基于益生菌的组合物及其在预防和/或治疗呼吸性病变和/或感染以及改善肠功能中的用途的制作方法
专利名称：基于益生菌的组合物及其在预防和/或治疗呼吸性病变和/或感染以及改善肠功能中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及基于益生菌的组合物，如有必要与益生元物质结合，及其在预防和/或治疗呼吸性病变和/或感染，以及同时改善可受到为解决所述病变状况而采用的治疗方法的损害的肠功能中的用途。
在最近五十年，益生菌在食品领域中的使用获得了持续增长的重要性。
对于“益生菌”，理解其意指那些活的种特异性微生物，当该微生物被吞咽或应用足够数量时，能够在使用者中诱导出对宿主的健康状况特异性的功能和有益影响。
如果益生微生物的作用对宿主相关病态起着药理活性作用，那么该益生微生物可以用术语“生物治疗剂”来定义，以验证为医学治疗提供有效帮助的潜在能力。
因此，考虑到益生菌的有益性质可以是普遍全身性的和致力解决具体的紊乱或疾病，它们的使用涉及各种应用领域，从食品工业到药物领域。
在药物领域中，益生菌通常用于例如预防和治疗不同起因和性质的肠病变。
益生菌可能的有益作用也是研究的对象，例如在罹患2型糖尿病、慢性自身免疫和炎性病变、肿瘤病变、血清胆固醇水平高的患者中。
然而，不知晓益生菌在预防和/或治疗呼吸性病变中的用途。
尤其是，益生菌，与具有益生元性质的适宜物质结合或不结合，预防和/或治疗呼吸性病变和/或感染，以及同时改善和/或调整可受到为解决所述病变状况而采用的治疗的损害(实际上，经常损害)的肠功能的用途。
通常，呼吸性病变和/或感染通过给予抗生素和/或抗炎剂来治疗，有时也大量和长期给予。
不幸的是，由这些药物的使用引起的副作用常常令人烦恼、有害于机体和使机体虚弱。
本发明的目的是预防和/或治疗性治疗各种起因和性质的呼吸性病变和/或感染，而不引起不良的副作用，例如因使用抗生素和/或抗炎剂的传统治疗而引发的副作用。
本发明的另一个目的是预防和/或治疗性治疗各种起因和性质的呼吸性病变和/或感染，同时改善和/或调整常常由所述病变状况损害的机体的肠功能。
申请人已经达到由下列详细描述更好地说明的这些和其他目的，已经惊奇地发现包括益生菌的适宜混合物的组合物能够对上面指出的问题做出充分的回答。
因此本发明的一个目的是包括益生菌混合物的组合物在制备预防和/或治疗性治疗呼吸性病变和/或感染的药物中的用途，如所附独立权利要求所概括。
本发明的另一个目的是用于上述用途的组合物，包括益生菌混合物，该益生菌属于乳杆菌属和/或双歧杆菌属，它们的特征在所附独立权利要求中概括。
用于所述组合物与一种或多种药理活性物质组合协同给药的药盒，如所附独立权利要求概括，接着形成本发明的又一个目的。
本发明的优选实施方案概括于所附独立权利要求中。
在一个优选实施方案中，本发明的组合物用于制备预防和/或治疗性治疗呼吸性病变和/或感染的药物。
在另一个优选实施方案中，本发明的组合物用于制备预防和/或治疗性治疗呼吸性病变和/或感染，同时改善和/或调整机体的肠功能的药物。
在另一个优选实施方案中，本发明的组合物用于制备流感疫苗。
在又一个优选实施方案中，本发明的组合物包括三个益生菌菌种的混合物，属于乳杆菌属和双歧杆菌属。
在又一个优选实施方案中，本发明的组合物另外包括至少一种具有益生元性质的物质。
术语“益生元”通常表示饮食物质或成分(例如纤维)，既不可被机体消化也不可被机体吸收，当它完整到达结肠时，选择性刺激对个体健康有益的菌群的生长和活性。
益生菌与益生元物质或食物的结合产生术语“共生”通常表示的组合物。
在另一个优选实施方案中，所述组合物另外包括至少另一种益生菌。
在另外的优选实施方案种，所述组合物还包括至少一种药理活性物质。
本发明的组合物被证明优选对预防和/或治疗下列病变有效-流感样综合征，常常以发热和损害呼吸系统的疾病为特征(本领域通常用缩写ILI表示，也就是流感样疾病)；-不同性质的支气管炎病变(包括慢性的病变)；-与上呼吸道有关的病变，例如喉炎和气管炎(本领域通常用缩写URTI表示，也就是上呼吸道感染)；-感冒；-咳嗽。
本发明的组合物包括至少一种益生菌菌种。
优选，所述组合物包括多个细菌的益生菌菌种的混合物。
更优选，所述益生菌菌种适宜地选自属于乳杆菌属和/或双歧杆菌属的菌种。
在一个特别优选的实施方案中，所述组合物包括由下列三个菌种组成的混合物乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(Lactobacillus casei subsp.rhamnosus)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。
有利地，属于所述混合物的三个菌种的特别优选菌株选自下列菌株
-乳双歧杆菌ID n.LMG P-21384(2002年1月31日保藏在比利时微生物协调保藏中心(Belgian Coordinated Collection ofMicroorganisms)-BCCM LMG Collection)；-干酪乳杆菌鼠李糖亚种ID n.DSM 16605(2004年7月20日保藏在DSMZ-德意志微生物保藏中心(Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH)，Braunsweig，德国)；-植物乳杆菌ID n.LMG P-21021(2002年10月16日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-植物乳杆菌ID n.LMG P-21020(2002年10月16日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-植物乳杆菌ID n.LMG P-21022(2002年10月16日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-植物乳杆菌ID n.LMG P-21023(2002年10月16日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物另外包括至少一种具有益生元性质的物质。
所述益生元优选包括不被机体消化和吸收的碳水化合物。
所述碳水化合物优选地选自果糖-低聚糖(或FOS)、短链果糖-低聚糖、菊粉、异麦芽糖-低聚糖、果胶、乳糖-低聚糖(或GOS)、阿拉伯半乳聚糖、木糖-低聚糖(或XOS)、脱乙酰壳多糖-低聚糖(或COS)、葡聚糖甘露聚糖、β-葡聚糖、魔芋胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、改性和耐性淀粉、聚右旋葡萄糖、D-塔格糖。
特别优选的益生元是短链果糖-低聚糖(为简单起见在下文中以FOSs-c.c表示)；所述FOSs-c.c.不是可消化的碳水化合物，通常由甜菜糖转变得到并且包括与三个葡萄糖分子键合的蔗糖分子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物除了包括由上述限定的三个菌种组成的特征性混合物之外，还包括至少另一种益生菌。
优选，所述另外的益生菌是从下列菌种中选择的
青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、角双歧杆菌(Bifidobacterium angulatum)、动物双歧杆菌(Bifidobacteriumanimalis)、双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacteriumcatenulatum)、居齿双歧杆菌(Bifidobacterium denticolens)、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、高卢双歧杆菌(Bifidobacterium gallicum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)、异形双歧杆菌(Bifidobacterium inopinatum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、干酪乳杆菌类干酪亚种(Lactobacillus casei subsp.paracasei)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、GG乳杆菌(Lactobacillus GG)、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、Saccharomyces boulardi、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌乳亚种(Lactococcus lactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌二乙酰亚种(Lactococcus lactis subsp.diacetylactis)。
属于所述益生菌种的另外特别优选的菌株是选自下列的菌株-嗜酸乳杆菌ID n.LMG P-21381(2002年1月31日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-干酪乳杆菌类干酪亚种ID n.LMG P-21380(2002年1月31日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-戊糖乳杆菌ID n.LMG P-21019(2002年10月16日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16607(2004年7月20日保藏在DSMZ-德意志微生物保藏中心，Braunsweig，德国)；-德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16606(2004年7月20日保藏在DSMZ-德意志微生物保藏中心，Braunsweig，德国)。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物还包括至少一种药理活性物质，以便能够执行与所述活性物质所发挥的作用的联合作用。
有利地，这种联合显示为协同，因此允许使用相对低剂量的药理活性物质，由单独给予该药物诱发的可能的副作用显著降低。
优选的药理活性物质是例如选自抗生素、抗炎剂、免疫调整剂、溶粘蛋白剂、解痉药、维生素。
本发明的组合物优选与合适的赋形剂混合制成制剂，所述赋形剂例如为制剂和药物领域中常用的载体、润滑剂、分散剂、调味剂、增甜剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、添加剂，例如氨基酸、维生素、酶。
仅作为绝非限制的实例，特别优选的赋形剂和添加剂中，可以提及的有淀粉、吐温、芳香剂，例如柑橘、葡萄柚、草莓、越桔、所有水果、蔗糖、葡萄糖、乙酰舒泛、阿斯巴特、抗坏血酸、对羟基苯甲酸酯类、谷氨酰胺、精氨酸、过氧化物歧化酶、谷胱甘肽。
特别优选的本发明组合物是口服的组合物。
典型的优选实施方案是例如胶囊、珠、立即可饮的溶液或悬浮液、袋装粉剂或粒剂(使用时悬浮或溶于水或非碳酸和非酒精性饮料中)或类似形式、片剂、泡腾制剂。
本发明的组合物还可配制成有包衣的、上涂料的、胶囊包封的或微胶囊包封的形式，以便耐胃蚀。
所述组合物还可以配制成缓释形式，以便在肠道，特别是在结肠内选择性释放活性物质。
在本发明的优选实施方案当中，可以提及的有优选以冻干形式使用本发明的优选菌株的那些制剂。
所述菌株，单独或与适宜的赋形剂混合冻干通过使用通常用于药物和/或食品组合物冻干处理的技术和设备来进行。
本发明的组合物以传统方法，根据希望制备的制剂类型，使用药物领域技术人员已知的制备技术来制备。
作为绝非限制的实例，待使用时悬浮或溶于水的颗粒制剂将通过以下方法制备均匀混合组合物的组分(活性物质、辅助剂、赋形剂)，在将它们包装于单剂量密封袋之前，使其达到期望的粒度和湿度。
缓释组合物也将通过例如以下方法制备微胶囊或微包衣包封构成制剂的物质与生物相容聚合物的适宜混合物(例如不同类型和结构的Eudragit)的微粒化混合物，该微粒化混合物耐受胃中的胃液并且能够在胃肠道中适当的滞留时间之后或在结肠的典型pH值下释放所述组分。
由此获得的微胶囊包封混合物将例如用于片剂、胶囊或珠的制备，根据所选的商品呈现类型。
至于剂量，组成本发明特征性益生菌混合物的菌种以0.1∶10至10∶1的相互重量比，优选以0.5∶1至2∶1的相互重量比，更优选以大约1∶1的相互重量比存在。
在所述益生菌混合物由三个菌种乳双歧杆菌、干酪乳杆菌鼠李糖亚种、植物乳杆菌组成的特别优选情况下，所述菌种优选以1∶1∶1的重量比存在。
另外的益生物质，如果有，相对于所述混合物的菌种总量以0∶1至100∶1的重量比；优选以2∶1至15∶1的重量比；更优选5∶1至10∶1存在。
另外的益生物质，如果有，相对于所述混合物的菌种总量以0∶1至10∶1的重量比；优选以0.5∶1至3∶1的重量比存在。
本发明的所述益生菌的混合物的每一单一菌种以1·106UFC/剂至1·1012UFC/剂；优选1·109UFC/剂至1·1011UFC/剂的浓度存在。
在本发明特别优选的实施方案中，制备包装于单剂量袋中、摄入前溶于水的口服使用的粒剂。
作为绝非限制的实例，在下文中给出本发明的一些优选组合物。
组合物A
在单剂量袋中，引入口服使用的5g粒剂，包含a)-0.1g乳双歧杆菌ID n.LMG P-21384，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；b)-0.1g干酪乳杆菌鼠李糖亚种ID n.DSM 16605，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；c)-0.1g植物乳杆菌ID n.LMG P-21020，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；d)-FOS-c.c.3g；e)-葡萄糖1.7g。
组合物B在单剂量袋中，引入口服使用的5g粒剂，包含a)-0.5g乳双歧杆菌ID n.LMG P-21384，浓度为1·1012CFU/g菌株，等于1·1011CFU/g组合物；b)-0.2g干酪乳杆菌鼠李糖亚种ID n.DSM 16605，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于4·109CFU/g组合物；c)-0.1g植物乳杆菌ID n.LMG P-21022，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；d)-FOS-c.c.4g；e)-乙酰舒泛1.7g。
组合物C在单剂量袋中，引入口服使用的5g粒剂，包含a)-0.2g乳双歧杆菌ID n.LMG P-21384，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于4·109CFU/g组合物；b)-0.2g干酪乳杆菌鼠李糖亚种ID n.DSM 16605，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于4·109CFU/g组合物；c)-0.1g植物乳杆菌ID n.LMG P-21023，浓度为1·1012CFU/g菌株，等于2·1010CFU/g组合物；
d)-FOS-c.c.3.5g；e)-0.5g德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM16607，浓度为1·107CFU/g菌株，等于1·106CFU/g组合物；f)-乙酰舒泛1.7gg)-维生素C0.3g。
在另一个优选实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种药理活性物质。
所述药理活性物质可以适宜地与组合物的其他组混合制成制剂，使得它们可以单次给药服用。
所述药理活性物质还可以配制于独立包装中，以便允许该组分的独立给药(如有必要还可以在不同时间给药)，然而如此维持了协同效应，这取决于患者的需要。
在这种情况下，排列独立包装，分别包含本发明的组合物和药理活性物质。
然后将上述独立包装引入适当的药盒，允许患者顺序或分开服用它们，以便根据其自身的需要，受益于适宜地协调治疗。
仅作为实例，如上述药盒的药盒可以含有许多袋或胶囊，用于本发明组合物，与适当剂量抗生素和/或多种维生素复合物和/或溶粘蛋白剂组合的口服给药，足以治疗一周。
作为绝非限制的实例，支持本发明的广阔应用潜力，下文中显示了用优选组合物之一进行的临床研究结果。
在双盲随机化的对照安慰剂所进行的观察性研究中，已评价了本发明的组合物A提高机体对呼吸道感染的和恢复其正常健康状态的能力。
进行的临床试验的合理性在于医学文献资料显示了存在于损害呼吸系统的流感样季节性感染(ILI和ARI)倾向和存在粘膜免疫性不足之间的关联。
特别是，多年来所观察到的是在那些受试者中上述病变增加，由于某些原因(例如身体紧张、慢性病变、衰老)来自粘膜免疫的保护低。
该研究涉及了237名受试者的入选，其中122名用制剂A治疗和115名用安慰剂治疗。
两个不同样本的平均年龄是35.8岁(标准偏差15.3岁)和34.1岁(标准偏差16.3岁)。
对第一组的每个患者，已经规定每天早上口服制剂A粒剂的袋中内容物(预先溶于水中或其他类型的非碳酸或非酒精饮料中)，连续30天。
对安慰剂组，已经规定口服含有5g葡萄糖的袋中内容物(相同的给药形式和剂量)。
通过草拟日记跟踪了入选受试者的健康状况进程，其中参加该研究的受试者(或委托核对的卫生人员)报告了每日存在的损害呼吸系统的病变(治疗当月和随后两个月)。
已经诊察了急性呼吸道感染的发生率、持续时间和主观严重性，以及肠功能的进展。
对于两组之间事件频率之间的比较，使用了X2检验加Yates′校正，而涉及组间所观察到的病例的持续时间和严重性的比较，使用了ANOVA(方差分析)，除了方差非齐性的情况(通过Bartlett检验评估的)，在这种情况下用Kruskall-Wallis检验代替。
对于统计学分析，使用了“Epi Info”程序，6.04d版本。
同时，在主试验执行时，对健康且没有损害呼吸系统的任何病变的另一组受试者评价了共生组合物A提供给机体的防御有效性。
在所述受试者中，在给予组合物A之前、期间和之后的30天已进行了分泌性IgA的粘膜水平分泌的定性和定量分析。
实验指出通常考虑的病情持续时间在统计学上显著性减少(-1.32天；p＝0.016)，和尤其是对于由于上呼吸道感染的疾病(URTI；-2.83天；p＝0.034)。
还已经发现其他考虑到的病变类型，如支气管炎、流感、感冒、咳嗽的趋势降低。
用组合物A治疗的受试者的唾液样品中分泌性IgA的分析测定指出从开始治疗的第5至第6天开始IgA产生逐渐增加，增加持续到治疗停止后约4-14天。
这个资料证实共生组合物A用于增加全身免疫防御和呼吸系统粘膜的免疫防御的有效性，情况尤其允许预防和对抗由流感和副流感病毒引起的感染。
共生组合物摄入后，肠功能(受到上述病变损害的)显示出在肿胀减轻和肠规律性这两个方面的改善，涉及肠功能的检查也揭示了在统计学上有显著意义。
这些检查指出因为本发明的共生药物组合物的规律长期摄入能够以积极方式影响机体的健康，所以对呼吸性病变和/或感染既有预防作用又有治疗作用。
特别是在预防方面，有可能说明的是本发明的共生药物组合物的规律摄入能够与传统流感疫苗竞争，有效保护机体不发生上述病变，无论如何不诱发负性症状(例如普遍不适、间断性非经常发热、骨和关节疼痛和过敏反应)。
因此，本发明的共生组合物还可以用于制备起流感疫苗作用的药物。
而且，还指出了本发明的药物组合物的摄入能够同时改善和/或调整常常由所述病变损害的机体的肠功能。
权利要求
1.一种包括益生菌混合物的组合物在制备用于预防和/或治疗性治疗呼吸性病变和/或感染的药物中的应用。
2.根据权利要求1的应用，用于同时改善和/或调整机体的肠功能。
3.根据权利要求1的应用，用于流感疫苗的制备。
4.根据权利要求1-3任一项的应用，其中所述混合物由属于乳杆菌属和/或双歧杆菌属的细菌组成。
5.权利要求1-4任一项的应用，其中所述混合物由以下三个菌种组成乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(Lactobacillus casei subsp.rhamnosus)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。
6.根据权利要求5的应用，其中属于所述菌种的菌株选自乳双歧杆菌，ID n.LMG P-21384；干酪乳杆菌鼠李糖亚种，ID n.DSM 16605；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21021；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21020；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21022；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21023。
7.根据前述任一项权利要求的应用，其中所述组合物还包括至少一种益生元。
8.根据权利要求7的应用，其中所述益生元选自果糖-低聚糖、短链果糖-低聚糖、菊粉、异麦芽糖-低聚糖、果胶、乳糖-低聚糖、阿拉伯半乳聚糖、木糖-低聚糖、脱乙酰壳多糖-低聚糖、葡聚糖甘露聚糖、β-葡聚糖、魔芋胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、改性和耐性淀粉、聚右旋葡萄糖、D-塔格糖；优选，短链果糖-低聚糖。
9.根据权利要求5-8任一项的应用，其中所述组合物还包括从以下菌种中选择的至少一种益生菌青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)、角双歧杆菌(Bifidobacterium angulatum)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、双歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、居齿双歧杆菌(Bifidobacteriumdenticolens)、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、高卢双歧杆菌(Bifidobacterium gallicum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)、异形双歧杆菌(Bifidobacterium inopinatum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、干酪乳杆菌类干酪亚种(Lactobacillus casei subsp.paracasei)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、LactobacillusGG、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、Saccharomyces boulardi、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌乳亚种(Lactococcuslactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌二乙酰亚种(Lactococcus lactissubsp.diacetylactis)。
10.根据权利要求9的应用，其中所述益生菌选自下列菌种嗜酸乳杆菌ID n.LMG P-21381；干酪乳杆菌类干酪亚种ID n.LMG P-21380；戊糖乳杆菌ID n.LMG P-21019；德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16607；德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16606。
11.根据前述任一项权利要求的应用，其中所述组合物还包括至少一种药理活性物质。
12.根据权利要求11的应用，其中所述药理活性物质直接以与所述组合物的其他组分的混合物存在或与其他组分分开配制和包装。
13.用于权利要求1-3任一项所述的应用的组合物，包括由以下三个菌种组成的益生菌的混合物乳双歧杆菌、干酪乳杆菌鼠李糖亚种、植物乳杆菌。
14.根据权利要求13的组合物，其中属于所述菌种的菌株选自乳双歧杆菌，ID n.LMG P-21384；干酪乳杆菌鼠李糖亚种，ID n.DSM 16605；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21021；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21020；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21022；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21023。
15.根据权利要求13-14任一项的组合物，其中所述组合物还包括至少一种益生元。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述益生元选自果糖-低聚糖、短链果糖-低聚糖、菊粉、异麦芽糖-低聚糖、果胶、乳糖-低聚糖、阿拉伯半乳聚糖、木糖-低聚糖、聚氨基葡-低聚糖、葡聚糖甘露聚糖、β-葡聚糖、魔芋胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、改性和耐性淀粉、聚右旋葡萄糖、D-塔格糖；优选，短链果糖-低聚糖。
17.根据权利要求13-16任一项的组合物，其中所述组合物还包括从以下菌种中选择的至少一种益生菌青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、角双歧杆菌(Bifidobacteriumangulatum)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、居齿双歧杆菌(Bifidobacterium denticolens)、齿双歧杆菌(Bifidobacteriumdentium)、高卢双歧杆菌(Bifidobacterium gallicum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、异形双歧杆菌(Bifidobacteriuminopinatum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、干酪乳杆菌类干酪亚种(Lactobacillus caseisubsp.paracasei)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillusdelbrueckii subsp.bulgaricus)、发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)、Lactobaclllus GG、戊糖乳杆菌(Lactobacilluspentosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、Saccharomycesboulardi、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌乳亚种(Lactococcus lactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌二乙酰亚种(Lactococcus lactis subsp.diacetylactis)。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述益生菌选自下列菌种嗜酸乳杆菌ID n.LMG P-21381；干酪乳杆菌类干酪亚种ID n.LMG P-21380；戊糖乳杆菌ID n.LMG P-21019；德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16607；德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16606。
19.根据权利要求13-18任一项的组合物，其中所述组合物还包括至少一种药理活性物质。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述药理活性物质直接以与所述组合物的其他组分的混合物存在或与其他组分分开配制和包装。
21.根据权利要求13的组合物，其中所述混合物的所述三个菌种以0.1∶1至10∶1的相互重量比；优选以0.5∶1至2∶1的相互重量比；更优选以大约1∶1的相互重量比存在。
22.根据权利要求13的组合物，其中每一单一菌种以1·106UFC/剂至1·1012UFC/剂；优选1·109UFC/剂至1·1011UFC/剂的量为服用剂量。
23.根据权利要求15-16任一项的组合物，其中所述益生元，基于所述三个菌种总量，以0∶1至100∶1的重量比；优选以2∶1至15∶1的重量比；更优选5∶1至10∶1存在。
24.根据权利要求13-23任一项的组合物，包括口服使用的粒剂，含有a)-0.1g乳双歧杆菌ID n.LMG P-21384，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；b)-0.1g干酪乳杆菌鼠李糖亚种ID n.DSM 16605，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；c)-0.1g植物乳杆菌ID n.LMG P-21020，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；d)-FOS-c.c.3g；e)-葡萄糖1.7g。
25.根据权利要求13-24任一项的组合物，还包括至少一种药理活性物质，其中所述药理活性物质直接以与所述组合物的其他组分的混合物存在或与其他组分分开配制和包装。
26.药盒，包括下列作为组分-根据权利要求13-24任一项的至少一个组合物；-至少一种药理活性物质；分开包装，用于独立、连续或非连续给予所述组分。
全文摘要
本发明的目的是提供基于益生菌的组合物及其在预防和/或治疗呼吸性病变和/或感染，以及同时改善可受到为解决所述病变状况而采用的治疗方法的损害的肠功能中的用途。除此之外，本发明的目的是提供基于益生菌的组合物，其另外包含适量的具有益生元性质的至少一种物质或营养物以及适量的合适的药理活性物质。
文档编号A61P31/16GK101031313SQ200580032795
公开日2007年9月5日 申请日期2005年10月5日 优先权日2004年11月16日
发明者G·莫尼亚, G·P·斯特罗齐 申请人:安尼德拉尔有限公司
技术领域：
本发明涉及基于益生菌的组合物，如有必要与益生元物质结合，及其在预防和/或治疗呼吸性病变和/或感染，以及同时改善可受到为解决所述病变状况而采用的治疗方法的损害的肠功能中的用途。
在最近五十年，益生菌在食品领域中的使用获得了持续增长的重要性。
对于“益生菌”，理解其意指那些活的种特异性微生物，当该微生物被吞咽或应用足够数量时，能够在使用者中诱导出对宿主的健康状况特异性的功能和有益影响。
如果益生微生物的作用对宿主相关病态起着药理活性作用，那么该益生微生物可以用术语“生物治疗剂”来定义，以验证为医学治疗提供有效帮助的潜在能力。
因此，考虑到益生菌的有益性质可以是普遍全身性的和致力解决具体的紊乱或疾病，它们的使用涉及各种应用领域，从食品工业到药物领域。
在药物领域中，益生菌通常用于例如预防和治疗不同起因和性质的肠病变。
益生菌可能的有益作用也是研究的对象，例如在罹患2型糖尿病、慢性自身免疫和炎性病变、肿瘤病变、血清胆固醇水平高的患者中。
然而，不知晓益生菌在预防和/或治疗呼吸性病变中的用途。
尤其是，益生菌，与具有益生元性质的适宜物质结合或不结合，预防和/或治疗呼吸性病变和/或感染，以及同时改善和/或调整可受到为解决所述病变状况而采用的治疗的损害(实际上，经常损害)的肠功能的用途。
通常，呼吸性病变和/或感染通过给予抗生素和/或抗炎剂来治疗，有时也大量和长期给予。
不幸的是，由这些药物的使用引起的副作用常常令人烦恼、有害于机体和使机体虚弱。
本发明的目的是预防和/或治疗性治疗各种起因和性质的呼吸性病变和/或感染，而不引起不良的副作用，例如因使用抗生素和/或抗炎剂的传统治疗而引发的副作用。
本发明的另一个目的是预防和/或治疗性治疗各种起因和性质的呼吸性病变和/或感染，同时改善和/或调整常常由所述病变状况损害的机体的肠功能。
申请人已经达到由下列详细描述更好地说明的这些和其他目的，已经惊奇地发现包括益生菌的适宜混合物的组合物能够对上面指出的问题做出充分的回答。
因此本发明的一个目的是包括益生菌混合物的组合物在制备预防和/或治疗性治疗呼吸性病变和/或感染的药物中的用途，如所附独立权利要求所概括。
本发明的另一个目的是用于上述用途的组合物，包括益生菌混合物，该益生菌属于乳杆菌属和/或双歧杆菌属，它们的特征在所附独立权利要求中概括。
用于所述组合物与一种或多种药理活性物质组合协同给药的药盒，如所附独立权利要求概括，接着形成本发明的又一个目的。
本发明的优选实施方案概括于所附独立权利要求中。
在一个优选实施方案中，本发明的组合物用于制备预防和/或治疗性治疗呼吸性病变和/或感染的药物。
在另一个优选实施方案中，本发明的组合物用于制备预防和/或治疗性治疗呼吸性病变和/或感染，同时改善和/或调整机体的肠功能的药物。
在另一个优选实施方案中，本发明的组合物用于制备流感疫苗。
在又一个优选实施方案中，本发明的组合物包括三个益生菌菌种的混合物，属于乳杆菌属和双歧杆菌属。
在又一个优选实施方案中，本发明的组合物另外包括至少一种具有益生元性质的物质。
术语“益生元”通常表示饮食物质或成分(例如纤维)，既不可被机体消化也不可被机体吸收，当它完整到达结肠时，选择性刺激对个体健康有益的菌群的生长和活性。
益生菌与益生元物质或食物的结合产生术语“共生”通常表示的组合物。
在另一个优选实施方案中，所述组合物另外包括至少另一种益生菌。
在另外的优选实施方案种，所述组合物还包括至少一种药理活性物质。
本发明的组合物被证明优选对预防和/或治疗下列病变有效-流感样综合征，常常以发热和损害呼吸系统的疾病为特征(本领域通常用缩写ILI表示，也就是流感样疾病)；-不同性质的支气管炎病变(包括慢性的病变)；-与上呼吸道有关的病变，例如喉炎和气管炎(本领域通常用缩写URTI表示，也就是上呼吸道感染)；-感冒；-咳嗽。
本发明的组合物包括至少一种益生菌菌种。
优选，所述组合物包括多个细菌的益生菌菌种的混合物。
更优选，所述益生菌菌种适宜地选自属于乳杆菌属和/或双歧杆菌属的菌种。
在一个特别优选的实施方案中，所述组合物包括由下列三个菌种组成的混合物乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(Lactobacillus casei subsp.rhamnosus)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。
有利地，属于所述混合物的三个菌种的特别优选菌株选自下列菌株
-乳双歧杆菌ID n.LMG P-21384(2002年1月31日保藏在比利时微生物协调保藏中心(Belgian Coordinated Collection ofMicroorganisms)-BCCM LMG Collection)；-干酪乳杆菌鼠李糖亚种ID n.DSM 16605(2004年7月20日保藏在DSMZ-德意志微生物保藏中心(Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH)，Braunsweig，德国)；-植物乳杆菌ID n.LMG P-21021(2002年10月16日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-植物乳杆菌ID n.LMG P-21020(2002年10月16日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-植物乳杆菌ID n.LMG P-21022(2002年10月16日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-植物乳杆菌ID n.LMG P-21023(2002年10月16日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物另外包括至少一种具有益生元性质的物质。
所述益生元优选包括不被机体消化和吸收的碳水化合物。
所述碳水化合物优选地选自果糖-低聚糖(或FOS)、短链果糖-低聚糖、菊粉、异麦芽糖-低聚糖、果胶、乳糖-低聚糖(或GOS)、阿拉伯半乳聚糖、木糖-低聚糖(或XOS)、脱乙酰壳多糖-低聚糖(或COS)、葡聚糖甘露聚糖、β-葡聚糖、魔芋胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、改性和耐性淀粉、聚右旋葡萄糖、D-塔格糖。
特别优选的益生元是短链果糖-低聚糖(为简单起见在下文中以FOSs-c.c表示)；所述FOSs-c.c.不是可消化的碳水化合物，通常由甜菜糖转变得到并且包括与三个葡萄糖分子键合的蔗糖分子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物除了包括由上述限定的三个菌种组成的特征性混合物之外，还包括至少另一种益生菌。
优选，所述另外的益生菌是从下列菌种中选择的
青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、角双歧杆菌(Bifidobacterium angulatum)、动物双歧杆菌(Bifidobacteriumanimalis)、双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacteriumcatenulatum)、居齿双歧杆菌(Bifidobacterium denticolens)、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、高卢双歧杆菌(Bifidobacterium gallicum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)、异形双歧杆菌(Bifidobacterium inopinatum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、干酪乳杆菌类干酪亚种(Lactobacillus casei subsp.paracasei)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、GG乳杆菌(Lactobacillus GG)、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、Saccharomyces boulardi、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌乳亚种(Lactococcus lactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌二乙酰亚种(Lactococcus lactis subsp.diacetylactis)。
属于所述益生菌种的另外特别优选的菌株是选自下列的菌株-嗜酸乳杆菌ID n.LMG P-21381(2002年1月31日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-干酪乳杆菌类干酪亚种ID n.LMG P-21380(2002年1月31日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-戊糖乳杆菌ID n.LMG P-21019(2002年10月16日保藏在比利时微生物协调保藏中心-BCCM LMG Collection)；-德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16607(2004年7月20日保藏在DSMZ-德意志微生物保藏中心，Braunsweig，德国)；-德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16606(2004年7月20日保藏在DSMZ-德意志微生物保藏中心，Braunsweig，德国)。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物还包括至少一种药理活性物质，以便能够执行与所述活性物质所发挥的作用的联合作用。
有利地，这种联合显示为协同，因此允许使用相对低剂量的药理活性物质，由单独给予该药物诱发的可能的副作用显著降低。
优选的药理活性物质是例如选自抗生素、抗炎剂、免疫调整剂、溶粘蛋白剂、解痉药、维生素。
本发明的组合物优选与合适的赋形剂混合制成制剂，所述赋形剂例如为制剂和药物领域中常用的载体、润滑剂、分散剂、调味剂、增甜剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、添加剂，例如氨基酸、维生素、酶。
仅作为绝非限制的实例，特别优选的赋形剂和添加剂中，可以提及的有淀粉、吐温、芳香剂，例如柑橘、葡萄柚、草莓、越桔、所有水果、蔗糖、葡萄糖、乙酰舒泛、阿斯巴特、抗坏血酸、对羟基苯甲酸酯类、谷氨酰胺、精氨酸、过氧化物歧化酶、谷胱甘肽。
特别优选的本发明组合物是口服的组合物。
典型的优选实施方案是例如胶囊、珠、立即可饮的溶液或悬浮液、袋装粉剂或粒剂(使用时悬浮或溶于水或非碳酸和非酒精性饮料中)或类似形式、片剂、泡腾制剂。
本发明的组合物还可配制成有包衣的、上涂料的、胶囊包封的或微胶囊包封的形式，以便耐胃蚀。
所述组合物还可以配制成缓释形式，以便在肠道，特别是在结肠内选择性释放活性物质。
在本发明的优选实施方案当中，可以提及的有优选以冻干形式使用本发明的优选菌株的那些制剂。
所述菌株，单独或与适宜的赋形剂混合冻干通过使用通常用于药物和/或食品组合物冻干处理的技术和设备来进行。
本发明的组合物以传统方法，根据希望制备的制剂类型，使用药物领域技术人员已知的制备技术来制备。
作为绝非限制的实例，待使用时悬浮或溶于水的颗粒制剂将通过以下方法制备均匀混合组合物的组分(活性物质、辅助剂、赋形剂)，在将它们包装于单剂量密封袋之前，使其达到期望的粒度和湿度。
缓释组合物也将通过例如以下方法制备微胶囊或微包衣包封构成制剂的物质与生物相容聚合物的适宜混合物(例如不同类型和结构的Eudragit)的微粒化混合物，该微粒化混合物耐受胃中的胃液并且能够在胃肠道中适当的滞留时间之后或在结肠的典型pH值下释放所述组分。
由此获得的微胶囊包封混合物将例如用于片剂、胶囊或珠的制备，根据所选的商品呈现类型。
至于剂量，组成本发明特征性益生菌混合物的菌种以0.1∶10至10∶1的相互重量比，优选以0.5∶1至2∶1的相互重量比，更优选以大约1∶1的相互重量比存在。
在所述益生菌混合物由三个菌种乳双歧杆菌、干酪乳杆菌鼠李糖亚种、植物乳杆菌组成的特别优选情况下，所述菌种优选以1∶1∶1的重量比存在。
另外的益生物质，如果有，相对于所述混合物的菌种总量以0∶1至100∶1的重量比；优选以2∶1至15∶1的重量比；更优选5∶1至10∶1存在。
另外的益生物质，如果有，相对于所述混合物的菌种总量以0∶1至10∶1的重量比；优选以0.5∶1至3∶1的重量比存在。
本发明的所述益生菌的混合物的每一单一菌种以1·106UFC/剂至1·1012UFC/剂；优选1·109UFC/剂至1·1011UFC/剂的浓度存在。
在本发明特别优选的实施方案中，制备包装于单剂量袋中、摄入前溶于水的口服使用的粒剂。
作为绝非限制的实例，在下文中给出本发明的一些优选组合物。
组合物A
在单剂量袋中，引入口服使用的5g粒剂，包含a)-0.1g乳双歧杆菌ID n.LMG P-21384，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；b)-0.1g干酪乳杆菌鼠李糖亚种ID n.DSM 16605，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；c)-0.1g植物乳杆菌ID n.LMG P-21020，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；d)-FOS-c.c.3g；e)-葡萄糖1.7g。
组合物B在单剂量袋中，引入口服使用的5g粒剂，包含a)-0.5g乳双歧杆菌ID n.LMG P-21384，浓度为1·1012CFU/g菌株，等于1·1011CFU/g组合物；b)-0.2g干酪乳杆菌鼠李糖亚种ID n.DSM 16605，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于4·109CFU/g组合物；c)-0.1g植物乳杆菌ID n.LMG P-21022，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；d)-FOS-c.c.4g；e)-乙酰舒泛1.7g。
组合物C在单剂量袋中，引入口服使用的5g粒剂，包含a)-0.2g乳双歧杆菌ID n.LMG P-21384，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于4·109CFU/g组合物；b)-0.2g干酪乳杆菌鼠李糖亚种ID n.DSM 16605，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于4·109CFU/g组合物；c)-0.1g植物乳杆菌ID n.LMG P-21023，浓度为1·1012CFU/g菌株，等于2·1010CFU/g组合物；
d)-FOS-c.c.3.5g；e)-0.5g德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM16607，浓度为1·107CFU/g菌株，等于1·106CFU/g组合物；f)-乙酰舒泛1.7gg)-维生素C0.3g。
在另一个优选实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种药理活性物质。
所述药理活性物质可以适宜地与组合物的其他组混合制成制剂，使得它们可以单次给药服用。
所述药理活性物质还可以配制于独立包装中，以便允许该组分的独立给药(如有必要还可以在不同时间给药)，然而如此维持了协同效应，这取决于患者的需要。
在这种情况下，排列独立包装，分别包含本发明的组合物和药理活性物质。
然后将上述独立包装引入适当的药盒，允许患者顺序或分开服用它们，以便根据其自身的需要，受益于适宜地协调治疗。
仅作为实例，如上述药盒的药盒可以含有许多袋或胶囊，用于本发明组合物，与适当剂量抗生素和/或多种维生素复合物和/或溶粘蛋白剂组合的口服给药，足以治疗一周。
作为绝非限制的实例，支持本发明的广阔应用潜力，下文中显示了用优选组合物之一进行的临床研究结果。
在双盲随机化的对照安慰剂所进行的观察性研究中，已评价了本发明的组合物A提高机体对呼吸道感染的和恢复其正常健康状态的能力。
进行的临床试验的合理性在于医学文献资料显示了存在于损害呼吸系统的流感样季节性感染(ILI和ARI)倾向和存在粘膜免疫性不足之间的关联。
特别是，多年来所观察到的是在那些受试者中上述病变增加，由于某些原因(例如身体紧张、慢性病变、衰老)来自粘膜免疫的保护低。
该研究涉及了237名受试者的入选，其中122名用制剂A治疗和115名用安慰剂治疗。
两个不同样本的平均年龄是35.8岁(标准偏差15.3岁)和34.1岁(标准偏差16.3岁)。
对第一组的每个患者，已经规定每天早上口服制剂A粒剂的袋中内容物(预先溶于水中或其他类型的非碳酸或非酒精饮料中)，连续30天。
对安慰剂组，已经规定口服含有5g葡萄糖的袋中内容物(相同的给药形式和剂量)。
通过草拟日记跟踪了入选受试者的健康状况进程，其中参加该研究的受试者(或委托核对的卫生人员)报告了每日存在的损害呼吸系统的病变(治疗当月和随后两个月)。
已经诊察了急性呼吸道感染的发生率、持续时间和主观严重性，以及肠功能的进展。
对于两组之间事件频率之间的比较，使用了X2检验加Yates′校正，而涉及组间所观察到的病例的持续时间和严重性的比较，使用了ANOVA(方差分析)，除了方差非齐性的情况(通过Bartlett检验评估的)，在这种情况下用Kruskall-Wallis检验代替。
对于统计学分析，使用了“Epi Info”程序，6.04d版本。
同时，在主试验执行时，对健康且没有损害呼吸系统的任何病变的另一组受试者评价了共生组合物A提供给机体的防御有效性。
在所述受试者中，在给予组合物A之前、期间和之后的30天已进行了分泌性IgA的粘膜水平分泌的定性和定量分析。
实验指出通常考虑的病情持续时间在统计学上显著性减少(-1.32天；p＝0.016)，和尤其是对于由于上呼吸道感染的疾病(URTI；-2.83天；p＝0.034)。
还已经发现其他考虑到的病变类型，如支气管炎、流感、感冒、咳嗽的趋势降低。
用组合物A治疗的受试者的唾液样品中分泌性IgA的分析测定指出从开始治疗的第5至第6天开始IgA产生逐渐增加，增加持续到治疗停止后约4-14天。
这个资料证实共生组合物A用于增加全身免疫防御和呼吸系统粘膜的免疫防御的有效性，情况尤其允许预防和对抗由流感和副流感病毒引起的感染。
共生组合物摄入后，肠功能(受到上述病变损害的)显示出在肿胀减轻和肠规律性这两个方面的改善，涉及肠功能的检查也揭示了在统计学上有显著意义。
这些检查指出因为本发明的共生药物组合物的规律长期摄入能够以积极方式影响机体的健康，所以对呼吸性病变和/或感染既有预防作用又有治疗作用。
特别是在预防方面，有可能说明的是本发明的共生药物组合物的规律摄入能够与传统流感疫苗竞争，有效保护机体不发生上述病变，无论如何不诱发负性症状(例如普遍不适、间断性非经常发热、骨和关节疼痛和过敏反应)。
因此，本发明的共生组合物还可以用于制备起流感疫苗作用的药物。
而且，还指出了本发明的药物组合物的摄入能够同时改善和/或调整常常由所述病变损害的机体的肠功能。
权利要求
1.一种包括益生菌混合物的组合物在制备用于预防和/或治疗性治疗呼吸性病变和/或感染的药物中的应用。
2.根据权利要求1的应用，用于同时改善和/或调整机体的肠功能。
3.根据权利要求1的应用，用于流感疫苗的制备。
4.根据权利要求1-3任一项的应用，其中所述混合物由属于乳杆菌属和/或双歧杆菌属的细菌组成。
5.权利要求1-4任一项的应用，其中所述混合物由以下三个菌种组成乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(Lactobacillus casei subsp.rhamnosus)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。
6.根据权利要求5的应用，其中属于所述菌种的菌株选自乳双歧杆菌，ID n.LMG P-21384；干酪乳杆菌鼠李糖亚种，ID n.DSM 16605；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21021；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21020；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21022；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21023。
7.根据前述任一项权利要求的应用，其中所述组合物还包括至少一种益生元。
8.根据权利要求7的应用，其中所述益生元选自果糖-低聚糖、短链果糖-低聚糖、菊粉、异麦芽糖-低聚糖、果胶、乳糖-低聚糖、阿拉伯半乳聚糖、木糖-低聚糖、脱乙酰壳多糖-低聚糖、葡聚糖甘露聚糖、β-葡聚糖、魔芋胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、改性和耐性淀粉、聚右旋葡萄糖、D-塔格糖；优选，短链果糖-低聚糖。
9.根据权利要求5-8任一项的应用，其中所述组合物还包括从以下菌种中选择的至少一种益生菌青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)、角双歧杆菌(Bifidobacterium angulatum)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、双歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、居齿双歧杆菌(Bifidobacteriumdenticolens)、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、高卢双歧杆菌(Bifidobacterium gallicum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)、异形双歧杆菌(Bifidobacterium inopinatum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、干酪乳杆菌类干酪亚种(Lactobacillus casei subsp.paracasei)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、LactobacillusGG、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、Saccharomyces boulardi、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌乳亚种(Lactococcuslactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌二乙酰亚种(Lactococcus lactissubsp.diacetylactis)。
10.根据权利要求9的应用，其中所述益生菌选自下列菌种嗜酸乳杆菌ID n.LMG P-21381；干酪乳杆菌类干酪亚种ID n.LMG P-21380；戊糖乳杆菌ID n.LMG P-21019；德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16607；德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16606。
11.根据前述任一项权利要求的应用，其中所述组合物还包括至少一种药理活性物质。
12.根据权利要求11的应用，其中所述药理活性物质直接以与所述组合物的其他组分的混合物存在或与其他组分分开配制和包装。
13.用于权利要求1-3任一项所述的应用的组合物，包括由以下三个菌种组成的益生菌的混合物乳双歧杆菌、干酪乳杆菌鼠李糖亚种、植物乳杆菌。
14.根据权利要求13的组合物，其中属于所述菌种的菌株选自乳双歧杆菌，ID n.LMG P-21384；干酪乳杆菌鼠李糖亚种，ID n.DSM 16605；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21021；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21020；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21022；植物乳杆菌，ID n.LMG P-21023。
15.根据权利要求13-14任一项的组合物，其中所述组合物还包括至少一种益生元。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述益生元选自果糖-低聚糖、短链果糖-低聚糖、菊粉、异麦芽糖-低聚糖、果胶、乳糖-低聚糖、阿拉伯半乳聚糖、木糖-低聚糖、聚氨基葡-低聚糖、葡聚糖甘露聚糖、β-葡聚糖、魔芋胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、改性和耐性淀粉、聚右旋葡萄糖、D-塔格糖；优选，短链果糖-低聚糖。
17.根据权利要求13-16任一项的组合物，其中所述组合物还包括从以下菌种中选择的至少一种益生菌青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、角双歧杆菌(Bifidobacteriumangulatum)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、居齿双歧杆菌(Bifidobacterium denticolens)、齿双歧杆菌(Bifidobacteriumdentium)、高卢双歧杆菌(Bifidobacterium gallicum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、异形双歧杆菌(Bifidobacteriuminopinatum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、干酪乳杆菌类干酪亚种(Lactobacillus caseisubsp.paracasei)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillusdelbrueckii subsp.bulgaricus)、发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)、Lactobaclllus GG、戊糖乳杆菌(Lactobacilluspentosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、Saccharomycesboulardi、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌乳亚种(Lactococcus lactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌二乙酰亚种(Lactococcus lactis subsp.diacetylactis)。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述益生菌选自下列菌种嗜酸乳杆菌ID n.LMG P-21381；干酪乳杆菌类干酪亚种ID n.LMG P-21380；戊糖乳杆菌ID n.LMG P-21019；德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16607；德氏乳杆菌保加利亚亚种ID n.DSM 16606。
19.根据权利要求13-18任一项的组合物，其中所述组合物还包括至少一种药理活性物质。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述药理活性物质直接以与所述组合物的其他组分的混合物存在或与其他组分分开配制和包装。
21.根据权利要求13的组合物，其中所述混合物的所述三个菌种以0.1∶1至10∶1的相互重量比；优选以0.5∶1至2∶1的相互重量比；更优选以大约1∶1的相互重量比存在。
22.根据权利要求13的组合物，其中每一单一菌种以1·106UFC/剂至1·1012UFC/剂；优选1·109UFC/剂至1·1011UFC/剂的量为服用剂量。
23.根据权利要求15-16任一项的组合物，其中所述益生元，基于所述三个菌种总量，以0∶1至100∶1的重量比；优选以2∶1至15∶1的重量比；更优选5∶1至10∶1存在。
24.根据权利要求13-23任一项的组合物，包括口服使用的粒剂，含有a)-0.1g乳双歧杆菌ID n.LMG P-21384，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；b)-0.1g干酪乳杆菌鼠李糖亚种ID n.DSM 16605，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；c)-0.1g植物乳杆菌ID n.LMG P-21020，浓度为1·1011CFU/g菌株，等于2·109CFU/g组合物；d)-FOS-c.c.3g；e)-葡萄糖1.7g。
25.根据权利要求13-24任一项的组合物，还包括至少一种药理活性物质，其中所述药理活性物质直接以与所述组合物的其他组分的混合物存在或与其他组分分开配制和包装。
26.药盒，包括下列作为组分-根据权利要求13-24任一项的至少一个组合物；-至少一种药理活性物质；分开包装，用于独立、连续或非连续给予所述组分。
全文摘要
本发明的目的是提供基于益生菌的组合物及其在预防和/或治疗呼吸性病变和/或感染，以及同时改善可受到为解决所述病变状况而采用的治疗方法的损害的肠功能中的用途。除此之外，本发明的目的是提供基于益生菌的组合物，其另外包含适量的具有益生元性质的至少一种物质或营养物以及适量的合适的药理活性物质。
文档编号A61P31/16GK101031313SQ200580032795
公开日2007年9月5日 申请日期2005年10月5日 优先权日2004年11月16日
发明者G·莫尼亚, G·P·斯特罗齐 申请人:安尼德拉尔有限公司
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