前药。前药包括这样的化合物，其中化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团连接至可以在体内被剪切以分别再生自由羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团。前药的实例包括但不限于酯(如，乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯以及苯甲酸酯衍生物)以及羟基官能团(如，N，N-二甲基羰基)的氨基甲酸酯、羧基官能团的酯(如，乙基酯、吗啉基乙醇酯)、N-酰基衍生物(如，N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱以及氨基官能团的烯胺酮(enaminones)、肟、缩醛、缩酮、以及化合物中的酮和醛官能团的烯醇酯等。
“半固体”指的是物质的机械物理状态，其在中等压力下是可流动的。更具体地说，半固体物质的粘度在约10000到3000000cps之间，尤其在约50000到500000cps之间。优选地，该制剂是容易通过注射器注射的或可注射的，意味着它可以容易地分配自熟知的用于局部或眼用制剂的常规试管、分配自无针注射器、或者分配自具有16标准规格或更小的针(如，16-25标准规格)的注射器。
“螯合作用”是指将活性剂限制或保留在聚原酸酯基质的内部空间内。活性剂在该基质内的螯合作用可以限制活性剂的毒性作用、以可控方式延长活性剂的作用时间、允许在生物体内的精确限定的位置释放活性剂、或者保护不稳定的活性剂免于环境的作用。
“有效治疗量”指的是当为了治疗疾病施加给动物时，该量足以实现该疾病的治疗。
疾病的“治疗”或“处理”包括防止疾病在动物中发生(该动物易患该疾病但是还没有经历或表现出该疾病的症状(预防性治疗))、抑制疾病(减慢或阻止其发展)、提供疾病的症状或副作用的减轻(包括姑息疗法)、以及减轻疾病(引起疾病的消退)。对本发明来说，“疾病”包括疼痛。
“单位”指的是聚原酸酯链的单独的片段，其包括双烯酮缩醛分子的残基和多元醇的残基。
“含α-羟基酸”单位指的是其中A为R1的单位，即，其中多元醇制备自α-羟基酸或其环状二酯以及化学式HO-R5-OH的二醇。聚原酸酯的片段(其是含α-羟基酸单位)影响聚原酸酯的水解(或生物侵蚀)速率，并且本身又影响活性剂的释放速率。
聚原酸酯聚原酸酯为化学式I或化学式II 其中R为键、-(CH2)a-、或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a为1到10的整数，而b和c独立地为1到5的整数；R*为C1-4烷基；n为至少为5的整数；以及A为R1、R2、R3、或R4，其中R1为
其中p为1到20的整数；R5为氢或C1-4烷基；以及R6为 其中S为0到30的整数；t为2到200的整数；以及R7为氢或C1-4烷基；R2为
R3为 其中x为0到30的整数；y为2到200的整数；R8为氢或C1-4烷基；R9和R10独立地为C1-12亚烷基；R11为氢或C1-6烷基，以及R12为C1-6烷基；或者R11和R12一起为C3-10亚烷基；以及R4为二醇的残基，其包含至少一个官能团，该官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；其中，A单位的至少0.01mol％为化学式R1。
用于本发明的聚原酸酯的结构，如化学式I和化学式II所示，是双烯酮缩醛和二醇的交替残基之一，其中双烯酮缩醛残基的每个相邻对被一个多元醇(优选二醇)的残基分隔。
在水存在的情况下，含α-羟基酸的单位在37℃的体温和生理pH下容易水解，以产生相应的羟基酸。随后这些羟基酸用作酸性催化剂以控制聚原酸酯的水解速率，而不要添加外来的酸。当聚原酸酯被用作递送载体或基质(其截留活性剂)时，聚原酸酯的水解引起活性剂的释放。
具有更高摩尔百分数的“含α-羟基酸”的单位的聚原酸酯具有更高的生物侵蚀速率。优选的聚原酸酯是那些聚原酸酯，其中“含α-羟基酸”的单位的摩尔百分数为至少0.01摩尔％，在约0.01到约50摩尔％的范围内，更优选从约0.05到约30摩尔％，例如从约0.1到约25摩尔％，尤其从约1到约20摩尔％。适于获得想要的组成的“含α-羟基酸”的单位的摩尔百分数将因剂型而异。
优选的聚原酸酯是那些聚原酸酯，其中n为5到1000的整数；该聚原酸酯的分子量为1000到20000，优选1000到10000，更优选1000到8000；R5为氢或甲基；R6为 其中s为0到10的整数，尤其是从1到4的整数；t为2到30的整数，尤其是2到10的整数；以及R7为氢或甲基；
R3为 其中x为0到10的整数，尤其是1到4的整数；y为2到30的整数，尤其是2到10的整数；以及R8为氢或甲基；R4为选自2到20个碳原子(优选2到10个碳原子)的脂肪族二醇的残基，其被一个或两个酰胺、二酰亚胺、脲、或尿烷基团隔断；其中A为R1的单位的比例为约0.01-50mol％，优选0.05-30mol％，更优选0.1-25mol％；其中A为R2的单位的比例为小于20％，优选小于10％，尤其小于5％，以及其中A为R4的单位的比例为小于20％，优选小于10％，尤其小于5％。
虽然当存在这些优选的任何一个时导致聚原酸酯比其中不符合优选的同样的聚原酸酯更优选，然而所述优选通常是独立的，并且其中符合大量优选的聚原酸酯通常导致比其中符合较少量的优选的聚原酸酯更优选的聚原酸酯。
聚原酸酯的制备根据美国专利第4549010号和第5968543号中所述的方法制备聚原酸酯。具体地，通过化学式III或化学式IV的双烯酮缩醛
其中L为氢或C1-3烷基，和化学式HO-R1-OH的二醇和化学式HO-R2-OH、HO-R3-OH、或HO-R4-OH的至少一种二醇进行反应来制备聚原酸酯。
为了利用两种类型的二醇的混合物形成聚原酸酯，用基于想要的聚原酸酯的性质所选的比例来形成上述混合物。使用增加量的二醇(其中A为R1)提高了聚原酸酯的生物侵蚀性，而使用其中R6为聚环氧乙烷部分或烷的二醇提高了聚合物的柔软性，使用增加量的其中A为R2的二醇提高了聚原酸酯的硬度(因此通常是不希望的，虽然它在一些特殊情况下可能有用)；并且使用其中A为R3的二醇提高了聚原酸酯的柔软性，尤其是当这些二醇为低分子量的聚乙二醇或脂肪族二醇时。由于聚原酸酯的相邻链之间的氢键，使用其中A为R4的二醇通常也提高了聚原酸酯的硬度，并且可以是所希望的，或者可以不是所希望的，其取决于所用的其它二醇。
化学式III和化学式IV的双烯酮缩醛(diketene acetals)的制备披露在美国专利第4304767、4532335、以及5968543号中；并且对于本领域的普通技术人员来说是已知的。典型的方法是化学式V(即，季戊四醇)或化学式VI的二(二醇)
和两个当量的2-halocarboxaldehyde二烷基缩醛，如2-溴代乙醛二乙基缩醛，进行缩合，随后脱卤化氢，以得到双烯酮缩醛。乙二醇与二乙基溴乙缩醛的缩合描述在Robeets et al.，J.Am.Chem.Soc.，80，1247-1254(1958)中，而脱卤化氢描述在Beyerstedt et al.，J.Am.Chem.Soc.，58，529-553(1936)中。
双烯酮缩醛还可以通过二乙烯基缩醛的异构化来制备。因此，例如，3，9-二(亚乙基)-2，4，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷(DETOSU)可以利用乙二胺中的正丁基锂并通过3，9-二乙烯基-2，4，8，10-tetraoxaspiro[5.5]十一烷的异构化来制备。双键的异构化描述在Corey et al.，J.Org.Chem.，38，3224(1973)中。二乙烯基缩醛可以通过化学式V或化学式VI的二(二醇)与两个当量的乙烯醛(如，丙烯醛或巴豆醛)、或它们的二烷基缩醛(如丙烯醛二甲基缩醛)的缩合来制备，并且这样的缩合反应是已知的。
其中R为键的化学式VI的二(二醇)为赤藓醇。其中R为-(CH2)a-的化学式VI的二(二醇)可以通过用氧化剂(如四氧化锇/过氧化氢)氧化α，ω-二烯(如1，3-丁二烯或1，5-己二烯)，或者通过本领域已知的其他方法，来制备，以获得二(二醇)。其中R为-(CH2)b-O-(CH2)c的化学式VI的二(二醇)可以通过以下方式制备通过ω-羟基-α-烯烃(如烯丙醇)与ω-卤代烷基环氧乙烷(如，表氯醇)反应，以形成具有被氧原子隔断的主链的ω-环氧-α-烯烃，如2-烯丙氧基甲基环氧乙烷，其随后被氧化剂(如四氧化锇/过氧化氢)氧化，或者通过本领域已知的其他方法，以获得二(二醇)。
化学式HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH、以及HO-R4-OH的二醇是按照本领域已知的方法以及如美国专利第4549010号和第5968543号描述的方法来制备。一些二醇是商业上可获得的。包括聚酯部分的化学式HO-R1-OH的二醇可以通过化学式HO-R6-OH的二醇与0.5到10摩尔当量的α-羟基酸的环状二酯(如交酯或乙交酯)进行反应，并且允许该反应在100-200℃进行约12小时到约48小时而制得。虽然对于这个反应，不需要特殊的溶剂，但是可以使用有机溶剂如，二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡咯烷酮、四氢呋喃、以及甲基丁基醚。二醇，尤其是化学式HO-R3-OH的二醇的制备，一般地披露在Heller et al.，J.Polymer Sci.，Polymer Letters Ed.18293-297(1980)中，其中通过合适的二乙烯基醚与过量的合适的二醇进行反应。化学式HO-R4-OH的二醇包括这样的二醇，其中R4为R’CONR”R’(酰胺)、R’CONR”COR’(二酰亚胺)、R’NR”CONR”R’(脲)、以及R’OCONR”R’(尿烷)，其中每个R’独立地为脂肪族、芳香族、或芳香族/脂肪族直链或支链烃基，尤其是直链或支链的烷基，该烷基为2到22个碳原子，尤其为2到10个碳原子，并且更尤其为2到5个碳原子，并且R”为氢或C1-6烷基，尤其为氢或甲基，更尤其为氢。化学式HO-R4-OH的一些代表性的二醇包括N，N’-二-(2-羟乙基)对苯二甲酰胺(terephthalamide)、N，N’-二-(2-羟乙基)均苯四酸二酰亚胺(pyromellitic diimide)、1，1’-亚甲基二(对亚苯基)二-[3-(2-羟乙基)脲]、N，N’-二-(2-羟乙基)草酰胺、1，3-二(2-羟乙基)脲、3-羟基-N-(2-羟乙基)丙酰胺、4-羟基-N-(3-羟乙基)丁酰胺、以及二(2-羟乙基)亚乙基二氨基甲酸酯。这些二醇在报道的合成领域是已知的并且可以商购获得。化学式HO-(CH2)n-NHCO-(CH2)m-OH(其中n为2到6的整数，m为2到5的整数)的代表性二醇是通过2-氨基乙醇、3-氨基丙醇、4-氨基丁醇、5-氨基戊醇、或6-氨基己醇与β-丙醇酸内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯、或ε-己内酯的反应而制得。化学式HO-(CH2)n-NHCOO-(CH2)m-OH(其中n和m各自是2到6的整数)的代表性二醇是通过刚刚提及的同样的氨基醇与以下化学式的环状碳酸酯(如，碳酸乙二酯)的反应来制备
化学式HO-A-NHCO-B-CONH-A-OH的二-酰胺二醇是通过二酸(可选地为活性形式，如二酰基二卤化物)与两个当量的羟基胺的反应来制备。化学式HO-R4-OH的二醇的其它制备方法在本领域是已知的。
在制得以后，在合适的溶剂中，在环境温度下，理想比例的化学式HO-R1-OH的二醇和化学式HO-R2-OH、HO-R3-OH、以及HO-R4-OH的二醇与化学式III或化学式IV的双烯酮缩醛混合，双烯酮缩醛的摩尔总数与二醇的摩尔总数的比例稍微小于1∶1(如，0.5∶1-0.9∶1)。双烯酮缩醛与二醇之间的缩合反应是在例如美国专利第4304767号、第4549010号、以及第5968543号中所述的并且为本领域技术人员已知的条件下进行；并且还将从反应物本身的结构容易地得出。合适的溶剂是非质子溶剂，如二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、吡咯烷酮、四氢呋喃、以及甲基丁基醚等。对该反应来说，催化剂不是必须的，但是，当使用时，合适的催化剂是吡啶中的碘、对甲苯磺酸；水杨酸、路易斯酸(如三氯化硼、三氟化硼、醚合三氯化硼、醚合三氟化硼、二氯氧化锡、氯氧化磷、氯化锌、五氯化磷、五氟化锑、辛酸亚锡、氯化锡、二乙基锌、以及其混合物)；以及Bronsted催化剂(如，多磷酸、交联的聚苯乙烯磺酸、酸性硅胶、以及其混合物)。所用的催化剂的典型的量为相对于双烯酮缩醛按重量计约0.2％。也可以使用较少或较大的量，如相对于双烯酮缩醛按重量计0.005％到约2.0％。一旦反应完成，使反应混合物冷却并通过旋转蒸发在真空下浓缩。浓缩的混合物可以在真空下在较高的温度下进一步干燥。
聚原酸酯也可以在类似的反应条件下，但是在“链终止剂”(终止聚原酸酯链形成的试剂)的存在下，通过双烯酮缩醛与所选的二醇的反应来制备。合适的链终止剂为C5-20烷醇、尤其是C10-20烷醇。链终止剂优选基于双烯酮缩醛以1-20mol％存在。由此制备的聚原酸酯具有低分子量以及比通过双烯酮缩醛仅与二醇反应制备的聚原酸酯更低的分子量分散，并且因此尤其适合本发明。
赋形剂适于本发明的赋形剂是药学上可接受的并且与聚原酸酯相容的物质。它们在室温下为液体，并且容易与聚原酸酯溶混。
合适的赋形剂包括具有200-4000的分子量的聚(乙二醇)醚衍生物，如聚(乙二醇)单-或二-烷基醚、优选聚(乙二醇)单甲基醚550或聚(乙二醇)二甲基醚250；具有400-4000的分子量的聚(乙二醇)共聚物，如聚(乙二醇-共-聚丙二醇)；C2-19脂肪族羧酸或这样的酸的混合物的丙二醇单-或二-酯，如丙二醇二辛酸酯或二癸酸酯；C2-19脂肪族羧酸或这样的酸的混合物的单-、二-或三-甘油酯，如辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/月桂酸甘油酯、聚氧乙烯(2)四氢糠醚和类似的乙氧基化的四氢糠醇和它们的C1-4烷基醚和C2-19脂肪族羧酸酯；以及生物相容的油，如葵花油、芝麻油以及其它非氢化或部分氢化的植物油。
这些物质中的大多数是商业上可获得的，如，从AldrichChemical Company(Milwaukee，WI)以及从Abitec Corporation(Columbus，OH)、LIPO Chemicals Inc.(Paterson，NJ)、以及JarchemIndustries，Inc.(Newark，NJ)获得。
递送载体递送载体包括聚原酸酯和从前面部分所述的那些赋形剂选择的赋形剂。
在递送载体中，聚原酸酯和赋形剂的浓度可以变化。例如，在载体中赋形剂的浓度的范围可以为按载体的重量计，1-99％，优选5-80％，尤其为20-60％。
虽然本申请中使用单数形式来描述聚原酸酯和赋形剂，但是可以理解为选自上述组的一种以上的聚原酸酯和赋形剂可以用在该递送载体中。
通过将聚原酸酯和赋形剂混合或调合在一起来制备该递送载体。可以通过任何方法，在低于约50℃的温度下(如，在室温下)，在没有溶剂的情况下，利用任何合适的装置，进行混合或调合，以获得室温下均匀、可流动和非粘性的半固体混合物。在本发明的另一方面，该混合或调合可以通过任何方法进行，温度约为5-200℃，更优选约为20-150℃，以及更优选约为25-100℃，其取决于所选的起始物质的性质(如上所述)，以获得室温下均匀的、可流动的以及粘性或非粘性的半固体混合物。
半固体药物组合物如果活性剂本身是液体或半固体，它可以与递送载体以递送载体形成的同样的方式(即半固体制剂的常规混合)进行混合。这样的混合是以适于获得整个剂型的组分的均匀分布的方式进行，其中通过以必需的任何顺序混合组分以获得上述均匀性。然而，活性剂通常是固体。希望活性剂的颗粒大小足够小(例如，1-100μm，尤其是5-50μm)以便所得到的组合物是平滑的。因此，除非活性剂已经是微米大小的粉末形式，其在与其它成分混合前通常首先被磨成优选小于100μm的细颗粒并且过筛。该机械混和过程在室温下进行，优选在真空下进行，以便避免气泡。该过程的另一方面，该机械混和过程可以在室温下或高于室温进行，而不利用任何真空。如果需要，可以通过使半固体混合物通过球磨机或辊式粉碎机来进一步减小活性剂颗粒的尺寸以获得均相和均一的药物组合物。
活性剂可以与已经形成的递送载体混合或与聚原酸酯和赋形剂直接混合到一起。在本发明的另一方面，活性剂、递送载体、聚原酸酯和赋形剂可以以任何合适的顺序混合到一起以获得均匀的具有所希望特性的产物。
活性剂以有效提供所希望的生物学或治疗作用的量存在于组合物中。因为该组合物的持续释放性质，该活性剂通常以大于常规单剂量的量存在。在半固体聚原酸酯组合物中活性剂的浓度可以在广泛的范围内变化(如，0.1-80wt.％，优选0.3-60wt.％，更优选0.5-40wt.％，如1-30wt.％，基于组合物总体)，其取决于各种因素如该组合物的释放性质、活性剂的有效治疗剂量、以及所希望的释放活性剂的持续时间。在本发明的一个方面，半固体聚原酸酯组合物中活性剂的浓度为约1-5wt.％，更优选约2-3wt.％。
聚原酸酯的浓度可以为组合物的1-99wt.％，优选5-40wt.％。赋形剂的总浓度为组合物的1-90wt.％，优选5-60wt.％，更优选10-50wt.％。
还可以理解，虽然不是必需，其它药用惰性剂，如着色剂和防腐剂也可以并入该组合物中。
本发明的半固体药物组合物具有为非粘性和可流动的改进的质地。在本发明的另一方面，本发明的半固体药物组合物具有为粘性和也是可流动的改进的质地。如在本文中所使用的，术语“粘性的”指的是组合物的物理性质，其中该组合物在轻微接触时是粘性的。因此，该组合物可以以常规al乳膏(al caram)或凝胶的方式方便地应用于皮肤或粘膜。优选地，该制剂是容易通过注射器注射的或可注射的，意味着它可以容易地分配自熟知的用于局部或眼用制剂的常规试管、分配自无针注射器、或者分配自具有16标准规格或更小的针(如，16-25标准规格)的注射器，并且皮下、皮内或肌内注射。该制剂可以利用本领域已知的各种方法施加，包括通过注射器、可注射的或管状分配器、例如直接或间接施加至皮肤或伤口。
在局部应用、通过注射施加、或者通过任何其它施加途径(包括表面或皮下施加至开放性伤口)后，活性剂以持续和可控方式从该组合物释放。释放速率可以以多种方式调节或控制以便提供所希望的治疗效果。可以通过改变聚原酸酯中含α-羟基酸的单位的摩尔百分数、或者通过选择特定的赋形剂、或者通过改变所选赋形剂的量、或者其组合，来提高或降低该速率。
该组合物也是稳定的。活性剂的释放速率不受用于灭菌的照射的影响。
特定组合物及其应用本发明的示例性组合物及其应用，包括(1)包含局部麻醉药的组合物，可选地与糖皮质激素组合，如地塞米松、可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安西龙，包括将该组合物沉积(放置，diposition)到手术部位等，用于局部疼痛的长时间减轻或长时间神经阻滞。这种应用将在下面进一步讨论；
(2)包含癌化学治疗剂的组合物，如在上面“活性剂”下列出的那些癌化学治疗剂，用于通过注射器或通过注射沉积到肿瘤或肿瘤已被切除的手术部位，用于肿瘤控制或治疗和/或肿瘤切除后抑制肿瘤再生长自残余的肿瘤细胞；(3)包含孕激素的组合物，孕激素如氟孕酮、甲羟孕酮、炔诺孕酮、炔诺肟酮、炔诺酮等，用于发情同步化或避孕；(4)包含抗代谢物(如氟尿嘧啶等)的组合物，作为青光眼过滤手术的添加剂；包含抗血管形成剂(如combrestatin)的组合物，用于治疗黄斑变性和视网膜血管生成；以及其它组合物，用于眼用药物的控制释放；(5)包含治疗性多肽(蛋白质)(如胰岛素、LHRH拮抗剂等)的组合物，用于这些多肽的可控递送，避免需要每日或其它频繁的注射；(6)包含消炎剂(如NSAID、如布洛芬、萘普生、COX-1或COX-2抑制剂等、或糖皮质激素)的组合物，用于关节内应用或注射；(7)包含抗生素的组合物，用于预防或治疗感染，尤其用于沉积入手术部位以抑制术后感染，或沉积到伤口内或伤口上，用于抑制感染(例如，来自伤口的外来物(异物))；(8)包含形态发生蛋白(如，骨形态生成蛋白)的组合物；(9)包含DNA或其它多核苷酸(如反义寡核苷酸)的组合物；(10)包含止吐剂的组合物；
(11)包含疫苗中的抗原的组合物；以及(12)包含两种或两种以上上述活性剂的组合的组合物，用于同时治疗性应用。
控释止吐剂的递送本发明进一步涉及用于治疗或预防患者呕吐的方法，其包括给予5-HT3拮抗剂，其中5-HT3拮抗剂最小化与其它药物制剂相关的恶心和/或呕吐副作用。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防呕吐的药物组合物，该组合物包括HT3拮抗剂、以及至少一种药用载体或赋形剂。
如在本文中所所用的，术语“呕吐”包括恶心和呕吐。在本发明的半固体可注射剂型中的HT3拮抗剂对于急性、迟发性或期待着的(anticipatory)呕吐的治疗是有益的，所述呕吐包括由化学疗法、辐射、毒素、病毒或细菌感染、怀孕、前庭疾病(如运动病、眩晕、头晕以及梅尼埃病)、手术、偏头痛、以及颅内压变化引起的呕吐。本发明中使用的HT3拮抗剂对于治疗由辐射和/或化学疗法(如在癌症或辐射病治疗期间)引起的呕吐，以及对于治疗手术后恶心和呕吐是特别有利的。在本发明的半固体可注射剂型中的HT3拮抗剂对于治疗下述症状是有利的由抗肿瘤剂(细胞毒的)(包括那些在癌症化学治疗中常规使用的抗肿瘤剂)引起的呕吐，以及由其它药理学试剂(例如，α-2肾上腺素受体拮抗剂，如育亨宾碱、MK-912和MK-467，以及IV型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，如RS14203、CT-2450以及咯利普兰)引起的呕吐。
化学治疗剂的特殊实例描述在，例如，D.J.Stewart in Nausea and VomitingRecent Research and Clinical Advances，ed.J.Kucharczyk，et al.，CRC Press Inc.，Boca Raton，Fla.，USA，1991，pages 177-203，参见第188页。通常使用的化学治疗剂的实例包括顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、更生霉素、氮芥、链佐星、环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多索鲁比辛(阿霉素)、柔红霉素、丙卡巴肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博来霉素和苯丁酸氮芥(参见R.J.Gralle et al.in Cancer Treatment Reports，1984，68，163-172)。
许多止吐剂以它们的酸加成盐的形式常规使用，因为这提供了在含水注射介质中的溶解性。然而，因为在这样的局部止吐酸加成盐内酸的大量存在造成聚原酸酯的更快速的降解和止吐剂的迅速释放，所以通常希望使用游离碱形式的止吐剂。可替换地，止吐剂可以仅和较少比例的酸加成盐一起使用(如果需要的话，添加少量的酸加成盐可以提供提高的释放)。
本发明的止吐剂的半固体可注射剂型是通过将止吐剂以如上所述的方式并入递送载体而制备。止吐剂的浓度可以为约0.1-80wt.％、优选约0.2-60wt.％、更优选约0.5-40wt.％、最优选约1-5wt.％，例如约2-3wt.％。然后该半固体组合物被填入具有16-25标准规格的针的注射器中，并且被注射入已经确定为最有效的部位。本发明的半固体可注射组合物可以用于轻微可溶和可溶的止吐剂的可控递送。
本发明中所用的止吐剂的合适的类别包括，例如，5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼、格拉司琼或托烷司琼；多巴胺拮抗剂，如胃复安或多潘立酮；抗胆碱能剂如东莨菪碱；GABAB受体激动剂，如巴克洛芬；如在WO 97/49710中所述的NK1受体拮抗剂；或如在WO99/67245中所述的GABAAα2受体激动剂和/或GABAAα3受体激动剂。
本发明中所用的5-HT3拮抗剂还可以与本领域已知的其它止吐剂一起用于治疗或预防呕吐。
在一个特殊方面，与本发明联合使用的其它止吐剂的合适类别包括，例如，α-2肾上腺素受体激动剂，包括例如，可乐定、阿可乐定、对氨基可乐定、溴莫尼定、萘唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、萘胺唑啉、地托咪定、美托咪定、右美托咪定、B-HT 920、B-HIT 933、甲苯噻嗪、利美尼定、胍那苄、胍法辛、拉贝洛尔、去氧肾上腺素、美芬丁胺、间羟胺、甲氧明以及甲苯噻唑。
如所指出的，本发明所用的化合物或制剂还可以和本领域已知的另外的止吐剂一起用于治疗或预防呕吐，所述另外的止吐剂如，5-HT3拮抗剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2和/或α3受体激动剂。
在本发明的另一方面，作为单一制剂或作为组合的止吐剂可以以一种盐或多种盐或制剂与制剂的盐的混合物的形式独立地使用。本发明中所用的化合物的合适的药用盐包括酸加成盐，其可以，例如，通过将化合物的溶液与药用非毒性酸(如，盐酸、碘酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、硫酸等)的溶液进行混合来形成。胺基团的盐还可以包括季铵盐，其中氨基氮原子携带烷基、链烯基、炔基或芳烷基基团。当化合物携带酸性基团时，例如，羧酸基团，本发明还包括其盐，优选其非毒性药用盐，如其钠盐、钾盐和钙盐。
可以认识到，当使用本发明的组合时，5-HT3拮抗剂和另外的止吐剂可以以本发明的半固体可注射形式一起施加给患者。在本发明的一个方面，这些化合物可以在同样的药用载体中并且因此同时施加。
当联合施加时，不管是作为半固体可注射形式的单一产物或作为分离的药物组合物，5-HT3拮抗剂和其他止吐药以一定的比例出现，其与想要的效果的表现一致。尤其是，5-HT3拮抗剂与另外的止吐剂的重量比应适当地在0.001∶1和1000∶1之间，并且尤其是在0.01∶1到100∶1之间。
本发明进一步涉及一种用于改善患者中与呕吐相伴随的症状的方法，包括将5-HT3拮抗剂施加给患者。根据本发明，5-HT3拮抗剂以足以治疗或预防患者中与呕吐相关的症状和/或潜在的病因的量施加给患者。
可控释放局部麻醉药的递送局部麻醉药导致暂时的神经传导阻滞并提供持续几分钟到几小时的疼痛减轻。它们经常用来在手术过程中、牙科操作或损伤中防止疼痛。
合成的局部麻醉药可以分为两组轻微可溶的化合物和可溶的化合物。一般来说，可溶的局部麻醉药可以局部应用和通过注射应用，而轻微可溶的局部麻醉药仅用于表面应用。通常通过注射施加的局部麻醉药也可以分为两组酯和非酯。酯包括(1)苯甲酸酯(哌罗卡因、美普卡因和异丁卡因)；(2)对氨基苯甲酸酯(普鲁卡因、丁卡因、布特撒明、丙氧卡因、氯普鲁卡因)；(3)间氨基苯甲酸酯(美布他明、美布卡因)；以及(4)对乙氧基苯甲酸酯(对乙氧卡因)。非酯是酰苯胺(酰胺或非酯)，其包括布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、和丙胺卡因。
许多局部麻醉药通常以它们的酸加成盐的形式使用，因为这提供了在含水注射介质中的可溶性。然而，由于大量酸在这样的局部麻醉药酸加成盐内的存在将导致聚原酸酯的更迅速的降解和局部麻醉药的释放，所以通常希望使用游离碱形式的局部麻醉药，或者仅存在较小比例的酸加成盐的局部麻醉药(如果需要，少量酸加成盐的添加可以提供提高的释放)。
本发明的局部麻醉药的半固体可注射剂型可以通过以如上所述的方式将局部麻醉药并入递送载体来制备。局部麻醉药的浓度可以为约0.1-80wt.％、优选约1-60wt.％、更优选约0.5-40wt.％、最优选约1-5wt.％、例如约2-3wt.％。半固体组合物可以直接施加入手术切口部位或者通过合适尺寸的针皮下施加。在另一方面，该半固体组合物然后被填入具有16-25标准规格的针的注射器中，并且被注射入疼痛或要遭受外科手术的部位。本发明的半固体可注射组合物可以用于轻微可溶和可溶的局部麻醉药的可控递送。
因为局部麻醉药作用的持续时间与其和神经组织实际接触的时间成正比，因此本可注射递送系统可以维持麻醉药局限在神经部位，获得延长的时间，其将大大地延长麻醉药的效果。
许多作者，包括Berde et al.，美国专利第6046187号和相关专利，已经表明糖皮质激素的共同施用可以延长或者提高局部麻醉药(尤其是可控释放局部麻醉药)的效果；而包含局部麻醉药和糖皮质激素的剂型和它们在可控释放局部麻醉药方面的应用是在本发明的范围内。
本发明的方面在本发明的一个方面中，提供了一种药物组合物，包括(A)半固体递送载体，包括(i)化学式I或化学式II的聚原酸酯
其中R为键、-(CH2)a-、或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a为1到10的整数，而b和c独立地为1到5的整数；R*为C1-4烷基；n是至少为5的整数；以及A为R1、R2、R3、或R4，其中R1为 其中p为1到20的整数；R5为氢或C1-4烷基；以及
R6为 其中S为0到30的整数；t为2到200的整数；以及R7为氢或C1-4烷基；R2为 R3为
其中x为0到30的整数；y为2到200的整数；R8为氢或C1-4烷基；R9和R10独立地为C1-12亚烷基；R11为氢或C1-6烷基，以及R12为C1-6烷基；或者R11和R12一起为C3-10亚烷基；以及R4为包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；其中，A单位的至少0.01mol％为化学式R1；以及(ii)药用的、聚原酸酯相容的液体赋形剂，选自分子量为200-4000的聚乙二醇醚衍生物、分子量为400-4000的聚乙二醇共聚物、C2-19脂族羧酸或这样的酸的混合物的单甘油酯、甘油二酯、或甘油三酯、烷氧基化的四氢糠醇以及它们的C1-4烷基醚和C2-19脂族羧酸酯、以及生物相容的油；以及(B)止吐剂，和/或麻醉剂。
在本发明的另一方面，提供了上述半固体递送载体，其中聚原酸酯的浓度的范围是重量的1％-99％。在一种变更中，聚原酸酯具有1000-20000的分子量。在另一方面，A单位(其为化学式R1)的部分为1-90mol％。
在本发明的一个方面，聚原酸酯为化学式I，其中没有单位具有等于R2的A，R3是 其中x为0到10的整数；y为2到30的整数；以及R6为 其中s为0到10的整数，t为2到30的整数，而R5、R7、和R8独立地为氢或甲基。在一种变化形式中，R3和R6均为-(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH2)-，R5为甲基，以及p为1或2。在另一种变化形式中，R3和R6均为-(CH2-CH2-O)9-(CH2-CH2)-，R5为甲基，以及p为1或2。
在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其中麻醉剂选自由布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、和丙胺卡因组成的组。在一种变化形式中，该组合物中麻醉剂的浓度为约1-5wt.％。
在本发明的一个方面，提供了上述组合物，其中止吐剂是格拉司琼。在一种变化形式中，该止吐剂的部分是该组合物重量的0.1％到80％。在另一种变化形式中，止吐剂的部分是该组合物重量的1％到5％。
在本发明的另一方面，该组合物为局部、可用注射器注射的、或可注射的形式。
在本发明的又一方面，提供了一种组合物，其中止吐剂选自由5-HT3拮抗剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2受体激动剂和/或GABAAα3受体激动剂组成的组。在一种变化形式中，该止吐剂是5-HT3拮抗剂。在另一种变化形式中，5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼以及托烷司琼组成的组。
在另一方面，提供了上述药物组合物，其进一步包括第二止吐剂，以形成复合组合物。在一种变化形式中，第二止吐剂选自由α-2肾上腺素受体激动剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2受体激动剂和/或GABAA α3受体激动剂组成的组。在另一种变化形式中，α-2肾上腺素受体激动剂选自由可乐定、阿可乐定、对氨基可乐定、溴莫尼定、萘唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、萘胺唑啉、地托咪定、美托咪定、右美托咪定、B-HT 920、B-HIT 933、甲苯噻嗪、利美尼定、胍那苄、胍法辛、拉贝洛尔、去氧肾上腺素、美芬丁胺、间羟胺、甲氧明以及甲苯噻嗪组成的组。
在本发明的又一方面，提供了一种用于治疗需要的患者中的呕吐的方法，其中呕吐由下列因素导致化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐，该方法包括将上述包括本发明的5-HT3拮抗剂的组合物施加给患者。在上述方法的一种变化形式中，5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼以及托烷司琼组成的组。在上述方法的另一种变化形式中，所述患者为人类。在本方法的又一变化形式中，所述施加包括将5-HT3拮抗剂沉积到手术部位。
在本发明的又一方面，提供了用于需要的患者中防止由化学治疗剂导致的呕吐的方法，该方法包括将上述包括5-HT3拮抗剂的组合物施加给患者。在一种变化形式中，5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼以及托烷司琼组成的组。在上述方法的另一种变化形式中，所述患者为人类。
在另一方面，提供了一种用于改善患者的与呕吐相伴随的症状的方法，其中呕吐由下列因素导致化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐，该方法包括将本发明的包括5-HT3拮抗剂的组合物施加给需要的患者。在一种变化形式中，5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼以及托烷司琼组成的组。在上述方法的一种变化形式中，所述患者为人类。
在本发明的又一方面，提供了一种防止需要的患者中的呕吐的方法，其中呕吐由下列因素导致化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐，该方法包括将本发明的包括5-HT3拮抗剂和第二止吐剂的组合物施加给患者。在一种变化形式中，第二止吐剂是一种化合物，该化合物选自由α-2肾上腺素受体激动剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2受体激动剂和/或GABAAα3受体激动剂组成的组。
在本发明的又一方面，提供了一种用于制备本发明的递送载体的方法，该方法包括在没有溶剂的情况下，在约20-150℃之间的温度下，混合组分(A)和(B)。
在又一方面，提供了一种用于制备上述药物组合物的方法，其中止吐剂为固体形式，所述方法包括(1)可选地研磨活性剂以减小活性剂的颗粒大小；(2)混合活性剂和递送载体；以及(3)可选地研磨组合物以减小活性剂的颗粒大小。
在又一方面，提供了一种用于制备本发明的药物组合物的方法，其中止吐剂和/或麻醉剂是固体形式，所述方法包括(1)将聚原酸酯加热到70℃；(2)在120-150℃将活性剂溶解在赋形剂中；以及(3)用搅拌器在下面的条件下将70℃聚原酸酯混合入活性剂在赋形剂中的120℃溶液，以获得组分的均匀分布(a)在惰性气氛下，如氩气或氮气气氛(b)可选地将混合容器加热到70℃；或者(c)在搅拌过程中在环境条件下可选地允许混合物的温度平衡。
实施例实施例1聚原酸酯的制备下面的合成说明了代表性的聚原酸酯的制备。起始物质可以从商业上获得，或可以如前面部分和美国专利第4549010和5968543号中所述进行制备。
1(a)本实施例的聚原酸酯制备自3，9-二(亚乙基)-2，4，8，10-四氧杂螺[5，5]十一烷(DETOSU)、三甘醇(TEG)、和三甘醇单乙交酯(TEG-mGL)。三种组分的摩尔比率(DETOSU∶TEG∶TEG-mGL)为65∶95∶5。
在严格的无水条件下，DETOSU(6.898g，32.5mmol)、TEG(7.133g，47.5mmol)和TEG-mGL(0.521g，2.5mmol)被称重到250mL圆底烧瓶中，并在无水乙酸乙酯(16mL)中溶解该混合物。将乙酸乙酯中的水杨酸溶液(12滴，10mg/mL)加入到这个溶液中以引发聚合反应。在几分钟内，该溶液达到沸点。使溶液冷却到室温，然后在40-50℃通过旋转蒸发进行浓缩。将烧瓶转移到真空烘箱中，并在40℃干燥2小时，随后在70℃另外干燥3小时。该物质为具有约4000分子量的半固体。
1(b)本实施例中的聚原酸酯制备自DETOSU、TEG和三甘油二乙交酯(TEG-diGL)。三种组分的摩尔比率(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL)为65∶80∶20。按照实施例1(a)的步骤，使DETOSU(6.898g，32.5mmol)、TEG(6.007g，40mmol)和TEG-diGL(2.662g，10mmol)进行反应。该反应生成了分子量约2000的半固体物质。
1(c)本实施例的聚原酸酯制备自DETOSU、TEG和TEG-diGL。三种组分的摩尔比率(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL)为60∶70∶30。按照实施例1(a)的步骤，使DETOSU(25.470g，120mmol)、TEG(21.024g，140mmol)和TEG-diGL(15.973g，60mmol)进行反应。该反应生成了分子量约2000的半固体物质。
其他聚原酸酯，如，包含化学式IV的双烯酮缩醛的那些聚原酸酯和/或包含化学式HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH、和HO-R4-OH的其他二醇的那些聚原酸酯，是通过类似的方法加以制备。
1(d)本实施例的聚原酸酯制备自DETOSU、TEG、和TEG-diGL。三种组分的摩尔比率(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL)为90∶80∶20。在严格的无水条件下，将DETOSU(114.61g，540mmol)溶解在2L烧瓶中的450mL无水THF以及TEG(72.08g，480mmol)中，并且TEG-diGL(31.95g，120mmol)被称重到500mL圆底烧瓶中，然后溶解在无水THF(50mL)中。将TEG-diGL溶液加入到DETOSU和TEG的溶液中以引发聚合反应。在几分钟内，该溶液达到沸点。使该溶液冷却到室温，然后在50℃通过旋转蒸发进行浓缩，随后在80℃旋转蒸发。该物质为具有约6500分子量的半固体。
实施例2药物组合物的制备2(a)以布比卡因作为活性剂的半固体药物组合物是这样制备的在与所选量的聚原酸酯和赋形剂混合前首先将布比卡因研磨成细颗粒并且过筛。在室温真空下进行混和过程。通过将该半固体组合物通过球磨机进一步减小布比卡因颗粒的尺寸。
A.60wt.％聚原酸酯(DETOSU/TEG/TEG-mGL 60∶95∶5)40wt.％布比卡因(对照)B.40wt.％聚原酸酯(DETOSU/TEG/TEG-mGL 60∶95∶5)40wt.％布比卡因20wt.％聚乙二醇单甲基醚550。
C.60wt.％聚原酸酯(DETOSU/TEG/TEG-diGL 60∶80∶20)40wt.％布比卡因(对照)D.40wt.％聚原酸酯(DETOSU/TEG/TEG-diGL 60∶80∶20)40wt.％布比卡因20wt.％聚乙二醇单甲基醚550。
E.20wt.％聚原酸酯(DETOSU/TEG/TEG-diGL 60∶70∶30)
40wt.％布比卡因40wt.％聚乙二醇单甲基醚。
组合物B、D、和E具有非粘性、可流动的质地。组合物A和C具有非常粘性的质地，难于处理，并表现出不良的用注射器可注射性。
2(b)以甲哌卡因作为活性剂的半固体药物组合物是这样制备的在120℃-150℃的温度下将甲哌卡因溶解在一个容器中的赋形剂醚550中，并且混合在规定量的聚原酸酯中，该聚原酸酯被预先加热到70℃，以便使其在分开的容器中可以流动。在所述两个容器之间另外转移制剂一次以便确保所有的组分全部转移入单一的容器中，并且在氩气或氮气环境下进一步混合。可以在将混合容器加热到70℃或在没有将混合容器加热到70℃的情况下进行这种混合，以便维持对于整个制剂的所有组分的均匀分布所必要的流动性质。这样的制剂的组分的实例如下所示77.6wt.％聚原酸酯(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL的摩尔比率/90∶80∶20)19.4wt.％聚乙二醇单甲基醚5503.0wt.％甲哌卡因。
2(c)以格拉司琼作为活性剂的半固体药物组合物是如实施例2(b)所述加以制备以获得下述组合物78.4wt.％聚原酸酯(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL的摩尔比率/90∶80∶20)
19.6wt.％聚乙二醇单甲基醚5502.0wt.％格拉司琼。
2(d)半固体递送载体是以类似于实施例2(b)所述的方式加以制备，其中省略将活性药物成分溶解在赋形剂中的步骤。半固体递送载体的组成的实例如下所示80wt.％聚原酸酯(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL的摩尔比率/90∶80∶20)20wt.％聚乙二醇单甲基醚550。
包含其他聚原酸酯(例如，包含化学式IV的双烯酮缩醛的那些聚原酸酯以及包含化学式HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH、以及HO-R4-OH的其他二醇的那些聚原酸酯)和不同活性剂和/或不同比例的其他组合物以类似的方式制备。
实施例3药物组合物的释放性质称重实施例2的半固体组合物，置入具有螺盖的瓶中。将100mL的50mM PBS(pH7.4)加入到每个瓶中。将测试瓶转移到37℃恒温箱中并置于旋转摇动器(36rpm)的顶部。在不同时间点，将瓶子从恒温箱移出，然后移出约5mL样品并通过HPLC在236nm分析布比卡因含量。去除残留量的缓冲液并补充100mL新鲜的缓冲液。
组合物B具有比对照组合物A更高的释放速率。
组合物D具有与对照组合物C类似的释放速率。
这些试验结果表明本发明的药物组合物具有这样的优势可以以多种方式调节和控制组合物的释放速率。可以通过如美国专利第5968543号中所披露的改变聚原酸酯中包含α-羟基酸的单位的摩尔百分数、或者通过选择特定赋形剂、或者通过改变组合物中赋形剂的浓度、或者所有这些因素的组合来调节释放速率，以适应所需要的治疗效果。
这些组合物可以被照射，并且利用上述的测试表明照射前和照射后组合物E的释放速率在12天内没有显著的差别。
提供前述内容主要是为了解释的目的。本领域的技术人员可以容易地认识到递送载体或药物组合物中的各种组分的分子结构以及比例、本文所述的本发明的制造方法和其他参数可以以各种方式进一步加以改变或替换，而不偏离本发明的精神和范围。例如，对于上面示出的本发明的化合物的适应症的任何一种，由于被治疗的哺乳动物的反应有差异，所以可以应用不同于本文上面所述的特定剂量的有效剂量。同样地，所观察的特定的药理学反应可以根据并依赖于下列因素变化所选择的特定活性化合物或者是否存在药物载体，以及制剂的类型和所用的施加方式，并且结果中这样的预期的变化或差异可以根据本发明的目的和实践来预期。因此，应该理解，本发明限于所附权利要求的范围并且这样的权利要求解释为合理宽的范围。
权利要求
1.一种药物组合物，包括(A)半固体递送载体，包括(i)化学式I或化学式II的聚原酸酯 其中R为键、-(CH2)a-、或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a为1到10的整数，而b和c独立地为1到5的整数；R*为C1-4烷基；n是至少为5的整数；以及A为R1、R2、R3、或R4，其中R1为 其中p为1到20的整数；R5为氢或C1-4烷基；以及R6为 其中s为0到30的整数；t为2到200的整数；以及R7为氢或C1-4烷基；R2为 R3为 其中x为0到30的整数；y为2到200的整数；R8为氢或C1-4烷基；R9和R10独立地为C1-12亚烷基；R11为氢或C1-6烷基，以及R12为C1-6烷基；或者R11和R12一起为C3-10亚烷基；以及R4为包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；其中，A单位的至少0.01mol％为化学式R1；以及(ii)药用的、聚原酸酯相容的液体赋形剂，其选自分子量为200-4000的聚乙二醇醚衍生物、分子量为400-4000的聚乙二醇共聚物、C2-19脂族羧酸或或这样的酸的混合物的单甘油酯、甘油二酯、或甘油三酯、烷氧基化的四氢糠醇和它们的C1-4烷基醚和C2-19脂族羧酸酯、以及生物相容的油；以及(B)止吐剂，和/或麻醉剂。
2.根据权利要求1所述的半固体递送载体，其中，所述聚原酸酯的浓度范围是重量比1％到99％。
3.根据权利要求1所述的半固体递送载体，其中，所述聚原酸酯的分子量为1000-20000。
4.根据权利要求1所述的半固体递送载体，其中，所述为化学式R1的A单位的部分在摩尔比百分之1到90摩尔百分数之间。
5.根据权利要求1所述的半固体递送载体，其中，所述聚原酸酯为化学式I，其中没有单位具有等于R2的A；R3为 其中x为0到10的整数；y为2到30的整数；以及R6为 其中s为0到10的整数；t为2到30的整数；以及R5、R7、和R8独立地为氢或甲基。
6.根据权利要求5所述的半固体递送载体，其中R3和R6均为-(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH2)-；R5为甲基；以及p为1或2。
7.根据权利要求5所述的半固体递送载体，其中R3和R6均为-(CH2-CH2-O)9-(CH2-CH2)-；R5为甲基；以及p为1或2。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述麻醉剂选自由布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、和丙胺卡因组成的组。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述组合物中麻醉剂的浓度为约1-5wt.％。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述止吐剂为格拉司琼。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述止吐剂的部分是所述组合物的重量比0.1％-80％。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述止吐剂的部分是所述组合物的重量比1％-5％。
13.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述组合物是局部、可用注射器注射、或可注射形式。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述止吐剂选自由5-HT3拮抗剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2和/或α3受体激动剂组成的组。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述止吐剂为5-HT3拮抗剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼组成的组。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，进一步包括第二止吐剂以形成复合组合物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述第二止吐剂选自由α-2肾上腺素受体激动剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2和/或α3受体激动剂组成的组。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述α-2肾上腺素受体激动剂选自由可乐定、阿可乐定、对氨基可乐定、溴莫尼定、萘唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、萘胺唑啉、地托咪定、美托咪定、右美托咪定、B-HT 920、B-HIT 933、甲苯噻嗪、利美尼定、胍那苄、胍法辛、拉贝洛尔、去氧肾上腺素、美芬丁胺、间羟胺、甲氧明以及甲苯噻嗪组成的组。
20.一种用于治疗需要的患者中由化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐所导致的呕吐的方法，所述方法包括将包含根据权利要求15所述的5-HT3拮抗剂的组合物施加给所述患者。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼组成的组。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述患者为人类。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述施加包括将包含所述5-HT3拮抗剂的组合物放置到手术部位。
24.一种用于预防在在需要的患者中由化学治疗剂所导致的呕吐的方法，所述方法包括将包含根据权利要求15所述的5-HT3拮抗剂的组合物施加给所述患者。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼组成的组。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述患者为人类。
27.一种用于改善与呕吐伴随的症状的方法，其中，所述呕吐是在患者中由化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐所导致的，所述方法包括将包含根据权利要求15所述的5-HT3拮抗剂的组合物施加给需要的患者。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼组成的组。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述患者为人类。
30.一种用于防止呕吐的方法，其中，所述呕吐是在需要的患者中由化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐所导致的，所述方法包括将包含根据权利要求15所述的5-HT3拮抗剂和第二止吐剂的组合物施加给所述患者。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述第二止吐剂是一种化合物，该化合物选自由α-2肾上腺素受体激动剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2受体激动剂和/或GABAAα3受体激动剂组成的组。
32.一种用于制备根据权利要求1所述的递送载体的方法，包括在没有溶剂的情况下，在约20-150℃之间的温度下，混合组分(A)和(B)。
33.一种用于制备根据权利要求1所述的药物组合物的方法，其中，所述止吐剂和/或麻醉剂为固体形式，包括(1)可选地研磨所述活性剂以减小所述活性剂的颗粒大小；(2)将所述活性剂与所述递送载体进行混合；以及(3)可选地研磨所述组合物以减小所述活性剂的颗粒大小。
34.一种用于制备根据权利要求1所述的药物组合物的方法，其中，所述止吐剂和/或所述麻醉剂是固体形式，包括(1)将所述聚原酸酯加热到70℃；(2)在120-150℃将所述活性剂溶解在所述赋形剂中；以及(3)用搅拌器在下面的条件下将所述70℃聚原酸酯混合入在所述赋形剂中的所述活性剂的120℃溶液中，以获得所述组分的均匀分布(a)在惰性气氛下；(b)可选地将所述混合容器加热到70℃；或者(c)在搅拌过程中在环境条件下可选地使混合物的温度平衡。
全文摘要
本发明披露了一种包含聚原酸酯和赋形剂的半固体递送载体，以及一种包含活性剂和该递送载体的半固体药物组合物。该药物组合物可以为局部、可用注射器注射、或可注射的制剂；并且适于局部递送该活性剂。本发明还披露了治疗方法。
文档编号A61K47/34GK101052376SQ200580032680
公开日2007年10月10日 申请日期2005年9月27日 优先权日2004年9月28日
发明者伍·斯蒂夫, 沈会荣, 若热·赫勒 申请人:阿帕医药有限公司
技术领域：
本发明涉及包含聚原酸酯和赋形剂的半固体递送载体，并且涉及包括该递送载体和活性剂的控释药物组合物。该药物组合物可以是用于该活性剂的局部可控递送的局部、可用注射器注射的(syringable)、或可注射的剂型。
背景技术：
许多类活性剂(如，抗生素、杀菌剂、皮质激素类、抗肿瘤药、以及局部麻醉药)可以通过局部应用或通过注射施加到皮肤或粘膜。该活性剂可以局部或全身起作用。可以通过使用软膏剂、乳膏、乳剂、溶液、混悬剂等剂型来完成局部递送。用于递送活性剂的注射剂包括溶液、混悬液和乳剂。多年以来，所有这些制剂已经广泛用于活性剂的递送。然而，这些制剂具有这样的缺点，即，它们作用时间短，因此它们经常需要在一天内施加多次以在需要该活性/治疗的位置维持血流中治疗有效的剂量水平。
近些年来，开发在施加后提供长时间治疗反应的剂型已经有了很多进展。这些产品可以通过微囊化获得，如脂质体、微囊体、微球、微粒等。对于这种类型的剂型，活性剂通常被捕获或封装在微囊体、脂质体或微粒中，其随后通过注射或以植入物的形式被引入体内。来自这种类型的剂型的活性剂的释放速率被控制，其消除了频繁给药的需要。然而，这种制造很不方便，通常导致较高成本。此外，在许多情况下，它们具有低再现性，因此在它们的释放模式中缺乏可靠性。此外，如果有机溶剂用在制造过程中，则在组合物中可能会有有机溶剂残余物，其可能会是高毒性的。有机溶剂的使用对于环境也是不希望的，并且是火灾原因。
对用于递送治疗剂的合成的可生物降解的聚合物方面的兴趣在20世纪70年代早期开始于Yolles et al.的工作，Polymer News，1，9-15(1970)，其中利用了聚乳酸。从那时起，已经制备并研究了许多其他聚合物，其作为生物可侵蚀的基质用于活性剂的可控释放。美国专利第4079038、4093709、4131648、4138344、4180646、4304767、4946931、和5968543号披露了各种类型的可以用于活性剂的可控释放的生物可降解或生物可侵蚀的聚合物。许多这些聚合物可以以半固体的形式出现。然而，半固体聚合物材料通常太黏稠。因此，活性剂经常不能从半固体聚合物材料容易地和可靠地释放。
发明内容
本发明的一个目的是提供包括聚原酸酯和赋形剂的半固体递送载体。该赋形剂容易与聚原酸酯溶混，并且所得到的半固体递送载体具有光滑和易流动的质地。适于本发明的聚原酸酯以下面的化学式I和化学式II表示。
本发明的另一目的是提供用于活性剂的局部可控递送的控释半固体药物组合物。该组合物包含活性剂和半固体递送载体。
本发明的又一目的是提供用于局部作用的活性剂(尤其是局部麻醉药)的可控递送的半固体可用注射器注射的或可注射的组合物。
聚原酸酯可以与赋形剂在室温下均匀地混合，而不使用溶剂。在该方法的另一变化形式中，聚原酸酯可以在约5到200℃之间，更优选在约20到150℃之间，以及最优选在约25到100℃之间与赋形剂均匀地混合。在一种变化形式中，聚原酸酯可以在一种温度下，如在约70℃，赋形剂可以在不同的温度下，如在约120℃，这两种组分被混合以获得高于室温的最终温度。对于这两种组分的每一种，所希望的温度将基于所选择的聚原酸酯和赋形剂的类型。所获得的半固体递送载体和控释药物组合物具有有用的质地和粘度，并且活性剂从组合物的释放速率还可以方便并可靠地加以调节以适应所希望的治疗效果。
因此，在第一方面，本发明提供了半固体递送载体，包括(a)化学式I或化学式II的聚原酸酯 其中R为键、-(CH2)a-、或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a为1到10的整数，而b和c独立地为1到5的整数；R*为C1-4烷基；n为至少为5的整数；以及A为R1、R2、R3、或R4，其中
R1为 其中p为1到20的整数；R5为氢或C1-4烷基；以及R6为 其中S为0到30的整数；t为2到200的整数；以及R7为氢或C1-4烷基；
R2为 R3为 其中，x为0到30的整数；y为2到200的整数；R8为氢或C1-4烷基；R9和R10独立地为C1-12亚烷基；R11为氢或C1-6烷基，以及R12为C1-6烷基；或者R11和R12一起为C3-10亚烷基；以及R4为包含至少一个官能团的二醇，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；其中，A单位的至少0.01mol％为化学式R1，以及
(b)药用的、聚原酸酯相容的液体赋形剂，选自分子量为200-4000的聚乙二醇醚衍生物、分子量为400-4000的聚乙二醇共聚物、C2-19脂族羧酸或这样的酸的混合物的单甘油酯、甘油二酯、或甘油三酯、烷氧基化的四氢糠醇以及它们的C1-4烷基醚和C2-19脂族羧酸酯、以及生物相容的油。
在第二方面，本发明提供了控释半固体药物组合物，包括(a)活性剂；以及(b)作为递送载体的上述半固体递送载体。
在第三方面，本发明提供了一种通过活性剂的可控释放以及局部施加来治疗可治疗的疾病状态的方法，尤其是通过施加局部麻醉药治疗疼痛，包括局部施加有效治疗量的上述药物组合物形式的活性剂。
在第四方面，本发明提供了一种通过活性剂的可控释放以及局部施加来治疗可治疗的疾病状态的方法，尤其是通过施加止吐剂来治疗或预防恶心和/或呕吐，包括局部施加有效治疗量的上述药物组合物形式的活性剂。
具体实施例方式
定义除非在本说明书中有另外的定义，本说明书中所有的技术和科学术语是根据它们通常使用的和合成化学、药理学和美容学的技术领域中的普通技术人员所理解的常规定义来使用的。
“活性剂”包括产生有利或有用效果的任何化合物或化合物的混合物。活性剂不同于这样的组分如载体、运载体、稀释剂、润滑剂、粘合剂以及其它形成制剂的助剂、以及封装或其它防护性组分。活性剂和它们的药用盐的实例是药用试剂、农业用试剂或化妆用试剂。合适的药用试剂包括局部或全身作用的药物活性剂，其可以通过局部或损伤部内应用(包括，例如，应用于损伤皮肤、裂口、穿刺伤口等，以及应用于手术切口内)或通过注射(如皮下、皮内、肌肉内、眼内、或关节内注射)来施加给患者。这些活性剂的实例包括但不限于抗感染剂(包括抗生素、抗病毒剂、杀真菌剂、灭疥螨剂或灭虱剂)、防腐剂(如，苯扎氯胺、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定、醋酸磺胺米隆、甲苄索氯铵、呋喃西林、硝甲酚汞等)、类固醇(如，雌激素类、孕激素、雄激素类、肾上腺皮质固醇类等)、治疗性多肽(如，胰岛素、红细胞生成素、形态发生蛋白如骨形态生成蛋白等)、止痛剂和消炎剂(如，阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮咯酸、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂等)、癌化学治疗剂(如，氮芥、环磷酰胺、氟脲嘧啶、硫鸟嘌呤、卡莫司汀、洛美司汀、美法兰、苯丁酸氮芥、链佐星、甲氨喋呤、长春新碱、博来霉素、长春碱、长春地辛、更生霉素、柔红霉素、多索鲁比辛、他莫昔芬等)、麻醉药品(如，吗啡、哌替啶、可待因等)、局部麻醉药(如，酰胺-或酰基苯胺-型局部麻醉药，如，布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因、丁卡因等)、止吐剂(如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、胃复安、多潘立酮、东茛菪碱等)、抗血管形成剂(如考布他汀(combrestatin)、contortrostatin、抗VEGF等)、多糖、疫苗、抗原、DNA和其它多核苷酸、反义寡核苷酸等。本发明还可以应用于其它局部作用活性剂，如收敛剂、止汗剂、剌激剂、发赤剂、发泡剂、硬化剂、腐蚀剂、苛性药、角质软化剂、遮光剂、以及各种皮肤病药剂(dermatologics)(包括皮肤色素消退剂和止痒剂)。术语“活性剂”进一步包括杀微生物剂(如杀真菌剂、杀虫剂、以及除草剂)、植物生长促进剂或抑制剂、防腐剂、消毒剂、空气净化剂以及营养剂。活性剂的前药包括在本发明的范围内。
“烷基”指的是具有一个到指定的碳原子数的直链饱和烃基、或具有三个到指定的碳原子数的支链或环状饱和烃基(如C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丙基甲基等。
“亚烷基”指的是具有一个到指定的碳原子数的直链或支链二价、三价、或四价亚烷基基团、或者具有三个到指定的碳原子数的支链或环状饱和环亚烷基(cycloalkylenyl)(如，C1-4亚烷基、或C3-7环亚烷基)、并且包括，例如，1，2-亚乙基、1，3-亚丙基烯、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2，5-亚己基、1，3，6-亚己基、1，7-亚庚基等。
“生物可侵蚀的”和“生物可侵蚀性”指的是通过生物环境的作用(包括活生物的作用，尤其在生理pH和温度下)聚原酸酯的降解、分解、或消化。本发明的聚原酸酯的生物侵蚀的主要机制在于聚原酸酯的单位之间或内部的键的水解。
“包括”是包含性术语，解释为意味着包含、包括、覆盖或包括该术语后列出的元素，但是不排除其它未列举的元素。
“可控释放(控释)”、“持续释放”、以及类似的术语用于表示活性剂递送的方式，当发生这种递送方式时，活性剂在一段时间内以可确定的和可控制的速率释放自递送载体，而不是在应用或注射后立即分散。可控或持续释放可以延续几小时、几天或几个月，并且可以作为许多因素的函数而变化。对于本发明的药物组合物，释放速率取决于所选择的赋形剂的类型和组合物中赋形剂的浓度。释放速率的另一个决定因素是聚原酸酯的单位之间或内部的键的水解速率。水解速率又可以受控于聚原酸酯的组成和聚原酸酯内可水解的键的数量。决定活性剂从本发明的药物组合物释放的速率的其他因素包括颗粒大小、活性剂的溶解度、介质(基质的内部或外部)的酸度以及基质内活性剂的理化性质。
“递送载体”指的是具有以下功能的组合物，所述功能包括将活性剂输送到感兴趣的部位、通过螯合作用(扣押，sequestration)或其它方式控制活性剂的接近或释放速率、以及促进活性剂应用于需要其活性的区域。
“基质”指的是聚原酸酯或递送载体的物理结构，其基本上以防止活性剂释放的方式维持活性剂，直到聚原酸酯受侵蚀或分解。
“聚原酸酯相容的”指的是赋形剂的性质，该赋形剂在与聚原酸酯混合时，形成单相并且不会引起聚原酸酯的任何物理或化学改变。
“前药”指的是药理学钝性或活性较小形式的化合物，其在施加后必需通过患者在体内例如借助生物流体或酶被改变或代谢为药理学活性或活性更大形式的化合物，以便产生想要的药理学作用。通过以这样的方式改变化合物中存在的一个或多个功能团以使改变物可以在体内被剪切从而释放母体化合物，则可以制备化合物的前药。前药包括这样的化合物，其中化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团连接至可以在体内被剪切以分别再生自由羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团。前药的实例包括但不限于酯(如，乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯以及苯甲酸酯衍生物)以及羟基官能团(如，N，N-二甲基羰基)的氨基甲酸酯、羧基官能团的酯(如，乙基酯、吗啉基乙醇酯)、N-酰基衍生物(如，N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱以及氨基官能团的烯胺酮(enaminones)、肟、缩醛、缩酮、以及化合物中的酮和醛官能团的烯醇酯等。
“半固体”指的是物质的机械物理状态，其在中等压力下是可流动的。更具体地说，半固体物质的粘度在约10000到3000000cps之间，尤其在约50000到500000cps之间。优选地，该制剂是容易通过注射器注射的或可注射的，意味着它可以容易地分配自熟知的用于局部或眼用制剂的常规试管、分配自无针注射器、或者分配自具有16标准规格或更小的针(如，16-25标准规格)的注射器。
“螯合作用”是指将活性剂限制或保留在聚原酸酯基质的内部空间内。活性剂在该基质内的螯合作用可以限制活性剂的毒性作用、以可控方式延长活性剂的作用时间、允许在生物体内的精确限定的位置释放活性剂、或者保护不稳定的活性剂免于环境的作用。
“有效治疗量”指的是当为了治疗疾病施加给动物时，该量足以实现该疾病的治疗。
疾病的“治疗”或“处理”包括防止疾病在动物中发生(该动物易患该疾病但是还没有经历或表现出该疾病的症状(预防性治疗))、抑制疾病(减慢或阻止其发展)、提供疾病的症状或副作用的减轻(包括姑息疗法)、以及减轻疾病(引起疾病的消退)。对本发明来说，“疾病”包括疼痛。
“单位”指的是聚原酸酯链的单独的片段，其包括双烯酮缩醛分子的残基和多元醇的残基。
“含α-羟基酸”单位指的是其中A为R1的单位，即，其中多元醇制备自α-羟基酸或其环状二酯以及化学式HO-R5-OH的二醇。聚原酸酯的片段(其是含α-羟基酸单位)影响聚原酸酯的水解(或生物侵蚀)速率，并且本身又影响活性剂的释放速率。
聚原酸酯聚原酸酯为化学式I或化学式II 其中R为键、-(CH2)a-、或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a为1到10的整数，而b和c独立地为1到5的整数；R*为C1-4烷基；n为至少为5的整数；以及A为R1、R2、R3、或R4，其中R1为
其中p为1到20的整数；R5为氢或C1-4烷基；以及R6为 其中S为0到30的整数；t为2到200的整数；以及R7为氢或C1-4烷基；R2为
R3为 其中x为0到30的整数；y为2到200的整数；R8为氢或C1-4烷基；R9和R10独立地为C1-12亚烷基；R11为氢或C1-6烷基，以及R12为C1-6烷基；或者R11和R12一起为C3-10亚烷基；以及R4为二醇的残基，其包含至少一个官能团，该官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；其中，A单位的至少0.01mol％为化学式R1。
用于本发明的聚原酸酯的结构，如化学式I和化学式II所示，是双烯酮缩醛和二醇的交替残基之一，其中双烯酮缩醛残基的每个相邻对被一个多元醇(优选二醇)的残基分隔。
在水存在的情况下，含α-羟基酸的单位在37℃的体温和生理pH下容易水解，以产生相应的羟基酸。随后这些羟基酸用作酸性催化剂以控制聚原酸酯的水解速率，而不要添加外来的酸。当聚原酸酯被用作递送载体或基质(其截留活性剂)时，聚原酸酯的水解引起活性剂的释放。
具有更高摩尔百分数的“含α-羟基酸”的单位的聚原酸酯具有更高的生物侵蚀速率。优选的聚原酸酯是那些聚原酸酯，其中“含α-羟基酸”的单位的摩尔百分数为至少0.01摩尔％，在约0.01到约50摩尔％的范围内，更优选从约0.05到约30摩尔％，例如从约0.1到约25摩尔％，尤其从约1到约20摩尔％。适于获得想要的组成的“含α-羟基酸”的单位的摩尔百分数将因剂型而异。
优选的聚原酸酯是那些聚原酸酯，其中n为5到1000的整数；该聚原酸酯的分子量为1000到20000，优选1000到10000，更优选1000到8000；R5为氢或甲基；R6为 其中s为0到10的整数，尤其是从1到4的整数；t为2到30的整数，尤其是2到10的整数；以及R7为氢或甲基；
R3为 其中x为0到10的整数，尤其是1到4的整数；y为2到30的整数，尤其是2到10的整数；以及R8为氢或甲基；R4为选自2到20个碳原子(优选2到10个碳原子)的脂肪族二醇的残基，其被一个或两个酰胺、二酰亚胺、脲、或尿烷基团隔断；其中A为R1的单位的比例为约0.01-50mol％，优选0.05-30mol％，更优选0.1-25mol％；其中A为R2的单位的比例为小于20％，优选小于10％，尤其小于5％，以及其中A为R4的单位的比例为小于20％，优选小于10％，尤其小于5％。
虽然当存在这些优选的任何一个时导致聚原酸酯比其中不符合优选的同样的聚原酸酯更优选，然而所述优选通常是独立的，并且其中符合大量优选的聚原酸酯通常导致比其中符合较少量的优选的聚原酸酯更优选的聚原酸酯。
聚原酸酯的制备根据美国专利第4549010号和第5968543号中所述的方法制备聚原酸酯。具体地，通过化学式III或化学式IV的双烯酮缩醛
其中L为氢或C1-3烷基，和化学式HO-R1-OH的二醇和化学式HO-R2-OH、HO-R3-OH、或HO-R4-OH的至少一种二醇进行反应来制备聚原酸酯。
为了利用两种类型的二醇的混合物形成聚原酸酯，用基于想要的聚原酸酯的性质所选的比例来形成上述混合物。使用增加量的二醇(其中A为R1)提高了聚原酸酯的生物侵蚀性，而使用其中R6为聚环氧乙烷部分或烷的二醇提高了聚合物的柔软性，使用增加量的其中A为R2的二醇提高了聚原酸酯的硬度(因此通常是不希望的，虽然它在一些特殊情况下可能有用)；并且使用其中A为R3的二醇提高了聚原酸酯的柔软性，尤其是当这些二醇为低分子量的聚乙二醇或脂肪族二醇时。由于聚原酸酯的相邻链之间的氢键，使用其中A为R4的二醇通常也提高了聚原酸酯的硬度，并且可以是所希望的，或者可以不是所希望的，其取决于所用的其它二醇。
化学式III和化学式IV的双烯酮缩醛(diketene acetals)的制备披露在美国专利第4304767、4532335、以及5968543号中；并且对于本领域的普通技术人员来说是已知的。典型的方法是化学式V(即，季戊四醇)或化学式VI的二(二醇)
和两个当量的2-halocarboxaldehyde二烷基缩醛，如2-溴代乙醛二乙基缩醛，进行缩合，随后脱卤化氢，以得到双烯酮缩醛。乙二醇与二乙基溴乙缩醛的缩合描述在Robeets et al.，J.Am.Chem.Soc.，80，1247-1254(1958)中，而脱卤化氢描述在Beyerstedt et al.，J.Am.Chem.Soc.，58，529-553(1936)中。
双烯酮缩醛还可以通过二乙烯基缩醛的异构化来制备。因此，例如，3，9-二(亚乙基)-2，4，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷(DETOSU)可以利用乙二胺中的正丁基锂并通过3，9-二乙烯基-2，4，8，10-tetraoxaspiro[5.5]十一烷的异构化来制备。双键的异构化描述在Corey et al.，J.Org.Chem.，38，3224(1973)中。二乙烯基缩醛可以通过化学式V或化学式VI的二(二醇)与两个当量的乙烯醛(如，丙烯醛或巴豆醛)、或它们的二烷基缩醛(如丙烯醛二甲基缩醛)的缩合来制备，并且这样的缩合反应是已知的。
其中R为键的化学式VI的二(二醇)为赤藓醇。其中R为-(CH2)a-的化学式VI的二(二醇)可以通过用氧化剂(如四氧化锇/过氧化氢)氧化α，ω-二烯(如1，3-丁二烯或1，5-己二烯)，或者通过本领域已知的其他方法，来制备，以获得二(二醇)。其中R为-(CH2)b-O-(CH2)c的化学式VI的二(二醇)可以通过以下方式制备通过ω-羟基-α-烯烃(如烯丙醇)与ω-卤代烷基环氧乙烷(如，表氯醇)反应，以形成具有被氧原子隔断的主链的ω-环氧-α-烯烃，如2-烯丙氧基甲基环氧乙烷，其随后被氧化剂(如四氧化锇/过氧化氢)氧化，或者通过本领域已知的其他方法，以获得二(二醇)。
化学式HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH、以及HO-R4-OH的二醇是按照本领域已知的方法以及如美国专利第4549010号和第5968543号描述的方法来制备。一些二醇是商业上可获得的。包括聚酯部分的化学式HO-R1-OH的二醇可以通过化学式HO-R6-OH的二醇与0.5到10摩尔当量的α-羟基酸的环状二酯(如交酯或乙交酯)进行反应，并且允许该反应在100-200℃进行约12小时到约48小时而制得。虽然对于这个反应，不需要特殊的溶剂，但是可以使用有机溶剂如，二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡咯烷酮、四氢呋喃、以及甲基丁基醚。二醇，尤其是化学式HO-R3-OH的二醇的制备，一般地披露在Heller et al.，J.Polymer Sci.，Polymer Letters Ed.18293-297(1980)中，其中通过合适的二乙烯基醚与过量的合适的二醇进行反应。化学式HO-R4-OH的二醇包括这样的二醇，其中R4为R’CONR”R’(酰胺)、R’CONR”COR’(二酰亚胺)、R’NR”CONR”R’(脲)、以及R’OCONR”R’(尿烷)，其中每个R’独立地为脂肪族、芳香族、或芳香族/脂肪族直链或支链烃基，尤其是直链或支链的烷基，该烷基为2到22个碳原子，尤其为2到10个碳原子，并且更尤其为2到5个碳原子，并且R”为氢或C1-6烷基，尤其为氢或甲基，更尤其为氢。化学式HO-R4-OH的一些代表性的二醇包括N，N’-二-(2-羟乙基)对苯二甲酰胺(terephthalamide)、N，N’-二-(2-羟乙基)均苯四酸二酰亚胺(pyromellitic diimide)、1，1’-亚甲基二(对亚苯基)二-[3-(2-羟乙基)脲]、N，N’-二-(2-羟乙基)草酰胺、1，3-二(2-羟乙基)脲、3-羟基-N-(2-羟乙基)丙酰胺、4-羟基-N-(3-羟乙基)丁酰胺、以及二(2-羟乙基)亚乙基二氨基甲酸酯。这些二醇在报道的合成领域是已知的并且可以商购获得。化学式HO-(CH2)n-NHCO-(CH2)m-OH(其中n为2到6的整数，m为2到5的整数)的代表性二醇是通过2-氨基乙醇、3-氨基丙醇、4-氨基丁醇、5-氨基戊醇、或6-氨基己醇与β-丙醇酸内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯、或ε-己内酯的反应而制得。化学式HO-(CH2)n-NHCOO-(CH2)m-OH(其中n和m各自是2到6的整数)的代表性二醇是通过刚刚提及的同样的氨基醇与以下化学式的环状碳酸酯(如，碳酸乙二酯)的反应来制备
化学式HO-A-NHCO-B-CONH-A-OH的二-酰胺二醇是通过二酸(可选地为活性形式，如二酰基二卤化物)与两个当量的羟基胺的反应来制备。化学式HO-R4-OH的二醇的其它制备方法在本领域是已知的。
在制得以后，在合适的溶剂中，在环境温度下，理想比例的化学式HO-R1-OH的二醇和化学式HO-R2-OH、HO-R3-OH、以及HO-R4-OH的二醇与化学式III或化学式IV的双烯酮缩醛混合，双烯酮缩醛的摩尔总数与二醇的摩尔总数的比例稍微小于1∶1(如，0.5∶1-0.9∶1)。双烯酮缩醛与二醇之间的缩合反应是在例如美国专利第4304767号、第4549010号、以及第5968543号中所述的并且为本领域技术人员已知的条件下进行；并且还将从反应物本身的结构容易地得出。合适的溶剂是非质子溶剂，如二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、吡咯烷酮、四氢呋喃、以及甲基丁基醚等。对该反应来说，催化剂不是必须的，但是，当使用时，合适的催化剂是吡啶中的碘、对甲苯磺酸；水杨酸、路易斯酸(如三氯化硼、三氟化硼、醚合三氯化硼、醚合三氟化硼、二氯氧化锡、氯氧化磷、氯化锌、五氯化磷、五氟化锑、辛酸亚锡、氯化锡、二乙基锌、以及其混合物)；以及Bronsted催化剂(如，多磷酸、交联的聚苯乙烯磺酸、酸性硅胶、以及其混合物)。所用的催化剂的典型的量为相对于双烯酮缩醛按重量计约0.2％。也可以使用较少或较大的量，如相对于双烯酮缩醛按重量计0.005％到约2.0％。一旦反应完成，使反应混合物冷却并通过旋转蒸发在真空下浓缩。浓缩的混合物可以在真空下在较高的温度下进一步干燥。
聚原酸酯也可以在类似的反应条件下，但是在“链终止剂”(终止聚原酸酯链形成的试剂)的存在下，通过双烯酮缩醛与所选的二醇的反应来制备。合适的链终止剂为C5-20烷醇、尤其是C10-20烷醇。链终止剂优选基于双烯酮缩醛以1-20mol％存在。由此制备的聚原酸酯具有低分子量以及比通过双烯酮缩醛仅与二醇反应制备的聚原酸酯更低的分子量分散，并且因此尤其适合本发明。
赋形剂适于本发明的赋形剂是药学上可接受的并且与聚原酸酯相容的物质。它们在室温下为液体，并且容易与聚原酸酯溶混。
合适的赋形剂包括具有200-4000的分子量的聚(乙二醇)醚衍生物，如聚(乙二醇)单-或二-烷基醚、优选聚(乙二醇)单甲基醚550或聚(乙二醇)二甲基醚250；具有400-4000的分子量的聚(乙二醇)共聚物，如聚(乙二醇-共-聚丙二醇)；C2-19脂肪族羧酸或这样的酸的混合物的丙二醇单-或二-酯，如丙二醇二辛酸酯或二癸酸酯；C2-19脂肪族羧酸或这样的酸的混合物的单-、二-或三-甘油酯，如辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/月桂酸甘油酯、聚氧乙烯(2)四氢糠醚和类似的乙氧基化的四氢糠醇和它们的C1-4烷基醚和C2-19脂肪族羧酸酯；以及生物相容的油，如葵花油、芝麻油以及其它非氢化或部分氢化的植物油。
这些物质中的大多数是商业上可获得的，如，从AldrichChemical Company(Milwaukee，WI)以及从Abitec Corporation(Columbus，OH)、LIPO Chemicals Inc.(Paterson，NJ)、以及JarchemIndustries，Inc.(Newark，NJ)获得。
递送载体递送载体包括聚原酸酯和从前面部分所述的那些赋形剂选择的赋形剂。
在递送载体中，聚原酸酯和赋形剂的浓度可以变化。例如，在载体中赋形剂的浓度的范围可以为按载体的重量计，1-99％，优选5-80％，尤其为20-60％。
虽然本申请中使用单数形式来描述聚原酸酯和赋形剂，但是可以理解为选自上述组的一种以上的聚原酸酯和赋形剂可以用在该递送载体中。
通过将聚原酸酯和赋形剂混合或调合在一起来制备该递送载体。可以通过任何方法，在低于约50℃的温度下(如，在室温下)，在没有溶剂的情况下，利用任何合适的装置，进行混合或调合，以获得室温下均匀、可流动和非粘性的半固体混合物。在本发明的另一方面，该混合或调合可以通过任何方法进行，温度约为5-200℃，更优选约为20-150℃，以及更优选约为25-100℃，其取决于所选的起始物质的性质(如上所述)，以获得室温下均匀的、可流动的以及粘性或非粘性的半固体混合物。
半固体药物组合物如果活性剂本身是液体或半固体，它可以与递送载体以递送载体形成的同样的方式(即半固体制剂的常规混合)进行混合。这样的混合是以适于获得整个剂型的组分的均匀分布的方式进行，其中通过以必需的任何顺序混合组分以获得上述均匀性。然而，活性剂通常是固体。希望活性剂的颗粒大小足够小(例如，1-100μm，尤其是5-50μm)以便所得到的组合物是平滑的。因此，除非活性剂已经是微米大小的粉末形式，其在与其它成分混合前通常首先被磨成优选小于100μm的细颗粒并且过筛。该机械混和过程在室温下进行，优选在真空下进行，以便避免气泡。该过程的另一方面，该机械混和过程可以在室温下或高于室温进行，而不利用任何真空。如果需要，可以通过使半固体混合物通过球磨机或辊式粉碎机来进一步减小活性剂颗粒的尺寸以获得均相和均一的药物组合物。
活性剂可以与已经形成的递送载体混合或与聚原酸酯和赋形剂直接混合到一起。在本发明的另一方面，活性剂、递送载体、聚原酸酯和赋形剂可以以任何合适的顺序混合到一起以获得均匀的具有所希望特性的产物。
活性剂以有效提供所希望的生物学或治疗作用的量存在于组合物中。因为该组合物的持续释放性质，该活性剂通常以大于常规单剂量的量存在。在半固体聚原酸酯组合物中活性剂的浓度可以在广泛的范围内变化(如，0.1-80wt.％，优选0.3-60wt.％，更优选0.5-40wt.％，如1-30wt.％，基于组合物总体)，其取决于各种因素如该组合物的释放性质、活性剂的有效治疗剂量、以及所希望的释放活性剂的持续时间。在本发明的一个方面，半固体聚原酸酯组合物中活性剂的浓度为约1-5wt.％，更优选约2-3wt.％。
聚原酸酯的浓度可以为组合物的1-99wt.％，优选5-40wt.％。赋形剂的总浓度为组合物的1-90wt.％，优选5-60wt.％，更优选10-50wt.％。
还可以理解，虽然不是必需，其它药用惰性剂，如着色剂和防腐剂也可以并入该组合物中。
本发明的半固体药物组合物具有为非粘性和可流动的改进的质地。在本发明的另一方面，本发明的半固体药物组合物具有为粘性和也是可流动的改进的质地。如在本文中所使用的，术语“粘性的”指的是组合物的物理性质，其中该组合物在轻微接触时是粘性的。因此，该组合物可以以常规al乳膏(al caram)或凝胶的方式方便地应用于皮肤或粘膜。优选地，该制剂是容易通过注射器注射的或可注射的，意味着它可以容易地分配自熟知的用于局部或眼用制剂的常规试管、分配自无针注射器、或者分配自具有16标准规格或更小的针(如，16-25标准规格)的注射器，并且皮下、皮内或肌内注射。该制剂可以利用本领域已知的各种方法施加，包括通过注射器、可注射的或管状分配器、例如直接或间接施加至皮肤或伤口。
在局部应用、通过注射施加、或者通过任何其它施加途径(包括表面或皮下施加至开放性伤口)后，活性剂以持续和可控方式从该组合物释放。释放速率可以以多种方式调节或控制以便提供所希望的治疗效果。可以通过改变聚原酸酯中含α-羟基酸的单位的摩尔百分数、或者通过选择特定的赋形剂、或者通过改变所选赋形剂的量、或者其组合，来提高或降低该速率。
该组合物也是稳定的。活性剂的释放速率不受用于灭菌的照射的影响。
特定组合物及其应用本发明的示例性组合物及其应用，包括(1)包含局部麻醉药的组合物，可选地与糖皮质激素组合，如地塞米松、可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安西龙，包括将该组合物沉积(放置，diposition)到手术部位等，用于局部疼痛的长时间减轻或长时间神经阻滞。这种应用将在下面进一步讨论；
(2)包含癌化学治疗剂的组合物，如在上面“活性剂”下列出的那些癌化学治疗剂，用于通过注射器或通过注射沉积到肿瘤或肿瘤已被切除的手术部位，用于肿瘤控制或治疗和/或肿瘤切除后抑制肿瘤再生长自残余的肿瘤细胞；(3)包含孕激素的组合物，孕激素如氟孕酮、甲羟孕酮、炔诺孕酮、炔诺肟酮、炔诺酮等，用于发情同步化或避孕；(4)包含抗代谢物(如氟尿嘧啶等)的组合物，作为青光眼过滤手术的添加剂；包含抗血管形成剂(如combrestatin)的组合物，用于治疗黄斑变性和视网膜血管生成；以及其它组合物，用于眼用药物的控制释放；(5)包含治疗性多肽(蛋白质)(如胰岛素、LHRH拮抗剂等)的组合物，用于这些多肽的可控递送，避免需要每日或其它频繁的注射；(6)包含消炎剂(如NSAID、如布洛芬、萘普生、COX-1或COX-2抑制剂等、或糖皮质激素)的组合物，用于关节内应用或注射；(7)包含抗生素的组合物，用于预防或治疗感染，尤其用于沉积入手术部位以抑制术后感染，或沉积到伤口内或伤口上，用于抑制感染(例如，来自伤口的外来物(异物))；(8)包含形态发生蛋白(如，骨形态生成蛋白)的组合物；(9)包含DNA或其它多核苷酸(如反义寡核苷酸)的组合物；(10)包含止吐剂的组合物；
(11)包含疫苗中的抗原的组合物；以及(12)包含两种或两种以上上述活性剂的组合的组合物，用于同时治疗性应用。
控释止吐剂的递送本发明进一步涉及用于治疗或预防患者呕吐的方法，其包括给予5-HT3拮抗剂，其中5-HT3拮抗剂最小化与其它药物制剂相关的恶心和/或呕吐副作用。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防呕吐的药物组合物，该组合物包括HT3拮抗剂、以及至少一种药用载体或赋形剂。
如在本文中所所用的，术语“呕吐”包括恶心和呕吐。在本发明的半固体可注射剂型中的HT3拮抗剂对于急性、迟发性或期待着的(anticipatory)呕吐的治疗是有益的，所述呕吐包括由化学疗法、辐射、毒素、病毒或细菌感染、怀孕、前庭疾病(如运动病、眩晕、头晕以及梅尼埃病)、手术、偏头痛、以及颅内压变化引起的呕吐。本发明中使用的HT3拮抗剂对于治疗由辐射和/或化学疗法(如在癌症或辐射病治疗期间)引起的呕吐，以及对于治疗手术后恶心和呕吐是特别有利的。在本发明的半固体可注射剂型中的HT3拮抗剂对于治疗下述症状是有利的由抗肿瘤剂(细胞毒的)(包括那些在癌症化学治疗中常规使用的抗肿瘤剂)引起的呕吐，以及由其它药理学试剂(例如，α-2肾上腺素受体拮抗剂，如育亨宾碱、MK-912和MK-467，以及IV型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，如RS14203、CT-2450以及咯利普兰)引起的呕吐。
化学治疗剂的特殊实例描述在，例如，D.J.Stewart in Nausea and VomitingRecent Research and Clinical Advances，ed.J.Kucharczyk，et al.，CRC Press Inc.，Boca Raton，Fla.，USA，1991，pages 177-203，参见第188页。通常使用的化学治疗剂的实例包括顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、更生霉素、氮芥、链佐星、环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多索鲁比辛(阿霉素)、柔红霉素、丙卡巴肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博来霉素和苯丁酸氮芥(参见R.J.Gralle et al.in Cancer Treatment Reports，1984，68，163-172)。
许多止吐剂以它们的酸加成盐的形式常规使用，因为这提供了在含水注射介质中的溶解性。然而，因为在这样的局部止吐酸加成盐内酸的大量存在造成聚原酸酯的更快速的降解和止吐剂的迅速释放，所以通常希望使用游离碱形式的止吐剂。可替换地，止吐剂可以仅和较少比例的酸加成盐一起使用(如果需要的话，添加少量的酸加成盐可以提供提高的释放)。
本发明的止吐剂的半固体可注射剂型是通过将止吐剂以如上所述的方式并入递送载体而制备。止吐剂的浓度可以为约0.1-80wt.％、优选约0.2-60wt.％、更优选约0.5-40wt.％、最优选约1-5wt.％，例如约2-3wt.％。然后该半固体组合物被填入具有16-25标准规格的针的注射器中，并且被注射入已经确定为最有效的部位。本发明的半固体可注射组合物可以用于轻微可溶和可溶的止吐剂的可控递送。
本发明中所用的止吐剂的合适的类别包括，例如，5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼、格拉司琼或托烷司琼；多巴胺拮抗剂，如胃复安或多潘立酮；抗胆碱能剂如东莨菪碱；GABAB受体激动剂，如巴克洛芬；如在WO 97/49710中所述的NK1受体拮抗剂；或如在WO99/67245中所述的GABAAα2受体激动剂和/或GABAAα3受体激动剂。
本发明中所用的5-HT3拮抗剂还可以与本领域已知的其它止吐剂一起用于治疗或预防呕吐。
在一个特殊方面，与本发明联合使用的其它止吐剂的合适类别包括，例如，α-2肾上腺素受体激动剂，包括例如，可乐定、阿可乐定、对氨基可乐定、溴莫尼定、萘唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、萘胺唑啉、地托咪定、美托咪定、右美托咪定、B-HT 920、B-HIT 933、甲苯噻嗪、利美尼定、胍那苄、胍法辛、拉贝洛尔、去氧肾上腺素、美芬丁胺、间羟胺、甲氧明以及甲苯噻唑。
如所指出的，本发明所用的化合物或制剂还可以和本领域已知的另外的止吐剂一起用于治疗或预防呕吐，所述另外的止吐剂如，5-HT3拮抗剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2和/或α3受体激动剂。
在本发明的另一方面，作为单一制剂或作为组合的止吐剂可以以一种盐或多种盐或制剂与制剂的盐的混合物的形式独立地使用。本发明中所用的化合物的合适的药用盐包括酸加成盐，其可以，例如，通过将化合物的溶液与药用非毒性酸(如，盐酸、碘酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、硫酸等)的溶液进行混合来形成。胺基团的盐还可以包括季铵盐，其中氨基氮原子携带烷基、链烯基、炔基或芳烷基基团。当化合物携带酸性基团时，例如，羧酸基团，本发明还包括其盐，优选其非毒性药用盐，如其钠盐、钾盐和钙盐。
可以认识到，当使用本发明的组合时，5-HT3拮抗剂和另外的止吐剂可以以本发明的半固体可注射形式一起施加给患者。在本发明的一个方面，这些化合物可以在同样的药用载体中并且因此同时施加。
当联合施加时，不管是作为半固体可注射形式的单一产物或作为分离的药物组合物，5-HT3拮抗剂和其他止吐药以一定的比例出现，其与想要的效果的表现一致。尤其是，5-HT3拮抗剂与另外的止吐剂的重量比应适当地在0.001∶1和1000∶1之间，并且尤其是在0.01∶1到100∶1之间。
本发明进一步涉及一种用于改善患者中与呕吐相伴随的症状的方法，包括将5-HT3拮抗剂施加给患者。根据本发明，5-HT3拮抗剂以足以治疗或预防患者中与呕吐相关的症状和/或潜在的病因的量施加给患者。
可控释放局部麻醉药的递送局部麻醉药导致暂时的神经传导阻滞并提供持续几分钟到几小时的疼痛减轻。它们经常用来在手术过程中、牙科操作或损伤中防止疼痛。
合成的局部麻醉药可以分为两组轻微可溶的化合物和可溶的化合物。一般来说，可溶的局部麻醉药可以局部应用和通过注射应用，而轻微可溶的局部麻醉药仅用于表面应用。通常通过注射施加的局部麻醉药也可以分为两组酯和非酯。酯包括(1)苯甲酸酯(哌罗卡因、美普卡因和异丁卡因)；(2)对氨基苯甲酸酯(普鲁卡因、丁卡因、布特撒明、丙氧卡因、氯普鲁卡因)；(3)间氨基苯甲酸酯(美布他明、美布卡因)；以及(4)对乙氧基苯甲酸酯(对乙氧卡因)。非酯是酰苯胺(酰胺或非酯)，其包括布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、和丙胺卡因。
许多局部麻醉药通常以它们的酸加成盐的形式使用，因为这提供了在含水注射介质中的可溶性。然而，由于大量酸在这样的局部麻醉药酸加成盐内的存在将导致聚原酸酯的更迅速的降解和局部麻醉药的释放，所以通常希望使用游离碱形式的局部麻醉药，或者仅存在较小比例的酸加成盐的局部麻醉药(如果需要，少量酸加成盐的添加可以提供提高的释放)。
本发明的局部麻醉药的半固体可注射剂型可以通过以如上所述的方式将局部麻醉药并入递送载体来制备。局部麻醉药的浓度可以为约0.1-80wt.％、优选约1-60wt.％、更优选约0.5-40wt.％、最优选约1-5wt.％、例如约2-3wt.％。半固体组合物可以直接施加入手术切口部位或者通过合适尺寸的针皮下施加。在另一方面，该半固体组合物然后被填入具有16-25标准规格的针的注射器中，并且被注射入疼痛或要遭受外科手术的部位。本发明的半固体可注射组合物可以用于轻微可溶和可溶的局部麻醉药的可控递送。
因为局部麻醉药作用的持续时间与其和神经组织实际接触的时间成正比，因此本可注射递送系统可以维持麻醉药局限在神经部位，获得延长的时间，其将大大地延长麻醉药的效果。
许多作者，包括Berde et al.，美国专利第6046187号和相关专利，已经表明糖皮质激素的共同施用可以延长或者提高局部麻醉药(尤其是可控释放局部麻醉药)的效果；而包含局部麻醉药和糖皮质激素的剂型和它们在可控释放局部麻醉药方面的应用是在本发明的范围内。
本发明的方面在本发明的一个方面中，提供了一种药物组合物，包括(A)半固体递送载体，包括(i)化学式I或化学式II的聚原酸酯
其中R为键、-(CH2)a-、或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a为1到10的整数，而b和c独立地为1到5的整数；R*为C1-4烷基；n是至少为5的整数；以及A为R1、R2、R3、或R4，其中R1为 其中p为1到20的整数；R5为氢或C1-4烷基；以及
R6为 其中S为0到30的整数；t为2到200的整数；以及R7为氢或C1-4烷基；R2为 R3为
其中x为0到30的整数；y为2到200的整数；R8为氢或C1-4烷基；R9和R10独立地为C1-12亚烷基；R11为氢或C1-6烷基，以及R12为C1-6烷基；或者R11和R12一起为C3-10亚烷基；以及R4为包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；其中，A单位的至少0.01mol％为化学式R1；以及(ii)药用的、聚原酸酯相容的液体赋形剂，选自分子量为200-4000的聚乙二醇醚衍生物、分子量为400-4000的聚乙二醇共聚物、C2-19脂族羧酸或这样的酸的混合物的单甘油酯、甘油二酯、或甘油三酯、烷氧基化的四氢糠醇以及它们的C1-4烷基醚和C2-19脂族羧酸酯、以及生物相容的油；以及(B)止吐剂，和/或麻醉剂。
在本发明的另一方面，提供了上述半固体递送载体，其中聚原酸酯的浓度的范围是重量的1％-99％。在一种变更中，聚原酸酯具有1000-20000的分子量。在另一方面，A单位(其为化学式R1)的部分为1-90mol％。
在本发明的一个方面，聚原酸酯为化学式I，其中没有单位具有等于R2的A，R3是 其中x为0到10的整数；y为2到30的整数；以及R6为 其中s为0到10的整数，t为2到30的整数，而R5、R7、和R8独立地为氢或甲基。在一种变化形式中，R3和R6均为-(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH2)-，R5为甲基，以及p为1或2。在另一种变化形式中，R3和R6均为-(CH2-CH2-O)9-(CH2-CH2)-，R5为甲基，以及p为1或2。
在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其中麻醉剂选自由布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、和丙胺卡因组成的组。在一种变化形式中，该组合物中麻醉剂的浓度为约1-5wt.％。
在本发明的一个方面，提供了上述组合物，其中止吐剂是格拉司琼。在一种变化形式中，该止吐剂的部分是该组合物重量的0.1％到80％。在另一种变化形式中，止吐剂的部分是该组合物重量的1％到5％。
在本发明的另一方面，该组合物为局部、可用注射器注射的、或可注射的形式。
在本发明的又一方面，提供了一种组合物，其中止吐剂选自由5-HT3拮抗剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2受体激动剂和/或GABAAα3受体激动剂组成的组。在一种变化形式中，该止吐剂是5-HT3拮抗剂。在另一种变化形式中，5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼以及托烷司琼组成的组。
在另一方面，提供了上述药物组合物，其进一步包括第二止吐剂，以形成复合组合物。在一种变化形式中，第二止吐剂选自由α-2肾上腺素受体激动剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2受体激动剂和/或GABAA α3受体激动剂组成的组。在另一种变化形式中，α-2肾上腺素受体激动剂选自由可乐定、阿可乐定、对氨基可乐定、溴莫尼定、萘唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、萘胺唑啉、地托咪定、美托咪定、右美托咪定、B-HT 920、B-HIT 933、甲苯噻嗪、利美尼定、胍那苄、胍法辛、拉贝洛尔、去氧肾上腺素、美芬丁胺、间羟胺、甲氧明以及甲苯噻嗪组成的组。
在本发明的又一方面，提供了一种用于治疗需要的患者中的呕吐的方法，其中呕吐由下列因素导致化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐，该方法包括将上述包括本发明的5-HT3拮抗剂的组合物施加给患者。在上述方法的一种变化形式中，5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼以及托烷司琼组成的组。在上述方法的另一种变化形式中，所述患者为人类。在本方法的又一变化形式中，所述施加包括将5-HT3拮抗剂沉积到手术部位。
在本发明的又一方面，提供了用于需要的患者中防止由化学治疗剂导致的呕吐的方法，该方法包括将上述包括5-HT3拮抗剂的组合物施加给患者。在一种变化形式中，5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼以及托烷司琼组成的组。在上述方法的另一种变化形式中，所述患者为人类。
在另一方面，提供了一种用于改善患者的与呕吐相伴随的症状的方法，其中呕吐由下列因素导致化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐，该方法包括将本发明的包括5-HT3拮抗剂的组合物施加给需要的患者。在一种变化形式中，5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼以及托烷司琼组成的组。在上述方法的一种变化形式中，所述患者为人类。
在本发明的又一方面，提供了一种防止需要的患者中的呕吐的方法，其中呕吐由下列因素导致化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐，该方法包括将本发明的包括5-HT3拮抗剂和第二止吐剂的组合物施加给患者。在一种变化形式中，第二止吐剂是一种化合物，该化合物选自由α-2肾上腺素受体激动剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2受体激动剂和/或GABAAα3受体激动剂组成的组。
在本发明的又一方面，提供了一种用于制备本发明的递送载体的方法，该方法包括在没有溶剂的情况下，在约20-150℃之间的温度下，混合组分(A)和(B)。
在又一方面，提供了一种用于制备上述药物组合物的方法，其中止吐剂为固体形式，所述方法包括(1)可选地研磨活性剂以减小活性剂的颗粒大小；(2)混合活性剂和递送载体；以及(3)可选地研磨组合物以减小活性剂的颗粒大小。
在又一方面，提供了一种用于制备本发明的药物组合物的方法，其中止吐剂和/或麻醉剂是固体形式，所述方法包括(1)将聚原酸酯加热到70℃；(2)在120-150℃将活性剂溶解在赋形剂中；以及(3)用搅拌器在下面的条件下将70℃聚原酸酯混合入活性剂在赋形剂中的120℃溶液，以获得组分的均匀分布(a)在惰性气氛下，如氩气或氮气气氛(b)可选地将混合容器加热到70℃；或者(c)在搅拌过程中在环境条件下可选地允许混合物的温度平衡。
实施例实施例1聚原酸酯的制备下面的合成说明了代表性的聚原酸酯的制备。起始物质可以从商业上获得，或可以如前面部分和美国专利第4549010和5968543号中所述进行制备。
1(a)本实施例的聚原酸酯制备自3，9-二(亚乙基)-2，4，8，10-四氧杂螺[5，5]十一烷(DETOSU)、三甘醇(TEG)、和三甘醇单乙交酯(TEG-mGL)。三种组分的摩尔比率(DETOSU∶TEG∶TEG-mGL)为65∶95∶5。
在严格的无水条件下，DETOSU(6.898g，32.5mmol)、TEG(7.133g，47.5mmol)和TEG-mGL(0.521g，2.5mmol)被称重到250mL圆底烧瓶中，并在无水乙酸乙酯(16mL)中溶解该混合物。将乙酸乙酯中的水杨酸溶液(12滴，10mg/mL)加入到这个溶液中以引发聚合反应。在几分钟内，该溶液达到沸点。使溶液冷却到室温，然后在40-50℃通过旋转蒸发进行浓缩。将烧瓶转移到真空烘箱中，并在40℃干燥2小时，随后在70℃另外干燥3小时。该物质为具有约4000分子量的半固体。
1(b)本实施例中的聚原酸酯制备自DETOSU、TEG和三甘油二乙交酯(TEG-diGL)。三种组分的摩尔比率(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL)为65∶80∶20。按照实施例1(a)的步骤，使DETOSU(6.898g，32.5mmol)、TEG(6.007g，40mmol)和TEG-diGL(2.662g，10mmol)进行反应。该反应生成了分子量约2000的半固体物质。
1(c)本实施例的聚原酸酯制备自DETOSU、TEG和TEG-diGL。三种组分的摩尔比率(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL)为60∶70∶30。按照实施例1(a)的步骤，使DETOSU(25.470g，120mmol)、TEG(21.024g，140mmol)和TEG-diGL(15.973g，60mmol)进行反应。该反应生成了分子量约2000的半固体物质。
其他聚原酸酯，如，包含化学式IV的双烯酮缩醛的那些聚原酸酯和/或包含化学式HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH、和HO-R4-OH的其他二醇的那些聚原酸酯，是通过类似的方法加以制备。
1(d)本实施例的聚原酸酯制备自DETOSU、TEG、和TEG-diGL。三种组分的摩尔比率(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL)为90∶80∶20。在严格的无水条件下，将DETOSU(114.61g，540mmol)溶解在2L烧瓶中的450mL无水THF以及TEG(72.08g，480mmol)中，并且TEG-diGL(31.95g，120mmol)被称重到500mL圆底烧瓶中，然后溶解在无水THF(50mL)中。将TEG-diGL溶液加入到DETOSU和TEG的溶液中以引发聚合反应。在几分钟内，该溶液达到沸点。使该溶液冷却到室温，然后在50℃通过旋转蒸发进行浓缩，随后在80℃旋转蒸发。该物质为具有约6500分子量的半固体。
实施例2药物组合物的制备2(a)以布比卡因作为活性剂的半固体药物组合物是这样制备的在与所选量的聚原酸酯和赋形剂混合前首先将布比卡因研磨成细颗粒并且过筛。在室温真空下进行混和过程。通过将该半固体组合物通过球磨机进一步减小布比卡因颗粒的尺寸。
A.60wt.％聚原酸酯(DETOSU/TEG/TEG-mGL 60∶95∶5)40wt.％布比卡因(对照)B.40wt.％聚原酸酯(DETOSU/TEG/TEG-mGL 60∶95∶5)40wt.％布比卡因20wt.％聚乙二醇单甲基醚550。
C.60wt.％聚原酸酯(DETOSU/TEG/TEG-diGL 60∶80∶20)40wt.％布比卡因(对照)D.40wt.％聚原酸酯(DETOSU/TEG/TEG-diGL 60∶80∶20)40wt.％布比卡因20wt.％聚乙二醇单甲基醚550。
E.20wt.％聚原酸酯(DETOSU/TEG/TEG-diGL 60∶70∶30)
40wt.％布比卡因40wt.％聚乙二醇单甲基醚。
组合物B、D、和E具有非粘性、可流动的质地。组合物A和C具有非常粘性的质地，难于处理，并表现出不良的用注射器可注射性。
2(b)以甲哌卡因作为活性剂的半固体药物组合物是这样制备的在120℃-150℃的温度下将甲哌卡因溶解在一个容器中的赋形剂醚550中，并且混合在规定量的聚原酸酯中，该聚原酸酯被预先加热到70℃，以便使其在分开的容器中可以流动。在所述两个容器之间另外转移制剂一次以便确保所有的组分全部转移入单一的容器中，并且在氩气或氮气环境下进一步混合。可以在将混合容器加热到70℃或在没有将混合容器加热到70℃的情况下进行这种混合，以便维持对于整个制剂的所有组分的均匀分布所必要的流动性质。这样的制剂的组分的实例如下所示77.6wt.％聚原酸酯(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL的摩尔比率/90∶80∶20)19.4wt.％聚乙二醇单甲基醚5503.0wt.％甲哌卡因。
2(c)以格拉司琼作为活性剂的半固体药物组合物是如实施例2(b)所述加以制备以获得下述组合物78.4wt.％聚原酸酯(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL的摩尔比率/90∶80∶20)
19.6wt.％聚乙二醇单甲基醚5502.0wt.％格拉司琼。
2(d)半固体递送载体是以类似于实施例2(b)所述的方式加以制备，其中省略将活性药物成分溶解在赋形剂中的步骤。半固体递送载体的组成的实例如下所示80wt.％聚原酸酯(DETOSU∶TEG∶TEG-diGL的摩尔比率/90∶80∶20)20wt.％聚乙二醇单甲基醚550。
包含其他聚原酸酯(例如，包含化学式IV的双烯酮缩醛的那些聚原酸酯以及包含化学式HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH、以及HO-R4-OH的其他二醇的那些聚原酸酯)和不同活性剂和/或不同比例的其他组合物以类似的方式制备。
实施例3药物组合物的释放性质称重实施例2的半固体组合物，置入具有螺盖的瓶中。将100mL的50mM PBS(pH7.4)加入到每个瓶中。将测试瓶转移到37℃恒温箱中并置于旋转摇动器(36rpm)的顶部。在不同时间点，将瓶子从恒温箱移出，然后移出约5mL样品并通过HPLC在236nm分析布比卡因含量。去除残留量的缓冲液并补充100mL新鲜的缓冲液。
组合物B具有比对照组合物A更高的释放速率。
组合物D具有与对照组合物C类似的释放速率。
这些试验结果表明本发明的药物组合物具有这样的优势可以以多种方式调节和控制组合物的释放速率。可以通过如美国专利第5968543号中所披露的改变聚原酸酯中包含α-羟基酸的单位的摩尔百分数、或者通过选择特定赋形剂、或者通过改变组合物中赋形剂的浓度、或者所有这些因素的组合来调节释放速率，以适应所需要的治疗效果。
这些组合物可以被照射，并且利用上述的测试表明照射前和照射后组合物E的释放速率在12天内没有显著的差别。
提供前述内容主要是为了解释的目的。本领域的技术人员可以容易地认识到递送载体或药物组合物中的各种组分的分子结构以及比例、本文所述的本发明的制造方法和其他参数可以以各种方式进一步加以改变或替换，而不偏离本发明的精神和范围。例如，对于上面示出的本发明的化合物的适应症的任何一种，由于被治疗的哺乳动物的反应有差异，所以可以应用不同于本文上面所述的特定剂量的有效剂量。同样地，所观察的特定的药理学反应可以根据并依赖于下列因素变化所选择的特定活性化合物或者是否存在药物载体，以及制剂的类型和所用的施加方式，并且结果中这样的预期的变化或差异可以根据本发明的目的和实践来预期。因此，应该理解，本发明限于所附权利要求的范围并且这样的权利要求解释为合理宽的范围。
权利要求
1.一种药物组合物，包括(A)半固体递送载体，包括(i)化学式I或化学式II的聚原酸酯 其中R为键、-(CH2)a-、或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a为1到10的整数，而b和c独立地为1到5的整数；R*为C1-4烷基；n是至少为5的整数；以及A为R1、R2、R3、或R4，其中R1为 其中p为1到20的整数；R5为氢或C1-4烷基；以及R6为 其中s为0到30的整数；t为2到200的整数；以及R7为氢或C1-4烷基；R2为 R3为 其中x为0到30的整数；y为2到200的整数；R8为氢或C1-4烷基；R9和R10独立地为C1-12亚烷基；R11为氢或C1-6烷基，以及R12为C1-6烷基；或者R11和R12一起为C3-10亚烷基；以及R4为包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲、以及尿烷基团；其中，A单位的至少0.01mol％为化学式R1；以及(ii)药用的、聚原酸酯相容的液体赋形剂，其选自分子量为200-4000的聚乙二醇醚衍生物、分子量为400-4000的聚乙二醇共聚物、C2-19脂族羧酸或或这样的酸的混合物的单甘油酯、甘油二酯、或甘油三酯、烷氧基化的四氢糠醇和它们的C1-4烷基醚和C2-19脂族羧酸酯、以及生物相容的油；以及(B)止吐剂，和/或麻醉剂。
2.根据权利要求1所述的半固体递送载体，其中，所述聚原酸酯的浓度范围是重量比1％到99％。
3.根据权利要求1所述的半固体递送载体，其中，所述聚原酸酯的分子量为1000-20000。
4.根据权利要求1所述的半固体递送载体，其中，所述为化学式R1的A单位的部分在摩尔比百分之1到90摩尔百分数之间。
5.根据权利要求1所述的半固体递送载体，其中，所述聚原酸酯为化学式I，其中没有单位具有等于R2的A；R3为 其中x为0到10的整数；y为2到30的整数；以及R6为 其中s为0到10的整数；t为2到30的整数；以及R5、R7、和R8独立地为氢或甲基。
6.根据权利要求5所述的半固体递送载体，其中R3和R6均为-(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH2)-；R5为甲基；以及p为1或2。
7.根据权利要求5所述的半固体递送载体，其中R3和R6均为-(CH2-CH2-O)9-(CH2-CH2)-；R5为甲基；以及p为1或2。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述麻醉剂选自由布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、和丙胺卡因组成的组。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述组合物中麻醉剂的浓度为约1-5wt.％。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述止吐剂为格拉司琼。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述止吐剂的部分是所述组合物的重量比0.1％-80％。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述止吐剂的部分是所述组合物的重量比1％-5％。
13.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述组合物是局部、可用注射器注射、或可注射形式。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述止吐剂选自由5-HT3拮抗剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2和/或α3受体激动剂组成的组。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述止吐剂为5-HT3拮抗剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼组成的组。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，进一步包括第二止吐剂以形成复合组合物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述第二止吐剂选自由α-2肾上腺素受体激动剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2和/或α3受体激动剂组成的组。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述α-2肾上腺素受体激动剂选自由可乐定、阿可乐定、对氨基可乐定、溴莫尼定、萘唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、萘胺唑啉、地托咪定、美托咪定、右美托咪定、B-HT 920、B-HIT 933、甲苯噻嗪、利美尼定、胍那苄、胍法辛、拉贝洛尔、去氧肾上腺素、美芬丁胺、间羟胺、甲氧明以及甲苯噻嗪组成的组。
20.一种用于治疗需要的患者中由化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐所导致的呕吐的方法，所述方法包括将包含根据权利要求15所述的5-HT3拮抗剂的组合物施加给所述患者。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼组成的组。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述患者为人类。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述施加包括将包含所述5-HT3拮抗剂的组合物放置到手术部位。
24.一种用于预防在在需要的患者中由化学治疗剂所导致的呕吐的方法，所述方法包括将包含根据权利要求15所述的5-HT3拮抗剂的组合物施加给所述患者。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼组成的组。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述患者为人类。
27.一种用于改善与呕吐伴随的症状的方法，其中，所述呕吐是在患者中由化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐所导致的，所述方法包括将包含根据权利要求15所述的5-HT3拮抗剂的组合物施加给需要的患者。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述5-HT3拮抗剂选自由昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼组成的组。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述患者为人类。
30.一种用于防止呕吐的方法，其中，所述呕吐是在需要的患者中由化学治疗剂、辐射导致的恶心和呕吐、和/或术后导致的恶心和呕吐所导致的，所述方法包括将包含根据权利要求15所述的5-HT3拮抗剂和第二止吐剂的组合物施加给所述患者。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述第二止吐剂是一种化合物，该化合物选自由α-2肾上腺素受体激动剂、多巴胺拮抗剂、抗胆碱能剂、GABAB受体激动剂、NK1受体拮抗剂、以及GABAAα2受体激动剂和/或GABAAα3受体激动剂组成的组。
32.一种用于制备根据权利要求1所述的递送载体的方法，包括在没有溶剂的情况下，在约20-150℃之间的温度下，混合组分(A)和(B)。
33.一种用于制备根据权利要求1所述的药物组合物的方法，其中，所述止吐剂和/或麻醉剂为固体形式，包括(1)可选地研磨所述活性剂以减小所述活性剂的颗粒大小；(2)将所述活性剂与所述递送载体进行混合；以及(3)可选地研磨所述组合物以减小所述活性剂的颗粒大小。
34.一种用于制备根据权利要求1所述的药物组合物的方法，其中，所述止吐剂和/或所述麻醉剂是固体形式，包括(1)将所述聚原酸酯加热到70℃；(2)在120-150℃将所述活性剂溶解在所述赋形剂中；以及(3)用搅拌器在下面的条件下将所述70℃聚原酸酯混合入在所述赋形剂中的所述活性剂的120℃溶液中，以获得所述组分的均匀分布(a)在惰性气氛下；(b)可选地将所述混合容器加热到70℃；或者(c)在搅拌过程中在环境条件下可选地使混合物的温度平衡。
全文摘要
本发明披露了一种包含聚原酸酯和赋形剂的半固体递送载体，以及一种包含活性剂和该递送载体的半固体药物组合物。该药物组合物可以为局部、可用注射器注射、或可注射的制剂；并且适于局部递送该活性剂。本发明还披露了治疗方法。
文档编号A61K47/34GK101052376SQ200580032680
公开日2007年10月10日 申请日期2005年9月27日 优先权日2004年9月28日
发明者伍·斯蒂夫, 沈会荣, 若热·赫勒 申请人:阿帕医药有限公司
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