抑制hiv的5－羰－或杂环取代的嘧啶类的制作方法
专利名称：抑制hiv的5－羰－或杂环取代的嘧啶类的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)复制性质的嘧啶类衍生物。本发明进一步还涉及这些衍生物的制备方法和含有这些衍生物的药物组分。本发明也涉及在预防或治疗HIV感染时使用所说的这些化合物。
HIV病毒对目前所用的抗HIV药物的抗药性一直是治疗失败的主要原因。这就导致联合使用两种或多种具有不同药理作用的抗HIV药剂进行治疗。高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)的施行取得了显著的成效，使得接受这种疗法的HIV患者人群的发病率和死亡率显著降低。HAART包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和蛋白酶抑制剂(PIs)等各种组合。目前有关抗逆转录病毒疗法的原则是在治疗之初推荐这种三重组合疗法。然而，这种多种药物组合疗法并不能完全清除HIV，而且长期的治疗通常会引起对多种药物的抗药性。尤其是接受这种抗HIV组合疗法的患者有一半对这种疗法没有产生充分的反应，主要因为病毒对所用的一种或多种药物产生了抗药性。还显示具有抗药性的病毒被传染给新感染的个体后，使这些未曾用过药的患者的治疗选择大受限制。
因此，仍需要能有效抗HIV的活性成分的新组合。具有不同的化学结构和活性范畴的新型抗HIV有效活性成分可用在新型的组合疗法中。因此，寻找这类活性成分是非常希望能够实现的目标。
本发明的目的是提供具有抑制HIV复制特性的特别新颖的嘧啶类衍生物。WO 99/50250，WO 00/27825和WO 01/85700公开了一些取代的氨基嘧啶类，WO 99/50256和EP-834 507公开了具有抑制HIV复制特性的氨基三吖嗪类。
本发明的化合物在结构上、药学活性和/或药学效价上与以前工艺的化合物不同。业已发现，在特定取代的嘧啶类的5-号位置联接上碳环或杂环基团生成的化合物不但具有很好的抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)复制的能力，而且证明还能够抑制变异株的复制，特别是对那些对一种或多种已知的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)产生了抗药性的病毒株，这类病毒株称做药物抗药性或多种药物抗药性HIV病毒株。
因此，一方面，本发明涉及下式化合物的一个N-氧化物，一个药学上可采用的加成盐，一个季胺或其立体化学异构体， 其中，-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-代表下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；-N＝CH-N＝CH- (b-3)；-N＝CH-CH＝N- (b-4)；-N＝N-CH＝CH- (b-5)；n为0，1，2，3，如果-a1＝a2-a3＝a4-如(a-1)，则n也可以是4；m为0，1，2，3，如果-b1＝b2-b3＝b4-如(b-1)，则m也可以是4；每个R1单独地为氢，芳基，甲酰基，C1-6烷羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或者C1-6烷羰基氧基；每个R2单独地为羟基；卤基；被1个，2个或3个取代基任意取代的C1-6烷基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；C3-7环烷基；被1个，2个或3个取代基任意取代的C2-6烯基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；被1个，2个或3个取代基任意取代的C2-6炔基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；C1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤甲基；多卤甲硫基；-S(＝O)rR6；-NH-S(＝O)rR6；-C(＝O)R6；-NH-C(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；R2a为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基和一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或者-X3-R7；X1为-NR1-；-O-；-C(＝O)-；-CH2-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)r-；R3为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基和一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或者-X3-R7；X3为-NR1-；-O-；-C(＝O)-；-S-；-S(＝O)r-；R4为氰基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多卤C1-6烷基；多卤C1-6烷氧基；氨基羰基；单-或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5为式-Y-Alk-L、-Alk’-Y-L或者-Alk’-Y-Alk-L代表的基团；每个Alk或者Alk’单独地为一个二价的C1-6烷基或C2-6烯基；L为芳基或Het；Y为O，S，-S(＝O)r-，NR1；-CH＝N-O-；Het为一个五元或六元的完全不饱和的环系，其中，环上的1个，2个，3个或4个原子是杂原子，它们各自独立地为氮、氧和硫，环上其余的原子为碳原子；以及，环上的氮原子可能被C1-6烷基任意取代；这个环系可与一个苯环反应而任意地增加环数；环上的任何一个碳原子，包括任意增加的苯环上的碳原子，可以任意地被下面这些基团单独地取代卤基，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氰基C1-4烷基，单-和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤基C1-4烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，芳基C2-4烯基，C1-4烷氧基，-OCONH2，多卤基C1-4烷氧基，芳氧基，氨基，单-和二-C1-4烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，4-C1-6烷基哌嗪基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基-羰基，氨基羰基，单-和二C1-4烷基氨基羰基，芳基，Het1；Het1为吡啶基，噻吩基，呋喃基，唑基，异唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噻二吡咯基，氧杂二吡咯基喹啉基，苯甲酰噻吩基，苯甲酰呋喃基；它们中的每一个都可以任意地被1个或2个C1-4烷基基团取代；Q为氢、C1-6烷基，卤基，多卤基C1-6烷基，或-NR9R10；R6为C1-4烷基，氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤基C1-4烷基；R7为一个单环的，双环的或三环的饱和的，特别是饱和的或芳族的碳环，或者一个单环的，双环的或三环的饱和的，特别是饱和的或芳族的杂环，其中每个所说的碳环或杂环都可以任意地被1个，2个，3个，4个或5个下述取代基取代卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫代基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，-CH(＝N-O-R8)，R7a，-X3-R7a或者-R7a-C1-4烷基-；R7a为一个单环的，双环的或三环的饱和的，部分饱和的或芳族的碳环，或是一个单环的，双环的或三环的饱和的，部分饱和的或芳族的杂环，其中所说的每个碳环或杂环系可以任意地被一个，两个，三个，四个或五个下列取代基取代，这些取代基可以单独地各自为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫代基，氰基硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基，羰基，-CH(＝N-O-R8)；R8为氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；-CH(＝NR11)或R7，其中前面所提到的每一个C1-6烷基都可任意地、单独地被一个，或两个下列取代基取代，这些取代基可以单独地各自为羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，羰基，C1-6烷氧基羰基，氰基，氨基，亚氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基，多卤基甲基，多卤基甲氧基，多卤基甲基硫基，-S(＝O)rR6，-NH-S(＝O)rR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，R7，或者R9和R10可共同构成一个如下式的二价的或三价的基团
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11为氰基；被C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任意取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12为氢或C1-4烷基；R13和R14各自独立地为被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基，被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6炔基；R15为被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R16为被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，或R7；每个r为1或2；每个芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，苯基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，苯基，Het1或-X3-Het1。
本发明还涉及用一种化合物生产用于治疗或预防HIV感染的药物成分，其中的化合物是本发明的式(I)所特定的。
此前或以后所用的、做为一个基团或一个基团一部分的C1-4烷基为具有1～4个碳原子的直链的或支链的饱和的烃，如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基；做为一个基团或一个基团一部分的C1-6烷基为具有1～6个碳原子的直链的或支链的饱和的烃，如C1-4烷基所代表的那些基团和戊基，己基，2-甲基丁基等等；做为一个基团或一个基团一部分的C2-6烷基为具有2～6个碳原子的直链的或支链的饱和的烃，如乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，戊基，己基，2-甲基丁基等等；C3-7环烷基一般指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和环庚基；C2-6烯基为具有2～6个碳原子、含有一个双键的直链的或支链的烃，如乙烯，丙烯，丁烯，戊烯，己烯等等；C2-6炔基为具有2～6个碳原子、含有一个三键的直链的或支链的烃，如乙炔，丙炔，丁炔，戊炔，己炔等等；C2-6烯基和C2-6炔基中感兴趣的是具有2～4个碳原子的不饱和的类似物，例如C2-4烯基和C2-4炔基。与一个杂原子连接的C2-6烯基和C2-6炔基优选的是通过一个饱和的碳原子与之连接，因此仅限于C3-6烯基和C3-6炔基。
术语“二价的C1-6烷基或C2-6烯基”指的是二价的基团，也可以是C1-6烷二基或C2-6烯二基。术语“二价的C1-6烷基或C1-6烷二基”指具有1～6个碳原子的直链的或支链的饱和的二价的烃基，如亚甲基，1，2-乙二基或1，2-亚乙基，1，3-丙二基或1，3-亚丙基，1，2-丙二基或1，2-亚丙基，1，4-丁二基或1，4-亚丁基，1，3-丁二基或1，3-亚丁基，1，2-丁二基或1，2-亚丁基，1，5-戊二基或1，5-亚戊基，1，6-己二基或1，6-亚己基等等，也包括亚烷基，如亚乙基，亚丙基等等。术语“二价的C1-4烷基或C1-4烷二基”指具有1～4个碳原子的直链的或支链的饱和的二价的烃类。术语“二价的C2-6烯基或C2-6烯二基”指具有1～6个碳原子、并具有一个或多个(例如1个，2个，3个)优选的是具有1个双键的直链的或支链的二价的烃类，如乙烯-1，2-二基，丙烯-1，3-二基，丙烯-1，2-二基，丁烯-1，4-二基，2-丁烯-1，4-二基，丁烯-1，3-二基，丁烯-3，4-二基，丁烯-4，4-二基，戊烯-1，5-二基，2-戊烯-1，5-二基，己烯-1，6-二基，2-己烯-1，6-二基，3-己烯-1，6-二基等等。术语“二价的C3-6烯基或C3-6烯二基”指具有3～6个碳原子的直链的或支链的二价的不饱和烃基类，而术语“二价的C3-4烯基或C3-4烯二基”指具有3～4个碳原子的直链的或支链的二价的不饱和烃基类。特别关注的是二价的C3-6烯基或二价的C3-4烯基，尤其是那些与杂原子连接的碳原子为饱和碳原子的化合物。
有许多例证表明，C1-6烷基、C2-6烯基，C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基可被1个、2个或3个取代基取代。优选地，所说的基团被2个取代基取代，最优选地，被1个取代基取代。
一个单环、双环或三环的饱和的碳环代表由1，2或3个环构成的一个环系，这个环系仅由碳原子组成且仅有单键；一个单环、双环或三环的部分饱和的碳环代表由1，2或3个环构成的一个环系，这个环系仅由碳原子组成，含有至少一个双键，而且不是一个芳族的环系；一个单环、双环或三环的芳族碳环代表由1，2或3个环构成的一个芳族的环系，这个环系仅由碳原子组成；“芳族的”这个术语是本专业人员熟知的，指的是由(4n+2)个电子，即6，10，14个π-电子(Hückel定律)成环状连接构成的环系；一个单环、双环或三环的饱和的杂环代表由1，2或3个环构成的一个环系，这个环系含有至少一个O、N或S这样的杂原子，且仅有单键；一个单环、双环或三环的部分饱和的杂环代表由1，2或3个环构成的一个环系，这个环系含有至少一个O、N或S这样的杂原子和至少一个双键，而且不是一个芳族的环系；一个单环、双环或三环的芳杂环代表由1，2或3个环构成的一个芳族的环系，这个环系含有至少一个O、N或S这样的杂原子。
单环、双环或三环的饱和的碳环的专门的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[4，2，0]辛基，环壬基，环癸基，十氢萘基，四-十氢萘基等等。优选的是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基；更优选的是环戊基，环己基，环庚基。
单环、双环或三环的部分饱和的碳环的专门的例子有环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，二环[4，2，0]辛烯基，环壬烯基，环癸烯基，八氢萘基，1，2，3，4-四氢萘基，1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢-蒽基等等。
单环、双环或三环的芳族碳环的专门的例子有苯基，萘基，蒽基。优选的是苯基。
单环、双环或三环的饱和的杂环的专门的例子有四氢呋喃基，吡咯烷基，dioxolanyl，咪唑烷基，噻唑烷基，四氢噻吩基，二氢唑基，异噻唑烷基，异唑烷基，氧杂二偶氮烷基，三偶氮烷基，硫代二偶氮烷基，吡唑烷基，哌啶基，六氢嘧啶基，六氢吡嗪基，二氧杂基，吗啉基，二硫杂基，硫代吗啉基，哌嗪基，三硫杂基，十氢喹啉基，八氢吲哚基等等。优选的是四氢呋喃基，吡咯烷基，dioxolanyl，咪唑烷基，噻唑烷基，二氢唑基，三偶氮烷基，哌啶基，二氧杂基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基。特别优选的是四氢呋喃基，吡咯烷基，dioxolanyl，哌啶基，二氧杂基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基。
单环、双环或三环的部分饱和的杂环的专门的例子有吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧桥合基，2，3-二氢-1，4-苯并二喔星基，二氢吲哚基等等。优选的是吡咯啉基，咪唑啉基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧桥合基，二氢吲哚基。
单环、双环或三环的芳族杂环的专门的例子有氮杂环基，亚乙氧基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，四吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，三吖嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲哚嗪基，吲哚基，异吲哚基，苯并唑基，苯基咪唑基，吲唑基，苯基异唑基，苯基异噻唑基，苯并吡唑基，苯并硫代二吡咯基，苯并三吡咯基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基，喹嗪基，二氮杂萘基，喹啉基，喹吡咯啉基，萘并鸢尾定基，蝶啶基，苯并吡喃基，吡咯吡啶基，噻吩吡啶基，呋喃吡啶基，异噻唑吡啶基，噻唑吡啶基，异唑吡啶基，唑吡啶基，吡唑吡啶基，咪唑吡啶基，吡咯吡嗪基，噻吩吡嗪基，呋喃吡嗪基，异噻唑吡嗪基，噻唑吡嗪基，异唑吡嗪基，唑吡嗪基，吡唑吡嗪基，咪唑吡嗪基，吡咯嘧啶基，噻吩嘧啶基，呋喃嘧啶基，异噻唑嘧啶基，噻唑嘧啶基，异唑嘧啶基，唑嘧啶基，吡唑嘧啶基，咪唑嘧啶基，吡咯哒嗪基，噻吩哒嗪基，呋喃哒嗪基，异噻唑哒嗪基，噻唑哒嗪基，异唑哒嗪基，唑哒嗪基，吡唑哒嗪基，咪唑哒嗪基，氧代二吡咯吡啶基，硫代二吡咯吡啶基，三吡咯吡啶基，氧代二吡咯吡嗪基，硫代二吡咯吡嗪基，氧代二吡咯嘧啶基，硫代二吡咯嘧啶基，三吡咯嘧啶基，氧代二吡咯哒嗪基，硫代二吡咯哒嗪基，三吡咯哒嗪基，咪唑唑基，咪唑噻唑基，咪唑咪唑基，异唑三嗪基，吡唑三嗪基，唑三嗪基，噻唑三嗪基，咪唑三嗪基，氧代二吡咯三嗪基，硫代二吡咯三嗪基，三吡咯三嗪基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基等等。
优选的芳族杂环是单环或双环的芳族杂环。值得关注的单环、双环或三环的芳族杂环有吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，四吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三吖嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，苯并唑基，苯基咪唑基，吲唑基，苯基异唑基，苯基异噻唑基，苯并吡唑基，苯并硫代二吡咯基，苯并三吡咯基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基，喹啉基，喹吡咯啉基，苯并吡喃基，吡咯吡啶基，噻吩吡啶基，呋喃吡啶基，异噻唑吡啶基，噻唑吡啶基，异唑吡啶基，唑吡啶基，吡唑吡啶基，咪唑吡啶基，吡咯吡嗪基，噻吩吡嗪基，呋喃吡嗪基，异噻唑吡嗪基，噻唑吡嗪基，异唑吡嗪基，唑吡嗪基，吡唑吡嗪基，咪唑吡嗪基，吡咯嘧啶基，噻吩嘧啶基，呋喃嘧啶基，异噻唑嘧啶基，噻唑嘧啶基，异唑嘧啶基，唑嘧啶基，吡唑嘧啶基，咪唑嘧啶基，氧代二吡咯吡啶基，硫代二吡咯吡啶基，三吡咯吡啶基，氧代二吡咯吡嗪基，硫代二吡咯吡嗪基，三吡咯吡嗪基，氧代二吡咯嘧啶基，硫代二吡咯嘧啶基，三吡咯嘧啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩嗪基等等。
特别值得关注的芳族杂环有吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，四吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三吖嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，苯并唑基，苯基咪唑基，吲唑基，苯基异唑基，苯基异噻唑基，苯并吡唑基，苯并氧代二吡咯基，苯并硫代二吡咯基，苯并三吡咯基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基，喹啉基，喹吡咯啉基等等。
如此前所用的，(＝O)这个基在与一个碳原子连接时形成一个羰基，在与一个硫原子连接时形成一个亚砜基，而两个这种(＝O)基与一个硫原子连接时形成一个硫酰基。
术语“羧基”，“羧基”或“羟羧基”表示-COOH这样一个基团。
术语“卤基”一般表示氟，氯，溴和碘。如此前和此后所用的，“多卤基甲基”作为一个基团或者一个基团的一部分，表示被一个或多个卤基取代的甲基，特别是被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；“多卤基C1-4烷基”或“多卤基C1-6烷基”作为一个基团或者一个基团的一部分，表示被一个或多个卤基取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如，卤基甲基所定义的基团，1，1-二氟乙基等等。如果在多卤基甲基、多卤基C1-4烷基或多卤基C1-6烷基的烷基上连接有一个以上的卤原子，则这些卤原子可以是相同的，也可以是不同的。
Het基团是一个5-元或6-元的完全不饱和的环系，此处可以特别用一个苯环对其进行增环反应。这个定义中所用的“完全不饱和的”这一术语表示这个环含有最多数目的双键。在许多情况下，所说的5-元或6-元的环系是芳族的。因此本发明中化合物的特定的亚基团为那些在Het基团是一个5-元或6-元的芳族环系中特定的基团或亚基团。Het基团特别可以是上述单环、双环或三环的任何的杂环，都可以包括在Het中，例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，四吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三吖嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，苯并唑基，苯基咪唑基，吲唑基，苯基异唑基，苯基异噻唑基，苯并吡唑基，苯并氧代二吡咯基，苯并硫代二吡咯基，苯并三吡咯基，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基，喹啉基，喹吡咯啉基，naphthiridinyl，苯并吡喃基。
Het基团可以被吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基取代。优选地，这些基团通过它们的氮原子连接在Het部分上。
无论何时，在式(I)化合物的定义中或此处任何特定的亚基团中，每个芳基在式(I)化合物的定义中都独立地如上所定义，或者每个芳基都可以有此后出现的特定的含义，特别是在(22)，(22a)等的限度内。
在R7或R7a的定义中，“杂环”这个术语意味着包括该杂环的所有可能的异构形式，例如吡咯基包括了1H-吡咯基和2H-吡咯基。
如果没有特别说明，R7或R7a定义中的碳环或杂环可通过任何环上合适的碳原子或杂原子连接在式(I)分子的其余部分。于是，例如，当杂环为咪唑环时，可以是1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基等等，或者，若碳环为萘基，可以是1-萘基，2-萘基等等。
任何成分中的任一变项(例如R7，X2)出现一次以上时，该变项每一次的定义都是独立的。
此处对基团定义的任何限定都意味着可应用在式(I)化合物的基团上以及此处定义的或提到的任何亚基团上。
由取代基到环系的连线表明该键可连接到任何合适的环系上。
作为治疗用，式(I)化合物的盐的抗衡离子在药学上是可用的。然而，发现一些非药学上可采用的酸式盐和碱式盐也可用于制备或提纯药学上可采用的化合物。所有的盐，不论是药学上可采用的还是不被采用的盐，都包括在本发明的范围之内。
上面提到的药学上可采用的加成盐指通过式(I)化合物可以生成的具有治疗活性而无毒的酸加成盐。后者可通过用合适的无机酸(例如氢卤酸，如盐酸、溴酸等等)或有机酸(例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟-1，2，3-丙腈羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯黄酸，4-甲基-苯磺酸，环己基氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等等)来处理其碱式盐很方便地得到。相反地，其盐式可用碱处理转换成游离的碱式。
用合适的有机碱或无机碱处理可将含有酸性质子的式(I)化合物转换成其具有治疗活性且无毒的金属加成盐或氨加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，氨盐，碱和碱土金属盐，如锂眼盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等等，带有机碱的盐，如伯、仲、季脂族和芳族的氨盐，像甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，四丁胺异构体，二甲胺，二乙胺，二乙醇胺，二丙胺，二异丙胺，二-正-丁胺，吡咯烷，哌啶，吗啉，三甲胺，三乙胺，三丙胺，奎宁环，吡啶，喹啉和异喹啉，benzathine，N-甲基-D-葡糖胺，2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇，水合胺盐，以及带有氨基酸的盐，如精氨酸，赖氨酸等等。相反地，其盐式可用酸处理转换成游离的酸式。“加成盐”一词还包括式(I)化合物也能生成的水合物和溶剂加成形式。例子有，例如，水合物，醇化物等等。
此前所用的“季铵”这一术语指的是季铵盐，该季铵盐可通过一种式(I)化合物的碱性氮与一个合适的季铵化剂反应由式(I)化合物生成，季铵化剂可包括被任意取代的卤代烷基，卤代芳基或卤代烷基芳基，如甲基碘或苯甲基碘。也可以用其他的带有很好的离去基团的反应物，如烷基三氟甲烷磺酸盐，烷基甲烷磺酸盐，以及烷基对甲苯磺酸盐。季铵有一个带正电荷的氮。药学上可采用的抗衡离子包括氯，溴，碘，三氟乙酸盐和乙酸盐。用离子交换树脂可引入抗衡离子中的氯离子。
本发明化合物中的N-氧化物指的是所带有的式(I)化合物中的一个或几个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
一些式(I)化合物及其N-氧化物，加成盐，季铵和立体化学异构形式可具有一个或多个手性中心，并以立体化学异构形式存在。
此前所用的术语“立体化学异构形式”指的是式(I)化合物及其N-氧化物，加成盐，季铵或生理功能性衍生物可能具有的所有可能的立体异构体。除非另外提到或指出，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体的混合物，所说的混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体以及式(I)化合物的各个单独的异构体及其N-氧化物，盐，溶剂化物或基本不含季铵类，即含有少于10％、优选地少于5％、更优选地少于2％、最优选地少于1％其他的异构体。这样，当一种式(I)化合物定义为(E)，即意味着这个化合物基本上不含(Z)异构体。尤其是，立体异构中心可以有R-或S-构型，二价环上的取代基(尤其是)饱和的基团可以有cis-或trans-构型。含有双键的化合物可以在所说的双键上有一个E(entgegen)或Z(zusammen)-立体化学式。cis，trans，R，S，E和Z这些词是熟悉本专业的人所熟知的。式(I)化合物的立体化学异构体也包括在本发明的范围之内。
一些式(I)化合物也可以互变异构形式存在。这些形式的化合物虽然没有在上面的分子式中明确地指出来，但也包括在本发明的范围之内。
此后用到“式(I)化合物”这一术语时，也包括它们的N-氧化物，它们的盐，它们的季铵和它们的立体化学异构形式。特别关注的式(I)化合物是立体化学纯的化合物。
此处定义的式(I)化合物的特定的亚基或式(I)化合物的任何亚基可以是非盐形式，盐的形式，N-氧化物形式和立体化学异构形式。特别关注的是非盐形式，盐的形式和立体化学异构形式。此处用到的“非盐形式”指的是一种化合物的非盐形式，大多数情况下是游离碱基形式。
此前或此后提到的取代基，若规定“各自独立地为”后面跟着一串定义，例如“对R9和R10”，则所有可能的组合都包括在内。这里所说的“可能”是说从化学角度上讲可能或导致化学上稳定的分子。
需要知道，此处所定义的式(I)化合物的任何亚基也意味着包括任何药物前体，N-氧化物，加成盐，季铵，金属复合物和这些化合物的立体化学异构形式。包含一个此后提到的式(I)化合物的任何更特定的亚基的变异的任何进一步的亚基也构成了本发明的一部分。
式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中-a1＝a2-a3＝a4-为-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中-b1＝b2-b3＝b4-为-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)n为0，1，2或3；(b)n为0，1或2；或者(c)n为0。
式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)m为0，1，2或3；(b)m为0，1或2；或者(c)m为2。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R1为氢；甲酰；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；或者(b)R1为氢；R1为氢；C1-6烷基；或者(c)R1为氢。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R2为羟基；卤基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C1-6烷基；C3-7环烷基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C2-6烯基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或2(C1-6烷基)氨基；多卤基甲基；多卤基甲硫基；-S(＝O)pR6；-NH-S(＝O)pR6；-C(＝O)R6；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；(b)R2为羟基；卤基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C1-6烷基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C2-6烯基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或2(C1-6烷基)氨基；三氟甲基；(c)R2为卤基，用氰基任意取代的C1-6烷基，用氰基任意取代的C2-6烯基，用氰基任意取代的C2-6炔基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基，单(C1-6烷基)氨基，2(C1-6烷基)氨基；(d)R2为卤基，氰基，氨基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，用氰基取代的C1-6烷基或用氰基取代的C2-6烯基；(e)R2为卤基，氰基，氨基羰基，用氰基取代的C1-4烷基或用氰基取代的C2-4烯基；(f)R2为氰基，氨基羰基；或(g)R2为氰基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R2a为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基取代并被第二个取代基(包括卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7)取代的C1-6烷基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；(b)R2a为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10、被羟基取代并被第二个取代基(包括卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10)取代的C1-6烷基；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10、取代的C2-6烯基；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6炔基；(c)R2a为卤基，氰基，氨基羰基，被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基；(d)R2a为卤基，氰基，氨基羰基，被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，或被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基；(e)R2a为氰基，氨基羰基，被氰基取代的C1-6烷基，或被氰基取代的C2-6烯基；(f)R2a为氰基，氨基羰基，被氰基取代的C1-4烷基，或被氰基取代的C2-4烯基；(g)R2a为氰基，被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；或(h)R2a为氰基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)X1为-NR1-，-O-，-S-，-S(＝O)p-；(b)X1为-NH-，-N(C1-4烷基)-，-O-，-S-，-S(＝O)p-；(c)X1为-NH-，-N(CH3)-，-O-，-S-；(d)X1为-NH-，-O-，-S-；(d)X1为-NH-，-O-；或者(f)X1为-NH-。
式(I)化合物的其他亚基是这样一些式(I)的化合物或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R3为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基取代并被第二个取代基(包括卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7)取代的C1-6烷基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；尤其是(b)R3为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C1-6烷基；被羟基取代并被第二个取代基(包括卤基、氰基、NR9R10)取代的C1-6烷基；被一个卤基、氰基、NR9R10取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6烯基；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6炔基；(c)R3为卤基；氰基；氨基羰基；被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基；被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基；(d)R3为卤基；氰基；氨基羰基；被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基；(e)R3为氰基；被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；(f)R3为被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；(g)R3为被氰基取代的C2-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；(h)R3为被氰基取代的C2-4烯基；(i)R3为被氰基取代的乙基；(j)R3为(E)-2-氰基乙基。
式(I)化合物的更多的亚基是这样一些式(I)的化合物或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R4为卤基；羟基；被一个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C1-6烷基；被一个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6烯基；被一个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多卤基C1-6烷基；多卤基C1-6烷氧基；氨基羰基；单-或2(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或2(C1-4烷基)氨基或R7；(b)R4为卤基；羟基；被氰基任意取代的C1-6烷基；被氰基任意取代的C2-6烯基；被氰基任意取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；三氟甲基；氨基羰基；单-或2(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或2(C1-4烷基)氨基或R7；(c)R4为卤基；羟基；被氰基任意取代的C1-6烷基；被氰基任意取代的C2-6烯基；被氰基任意取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；三氟甲基；氨基羰基；单-或2(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或2(C1-4烷基)氨基；(d)R4为卤基；羟基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；氨基；(e)R4为卤基；羟基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；氰基；或(f)R4为卤基；C1-4烷基；C1-4烷氧基。
式(I)化合物的更多的亚基是这样一些式(I)的化合物或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R5为式-Y-Alk-L，或-Alk’-Y-Alk-L的一个基团；(b)R5为式-Y-Alk-L，或-Alk’-Y-Alk-L的一个基团；其中L为Het；(c)R5为式-Y-Alk-L的一个基团；(d)R5为式-Y-Alk-L的一个基团；其中L为芳基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中R5是分子式为-Y-Cp-H2p-L或-CqH2q-Y-CpH2p-L的基团；这里的L为芳基或Het；此处的芳基、Het和Y的定义如上或如后所定义；以及此处p为1～6；q为1～6；此处特别规定(a)Y为O，S，NR1；-CH＝N-O-；(b)Y为O，NR1；-CH＝N-O-；(c)Y为NR1或-CH＝N-O-；(b)p为1～4；或特别是p为1～2；(c)q为1～4；或特别是q为1～2；再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)Het为一个五元的或六元的完全不饱和环系，其中有1，2，3或4个环上的原子为杂原子，它们可各自独立地为由N，O和S组成的基团，而环上其余的原子为碳原子；只要可能，氮环上的任何成员都可以被C1-6烷基任意取代；这个环系可以用一个苯环任意地增环；其中环上的任何碳原子，包括任意增加的苯环上的任何碳原子，都可各自独立地被如下一些基团任意取代，这些基团包括卤基，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，氰基C1-4烷基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤基C1-4烷基，C3-7环烷基，芳基-C2-4烯基，C1-4烷氧基，-OCONH2，多卤基C1-4烷氧基，芳氧基，氨基，单-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，芳基，Het1；(b)Het为如下一些杂环吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，硫代三唑基，硫代二唑基，氧代二唑基，二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并哒唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并硫代二唑基，苯并呋咱基，苯并氧代二唑基，吲唑基，喹啉基，所说的杂环上的碳原子可被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羟基C1-4烷基，氰基C1-4烷基，单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤基C1-4烷基，C3-7环烷基，芳基-C2-4烯基，C1-4烷氧基，-OCONH2，多卤基C1-4烷氧基，芳氧基，氨基，单-或二-C1-4烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，4-C1-6烷基哌嗪基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，芳基，C1-4烷氧基羰基，氨基羰基，单-或二C1-4烷基氨基羰基，Het1；(c)Het为如下一些杂环吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，硫代三唑基，硫代二唑基，氧代二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并硫代二唑基，喹啉基，所说的杂环上的碳原子可被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基，单-或二C1-4烷基氨基，吗啉基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰基，单-或二C1-4烷基氨基羰基，芳基，Het1；(d)Het为如下一些杂环吡咯基，呋喃基，噻吩基，异噻唑基，硫代三唑基，硫代二唑基，氧代二唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，喹啉基，所说的杂环上的碳原子可被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基，单-或二C1-4烷基氨基，吗啉基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰基，芳基苯，Het1(后者尤其是吡啶基)；(e)Het为如下一些杂环吡咯基，呋喃基，噻吩基，氧代二唑基，吡啶基，所说的杂环上的碳原子可被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，C1-6烷基，苯基，Het1(后者尤其是吡啶基)。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)Het1为吡啶基，噻吩基，呋喃基，唑基，异唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，硫代二唑基，氧代二唑基；这些亚基的每一个都可以被1或2个C1-4烷基取代；(b)Het1为吡啶基，噻吩基，呋喃基；这些亚基的每一个都可以被1或2个C1-4烷基取代；或者(c)Het1为吡啶基，噻吩基，呋喃基；(d)Het1为吡啶基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)Q为氢，C1-6烷基或-NR9R10；(b)Q为氢或-NR9R10；(b)Q为氢，氨基，单-或二C1-4烷基氨基；或(d)Q为氢。
式(I)化合物的其他亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R6为C1-4烷基，氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基；尤其是(b)R6为C1-4烷基或氨基；或(c)R6为C1-4烷基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R7为一个单环或双环的，特别是饱和的或芳族的碳环或一个单环或双环的，特别是饱和的或芳族的杂环，其中所说的每一个碳环或杂环系都可以被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基或氨基羰基；尤其是(b)R7为任何单环或双环的，尤其是这里所特别定义的饱和的或芳族的碳环或单环或双环的，尤其是这里所特别定义的饱和的或芳族的杂环，其中所说的每个碳环或杂环可以被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基或氨基羰基；(c)R7a为一个单环或双环的，特别是饱和的或芳族的碳环或一个单环或双环的，特别是饱和的或芳族的杂环，其中所说的每一个碳环或杂环系都可以被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基或氨基羰基；尤其是(d)R7a为任何单环或双环的，尤其是这里所特别定义的饱和的或芳族的碳环或单环或双环的，尤其是这里所特别定义的饱和的或芳族的杂环，其中所说的每个碳环或杂环可以被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基或氨基羰基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)X3为-NR1-，-O-或-S-；(b)X3为-NR1-或-O-；(c)X3为-NH-，-N(C1-4烷基)-，-O-；(d)X3为-NH-，-N(CH3)-，-O-；或(e)X3为-NH-，-O-。
式(I)化合物的其他的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R8为氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；或(b)R8为氢或C1-4烷基。
式(I)化合物的其他的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R9和R10各自独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；单-或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝N R11)，其中，此前提到的每个C1-6烷基都可以被1或2个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，羰基，C1-6烷氧基羰基，氰基，氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基，多卤基甲基，多卤基甲氧基；(b)R9和R10各自独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；(c)R9和R10各自独立地为氢或C1-6烷基；(d)R9和R10为氢。
进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R13和R14各自独立地为可被氰基任意取代的C1-6烷基，可被氰基任意取代的C2-6烯基，可被氰基任意取代的C1-6炔基；(b)R13和R14各自独立地为氢或C1-6烷基；
(c)R13和R14为氢。
进一步，式(I)化合物的其他的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中R15为可被氰基任意取代的C1-6烷基。
进一步，式(I)化合物的其他的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中，(a)R16为可被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基；或着(b)R16为可被氰基任意取代的C1-6烷基。
进一步，式(I)化合物的其他的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)芳基为苯基或被1，2，3，4或5个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，Het1或-X3-Het1。
(b)芳基为苯基或被1，2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，苯基，噻吩基或吡啶基；(c)芳基为苯基或被1，2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基羰基，苯基；(d)芳基为苯基或被1，2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，氰基，硝基，三氟甲基；
(e)芳基为苯基或被1，2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，三氟甲基。
任何时候，当式(I)化合物的定义中某个基或基团出现一次以上时，所说的这个基或基团每一次都可各自独立地拥有其时特定的定义。
有关式(I)化合物亚基的一个实例为下式的化合物及其N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐或立体化学异构形式 其中，-b1＝b2-b3＝b4，R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1的定义如以上式(I)化合物的通用定义或其各种亚基的定义。
再有，有关式(I)化合物亚基的一个实例为下式的化合物及其N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐或立体化学异构形式 其中，-a1＝a2-a3＝a4，R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1的定义如以上式(I)化合物的通用定义或其各种亚基的定义。
另外，有关式(I)化合物亚基的一个实例为下式的化合物及其N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐或立体化学异构形式
其中，R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1的定义如以上式(I)化合物的通用定义或其各种亚基的定义。
还有，有关式(I)化合物亚基的一个实例为下式的化合物及其N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐或立体化学异构形式 其中，R1，R2，R2a，R3，R4，R5和X1的定义如以上式(I)化合物的通用定义或其各种亚基的定义。
再一个有意思的实例为有如下式的式(I)化合物的亚基及其N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐或立体化学异构形式 其中，R1，R2，R2a，R3，R5和X1的定义如以上式(I)化合物的通用定义或其各种亚基的定义。
式(I)化合物可用式(II)代表的一个中间体(其中W1代表一个合适的离去基团，例如氯之类的卤素)与式(III)代表的一个中间体进行反应来制备。
嘧啶衍生物(II)与胺(III)的反应是在一种合适的溶剂中进行的。合适的溶剂包括醇类，例如乙醇，2-丙醇；一种偶极的非质子传递溶剂，如乙腈，N，N-二甲基亚甲胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮；醚类，如四氢呋喃，1，4-二烷，丙二醇一甲醚。反应可在酸性条件下进行，加入一定量的合适的酸(如樟脑磺酸)和一种合适的溶剂(例如四氢呋喃或醇类溶剂，如2-丙醇)可获得酸性条件，或者使用酸化溶剂，如溶解在一种链烷醇(例如1-丙醇或2-丙醇)中的盐酸。
按下面列出的方案使(IV-a)与(V-a)反应或使(IV-b)与(V-b)反应生成X1键也可制备式(I)化合物 在这个反应方案中，W2代表一个合适的功能基团，它与-X1H基团一起可以被转换成X1键。用这个方法制备式(I)化合物是最方便的，其中的X1是一个杂原子，如-NR1-，-O-，-S-。
特别是，若式(I)化合物为式(I-a)所代表的化合物，其中的X1代表NR1，则可用式(IV-c)所表示的一个中间体(其中的W1是一个合适的离去基团，如氯-或溴-)与式(V-c)所表示的一个中间体反应来制备。离去基团W1也可原位引入，如用POCl3将相应的羟基功能团转换成一个离去基团。(IV-c)与(V-c)的反应优选地在一个合适的溶剂中并有一种碱(如三乙胺)存在的条件下进行。合适的溶剂包括乙腈，醇类，如乙醇，2-丙醇，乙二醇，丙二醇，极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，[smim]PF5；醚类，如1，4-二烷，丙二醇一甲醚。
这种转换也适于X1为-O-或-S-的情况。特别是，当式(I)化合物为式(I-b)所代表的化合物，其中的X1代表O，则可用式(VI)所表示的一个中间体(其中的W1代表一个合适的离去基团，如氯之类的卤素)与式(VII)所表示的一个中间体在有一种合适的碱(如碳酸钾或丁氧化钾)及一种合适的溶剂(如丙酮或四氢呋喃)存在的条件下进行反应来制备。尤其是首先将式(VII)中间体在室温下与一种合适的金属氢化物在一种有机溶剂中搅拌，然后再加入式(VI)中间体(其中的W1是一个合适的离去基团) 式(I-b)化合物也可通过使式(IV-b)所表示的一个中间体(其中的-X1H为-OH，这个中间体由(IV-d)代表)与式(VII)所表示的一个中间体在有POCl3，一种合适的碱(如碳酸钾或丁氧化钾)及一种合适的溶剂(如丙酮或四氢呋喃)存在的条件下进行反应来制备。
硫化物(X1为-S-)可用类似的方法制备，并可用本专业都知道的氧化方法很方便地转换为亚砜或砜。
式(I)化合物中的X1若为非杂原子，则可通过选择合适的功能基团-X1H和-W2，用(IV-a)与(V-a)或用(IV-b)与(V-b)按上述方案进行反应来制备。
特别是，在X1为-C(＝O)-时，起始物(V-a)或(IV-b)，其中的-X1H基团为(-Mg-卤基)基团或锂的格利雅型，与起始物(IV-a)或(V-b)，其中的W2为一种酯(-COO-烷基)，反应。后面这个酯可用LiAlH4还原成一种醇，然后用一种弱氧化剂(如MnO2)氧化成相应的醛，这个醛然后再与一种相应的起始物(其中的-X1H基团为(-Mg-卤基)基团或锂的格利雅型)反应。以一种合适的还原反应用LiAlH4可将X1为-C(＝O)-的化合物转换成-CHOH-类似物。
X1为-CH2-时，可用一种格利雅反应引入这个键，例如使起始物(V-a)或(IV-b)，其中的-X1H基团为-CH2-Mg-卤基，与一种中间体(IV-a)或(V-b)，其中的W2为一种卤素，反应。可用二氧化硒将该亚甲基氧化成一个-C(＝O)-基团(X1为-C(＝O)-)。可用一种合适的氢化物(如LiAlH4)将-C(＝O)-基团还原成-CHOH-基团。
R为-Y1-CpH2p-L的式(I)化合物(其中的Y1为O，S或NR1，式(I-c)代表所说的中间体)也能用中间体(VIII-a)，其中的W1是一个合适的离去基团，例如氯、溴这样的卤素，与一种制剂HY1-CpH2p-L反应来制备。化合物(I-c)可通过使中间体(VIII-b)与制剂W1-CpH2p-L反应来制备。
式(I-c)化合物中Y1为NH的式(I-d)化合物可用Y为NH的、此后表示为(VIII-a-1)的一种中间体(VIII-a)与制剂O＝CH-Cp-1H2p-1-L进行还原性胺化反应来制备。这个反应是在一种还原剂(如氢)和一种贵金属(如钯)催化剂或金属氢化物(如氰基氢硼化钠)存在的条件下在一种合适的溶剂中进行的。
中间体(VIII-a)可用相应的起始物(IX)卤化来制备。用合适的制剂置换卤基可引入其他的离去基团。
式(I-e)化合物中R5为CqH2q-CpH2p-L基团的式(I)化合物也可通过使W1是氯、溴这样的卤素的一个合适的离去基团的中间体(X-a)与一种制剂HY-CpH2p-L反应来制备。式(I-e)化合物也可通过使中间体(X-b)与一种制剂W1-CpH2p-L反应来制备。
式(I-d)化合物中Y为NH的式(I-e)化合物可用一种中间体(X-c)与一种制剂进行还原性胺化反应来制备 中间体(X-b)或(X-c)可通过用一种相应的起始物(X-a)与一种合适的亲核试剂(例如氨，胺，金属的氢氧化物或硫氢化物)反应来制备。
用式(I-f)代表的、R5为-Y-CpH2p-L基团、Y为-CH＝N-O-的式(I)化合物可通过使中间体(VIII-a)(其中的W1代表一个合适的离去基团，优选的是氯、溴这样的卤素)与一氧化碳在一种合适的催化剂如二氯双(三苯基膦)钯(II)存在的条件下进行反应来制备。生成的醛(VIII-c)与制剂W2-CpH2p-L反应(其中的W2代表一个合适的离去基团，优选的是氯、溴这样的卤素)即产生所需要的式(I-f)化合物。
进一步还可通过本专业熟知的基团互换反应在式(I)化合物之间互相转换来制备式(I)化合物。
按照本专业熟知的将叔氮转换为其N-氧化物形式的方法可将式(I)化合物转换成相应的N-氧化物形式。所说的N-氧化反应一般可通过将式(I)的起始物与一种相应的有机或无机过氧化物反应来进行。相应的无机过氧化物包括过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠，过氧化钾；相应的有机过氧化物包括过氧化酸，例如苯基碳过氧化酸或卤素取代的苯基碳过氧化酸，如3-氯苯基碳过氧化酸，过氧化链烷酸，如过氧化乙酸，烷基过氧化氢，如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂包括水，低级醇，如乙醇之类，烃类，如甲苯，酮类，如2-丁酮，卤代烃类，如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
通过与POCl3反应，R2，R2a，R3或R4为被氨基羰基取代的C2-6烯基的式(I)化合物可被转换为R2，R2a，R3或R4为被氰基取代的C2-6烯基的式(I)化合物。
通过与一种合适的加卤试剂(如N-氯丁二酰胺或N-溴丁二酰胺)在一种合适的溶剂如乙酸中反应，m为0的式(I)化合物可被转换为m不为0，而且R4代表卤基的式(I)化合物。
R3为卤基的式(I)化合物与相应的C2-6链烯反应(这个链烯被一个或多个取代基取代，而这些取代基各自独立地为卤基，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7)，反应在一种合适的碱(如N，N-二乙基乙胺)、一种合适的催化剂(例如在有三苯基膦存在下的乙酸钯)存在的条件下在一种合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行，则该式(I)化合物可被转换为R3为C2-6烯基的式(I)化合物，这个化合物被一个或多个取代基取代，而这些取代基各自独立地为卤基，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7。
R2a为卤基的式(I)化合物与相应的C2-6链烯反应(这个链烯被一个或多个取代基取代，而这些取代基各自独立地为卤基，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7)，反应在一种合适的碱(如N，N-二乙基乙胺)、一种合适的催化剂(例如在有三苯基膦存在下的乙酸钯)存在的条件下在一种合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行，则该式(I)化合物可被转换为R2a为C2-6烯基的式(I)化合物，这个化合物被一个或多个取代基取代，而这些取代基各自独立地为卤基，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7。
R1为C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物与一种合适的碱(例如氢氧化钠或甲氧基金属)反应，可被转换为一种R1为氢的式(I)化合物。R1为叔-丁氧基羰基时，可用三氟乙酸处理使成R1为氢的化合物。
一些式(I)化合物和本发明中的一些中间体可能含有一个不对称的碳原子。用本专业熟知的方法可以得到所说的化合物和中间体的纯立体化学异构体。例如，非立体异构体可用物理方法(例如选择性结晶法或层析方法，如逆流分配法，液相色谱法等等)分离出来。对映异构体可从外消旋混合物中得到首先用合适的拆解试剂(如手性酸)将所说的外消旋混合物转换成非对映体的盐或化合物的混合物，然后再用物理方法(例如选择性结晶法或层析方法，如液相色谱法等等)将所说的非对映体的盐或化合物的混合物分离，最后再将分离的非对映体的盐或化合物转换成相应的对映异构体。假如涉及的是立体化学反应，则纯立体化学异构体也可从相应的中间体和起始物的纯立体化学异构体得到。
分离式(I)化合物和中间体的对映异构体的另一种方法涉及液相色谱法，特别是使用一种手性固定相的液相色谱法。
一些中间体和起始物是已知的化合物，可从市场购得或用本专业熟知的方法制备。
式(II)的中间体可用式(XI)的中间体(其中的W1的定义如上所述)与式(XII)的中间体在有一种合适的溶剂(例如四氢呋喃)和任意地有一种碱(例如碳酸钠)存在的条件下进行反应来制备。
式(XI)的中间体可用本专业熟知的方法制备。
由式(III-a)代表的R1为氢的式(III)中间体，或由(V-a-1)代表的、其-X1H为-NH2的式(V-a)中间体可用式(XIII)或式(XIV)的中间体与一种合适的还原剂(例如铁)在NH4Cl和一种合适的溶剂(例如四氢呋喃，水)及一种醇(如甲醇之类)存在的条件下进行反应来制备。
式(III-a)或(V-a-1)的中间体，其R2a、R3分别为被氰基取代的C2-6烷基时，则分别由式(III-a-1)和(V-a-2)代表，这样的中间体可用式(XIII-a)和式(XIV-a)的中间体与钯碳在一种合适的溶剂(例如一种醇，如乙醇之类)中进行反应来制备。
式(III)，(V-a)或(VII)的中间体，其R2a、R3分别为卤基时，则分别由式(III-b)，(V-b)和(VII-a)代表，这样的中间体可通过与式(XIII)的一个中间体在有Pd(OAc)2，P(o-Tol)3和一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙酰胺)存在的条件下在一种合适的溶剂(例如CH3-CN)中反应被转换成式(III)，(V)和(VII)的另一些中间体，其中的R2a、R3分别为被C(＝O)NR9R10取代的C2-6烯基，这样一些中间体表示为式(III-c)，(V-c)和(VII-b)。
式(III-c)，(V-c)和(VII-b)的中间体也可通过用式(III-f)，(V-f)和(VII-c)的中间体在有草酰氯和一种合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷和四氢呋喃)存在的条件下与H-R9R10反应来制备。
式(III-d)，(V-d)和(VII-c)的中间体可通过用式(III-b)，(V-b)和(VII-a)的中间体在有Pd(OAc)2，P(o-Tol)3、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙酰胺)和一种合适的溶剂(例如CH3-CN)存在的条件下与H-C2-6烯基-C(＝O)-OH反应来制备。
式(III-b)，(V-b)和(VII-a)的中间体可在有Pd(OAc)2，P(o-Tol)3、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙酰胺)和一种合适的溶剂(例如CH3-CN)存在的条件下通过与H-C2-6烯基-CN反应转换为式(III)，(V)和(VII)的另一些中间体，其中的R2a、R3分别为被氰基取代的C2-6烯基，这样一些中间体表示为式(III-e)，(V-e)和(VII-d)。
式(XV)的中间体可通过用式(XVI)的中间体(其中的W3代表一个离去基团，例如氯这样的卤素)在一种合适的溶剂(例如乙醚和四氢呋喃)中与H-NR9R10(XVII)反应来制备。
H-C2-6alkenyl-C(＝O)-W3+H-NR9R10→H-C2-6alkenyl-C(＝O)-NR9R10(XVI) (XV)式(XIII)或(XIV)的中间体，其R2a、R3分别为氰基乙烯基时，则分别由式(XIII-b)和(XIV-b)代表，这样的中间体可通过分别用式(XVIII)和(XIX)的一个中间体在有一种合适的碱(例如NaOCH3)和一种合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在的条件下与二乙基氰基甲基膦酸盐反应来制备。
式(XIII)或(XIV)的中间体，其R2a、R3分别为-C(CH3)＝CH-CN时，则分别由式(XIII-c)和(XIV-c)代表，这样的中间体可通过分别用式(XX)和(XXI)的一个中间体在有一种合适的碱(例如NaOCH3)和一种合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在的条件下与二乙基氰基甲基膦酸盐反应来制备。
式(XVIII)和(XIX)的中间体可通过分别用式(XXII)和(XXIII)的中间体在一种合适的溶剂(例如丙酮)中与一种合适的氧化剂(例如MnO2)反应来制备。
式(XXII)和(XXIII)的中间体可通过分别用式(XXIV)和(XXV)的中间体在有乙基氯甲酸酯、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙酰胺)和一种合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在的条件下与NaBH4反应来制备。
式(XIII)和(XIV)的中间体，其R2a、R3分别为羟基时，则分别由式(XIII-d)和(XIV-d)代表，这样的中间体可在NaI、一种合适的碱(例如碳酸钾)和一种合适的溶剂(例如丙酮)存在的条件下与式(XXV)的中间体(其中的W4代表一个合适的离去基团，如氯之类的卤素)反应被分别转换成式(XIII)和(XIV)的这样一些中间体，其R2a、R3由P代表，分别为C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可被氰基任意取代，这样的中间体分别由式(XIII-e)和(XIV-e)代表。
式(XIII)和(XIV)的中间体可通过用式(XXVI)和(XXVII)的中间体在CH3SO3H存在的条件下与NaNO3反应来制备。
式(IV-d)的中间体可按如下方法制备 式(XXX)的中间体在有一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙酰胺)和一种合适的溶剂(例如二甲基亚砜)存在的条件下与Br2反应可被转换成式(IV-e)的中间体，它是式(IV-d)的中间体，其中的R5代表溴。
式(IV-e)的中间体与POCl3反应可被转换成其中的R5和W2均为氯的式(IV)的中间体，这样的中间体由式(IV-a)代表。
式(I)的化合物表现有抗病毒复制(antiretroviral)的特性(逆转录酶抑制特性)，尤其能抗人免疫缺陷病毒(HIV)，这种病毒是人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。HIV病毒喜欢感染人的T-4细胞，破坏它们或改变它们的正常功能，特别是改变它们与免疫系统协调的功能。结果使受感染者的T-4细胞不断减少，而且其表现也不正常。这样一来免疫屏障系统不再能抵抗感染和肿瘤的发生，被HIV感染的人通常会死于机会性的感染，如肺炎，或死于癌症。与HIV感染有关的其他情况包括血小板减少症，卡波济氏肉瘤和以进行性脱髓鞘作用为特征的中枢神经系统感染，导致痴呆和进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍等综合征。HIV感染还与末梢神经系统疾病、进行性全身性淋巴结病(PGL)及AIDS-相关复征有关。
本化合物还显示有抗多药抗性HIV株的活性，特别是抗多药抗性HIV-1株的活性，更尤其是，本化合物显示有抗这样一些HIV株，特别是HIV-1株的活性，这些HIV株，特别是HIV-1株对一种或多种专业上已知的非核苷逆转录酶抑制剂具有获得性抗性。专业上已知的非核苷逆转录酶抑制剂是有别于本化合物的本专业人员都熟知的、特别是市售的非核苷逆转录酶抑制剂。本化合物对人的α-1酸性糖蛋白的结合力很小或基本不具亲和力；人的α-1酸性糖蛋白不影响本化合物的抗HIV活性或影响很弱。
由于式(I)化合物的抗病毒复制的特性，特别是抗HIV的特性，尤其是抗HIV-1的活性，该化合物，他们的N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐及其立体化学异构体在治疗被HIV感染的个体及预防这类感染上是有用的。一般来说，本发明的化合物在治疗温血动物的病毒感染(这些病毒的存在是由酶的逆转录酶介导的或取决于酶的逆转录酶)方面是有用的。本发明的化合物可以预防或治疗的病症，特别是与HIV有关的及与其他病原病毒复制有关的病症包括AIDS，AIDS-相关复征(ARC)，进行性全身性淋巴结病(PGL)，以及因病毒复制引起的慢性中枢神经系统疾病，如HIV介导的痴呆和多发性硬化症。
因此，本发明的化合物及其任何派生物可做医药学上的应用以治疗上述病症。这种作为药物或疗法的应用包括给HIV感染者投用一定量的本发明的化合物及其任何派生物以有效治疗与HIV，尤其是HIV-1，和其他病原病毒复制相关的病症。特别是，式(I)的化合物可用于生产一种药物以治疗或预防HIV感染。
由于式(I)化合物的利用，提供了一种治疗受病毒(特别是HIV)感染的温血动物(包括人)的方法，或使温血动物(包括人)预防病毒(特别是HIV)感染的方法。这种方法包括给温血动物(包括人)投以(选的途径是口服)有效量的式(I)化合物，其N-氧化物，其一种药学上可采用的加成盐，其一种季铵盐或一种可能的立体异构体。
本发明还提供了治疗病毒感染的组分，包括有效治疗量的式(I)化合物和一种药学上可采用的载体或稀释剂。
本发明的化合物及其任何派生物可配方成各种药物剂型以用于投药。合适的组分可在通常用于系统投药的所有组分中被引用。为制备本发明的药物组分，用任意的加成盐形式的一种有效量的特定化合物作为活性成分，以熟悉的混合物形式与一种药学上可采用的载体相结合，这种载体可有多种多样的形式，因所希望的投药方式而决定的制剂形式而定。这些药物组分可令人满意地作为单一剂型而特别适用于口服，直肠给药，经皮给药或胃肠道外注射。例如，要制备口服剂型的组分，可使用任何通常的药用介质，例如在制备液态口服制剂(如悬液，糖浆，酏剂，乳剂和溶液)时可用水，脂族二元醇类，油类，醇类等等；或在制备粉剂，药丸，胶囊和片剂时可用固态载体，如淀粉，糖，高岭土，稀释剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等等。片剂和胶囊因其易于服用，是主要的口服剂型，而制备片剂和胶囊显然要用到故态载体。作为胃肠道外给药的组分，载体通常至少大部分是无菌水，虽然也会用到其他，比方说助溶的成分。可制成注射液，注射液的载体包括盐溶液，葡萄糖溶液，或者盐和葡萄糖的混合溶液。也可用适当的液体载体，悬浮剂等等制成注射用悬液。也可制成这样的固态剂型，这种剂型在临用前转化成液态剂型。适用于经皮给药的组分中的载体可任意地包括一种增透剂和/或一种合适的可湿剂，任意地结合少量的合适的任何性质的添加剂，这种添加剂不会对皮肤产生有害作用，并能促进皮肤对药物的吸收和/或有助于制备所希望的组分。这些组分可通过各种途径给药，例如贴在皮肤上的膏药，点滴药，软膏。本发明的化合物也可通过用专业上的方法和配方以吸入法或吹入法给药。因此，总的来说本发明的化合物可以溶液、悬液或干粉的剂型投药到肺部。能将溶液、悬液或干粉经口腔或鼻腔吸入或吹入到体内的任何方法对本发明的化合物都是合适的方法。
为增加式(I)化合物的可溶性，在组分中可包含一些适当的成分，例如环糊精。合适的环糊精为α-，β-，γ-环糊精或醚类及其混合醚类，其中环糊精中葡糖酐单位的一个或多个羟基基团被C1-6烷基，特别是甲基，乙基或异丙基取代，例如，随机甲基化的β-环糊精；羟基-C1-6烷基，特别是羟基乙基，羟基-丙基或羟基丁基；羧基-C1-6烷基，特别是羧基甲基，或羧基-乙基；C1-6烷基羰基，特别是乙酰基。特别值得注意的是作为配位剂和/或加溶剂的β-环糊精，随意甲基化的β-环糊精，2，6-二甲基-β-环糊精，2-羟基乙基-β-环糊精，2-羟基丙基-β-环糊精和(2-羧基甲氧基)丙基-β-环糊精，以及尤其是2-羟基丙基-β-环糊精(2-HP-β-CD)。
混合醚一词表示环糊精衍生物，其中至少有两个环糊精的羟基与不同的基团(例如羟基丙基和羟基乙基)醚基化。
平均摩尔取代(M.S.)被用做衡量每摩尔葡糖酐中烷氧基单位的平均摩尔数的尺度。平均取代度(D.S.)表示每个葡糖酐单位中被取代的羟基的平均数。M.S.和D.S.值可用各种分析技术测出，例如核磁共振(NMR)，质谱法(MS)和红外分光镜法(IR)。由于所用的方法不同，对同一个环糊精衍生物所测的数值可能有些许不同。作为优选的质谱方法测定的结果，M.S.值的范围在0.125～10之间，而D.S.值的范围在0.125～3之间。
口服或直肠给药的其他合适的组分包括由含有式(I)化合物的固态分散剂及一种或多种合适的药学上可采用的水溶性聚合物制成的颗粒剂。
此处及以后所用的“固态分散剂”一词定义一种与液态或气态相对的固态系统，这种系统包括至少两种成分，若是式(I)的化合物和水溶性聚合物，则其中一种成分或多或少均匀地分散在另一种成分中(这里也包括另外的药学上可采用的且为本专业都知道的配方制剂，如增塑剂，防腐剂之类)。当所说的该成分的分散剂在化学上和生理学上是完全同型的或完全均质的，或热力学上是由一个相构成的，这样的分散剂则称做“固态溶液”。固态溶液是优选的生理系统，因为其中的成分对服用这种成分的有机体来说通常是现成可用的。这种优点也许可以这样解释，即所说的固态溶液在与液态介质(例如消化道中的汁液)接触时能很容易地形成液态溶液。这种易溶性至少可以部分地归因于这样一种事实，即溶解这种固态溶液成分所需的能量少于溶解一种晶形或微晶形的固态成分所需的能量。
“固态分散剂”一词也包括这样一些分散剂，它们比固态溶液的均匀程度要差。这些分散剂在化学上和生理学上并非完全同型，或者包括多于一个的相。例如这种“固态分散剂”也涉及这样一种系统，该系统中有这样一些区域或小区，其中的非晶形的、微晶形的或晶形的式(I)化合物，或非晶形的、微晶形的或晶形的水溶性聚合物，或它们两者，或多或少均匀地分散在另一个相里，包括水溶性聚合物，或式(I)化合物，或一种固态溶液，包括式(I)化合物和水溶性聚合物。所说的区域是固态分散剂中有某些明显生理特点的小型区域，均匀、随机地分布在整个固态分散剂中。
有各种方法制备固态分散剂，包括熔融-挤压法，喷雾-干燥法和溶液-蒸发法。
溶液-蒸发法包括下列步骤a)在可任意升高的温度下将式(I)化合物和水溶性聚合物溶解在一种合适的溶剂中；b)可任意地在负压条件下于a)点加热溶液，使溶剂蒸发掉。也可将溶液倒在一个大的表面上形成一层薄膜，使溶剂蒸发掉。
用喷雾-干燥法时也将这两种成分溶解在一种合适的溶剂中，将此溶液通过一个喷干器的喷嘴喷出来，在升高的温度下将喷出的雾滴中的溶剂蒸发掉。
制备固态分散剂的优选方法是熔融-挤压法，包括下列步骤a)将式(I)化合物和一种合适的水溶性聚合物混合在一起；
b)在所得到的混合物中任意地掺进添加剂；c)将这种掺合物加热混合，直到形成一种熔化物；d)把所生成的熔化物通过一个或多个喷嘴挤出来；然后e)使挤出来的熔化物冷却固化。
术语“熔化物”和“熔化”的释义应做广泛的理解。这两个术语不但表示从固态到液态的改变，也表示向一种透明态或一种胶态的转变，在这种状态下，一种混合物的成分就有可能或多或少地均匀包埋在另一种成分中。尤其是当一种成分熔化，另外的成分则溶解在这种熔化物中从而形成一种溶液，溶液冷却后形成一种具有优良溶解性的固态溶液。
按以上所述方法制备出固态分散剂后，所得到的产物可任意地碾磨和筛分。
这种固态分散剂产物可被研磨或碾压成颗粒小于600μm的颗粒剂，优选的颗粒小于400μm，最优选的小于125μm。
以常规方法可将上述制备的颗粒配制成药物剂型，如片剂和胶囊。
最好有一位熟悉本专业的人，他能够对上述固态分散剂制备技术的参数，例如最合适的溶剂，工作温度，所用设备的种类，喷雾-干燥率以及熔融-挤压产出率进行优化。
颗粒中的水溶性聚合物在20℃以2％(w/v)的浓度以1～5000Pa.s(优选的以1～700Pa.s，更优选的以1～100Pa.s)溶解在一种水溶液中时具有明显的粘性。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素，羟基烷基纤维素，羟基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素，羧基烷基纤维素的碱金属盐，羧基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素酯，淀粉，果胶，几丁衍生物，二糖、寡汤和多糖，例如海藻糖，藻酸，他们的碱金属或铵，鹿角菜胶，半乳甘露聚糖，黄蓍胶，琼脂，阿拉伯树胶，瓜耳胶和黄原酸胶，聚丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸盐共聚物，聚乙烯乙醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙烯乙酯的共聚物，聚乙烯乙醇与聚乙烯吡咯烷酮的结合物，聚亚烃氧化物和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟基丙基甲基纤维素。
正如WO 97/18839号专利所公开的，一种或多种环糊精也可作为水熔性聚合物用来制备上述颗粒剂。所说的环糊精包括药学上可采用的未经取代的或取代的环糊精，更优选的是α，β或γ环糊精或其药学上可采用的衍生物。
可被用来制备上述颗粒剂的取代的环糊精包括美国3,459,731号专利记述的聚醚。更多的取代的环糊精是醚类，其中一个或多个环糊精的羟基基团中的氢被某些基团置换，这些基团包括C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基或他们的混合醚。这些取代的环糊精特别包括这样一些醚，他们的一个或多个环糊精的羟基基团中的氢被C1-6烷基，羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基置换，尤其是被甲基，乙基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，羧基甲基或羧基乙基置换。
特别有用的是β-环糊精醚，例如M.Nogradi在1984年的Drugs ofthe future上发表的二甲基-β-环糊精(Vol.9，No.8，p.577-578)，以及聚醚，如羟基丙基β-环糊精和如羟基乙基β-环糊精。这样一种烷基醚可以是在一定程度上被取代(约0.125～3，优选的为0.3～2)的甲基醚。这种羧基丙基环糊精可用β-环糊精与一种氧化丙烯反应来制备，可能具有的MS值为0.125～10，例如0.3～3。
另外一型取代的环糊精为磺丁基环糊精。
式(I)化合物超过水溶性聚合物的比率变异很大。例如可应用1/100到100/1的比率。式(I)化合物超过水溶性聚合物的优选比率为1/10到10/1，更优选的比率范围为1/5到5/1。
将式(I)化合物配制成纳米颗粒的形式更方便，这种颗粒的表面吸附着一种表面改性物，这种改性物的量足以使颗粒的平均大小有效地保持在小于1000nm。有用的表面改性物相信包括那些能够生理地粘合在式(I)化合物的表面，但不与其化学地结合在一起。
合适的表面改性物优选自已知的有机和无机药物赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物，低分子量的寡聚物，天然产物和表面活性剂。优选的表面改性物包括非离子的和阴离子的表面活性剂。
配制式(I)化合物的另一个方法包含一个药学组分，借助这种组分将式(I)化合物结合在亲水聚合物中，这种混合物像糖衣一样包裹在许多小珠粒外面，于是生成一种组分，这种组分容易生产，且适合制成口服的剂型。
这个小珠粒在中央有一个圆球形的核，外面有一个亲水聚合物与式(I)化合物的糖衣，任意构成一个密封的外衣层。
适合用做这种小珠粒核心的物质多种多样，规定所说的物质为药学上可采用的，尺寸大小合适，且具稳定性。例如聚合物，无机物，有机物和糖类，以及它们的衍生物。
将上述药物组分配制成单剂型特别有利，这样便于服用，而且所投剂量一致。这里所说的单剂型指适于做为单一剂量的剂型，每一剂含有前面指出的量的有效成分，这样的量与所需要的药物载体一起可以产生所希望的治疗效果。这种单一剂型的例子包括片剂(包括裸片和糖衣片)，胶囊，丸剂，粉包，膏药，栓剂，注射液或悬液等等，以及它们的多级分离物。
熟悉如何处理HIV感染的人从这里的实验结果可以计算出有效的每日用量。一般来说，每天的有效用药量为0.01mg/kg～50mg/kg体重，优选的为0.1mg/kg～10mg/kg体重。最好将每日所需要的量分做两次、三次或四次或多次服用。各次之间有个合适的间隔。所说的次级剂量也可配制成单一剂量形式，例如每单剂中有效成分的含量应为1mg～1000mg，特别是含有5mg～200mg。
正如本专业人员都熟知的，药物剂量的大小和服药间隔时间因人而异，决定于所用的特定式(I)化合物，处理的特定症状及该症状的严重程度，特定患者的年龄、体重和一般的身体状况，以及病人服用其他药物的情况。此外，很显然，每日的有效用药剂量会因所治疗的个体的反应和/或医生对所开处方中本发明化合物剂量的评价而减少或增加。因此，上面提到的每日有效剂量范围只是指导性的，并非对本发明的背景或在任何范围内的应用出做的限定。
本发明中的式(I)化合物可以单独使用，或与其它治疗药物联合使用，如用于抗病毒感染的抗病毒剂，抗菌剂，免疫调节剂或疫苗。也可在预防病毒感染时单独使用本发明中的式(I)化合物或与其它预防药联合使用。本化合物可在疫苗中以及保护个体长时间抗病毒感染的方法中使用。本化合物可单独用在疫苗中，或与本发明中的其他化合物一起，或与其它抗病毒制剂一起，以常规的在疫苗中使用逆转录抑制剂一样的方式用在疫苗中。因此，本化合物可与药学上可采用的、常规上用在疫苗中的助剂联合使用，按有效预防剂量投药，以长期保护个体免受HIV感染。
而且，式(I)化合物可与一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物联合用于一种药物中。因此，本发明还涉及一种产物，该产物含有(a)一种式(I)的化合物，和(b)一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物，这两部分化合物在抗-HIV治疗中同时使用，分别使用或相继使用。不同的药物可与药学上可采用的载体联合制成单一的制剂。所说的其它抗逆转录病毒化合物可以是任何已知的抗逆转录病毒化合物，如苏拉明，羟酸五脒，胸腺戊炔，栗果精胺，葡聚糖(硫酸葡聚糖)，膦甲酸三钠；核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)，如叠氮胸苷(AZT)，双脱氧腺苷(ddI)，扎斯他滨(ddC)，拉米夫定(3TC)，司它夫定(d4T)，恩曲他滨(FTC)，阿巴卡韦(ABC)，D-D4FC(ReversetTM)，阿洛夫定(MIV-310)，阿姆道索韦(DAPD)，艾乌斯他滨(ACH-126,443)等等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，如德拉威定(DLV)，依法韦仑(EFV)，奈韦拉平(NVP)，卡普韦林(CPV)，calanolide A(一种红厚壳属植物提取物---译注)，TMC120，艾特拉夫林(TMC125)，TMC278，BMS-561390，DPC-083等等；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，如替诺福韦(TDF)和富马酸二异丙基TDF等等；四氢咪唑[4，5，1-jk][1，4]-苯并二丫庚因-2(1H)-酮和硫酮(TIBO)型化合物，如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁基)咪唑-[4，5，1-jk][1，4]-苯并二丫庚因-2(1H)-硫酮；α-苯胺基苯基乙酰胺(α-APA)型化合物，如α-[(2-氮笨基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等等；转录激活蛋白抑制剂，如RO-5-3335；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂，如利妥那韦(RTV)，沙奎那韦(SQV)，洛品那韦(ABT-378或LPV)，印地那韦(IDV)，安普利那韦(VX-478)，TMC-126，BMS-232632，VX-175，DMP-323，DMP-450(目泽那韦)，那非那韦(AG-1343)，阿他扎那韦(BMS 232,632)，巴利那韦，TMC-114，RO033-4649，弗散普利那韦(GW433908或VX-175)，P-1946，BMS 186,318，SC-55389a，L-756,423，替普拉那韦(PNU-140690)，BILA 1096BS，U-140690等等；通路抑制剂，包括抑熔剂(例如T-20，T-1249)，接触抑制剂和协同受体抑制剂；后者包括CCR5拮抗剂和CXR4拮抗剂(例如AMD-3100)；通路抑制剂的例子有恩福太德(ENF)，GSK-873,140，PRO-542，SCH-417,690，TNX-355，马拉夫洛(UK-427,857)；一种成熟抑制剂，例如PA-457(Panacos Pharmaceuticals)；病毒同化酶抑制剂；核苷酸还原酶抑制剂(细胞抑制剂)，例如羟基脲之类。
将本发明的化合物与针对病毒生活周期中不同靶点的其它抗病毒剂一起服用时，这些化合物的治疗作用可以得到加强。上述联合药物疗法在抑制HIV复制方面发挥了一种增效作用，因为这种联合药物中的每种成分作用于HIV复制的不同的靶点。利用联合药物疗法比起常规的单用一种抗病毒复制剂的疗法可以减少给药而达到相同的治疗和预防效果。这种联合疗法可以减少或限制常规的单一疗法所产生的副作用，而不干扰这些药剂的抗病毒活性。联合疗法还减少了单一疗法产生抗药性的潜在可能，并使相关的毒性减少到最少。这种联合疗法还可以提高常规抗病毒药剂的药效，而不增加相关的毒性。
本发明的化合物也可与免疫调节剂联合使用，免疫调节剂包括盐酸左咪唑，溴皮利明，抗人α-干扰素抗体，α-干扰素，白介素-2，蛋氨酸脑菲肽，二乙基二硫氨基甲酸酯，肿瘤坏死因子，环丙甲羟二羟吗啡酮等等；抗生素类，例如戊氧苯脒，羟乙磺酸盐等等；胆碱能制剂，例如9-氨基四氢丫啶，利凡斯的明，多奈哌齐，加兰他敏等等；NMDA通道阻断剂，例如用在预防或抗感染及治疗与HIV相关的疾病(如AIDS)和与ARC相关的疾病(例如痴呆)症状的二甲金刚胺。一种式(I)化合物也可与另一种式(I)化合物合用。
虽然本发明的重点在于使用本化合物来预防或治疗HIV感染，本化合物也可用做对其他病毒的抑制剂，只要这些病毒的生活周期中必须有类似的逆转录酶存在。
下面的实施例用来说明本发明。
实施例下面的“DMSO”代表二甲基亚砜，“TFA”代表三氟乙酸，“DMF”代表N，N-二甲基甲酰胺，“THF”代表四氢呋喃。
A.中间体化合物的制备实施例A1中间体2的制备
在室温下将N-溴丁二酰亚胺(0.0393mol)分批添加到中间体1(0.0327mol)的CH3CN(100ml)中，其制备方法已在WO-03/016306中描述。室温下将此混合物搅拌4小时。将沉淀滤出，用CH3CN洗涤，干燥后产生10.08g所希望的最终产物。将滤液蒸发，用柱层析法提纯(洗脱液CH2Cl2100；35-70μm)。收集纯化的部分，蒸发掉溶剂，将残渣从CH3CN中结晶出来。产生2.4g中间体2。收集这两部分。产生12.48g中间体2(86％，熔点＞250℃)。
实施例A2中间体3的制备 在室温下将N-氯丁二酰亚胺(0.000327mol)分批添加到中间体1(0.000273mol)的CH3CN(5ml)中。室温下将此混合物搅拌4小时。将沉淀滤出，用CH3CN洗涤，干燥后产生0.065g(59％，熔点＞250℃)。
实施例A3中间体4的制备
用与实施例A1相同的方法，起始物为中间体1的2-氟-6-氯类似物(0.000128mol)和N-溴丁二酰亚胺(0.000154mol)的CH3CN(5ml)液，产生0.037g中间体4(62％，熔点＞236℃)。
实施例A4中间体5、6、7的制备 将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.0516mol)和4-(2-氰基乙基)-2，6-二钾级苯胺(0.0516mol)的混合物在一个油浴中于140℃下搅拌45分钟，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中。将沉淀过滤，滤液用二氯甲烷提取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，将溶剂蒸发。用硅胶柱层析法(洗脱液CH2Cl2100；35-70μm)将滤渣提纯。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂，产生6.0g中间体5(35％，熔点＞250℃)。
中间体6的制备将中间体5(0.0182mol)和4-氰苯胺(0.0182mol)的混合物在熔化状态下加热5分钟，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中。加入CH2Cl2和少量的MeOH，过滤沉淀并使之干燥，产生7.4g中间体6(95％，熔点＞250℃)。
中间体7的制备将中间体6(0.0180mol)和乙醇(100ml)中的氯化锡(II)二水合物(0.125mol)的混合物于70℃下搅拌过夜，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中。将沉淀过滤并在硅藻土上干燥。去掉滤液，将沉淀用CH2Cl2和THF洗涤。蒸发掉溶剂，产生6.0g中间体7(87％，熔点＞250℃)。
实施例A5中间体5、6和7的2-氟-6-氯-苯基类似物的制备将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.0153mol)和4-(2-氰基乙基)-2-氟-6-氯-苯胺(0.0153mol)的混合物在熔化状态下加热5分钟，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中并用CH2Cl2提取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，将溶剂蒸发。用硅胶柱层析法(洗脱液CH2Cl2100；35-70μm)将滤渣提纯。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂，产生1.9g的2-氯-4-[4-(2-氰基乙基)-2-氟-6-氯-苯氨基]-5-硝基-嘧啶，中间体8(35％，熔点217℃)。
将中间体8(0.000424mol)和4-氰苯胺(0.000424mol)的混合物在熔化状态下加热5分钟，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中。加入CH2Cl2和少量的MeOH，过滤沉淀并使之干燥，产生1.34g的4-[4-[4-(2-氰基乙基)-2-氟-6-氯-苯氨基]-5-硝基-嘧啶]氨基]苯并腈，中间体9(73％，熔点＞250℃)。
将中间体9(0.00306mol)和乙醇(20ml)中的氯化锡(II)二水合物(0.0214mol)的混合物于70℃下搅拌过夜，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中。将沉淀过滤并在硅藻土上干燥。去掉滤液，将沉淀用CH2Cl2和THF洗涤。蒸发掉溶剂，产生1.1g的4-[4-[4-(2-氰基乙基)-2-氟-6-氯-苯氨基]-5-氨基-嘧啶]氨基]苯并腈，中间体10(89％，熔点＞250℃)。
实施例A6中间体11的制备 在100℃、8巴一氧化碳压力下将中间体2(0.0112mol)、二氯双(三苯基膦)-钯(II)(0.00228mol)、甲酸钠(0.0336mol)和硫酸镁(1g)的DMF(50ml)混合物搅拌20小时。将混合物过滤到硅藻土上，倒入水中。将沉淀过滤掉，用水洗涤，用Et2O干燥，产生2.9g中间体11(65％，熔点＞250℃)。
实施例A7中间体12的制备
在0℃下将氢硼化钠分批加入到中间体11(0.000254mol)的THF(5ml)和EtOH(3ml)中。将此混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物倒入水中，用CH2Cl2提取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发掉溶剂。将残渣从丙酮中结晶出来，过滤，干燥，产生0.045g中间体12(45％，熔点＞250℃)。
实施例A8中间体13的制备 在室温下将中间体11(0.000254mol)和盐酸羟胺(0.000380mol)的吡啶(3ml)混合物搅拌20小时，然后倒入水中。将沉淀过滤掉，用水和Et2O洗涤，干燥，产生0.048g中间体13(39％，熔点＞250℃)。
实施例B1化合物2的制备
于室温下在固态载体上的氰硼杂化物(0.00042mol)、中间体7(0.00021mol)和3-吡啶-羰醛(0.000315mol)的乙腈(5ml)混合物中加入几滴乙酸。将此混合物在室温下搅拌40小时，然后过滤。将此混合物倒入水和10％碳酸钾中并用CH2Cl2提取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，将溶剂蒸发。用硅胶柱层析法(洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH4OH97/3/0.1；10μm)将滤渣提纯。收集纯化的部分，蒸发掉溶剂产物0.041g。将这部分用二异丙基乙醚结晶出来。将沉淀过滤掉并干燥，产生0.034g化合物2(34％，熔点140℃)。
第二种方法此方法用3个当量的氰硼化钠替换固态载体上的氰硼杂化物，混合物在室温下搅拌过夜。
实施例B2化合物64的制备 于室温下在氰硼化钠(0.00114mol)，中间体11(0.000380mol)和3-(氨基甲基)-吡啶(0.000570mol)的THF(5ml)混合物中滴加2滴乙酸。在室温下将混合物搅拌20小时。将混合物倒入水和10％碳酸钾中，用CH2Cl2提取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发掉溶剂。残渣用硅胶柱层析法提纯(洗脱液CH2Cl2100；Kromasil 5μm)。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂。产生0.066g化合物64(36％，熔点236℃)。
实施例B3化合物72的制备
在室温下将中间体11(0.000254mol)和盐酸邻苄基羟胺(0.000380mol)的吡啶(3ml)混合物搅拌20小时，然后倒入水中。将沉淀过滤掉，用水和Et2O洗涤并干燥。产生0.082g化合物72(65％，熔点99℃)。
实施例B4化合物75的制备 在室温下将中间体13(0.000244mol)，盐酸4-氯甲基噻唑(0.000269mol)和碳酸钾(0.000488mol)的DMF(3ml)混合物搅拌20小时，然后倒入水中。将沉淀过滤掉，用水和Et2O洗涤并干燥。残渣用硅胶柱层析法提纯(洗脱液CH2Cl2100至CH2Cl2/MeOH 98/2；Kromasil 5μm)。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂。产生0.051g化合物75(41％，熔点＞250℃)。
实施例B5化合物82的制备 在室温下将氰硼化钠(0.00050mol)加到化合物1(0.000167mol)和多聚甲醛(0.000500mol)的乙腈(10ml)混合物中。加入几滴乙酸，将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水和10％碳酸钾中，用CH2Cl2提取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发掉溶剂。残渣用硅胶柱层析法提纯(洗脱液CH2Cl2100至CH2Cl2/MeOH 98/2；Kromasil 5μm)。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂。产生0.028g化合物82(34％，熔点216℃)。
实施例B6化合物84的制备
在室温下将基滴乙酸加到氰硼化钠(0.00119mol)，中间体7(0.000393mol)和2-甲氧基-肉桂醛(0.000413mol)的乙腈(8ml)混合物中。将混合物在室温下搅拌40小时。然后将混合物倒入水和10％碳酸钾中，用CH2Cl2提取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发掉溶剂。残渣用硅胶柱层析法提纯(洗脱液CH2Cl2/AcOEt 95/5；Kromasil5μm)。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂。产生0.010g化合物84(5％，熔点118℃)。
表`1～6列出了按照上述实施例制备或能够制备的化合物(Ex.No.)。
表1
表2
表3
表4
表5
表6 配方例胶囊将一种式(I)的化合物溶解在有机溶剂中，例如乙醇、甲醇或二氯甲烷，优选的是乙醇和二氯甲烷的混合物。将聚乙烯吡咯烷酮这样的聚合物与乙烯基乙酸酯的共聚物(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，典型地以5mPa.s溶解在一种有机溶剂中，例如乙醇、甲醇或二氯甲烷。该聚合物适于溶在乙醇中。将该聚合物和化合物溶液混合起来，然后喷雾干燥。化合物与聚合物之比从1∶1到1∶6。中间的范围可以从1∶1.5到1∶3。一个合适的比例可以是1∶6。喷雾干燥粉为一种分散体，被装进胶囊中即可服用。根据所用胶囊的大小，每个胶囊中可装50～100mg药粉。
糖衣片制备片芯将100g式(I)的化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合均匀，然后用5g十二烷基磺酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮溶解在200ml水中形成的溶液将此混合物增湿。将此湿粉状的混合物过筛，干燥后再过筛。然后加100g微晶纤维素和15g氢化的菜油。将所有这些充分混合后压成片剂，共压成10000片，每片含有10mg活性成分。
挂糖衣在10g甲基纤维素溶在75ml变了性的乙醇的溶液中加入由5g乙基纤维素溶在150ml二氯甲烷的溶液。然后再加75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化后溶解在75ml二氯甲烷中。将后面这种溶液加到前面的溶液中，然后再加2.5g十八碳镁盐，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓色悬液，将所有这些放在一起充分匀浆。在挂糖衣的器械上用这种混合物给上述的片芯挂糖衣。
抗毒谱由于有越来越多的HIV病毒株对药物产生了抗药性，本发明的化合物被用来试验抗临床分离到的含有若干变异的HIV毒株的能效。这些变异与对逆转录酶抑制剂的抗性有关，使病毒对目前市售的药物(例如AZT和delavirdine)产生了不同程度的表型交叉抗性。
用野生型HIV和在逆转录酶基因上有变异的HIV变种对本发明的化合物的抗病毒活性进行了评价。用细胞学测试评价了化合物的活性，用pEC50表示残存活性。表中IIIB和A-G列给出了抗IIIB和A-G病毒株的pEC50值。
IIIB株是野生型HIV-LAI株A株在HIV逆转录酶上含有变异Y181C，B株在HIV逆转录酶上含有变异K103N，C株在HIV逆转录酶上含有变异L100I，D株在HIV逆转录酶上含有变异Y188L，E株在HIV逆转录酶上含有变异L100I和K103N，F株在HIV逆转录酶上含有变异K103N和Y181C，以及G株在HIV逆转录酶上含有变异L100I，K103N，Y181C，V179I，Y181C，E138G，V179I，L1124F，V278V/I和A327A/V。
权利要求
1.式(I)代表的化合物 一个N-氧化物，一个药学上可采用的加成盐，一个季胺或其立体化学异构体，其中，-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-代表下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；-N＝CH-N＝CH- (b-3)；-N＝CH-CH＝N- (b-4)；-N＝N-CH＝CH- (b-5)；n为0，1，2，3，如果-a1＝a2-a3＝a4-如(a-1)，则n也可以是4；m为0，1，2，3，如果-b1＝b2-b3＝b4-如(b-1)，则m也可以是4；每个R1单独地为氢，芳基，甲酰基，C1-6烷羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或者C1-6烷羰基氧基；每个R2单独地为羟基；卤基；被1个，2个或3个取代基任意取代的C1-6烷基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；C3-7环烷基；被1个，2个或3个取代基任意取代的C2-6烯基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；被1个，2个或3个取代基任意取代的C2-6炔基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；C1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤甲基；多卤甲硫基；-S(＝O)rR6；-NH-S(＝O)rR6；-C(＝O)R6；-NH-C(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；R2a为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基和一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或者-X3-R7；X1为-NR1-；-O-；-C(＝O)-；-CH2-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)r-；R3为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基和一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或者-X3-R7；X3为-NR1-；-O-；-C(＝O)-；-S-；-S(＝O)r-；R4为氰基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多卤C1-6烷基；多卤C1-6烷氧基；氨基羰基；单-或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5为式-Y-Alk-L、-Alk’-Y-L或者-Alk’-Y-Alk-L代表的基团；每个Alk或者Alk’单独地为一个二价的C1-6烷基或C2-6烯基；L为芳基或Het；Y为O，S，-S(＝O)r-，NR1；-CH＝N-O-；Het为一个五元或六元的完全不饱和的环系，其中，环上的1个，2个，3个或4个原子是杂原子，它们各自独立地为氮、氧和硫，环上其余的原子为碳原子；以及，环上的氮原子可能被C1-6烷基任意取代；这个环系可与一个苯环反应而任意地增加环数；环上的任何一个碳原子，包括任意增加的苯环上的碳原子，可以任意地被下面这些基团单独地取代卤基，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氰基C1-4烷基，单-和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤基C1-4烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，芳基C2-4烯基，C1-4烷氧基，-OCONH2，多卤基C1-4烷氧基，芳氧基，氨基，单-和二-C1-4烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，4-C1-6烷基哌嗪基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基-羰基，氨基羰基，单-和二C1-4烷基氨基羰基，芳基，Het1；Het1为吡啶基，噻吩基，呋喃基，唑基，异唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噻二吡咯基，氧杂二吡咯基喹啉基，苯甲酰噻吩基，苯甲酰呋喃基；它们中的每一个都可以任意地被1个或2个C1-4烷基基团取代；Q为氢、C1-6烷基，卤基，多卤基C1-6烷基，或-NR9R10；R6为C1-4烷基，氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤基C1-4烷基；R7为一个单环的，双环的或三环的饱和的，特别是饱和的或芳族的碳环，或者一个单环的，双环的或三环的饱和的，特别是饱和的或芳族的杂环，其中每个所说的碳环或杂环都可以任意地被1个，2个，3个，4个或5个下述取代基取代卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫代基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，-CH(＝N-O-R8)，R7a，-X3-R7a或者-R7a-C1-4烷基-；R7a为一个单环的，双环的或三环的饱和的，部分饱和的或芳族的碳环，或是一个单环的，双环的或三环的饱和的，部分饱和的或芳族的杂环，其中所说的每个碳环或杂环系可以任意地被一个，两个，三个，四个或五个下列取代基取代，这些取代基可以单独地各自为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫代基，氰基硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基，羰基，-CH(＝N-O-R8)；R8为氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；-CH(＝NR11)或R7，其中前面所提到的每一个C1-6烷基都可任意地、单独地被一个，或两个下列取代基取代，这些取代基可以单独地各自为羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，羰基，C1-6烷氧基羰基，氰基，氨基，亚氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基，多卤基甲基，多卤基甲氧基，多卤基甲基硫基，-S(＝O)rR6，-NH-S(＝O)rR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，R7，或者R9和R10可共同构成一个如下式的二价的或三价的基团-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-(d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH-(d-7)R11为氰基；被C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任意取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12为氢或C1-4烷基；R13和R14各自独立地为被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基，被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6炔基；R15为被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R16为被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，或R7；每个r为1或2；每个芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，苯基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，苯基，Het1或-X3-Het1。
2.权利要求1的化合物，其中Het为一个杂环，包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三吡咯基，四吡咯基，硫代三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并塞二唑基，苯并呋唑基，苯并二唑基，吲唑基，喹啉基，所说的杂环的碳原子可任意被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基，氰基C1-4烷基，单-和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤基C1-4烷基，C3-7环烷基，芳基C2-4烯基，C1-4烷氧基，-OCONH2，多卤基C1-4烷氧基，芳氧基，单-和二-C1-4烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，4-C1-6烷基哌嗪基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，芳基，C1-4烷氧基羰基，单-和二C1-4烷基氨基羰基，Het1。
3.权利要求1的化合物，其中Het为一个杂环，包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三吡咯基，四吡咯基，硫代三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并塞二唑基，喹啉基，所说的杂环的碳原子可任意被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基，单-和二-C1-4烷基氨基，吗啉基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰基，单-和二C1-4烷基氨基-羰基，芳基，Het1。
4.权利要求1的化合物，其中Het为一个杂环，包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，氧代二吡咯基，吡啶基，所说的杂环的碳原子可任意被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，C1-6烷基，苯基，Het1(后者特别是吡啶基)。
5.权利要求1-4的任何一项权利要求的化合物，其中-a1＝a2-a3＝a4-为-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-b1＝b2-b3＝b4-为-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；n为0，1或2；m为0，1或2；或(4b)m为2；R1为氢；C1-6烷基；或优选地R1为氢；R2为羟基；卤基；被卤基，氰基或-C(＝O)R6任意取代的C1-6烷基；被卤基，氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6烯基；被卤基，氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)-氨基；三氟甲基；R2a为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C1-6烷基；被羟基和第二个取代基(可以是卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10)取代的C1-6烷基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6烯基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6炔基；X1为-NR1-；-O-；-S-；-S(＝O)r-；R3为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C1-6烷基；被羟基和第二个取代基(可以是卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10)取代的C1-6烷基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6烯基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6炔基；R4为卤基，羟基，被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基；被氰基取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；三氟甲基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基或R7；Q为氢或-NR9R10；
6.权利要求1-4中任何一项权利要求的化合物，其中-a1＝a2-a3＝a4-为-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-b1＝b2-b3＝b4-为-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；n为0，1或2；m为0，1或2；R1为氢；C1-6烷基；R2为卤基；被氰基任意取代的C1-6烷基；被氰基任意取代的C2-6烯基；被氰基任意取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；氨基；单(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基；R2a为卤基；氰基；氨基羰基；被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基；被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基；X1为-NH-，-N(CH3)-，-O-，-S-；R3为卤基；氰基；氨基羰基；被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基；被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基；R4为卤基，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，氨基；R4为卤基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氰基，或(11e)R4为卤基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；Y为O，N R1，-CH＝N-O-；Q为氢，氨基，单-或二-C1-4烷基氨基。
7.权利要求1-6任何一项权利要求的化合物，其中与式(I)的化合物相关的一个实例有如下式
8.权利要求1-6的任何一项权利要求中的一个化合物，其中该化合物具有如下分子式
9.权利要求1-6任何一项权利要求的化合物，其中该化合物具有如下分子式
10.权利要求1-6任何一项权利要求的一个化合物，其中该化合物具有如下分子式
11.一种药物组合物，包括一种药学上可采用的载体和作为活性成分的有效治疗量的权利要求1-10中任何一项权利要求的化合物。
12.将权利要求1-10的任何一项权利要求的化合物用做药物。
全文摘要
一类具有式(I)的HIV复制抑制剂及其N－氧化物，一类药学上可采用的加成盐，一类季胺或其一类立体化学异构体，其中，－a
文档编号A61K31/505GK101031550SQ200580033118
公开日2007年9月5日 申请日期2005年9月29日 优先权日2004年9月30日
发明者J·E·G·圭勒蒙特, J·希雷斯, P·J·勒威 申请人:泰博特克药品有限公司
技术领域：
本发明涉及具有抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)复制性质的嘧啶类衍生物。本发明进一步还涉及这些衍生物的制备方法和含有这些衍生物的药物组分。本发明也涉及在预防或治疗HIV感染时使用所说的这些化合物。
HIV病毒对目前所用的抗HIV药物的抗药性一直是治疗失败的主要原因。这就导致联合使用两种或多种具有不同药理作用的抗HIV药剂进行治疗。高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)的施行取得了显著的成效，使得接受这种疗法的HIV患者人群的发病率和死亡率显著降低。HAART包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和蛋白酶抑制剂(PIs)等各种组合。目前有关抗逆转录病毒疗法的原则是在治疗之初推荐这种三重组合疗法。然而，这种多种药物组合疗法并不能完全清除HIV，而且长期的治疗通常会引起对多种药物的抗药性。尤其是接受这种抗HIV组合疗法的患者有一半对这种疗法没有产生充分的反应，主要因为病毒对所用的一种或多种药物产生了抗药性。还显示具有抗药性的病毒被传染给新感染的个体后，使这些未曾用过药的患者的治疗选择大受限制。
因此，仍需要能有效抗HIV的活性成分的新组合。具有不同的化学结构和活性范畴的新型抗HIV有效活性成分可用在新型的组合疗法中。因此，寻找这类活性成分是非常希望能够实现的目标。
本发明的目的是提供具有抑制HIV复制特性的特别新颖的嘧啶类衍生物。WO 99/50250，WO 00/27825和WO 01/85700公开了一些取代的氨基嘧啶类，WO 99/50256和EP-834 507公开了具有抑制HIV复制特性的氨基三吖嗪类。
本发明的化合物在结构上、药学活性和/或药学效价上与以前工艺的化合物不同。业已发现，在特定取代的嘧啶类的5-号位置联接上碳环或杂环基团生成的化合物不但具有很好的抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)复制的能力，而且证明还能够抑制变异株的复制，特别是对那些对一种或多种已知的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)产生了抗药性的病毒株，这类病毒株称做药物抗药性或多种药物抗药性HIV病毒株。
因此，一方面，本发明涉及下式化合物的一个N-氧化物，一个药学上可采用的加成盐，一个季胺或其立体化学异构体， 其中，-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-代表下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；-N＝CH-N＝CH- (b-3)；-N＝CH-CH＝N- (b-4)；-N＝N-CH＝CH- (b-5)；n为0，1，2，3，如果-a1＝a2-a3＝a4-如(a-1)，则n也可以是4；m为0，1，2，3，如果-b1＝b2-b3＝b4-如(b-1)，则m也可以是4；每个R1单独地为氢，芳基，甲酰基，C1-6烷羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或者C1-6烷羰基氧基；每个R2单独地为羟基；卤基；被1个，2个或3个取代基任意取代的C1-6烷基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；C3-7环烷基；被1个，2个或3个取代基任意取代的C2-6烯基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；被1个，2个或3个取代基任意取代的C2-6炔基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；C1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤甲基；多卤甲硫基；-S(＝O)rR6；-NH-S(＝O)rR6；-C(＝O)R6；-NH-C(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；R2a为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基和一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或者-X3-R7；X1为-NR1-；-O-；-C(＝O)-；-CH2-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)r-；R3为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基和一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或者-X3-R7；X3为-NR1-；-O-；-C(＝O)-；-S-；-S(＝O)r-；R4为氰基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多卤C1-6烷基；多卤C1-6烷氧基；氨基羰基；单-或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5为式-Y-Alk-L、-Alk’-Y-L或者-Alk’-Y-Alk-L代表的基团；每个Alk或者Alk’单独地为一个二价的C1-6烷基或C2-6烯基；L为芳基或Het；Y为O，S，-S(＝O)r-，NR1；-CH＝N-O-；Het为一个五元或六元的完全不饱和的环系，其中，环上的1个，2个，3个或4个原子是杂原子，它们各自独立地为氮、氧和硫，环上其余的原子为碳原子；以及，环上的氮原子可能被C1-6烷基任意取代；这个环系可与一个苯环反应而任意地增加环数；环上的任何一个碳原子，包括任意增加的苯环上的碳原子，可以任意地被下面这些基团单独地取代卤基，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氰基C1-4烷基，单-和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤基C1-4烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，芳基C2-4烯基，C1-4烷氧基，-OCONH2，多卤基C1-4烷氧基，芳氧基，氨基，单-和二-C1-4烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，4-C1-6烷基哌嗪基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基-羰基，氨基羰基，单-和二C1-4烷基氨基羰基，芳基，Het1；Het1为吡啶基，噻吩基，呋喃基，唑基，异唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噻二吡咯基，氧杂二吡咯基喹啉基，苯甲酰噻吩基，苯甲酰呋喃基；它们中的每一个都可以任意地被1个或2个C1-4烷基基团取代；Q为氢、C1-6烷基，卤基，多卤基C1-6烷基，或-NR9R10；R6为C1-4烷基，氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤基C1-4烷基；R7为一个单环的，双环的或三环的饱和的，特别是饱和的或芳族的碳环，或者一个单环的，双环的或三环的饱和的，特别是饱和的或芳族的杂环，其中每个所说的碳环或杂环都可以任意地被1个，2个，3个，4个或5个下述取代基取代卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫代基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，-CH(＝N-O-R8)，R7a，-X3-R7a或者-R7a-C1-4烷基-；R7a为一个单环的，双环的或三环的饱和的，部分饱和的或芳族的碳环，或是一个单环的，双环的或三环的饱和的，部分饱和的或芳族的杂环，其中所说的每个碳环或杂环系可以任意地被一个，两个，三个，四个或五个下列取代基取代，这些取代基可以单独地各自为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫代基，氰基硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基，羰基，-CH(＝N-O-R8)；R8为氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；-CH(＝NR11)或R7，其中前面所提到的每一个C1-6烷基都可任意地、单独地被一个，或两个下列取代基取代，这些取代基可以单独地各自为羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，羰基，C1-6烷氧基羰基，氰基，氨基，亚氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基，多卤基甲基，多卤基甲氧基，多卤基甲基硫基，-S(＝O)rR6，-NH-S(＝O)rR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，R7，或者R9和R10可共同构成一个如下式的二价的或三价的基团
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11为氰基；被C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任意取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12为氢或C1-4烷基；R13和R14各自独立地为被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基，被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6炔基；R15为被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R16为被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，或R7；每个r为1或2；每个芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，苯基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，苯基，Het1或-X3-Het1。
本发明还涉及用一种化合物生产用于治疗或预防HIV感染的药物成分，其中的化合物是本发明的式(I)所特定的。
此前或以后所用的、做为一个基团或一个基团一部分的C1-4烷基为具有1～4个碳原子的直链的或支链的饱和的烃，如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基；做为一个基团或一个基团一部分的C1-6烷基为具有1～6个碳原子的直链的或支链的饱和的烃，如C1-4烷基所代表的那些基团和戊基，己基，2-甲基丁基等等；做为一个基团或一个基团一部分的C2-6烷基为具有2～6个碳原子的直链的或支链的饱和的烃，如乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，戊基，己基，2-甲基丁基等等；C3-7环烷基一般指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和环庚基；C2-6烯基为具有2～6个碳原子、含有一个双键的直链的或支链的烃，如乙烯，丙烯，丁烯，戊烯，己烯等等；C2-6炔基为具有2～6个碳原子、含有一个三键的直链的或支链的烃，如乙炔，丙炔，丁炔，戊炔，己炔等等；C2-6烯基和C2-6炔基中感兴趣的是具有2～4个碳原子的不饱和的类似物，例如C2-4烯基和C2-4炔基。与一个杂原子连接的C2-6烯基和C2-6炔基优选的是通过一个饱和的碳原子与之连接，因此仅限于C3-6烯基和C3-6炔基。
术语“二价的C1-6烷基或C2-6烯基”指的是二价的基团，也可以是C1-6烷二基或C2-6烯二基。术语“二价的C1-6烷基或C1-6烷二基”指具有1～6个碳原子的直链的或支链的饱和的二价的烃基，如亚甲基，1，2-乙二基或1，2-亚乙基，1，3-丙二基或1，3-亚丙基，1，2-丙二基或1，2-亚丙基，1，4-丁二基或1，4-亚丁基，1，3-丁二基或1，3-亚丁基，1，2-丁二基或1，2-亚丁基，1，5-戊二基或1，5-亚戊基，1，6-己二基或1，6-亚己基等等，也包括亚烷基，如亚乙基，亚丙基等等。术语“二价的C1-4烷基或C1-4烷二基”指具有1～4个碳原子的直链的或支链的饱和的二价的烃类。术语“二价的C2-6烯基或C2-6烯二基”指具有1～6个碳原子、并具有一个或多个(例如1个，2个，3个)优选的是具有1个双键的直链的或支链的二价的烃类，如乙烯-1，2-二基，丙烯-1，3-二基，丙烯-1，2-二基，丁烯-1，4-二基，2-丁烯-1，4-二基，丁烯-1，3-二基，丁烯-3，4-二基，丁烯-4，4-二基，戊烯-1，5-二基，2-戊烯-1，5-二基，己烯-1，6-二基，2-己烯-1，6-二基，3-己烯-1，6-二基等等。术语“二价的C3-6烯基或C3-6烯二基”指具有3～6个碳原子的直链的或支链的二价的不饱和烃基类，而术语“二价的C3-4烯基或C3-4烯二基”指具有3～4个碳原子的直链的或支链的二价的不饱和烃基类。特别关注的是二价的C3-6烯基或二价的C3-4烯基，尤其是那些与杂原子连接的碳原子为饱和碳原子的化合物。
有许多例证表明，C1-6烷基、C2-6烯基，C2-6炔基或C1-6烷氧基C1-6烷基可被1个、2个或3个取代基取代。优选地，所说的基团被2个取代基取代，最优选地，被1个取代基取代。
一个单环、双环或三环的饱和的碳环代表由1，2或3个环构成的一个环系，这个环系仅由碳原子组成且仅有单键；一个单环、双环或三环的部分饱和的碳环代表由1，2或3个环构成的一个环系，这个环系仅由碳原子组成，含有至少一个双键，而且不是一个芳族的环系；一个单环、双环或三环的芳族碳环代表由1，2或3个环构成的一个芳族的环系，这个环系仅由碳原子组成；“芳族的”这个术语是本专业人员熟知的，指的是由(4n+2)个电子，即6，10，14个π-电子(Hückel定律)成环状连接构成的环系；一个单环、双环或三环的饱和的杂环代表由1，2或3个环构成的一个环系，这个环系含有至少一个O、N或S这样的杂原子，且仅有单键；一个单环、双环或三环的部分饱和的杂环代表由1，2或3个环构成的一个环系，这个环系含有至少一个O、N或S这样的杂原子和至少一个双键，而且不是一个芳族的环系；一个单环、双环或三环的芳杂环代表由1，2或3个环构成的一个芳族的环系，这个环系含有至少一个O、N或S这样的杂原子。
单环、双环或三环的饱和的碳环的专门的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[4，2，0]辛基，环壬基，环癸基，十氢萘基，四-十氢萘基等等。优选的是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基；更优选的是环戊基，环己基，环庚基。
单环、双环或三环的部分饱和的碳环的专门的例子有环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，二环[4，2，0]辛烯基，环壬烯基，环癸烯基，八氢萘基，1，2，3，4-四氢萘基，1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢-蒽基等等。
单环、双环或三环的芳族碳环的专门的例子有苯基，萘基，蒽基。优选的是苯基。
单环、双环或三环的饱和的杂环的专门的例子有四氢呋喃基，吡咯烷基，dioxolanyl，咪唑烷基，噻唑烷基，四氢噻吩基，二氢唑基，异噻唑烷基，异唑烷基，氧杂二偶氮烷基，三偶氮烷基，硫代二偶氮烷基，吡唑烷基，哌啶基，六氢嘧啶基，六氢吡嗪基，二氧杂基，吗啉基，二硫杂基，硫代吗啉基，哌嗪基，三硫杂基，十氢喹啉基，八氢吲哚基等等。优选的是四氢呋喃基，吡咯烷基，dioxolanyl，咪唑烷基，噻唑烷基，二氢唑基，三偶氮烷基，哌啶基，二氧杂基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基。特别优选的是四氢呋喃基，吡咯烷基，dioxolanyl，哌啶基，二氧杂基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基。
单环、双环或三环的部分饱和的杂环的专门的例子有吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧桥合基，2，3-二氢-1，4-苯并二喔星基，二氢吲哚基等等。优选的是吡咯啉基，咪唑啉基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧桥合基，二氢吲哚基。
单环、双环或三环的芳族杂环的专门的例子有氮杂环基，亚乙氧基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，四吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，三吖嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲哚嗪基，吲哚基，异吲哚基，苯并唑基，苯基咪唑基，吲唑基，苯基异唑基，苯基异噻唑基，苯并吡唑基，苯并硫代二吡咯基，苯并三吡咯基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基，喹嗪基，二氮杂萘基，喹啉基，喹吡咯啉基，萘并鸢尾定基，蝶啶基，苯并吡喃基，吡咯吡啶基，噻吩吡啶基，呋喃吡啶基，异噻唑吡啶基，噻唑吡啶基，异唑吡啶基，唑吡啶基，吡唑吡啶基，咪唑吡啶基，吡咯吡嗪基，噻吩吡嗪基，呋喃吡嗪基，异噻唑吡嗪基，噻唑吡嗪基，异唑吡嗪基，唑吡嗪基，吡唑吡嗪基，咪唑吡嗪基，吡咯嘧啶基，噻吩嘧啶基，呋喃嘧啶基，异噻唑嘧啶基，噻唑嘧啶基，异唑嘧啶基，唑嘧啶基，吡唑嘧啶基，咪唑嘧啶基，吡咯哒嗪基，噻吩哒嗪基，呋喃哒嗪基，异噻唑哒嗪基，噻唑哒嗪基，异唑哒嗪基，唑哒嗪基，吡唑哒嗪基，咪唑哒嗪基，氧代二吡咯吡啶基，硫代二吡咯吡啶基，三吡咯吡啶基，氧代二吡咯吡嗪基，硫代二吡咯吡嗪基，氧代二吡咯嘧啶基，硫代二吡咯嘧啶基，三吡咯嘧啶基，氧代二吡咯哒嗪基，硫代二吡咯哒嗪基，三吡咯哒嗪基，咪唑唑基，咪唑噻唑基，咪唑咪唑基，异唑三嗪基，吡唑三嗪基，唑三嗪基，噻唑三嗪基，咪唑三嗪基，氧代二吡咯三嗪基，硫代二吡咯三嗪基，三吡咯三嗪基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基等等。
优选的芳族杂环是单环或双环的芳族杂环。值得关注的单环、双环或三环的芳族杂环有吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，四吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三吖嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，苯并唑基，苯基咪唑基，吲唑基，苯基异唑基，苯基异噻唑基，苯并吡唑基，苯并硫代二吡咯基，苯并三吡咯基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基，喹啉基，喹吡咯啉基，苯并吡喃基，吡咯吡啶基，噻吩吡啶基，呋喃吡啶基，异噻唑吡啶基，噻唑吡啶基，异唑吡啶基，唑吡啶基，吡唑吡啶基，咪唑吡啶基，吡咯吡嗪基，噻吩吡嗪基，呋喃吡嗪基，异噻唑吡嗪基，噻唑吡嗪基，异唑吡嗪基，唑吡嗪基，吡唑吡嗪基，咪唑吡嗪基，吡咯嘧啶基，噻吩嘧啶基，呋喃嘧啶基，异噻唑嘧啶基，噻唑嘧啶基，异唑嘧啶基，唑嘧啶基，吡唑嘧啶基，咪唑嘧啶基，氧代二吡咯吡啶基，硫代二吡咯吡啶基，三吡咯吡啶基，氧代二吡咯吡嗪基，硫代二吡咯吡嗪基，三吡咯吡嗪基，氧代二吡咯嘧啶基，硫代二吡咯嘧啶基，三吡咯嘧啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩嗪基等等。
特别值得关注的芳族杂环有吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，四吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三吖嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，苯并唑基，苯基咪唑基，吲唑基，苯基异唑基，苯基异噻唑基，苯并吡唑基，苯并氧代二吡咯基，苯并硫代二吡咯基，苯并三吡咯基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基，喹啉基，喹吡咯啉基等等。
如此前所用的，(＝O)这个基在与一个碳原子连接时形成一个羰基，在与一个硫原子连接时形成一个亚砜基，而两个这种(＝O)基与一个硫原子连接时形成一个硫酰基。
术语“羧基”，“羧基”或“羟羧基”表示-COOH这样一个基团。
术语“卤基”一般表示氟，氯，溴和碘。如此前和此后所用的，“多卤基甲基”作为一个基团或者一个基团的一部分，表示被一个或多个卤基取代的甲基，特别是被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；“多卤基C1-4烷基”或“多卤基C1-6烷基”作为一个基团或者一个基团的一部分，表示被一个或多个卤基取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如，卤基甲基所定义的基团，1，1-二氟乙基等等。如果在多卤基甲基、多卤基C1-4烷基或多卤基C1-6烷基的烷基上连接有一个以上的卤原子，则这些卤原子可以是相同的，也可以是不同的。
Het基团是一个5-元或6-元的完全不饱和的环系，此处可以特别用一个苯环对其进行增环反应。这个定义中所用的“完全不饱和的”这一术语表示这个环含有最多数目的双键。在许多情况下，所说的5-元或6-元的环系是芳族的。因此本发明中化合物的特定的亚基团为那些在Het基团是一个5-元或6-元的芳族环系中特定的基团或亚基团。Het基团特别可以是上述单环、双环或三环的任何的杂环，都可以包括在Het中，例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，四吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三吖嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，苯并唑基，苯基咪唑基，吲唑基，苯基异唑基，苯基异噻唑基，苯并吡唑基，苯并氧代二吡咯基，苯并硫代二吡咯基，苯并三吡咯基，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基，喹啉基，喹吡咯啉基，naphthiridinyl，苯并吡喃基。
Het基团可以被吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基取代。优选地，这些基团通过它们的氮原子连接在Het部分上。
无论何时，在式(I)化合物的定义中或此处任何特定的亚基团中，每个芳基在式(I)化合物的定义中都独立地如上所定义，或者每个芳基都可以有此后出现的特定的含义，特别是在(22)，(22a)等的限度内。
在R7或R7a的定义中，“杂环”这个术语意味着包括该杂环的所有可能的异构形式，例如吡咯基包括了1H-吡咯基和2H-吡咯基。
如果没有特别说明，R7或R7a定义中的碳环或杂环可通过任何环上合适的碳原子或杂原子连接在式(I)分子的其余部分。于是，例如，当杂环为咪唑环时，可以是1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基等等，或者，若碳环为萘基，可以是1-萘基，2-萘基等等。
任何成分中的任一变项(例如R7，X2)出现一次以上时，该变项每一次的定义都是独立的。
此处对基团定义的任何限定都意味着可应用在式(I)化合物的基团上以及此处定义的或提到的任何亚基团上。
由取代基到环系的连线表明该键可连接到任何合适的环系上。
作为治疗用，式(I)化合物的盐的抗衡离子在药学上是可用的。然而，发现一些非药学上可采用的酸式盐和碱式盐也可用于制备或提纯药学上可采用的化合物。所有的盐，不论是药学上可采用的还是不被采用的盐，都包括在本发明的范围之内。
上面提到的药学上可采用的加成盐指通过式(I)化合物可以生成的具有治疗活性而无毒的酸加成盐。后者可通过用合适的无机酸(例如氢卤酸，如盐酸、溴酸等等)或有机酸(例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟-1，2，3-丙腈羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯黄酸，4-甲基-苯磺酸，环己基氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等等)来处理其碱式盐很方便地得到。相反地，其盐式可用碱处理转换成游离的碱式。
用合适的有机碱或无机碱处理可将含有酸性质子的式(I)化合物转换成其具有治疗活性且无毒的金属加成盐或氨加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，氨盐，碱和碱土金属盐，如锂眼盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等等，带有机碱的盐，如伯、仲、季脂族和芳族的氨盐，像甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，四丁胺异构体，二甲胺，二乙胺，二乙醇胺，二丙胺，二异丙胺，二-正-丁胺，吡咯烷，哌啶，吗啉，三甲胺，三乙胺，三丙胺，奎宁环，吡啶，喹啉和异喹啉，benzathine，N-甲基-D-葡糖胺，2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇，水合胺盐，以及带有氨基酸的盐，如精氨酸，赖氨酸等等。相反地，其盐式可用酸处理转换成游离的酸式。“加成盐”一词还包括式(I)化合物也能生成的水合物和溶剂加成形式。例子有，例如，水合物，醇化物等等。
此前所用的“季铵”这一术语指的是季铵盐，该季铵盐可通过一种式(I)化合物的碱性氮与一个合适的季铵化剂反应由式(I)化合物生成，季铵化剂可包括被任意取代的卤代烷基，卤代芳基或卤代烷基芳基，如甲基碘或苯甲基碘。也可以用其他的带有很好的离去基团的反应物，如烷基三氟甲烷磺酸盐，烷基甲烷磺酸盐，以及烷基对甲苯磺酸盐。季铵有一个带正电荷的氮。药学上可采用的抗衡离子包括氯，溴，碘，三氟乙酸盐和乙酸盐。用离子交换树脂可引入抗衡离子中的氯离子。
本发明化合物中的N-氧化物指的是所带有的式(I)化合物中的一个或几个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
一些式(I)化合物及其N-氧化物，加成盐，季铵和立体化学异构形式可具有一个或多个手性中心，并以立体化学异构形式存在。
此前所用的术语“立体化学异构形式”指的是式(I)化合物及其N-氧化物，加成盐，季铵或生理功能性衍生物可能具有的所有可能的立体异构体。除非另外提到或指出，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体的混合物，所说的混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体以及式(I)化合物的各个单独的异构体及其N-氧化物，盐，溶剂化物或基本不含季铵类，即含有少于10％、优选地少于5％、更优选地少于2％、最优选地少于1％其他的异构体。这样，当一种式(I)化合物定义为(E)，即意味着这个化合物基本上不含(Z)异构体。尤其是，立体异构中心可以有R-或S-构型，二价环上的取代基(尤其是)饱和的基团可以有cis-或trans-构型。含有双键的化合物可以在所说的双键上有一个E(entgegen)或Z(zusammen)-立体化学式。cis，trans，R，S，E和Z这些词是熟悉本专业的人所熟知的。式(I)化合物的立体化学异构体也包括在本发明的范围之内。
一些式(I)化合物也可以互变异构形式存在。这些形式的化合物虽然没有在上面的分子式中明确地指出来，但也包括在本发明的范围之内。
此后用到“式(I)化合物”这一术语时，也包括它们的N-氧化物，它们的盐，它们的季铵和它们的立体化学异构形式。特别关注的式(I)化合物是立体化学纯的化合物。
此处定义的式(I)化合物的特定的亚基或式(I)化合物的任何亚基可以是非盐形式，盐的形式，N-氧化物形式和立体化学异构形式。特别关注的是非盐形式，盐的形式和立体化学异构形式。此处用到的“非盐形式”指的是一种化合物的非盐形式，大多数情况下是游离碱基形式。
此前或此后提到的取代基，若规定“各自独立地为”后面跟着一串定义，例如“对R9和R10”，则所有可能的组合都包括在内。这里所说的“可能”是说从化学角度上讲可能或导致化学上稳定的分子。
需要知道，此处所定义的式(I)化合物的任何亚基也意味着包括任何药物前体，N-氧化物，加成盐，季铵，金属复合物和这些化合物的立体化学异构形式。包含一个此后提到的式(I)化合物的任何更特定的亚基的变异的任何进一步的亚基也构成了本发明的一部分。
式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中-a1＝a2-a3＝a4-为-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中-b1＝b2-b3＝b4-为-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)n为0，1，2或3；(b)n为0，1或2；或者(c)n为0。
式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)m为0，1，2或3；(b)m为0，1或2；或者(c)m为2。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R1为氢；甲酰；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；或者(b)R1为氢；R1为氢；C1-6烷基；或者(c)R1为氢。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R2为羟基；卤基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C1-6烷基；C3-7环烷基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C2-6烯基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或2(C1-6烷基)氨基；多卤基甲基；多卤基甲硫基；-S(＝O)pR6；-NH-S(＝O)pR6；-C(＝O)R6；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；(b)R2为羟基；卤基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C1-6烷基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C2-6烯基；用一个卤基、氰基或-C(＝O)R6基任意取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或2(C1-6烷基)氨基；三氟甲基；(c)R2为卤基，用氰基任意取代的C1-6烷基，用氰基任意取代的C2-6烯基，用氰基任意取代的C2-6炔基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基，单(C1-6烷基)氨基，2(C1-6烷基)氨基；(d)R2为卤基，氰基，氨基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，用氰基取代的C1-6烷基或用氰基取代的C2-6烯基；(e)R2为卤基，氰基，氨基羰基，用氰基取代的C1-4烷基或用氰基取代的C2-4烯基；(f)R2为氰基，氨基羰基；或(g)R2为氰基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R2a为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基取代并被第二个取代基(包括卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7)取代的C1-6烷基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；(b)R2a为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10、被羟基取代并被第二个取代基(包括卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10)取代的C1-6烷基；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10、取代的C2-6烯基；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6炔基；(c)R2a为卤基，氰基，氨基羰基，被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基；(d)R2a为卤基，氰基，氨基羰基，被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，或被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基；(e)R2a为氰基，氨基羰基，被氰基取代的C1-6烷基，或被氰基取代的C2-6烯基；(f)R2a为氰基，氨基羰基，被氰基取代的C1-4烷基，或被氰基取代的C2-4烯基；(g)R2a为氰基，被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；或(h)R2a为氰基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)X1为-NR1-，-O-，-S-，-S(＝O)p-；(b)X1为-NH-，-N(C1-4烷基)-，-O-，-S-，-S(＝O)p-；(c)X1为-NH-，-N(CH3)-，-O-，-S-；(d)X1为-NH-，-O-，-S-；(d)X1为-NH-，-O-；或者(f)X1为-NH-。
式(I)化合物的其他亚基是这样一些式(I)的化合物或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R3为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基取代并被第二个取代基(包括卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7)取代的C1-6烷基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7任意取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；尤其是(b)R3为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C1-6烷基；被羟基取代并被第二个取代基(包括卤基、氰基、NR9R10)取代的C1-6烷基；被一个卤基、氰基、NR9R10取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6烯基；被一个卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6炔基；(c)R3为卤基；氰基；氨基羰基；被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基；被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基；(d)R3为卤基；氰基；氨基羰基；被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基；(e)R3为氰基；被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；(f)R3为被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；(g)R3为被氰基取代的C2-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基；(h)R3为被氰基取代的C2-4烯基；(i)R3为被氰基取代的乙基；(j)R3为(E)-2-氰基乙基。
式(I)化合物的更多的亚基是这样一些式(I)的化合物或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R4为卤基；羟基；被一个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C1-6烷基；被一个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6烯基；被一个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多卤基C1-6烷基；多卤基C1-6烷氧基；氨基羰基；单-或2(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或2(C1-4烷基)氨基或R7；(b)R4为卤基；羟基；被氰基任意取代的C1-6烷基；被氰基任意取代的C2-6烯基；被氰基任意取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；三氟甲基；氨基羰基；单-或2(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或2(C1-4烷基)氨基或R7；(c)R4为卤基；羟基；被氰基任意取代的C1-6烷基；被氰基任意取代的C2-6烯基；被氰基任意取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；三氟甲基；氨基羰基；单-或2(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或2(C1-4烷基)氨基；(d)R4为卤基；羟基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；氨基；(e)R4为卤基；羟基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；氰基；或(f)R4为卤基；C1-4烷基；C1-4烷氧基。
式(I)化合物的更多的亚基是这样一些式(I)的化合物或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R5为式-Y-Alk-L，或-Alk’-Y-Alk-L的一个基团；(b)R5为式-Y-Alk-L，或-Alk’-Y-Alk-L的一个基团；其中L为Het；(c)R5为式-Y-Alk-L的一个基团；(d)R5为式-Y-Alk-L的一个基团；其中L为芳基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中R5是分子式为-Y-Cp-H2p-L或-CqH2q-Y-CpH2p-L的基团；这里的L为芳基或Het；此处的芳基、Het和Y的定义如上或如后所定义；以及此处p为1～6；q为1～6；此处特别规定(a)Y为O，S，NR1；-CH＝N-O-；(b)Y为O，NR1；-CH＝N-O-；(c)Y为NR1或-CH＝N-O-；(b)p为1～4；或特别是p为1～2；(c)q为1～4；或特别是q为1～2；再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)Het为一个五元的或六元的完全不饱和环系，其中有1，2，3或4个环上的原子为杂原子，它们可各自独立地为由N，O和S组成的基团，而环上其余的原子为碳原子；只要可能，氮环上的任何成员都可以被C1-6烷基任意取代；这个环系可以用一个苯环任意地增环；其中环上的任何碳原子，包括任意增加的苯环上的任何碳原子，都可各自独立地被如下一些基团任意取代，这些基团包括卤基，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，氰基C1-4烷基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤基C1-4烷基，C3-7环烷基，芳基-C2-4烯基，C1-4烷氧基，-OCONH2，多卤基C1-4烷氧基，芳氧基，氨基，单-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，芳基，Het1；(b)Het为如下一些杂环吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，硫代三唑基，硫代二唑基，氧代二唑基，二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并哒唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并硫代二唑基，苯并呋咱基，苯并氧代二唑基，吲唑基，喹啉基，所说的杂环上的碳原子可被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羟基C1-4烷基，氰基C1-4烷基，单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤基C1-4烷基，C3-7环烷基，芳基-C2-4烯基，C1-4烷氧基，-OCONH2，多卤基C1-4烷氧基，芳氧基，氨基，单-或二-C1-4烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，4-C1-6烷基哌嗪基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，芳基，C1-4烷氧基羰基，氨基羰基，单-或二C1-4烷基氨基羰基，Het1；(c)Het为如下一些杂环吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，硫代三唑基，硫代二唑基，氧代二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并硫代二唑基，喹啉基，所说的杂环上的碳原子可被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基，单-或二C1-4烷基氨基，吗啉基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰基，单-或二C1-4烷基氨基羰基，芳基，Het1；(d)Het为如下一些杂环吡咯基，呋喃基，噻吩基，异噻唑基，硫代三唑基，硫代二唑基，氧代二唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，喹啉基，所说的杂环上的碳原子可被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基，单-或二C1-4烷基氨基，吗啉基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰基，芳基苯，Het1(后者尤其是吡啶基)；(e)Het为如下一些杂环吡咯基，呋喃基，噻吩基，氧代二唑基，吡啶基，所说的杂环上的碳原子可被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，C1-6烷基，苯基，Het1(后者尤其是吡啶基)。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)Het1为吡啶基，噻吩基，呋喃基，唑基，异唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，硫代二唑基，氧代二唑基；这些亚基的每一个都可以被1或2个C1-4烷基取代；(b)Het1为吡啶基，噻吩基，呋喃基；这些亚基的每一个都可以被1或2个C1-4烷基取代；或者(c)Het1为吡啶基，噻吩基，呋喃基；(d)Het1为吡啶基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)Q为氢，C1-6烷基或-NR9R10；(b)Q为氢或-NR9R10；(b)Q为氢，氨基，单-或二C1-4烷基氨基；或(d)Q为氢。
式(I)化合物的其他亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R6为C1-4烷基，氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基；尤其是(b)R6为C1-4烷基或氨基；或(c)R6为C1-4烷基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R7为一个单环或双环的，特别是饱和的或芳族的碳环或一个单环或双环的，特别是饱和的或芳族的杂环，其中所说的每一个碳环或杂环系都可以被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基或氨基羰基；尤其是(b)R7为任何单环或双环的，尤其是这里所特别定义的饱和的或芳族的碳环或单环或双环的，尤其是这里所特别定义的饱和的或芳族的杂环，其中所说的每个碳环或杂环可以被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基或氨基羰基；(c)R7a为一个单环或双环的，特别是饱和的或芳族的碳环或一个单环或双环的，特别是饱和的或芳族的杂环，其中所说的每一个碳环或杂环系都可以被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基或氨基羰基；尤其是(d)R7a为任何单环或双环的，尤其是这里所特别定义的饱和的或芳族的碳环或单环或双环的，尤其是这里所特别定义的饱和的或芳族的杂环，其中所说的每个碳环或杂环可以被1，2或3个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基或氨基羰基。
再进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)X3为-NR1-，-O-或-S-；(b)X3为-NR1-或-O-；(c)X3为-NH-，-N(C1-4烷基)-，-O-；(d)X3为-NH-，-N(CH3)-，-O-；或(e)X3为-NH-，-O-。
式(I)化合物的其他的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R8为氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；或(b)R8为氢或C1-4烷基。
式(I)化合物的其他的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R9和R10各自独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；单-或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝N R11)，其中，此前提到的每个C1-6烷基都可以被1或2个取代基任意取代，这些取代基各自独立地为羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，羰基，C1-6烷氧基羰基，氰基，氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基，多卤基甲基，多卤基甲氧基；(b)R9和R10各自独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；(c)R9和R10各自独立地为氢或C1-6烷基；(d)R9和R10为氢。
进一步，式(I)化合物的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)R13和R14各自独立地为可被氰基任意取代的C1-6烷基，可被氰基任意取代的C2-6烯基，可被氰基任意取代的C1-6炔基；(b)R13和R14各自独立地为氢或C1-6烷基；
(c)R13和R14为氢。
进一步，式(I)化合物的其他的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中R15为可被氰基任意取代的C1-6烷基。
进一步，式(I)化合物的其他的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中，(a)R16为可被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基；或着(b)R16为可被氰基任意取代的C1-6烷基。
进一步，式(I)化合物的其他的亚基指这样一些式(I)化合物，或此处特定的式(I)化合物的任何亚基，其中(a)芳基为苯基或被1，2，3，4或5个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，Het1或-X3-Het1。
(b)芳基为苯基或被1，2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，苯基，噻吩基或吡啶基；(c)芳基为苯基或被1，2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基羰基，苯基；(d)芳基为苯基或被1，2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，氰基，硝基，三氟甲基；
(e)芳基为苯基或被1，2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，三氟甲基。
任何时候，当式(I)化合物的定义中某个基或基团出现一次以上时，所说的这个基或基团每一次都可各自独立地拥有其时特定的定义。
有关式(I)化合物亚基的一个实例为下式的化合物及其N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐或立体化学异构形式 其中，-b1＝b2-b3＝b4，R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1的定义如以上式(I)化合物的通用定义或其各种亚基的定义。
再有，有关式(I)化合物亚基的一个实例为下式的化合物及其N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐或立体化学异构形式 其中，-a1＝a2-a3＝a4，R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1的定义如以上式(I)化合物的通用定义或其各种亚基的定义。
另外，有关式(I)化合物亚基的一个实例为下式的化合物及其N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐或立体化学异构形式
其中，R1，R2，R2a，R3，R4，R5，m，n和X1的定义如以上式(I)化合物的通用定义或其各种亚基的定义。
还有，有关式(I)化合物亚基的一个实例为下式的化合物及其N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐或立体化学异构形式 其中，R1，R2，R2a，R3，R4，R5和X1的定义如以上式(I)化合物的通用定义或其各种亚基的定义。
再一个有意思的实例为有如下式的式(I)化合物的亚基及其N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐或立体化学异构形式 其中，R1，R2，R2a，R3，R5和X1的定义如以上式(I)化合物的通用定义或其各种亚基的定义。
式(I)化合物可用式(II)代表的一个中间体(其中W1代表一个合适的离去基团，例如氯之类的卤素)与式(III)代表的一个中间体进行反应来制备。
嘧啶衍生物(II)与胺(III)的反应是在一种合适的溶剂中进行的。合适的溶剂包括醇类，例如乙醇，2-丙醇；一种偶极的非质子传递溶剂，如乙腈，N，N-二甲基亚甲胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮；醚类，如四氢呋喃，1，4-二烷，丙二醇一甲醚。反应可在酸性条件下进行，加入一定量的合适的酸(如樟脑磺酸)和一种合适的溶剂(例如四氢呋喃或醇类溶剂，如2-丙醇)可获得酸性条件，或者使用酸化溶剂，如溶解在一种链烷醇(例如1-丙醇或2-丙醇)中的盐酸。
按下面列出的方案使(IV-a)与(V-a)反应或使(IV-b)与(V-b)反应生成X1键也可制备式(I)化合物 在这个反应方案中，W2代表一个合适的功能基团，它与-X1H基团一起可以被转换成X1键。用这个方法制备式(I)化合物是最方便的，其中的X1是一个杂原子，如-NR1-，-O-，-S-。
特别是，若式(I)化合物为式(I-a)所代表的化合物，其中的X1代表NR1，则可用式(IV-c)所表示的一个中间体(其中的W1是一个合适的离去基团，如氯-或溴-)与式(V-c)所表示的一个中间体反应来制备。离去基团W1也可原位引入，如用POCl3将相应的羟基功能团转换成一个离去基团。(IV-c)与(V-c)的反应优选地在一个合适的溶剂中并有一种碱(如三乙胺)存在的条件下进行。合适的溶剂包括乙腈，醇类，如乙醇，2-丙醇，乙二醇，丙二醇，极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，[smim]PF5；醚类，如1，4-二烷，丙二醇一甲醚。
这种转换也适于X1为-O-或-S-的情况。特别是，当式(I)化合物为式(I-b)所代表的化合物，其中的X1代表O，则可用式(VI)所表示的一个中间体(其中的W1代表一个合适的离去基团，如氯之类的卤素)与式(VII)所表示的一个中间体在有一种合适的碱(如碳酸钾或丁氧化钾)及一种合适的溶剂(如丙酮或四氢呋喃)存在的条件下进行反应来制备。尤其是首先将式(VII)中间体在室温下与一种合适的金属氢化物在一种有机溶剂中搅拌，然后再加入式(VI)中间体(其中的W1是一个合适的离去基团) 式(I-b)化合物也可通过使式(IV-b)所表示的一个中间体(其中的-X1H为-OH，这个中间体由(IV-d)代表)与式(VII)所表示的一个中间体在有POCl3，一种合适的碱(如碳酸钾或丁氧化钾)及一种合适的溶剂(如丙酮或四氢呋喃)存在的条件下进行反应来制备。
硫化物(X1为-S-)可用类似的方法制备，并可用本专业都知道的氧化方法很方便地转换为亚砜或砜。
式(I)化合物中的X1若为非杂原子，则可通过选择合适的功能基团-X1H和-W2，用(IV-a)与(V-a)或用(IV-b)与(V-b)按上述方案进行反应来制备。
特别是，在X1为-C(＝O)-时，起始物(V-a)或(IV-b)，其中的-X1H基团为(-Mg-卤基)基团或锂的格利雅型，与起始物(IV-a)或(V-b)，其中的W2为一种酯(-COO-烷基)，反应。后面这个酯可用LiAlH4还原成一种醇，然后用一种弱氧化剂(如MnO2)氧化成相应的醛，这个醛然后再与一种相应的起始物(其中的-X1H基团为(-Mg-卤基)基团或锂的格利雅型)反应。以一种合适的还原反应用LiAlH4可将X1为-C(＝O)-的化合物转换成-CHOH-类似物。
X1为-CH2-时，可用一种格利雅反应引入这个键，例如使起始物(V-a)或(IV-b)，其中的-X1H基团为-CH2-Mg-卤基，与一种中间体(IV-a)或(V-b)，其中的W2为一种卤素，反应。可用二氧化硒将该亚甲基氧化成一个-C(＝O)-基团(X1为-C(＝O)-)。可用一种合适的氢化物(如LiAlH4)将-C(＝O)-基团还原成-CHOH-基团。
R为-Y1-CpH2p-L的式(I)化合物(其中的Y1为O，S或NR1，式(I-c)代表所说的中间体)也能用中间体(VIII-a)，其中的W1是一个合适的离去基团，例如氯、溴这样的卤素，与一种制剂HY1-CpH2p-L反应来制备。化合物(I-c)可通过使中间体(VIII-b)与制剂W1-CpH2p-L反应来制备。
式(I-c)化合物中Y1为NH的式(I-d)化合物可用Y为NH的、此后表示为(VIII-a-1)的一种中间体(VIII-a)与制剂O＝CH-Cp-1H2p-1-L进行还原性胺化反应来制备。这个反应是在一种还原剂(如氢)和一种贵金属(如钯)催化剂或金属氢化物(如氰基氢硼化钠)存在的条件下在一种合适的溶剂中进行的。
中间体(VIII-a)可用相应的起始物(IX)卤化来制备。用合适的制剂置换卤基可引入其他的离去基团。
式(I-e)化合物中R5为CqH2q-CpH2p-L基团的式(I)化合物也可通过使W1是氯、溴这样的卤素的一个合适的离去基团的中间体(X-a)与一种制剂HY-CpH2p-L反应来制备。式(I-e)化合物也可通过使中间体(X-b)与一种制剂W1-CpH2p-L反应来制备。
式(I-d)化合物中Y为NH的式(I-e)化合物可用一种中间体(X-c)与一种制剂进行还原性胺化反应来制备 中间体(X-b)或(X-c)可通过用一种相应的起始物(X-a)与一种合适的亲核试剂(例如氨，胺，金属的氢氧化物或硫氢化物)反应来制备。
用式(I-f)代表的、R5为-Y-CpH2p-L基团、Y为-CH＝N-O-的式(I)化合物可通过使中间体(VIII-a)(其中的W1代表一个合适的离去基团，优选的是氯、溴这样的卤素)与一氧化碳在一种合适的催化剂如二氯双(三苯基膦)钯(II)存在的条件下进行反应来制备。生成的醛(VIII-c)与制剂W2-CpH2p-L反应(其中的W2代表一个合适的离去基团，优选的是氯、溴这样的卤素)即产生所需要的式(I-f)化合物。
进一步还可通过本专业熟知的基团互换反应在式(I)化合物之间互相转换来制备式(I)化合物。
按照本专业熟知的将叔氮转换为其N-氧化物形式的方法可将式(I)化合物转换成相应的N-氧化物形式。所说的N-氧化反应一般可通过将式(I)的起始物与一种相应的有机或无机过氧化物反应来进行。相应的无机过氧化物包括过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠，过氧化钾；相应的有机过氧化物包括过氧化酸，例如苯基碳过氧化酸或卤素取代的苯基碳过氧化酸，如3-氯苯基碳过氧化酸，过氧化链烷酸，如过氧化乙酸，烷基过氧化氢，如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂包括水，低级醇，如乙醇之类，烃类，如甲苯，酮类，如2-丁酮，卤代烃类，如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
通过与POCl3反应，R2，R2a，R3或R4为被氨基羰基取代的C2-6烯基的式(I)化合物可被转换为R2，R2a，R3或R4为被氰基取代的C2-6烯基的式(I)化合物。
通过与一种合适的加卤试剂(如N-氯丁二酰胺或N-溴丁二酰胺)在一种合适的溶剂如乙酸中反应，m为0的式(I)化合物可被转换为m不为0，而且R4代表卤基的式(I)化合物。
R3为卤基的式(I)化合物与相应的C2-6链烯反应(这个链烯被一个或多个取代基取代，而这些取代基各自独立地为卤基，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7)，反应在一种合适的碱(如N，N-二乙基乙胺)、一种合适的催化剂(例如在有三苯基膦存在下的乙酸钯)存在的条件下在一种合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行，则该式(I)化合物可被转换为R3为C2-6烯基的式(I)化合物，这个化合物被一个或多个取代基取代，而这些取代基各自独立地为卤基，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7。
R2a为卤基的式(I)化合物与相应的C2-6链烯反应(这个链烯被一个或多个取代基取代，而这些取代基各自独立地为卤基，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7)，反应在一种合适的碱(如N，N-二乙基乙胺)、一种合适的催化剂(例如在有三苯基膦存在下的乙酸钯)存在的条件下在一种合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行，则该式(I)化合物可被转换为R2a为C2-6烯基的式(I)化合物，这个化合物被一个或多个取代基取代，而这些取代基各自独立地为卤基，氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7。
R1为C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物与一种合适的碱(例如氢氧化钠或甲氧基金属)反应，可被转换为一种R1为氢的式(I)化合物。R1为叔-丁氧基羰基时，可用三氟乙酸处理使成R1为氢的化合物。
一些式(I)化合物和本发明中的一些中间体可能含有一个不对称的碳原子。用本专业熟知的方法可以得到所说的化合物和中间体的纯立体化学异构体。例如，非立体异构体可用物理方法(例如选择性结晶法或层析方法，如逆流分配法，液相色谱法等等)分离出来。对映异构体可从外消旋混合物中得到首先用合适的拆解试剂(如手性酸)将所说的外消旋混合物转换成非对映体的盐或化合物的混合物，然后再用物理方法(例如选择性结晶法或层析方法，如液相色谱法等等)将所说的非对映体的盐或化合物的混合物分离，最后再将分离的非对映体的盐或化合物转换成相应的对映异构体。假如涉及的是立体化学反应，则纯立体化学异构体也可从相应的中间体和起始物的纯立体化学异构体得到。
分离式(I)化合物和中间体的对映异构体的另一种方法涉及液相色谱法，特别是使用一种手性固定相的液相色谱法。
一些中间体和起始物是已知的化合物，可从市场购得或用本专业熟知的方法制备。
式(II)的中间体可用式(XI)的中间体(其中的W1的定义如上所述)与式(XII)的中间体在有一种合适的溶剂(例如四氢呋喃)和任意地有一种碱(例如碳酸钠)存在的条件下进行反应来制备。
式(XI)的中间体可用本专业熟知的方法制备。
由式(III-a)代表的R1为氢的式(III)中间体，或由(V-a-1)代表的、其-X1H为-NH2的式(V-a)中间体可用式(XIII)或式(XIV)的中间体与一种合适的还原剂(例如铁)在NH4Cl和一种合适的溶剂(例如四氢呋喃，水)及一种醇(如甲醇之类)存在的条件下进行反应来制备。
式(III-a)或(V-a-1)的中间体，其R2a、R3分别为被氰基取代的C2-6烷基时，则分别由式(III-a-1)和(V-a-2)代表，这样的中间体可用式(XIII-a)和式(XIV-a)的中间体与钯碳在一种合适的溶剂(例如一种醇，如乙醇之类)中进行反应来制备。
式(III)，(V-a)或(VII)的中间体，其R2a、R3分别为卤基时，则分别由式(III-b)，(V-b)和(VII-a)代表，这样的中间体可通过与式(XIII)的一个中间体在有Pd(OAc)2，P(o-Tol)3和一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙酰胺)存在的条件下在一种合适的溶剂(例如CH3-CN)中反应被转换成式(III)，(V)和(VII)的另一些中间体，其中的R2a、R3分别为被C(＝O)NR9R10取代的C2-6烯基，这样一些中间体表示为式(III-c)，(V-c)和(VII-b)。
式(III-c)，(V-c)和(VII-b)的中间体也可通过用式(III-f)，(V-f)和(VII-c)的中间体在有草酰氯和一种合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷和四氢呋喃)存在的条件下与H-R9R10反应来制备。
式(III-d)，(V-d)和(VII-c)的中间体可通过用式(III-b)，(V-b)和(VII-a)的中间体在有Pd(OAc)2，P(o-Tol)3、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙酰胺)和一种合适的溶剂(例如CH3-CN)存在的条件下与H-C2-6烯基-C(＝O)-OH反应来制备。
式(III-b)，(V-b)和(VII-a)的中间体可在有Pd(OAc)2，P(o-Tol)3、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙酰胺)和一种合适的溶剂(例如CH3-CN)存在的条件下通过与H-C2-6烯基-CN反应转换为式(III)，(V)和(VII)的另一些中间体，其中的R2a、R3分别为被氰基取代的C2-6烯基，这样一些中间体表示为式(III-e)，(V-e)和(VII-d)。
式(XV)的中间体可通过用式(XVI)的中间体(其中的W3代表一个离去基团，例如氯这样的卤素)在一种合适的溶剂(例如乙醚和四氢呋喃)中与H-NR9R10(XVII)反应来制备。
H-C2-6alkenyl-C(＝O)-W3+H-NR9R10→H-C2-6alkenyl-C(＝O)-NR9R10(XVI) (XV)式(XIII)或(XIV)的中间体，其R2a、R3分别为氰基乙烯基时，则分别由式(XIII-b)和(XIV-b)代表，这样的中间体可通过分别用式(XVIII)和(XIX)的一个中间体在有一种合适的碱(例如NaOCH3)和一种合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在的条件下与二乙基氰基甲基膦酸盐反应来制备。
式(XIII)或(XIV)的中间体，其R2a、R3分别为-C(CH3)＝CH-CN时，则分别由式(XIII-c)和(XIV-c)代表，这样的中间体可通过分别用式(XX)和(XXI)的一个中间体在有一种合适的碱(例如NaOCH3)和一种合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在的条件下与二乙基氰基甲基膦酸盐反应来制备。
式(XVIII)和(XIX)的中间体可通过分别用式(XXII)和(XXIII)的中间体在一种合适的溶剂(例如丙酮)中与一种合适的氧化剂(例如MnO2)反应来制备。
式(XXII)和(XXIII)的中间体可通过分别用式(XXIV)和(XXV)的中间体在有乙基氯甲酸酯、一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙酰胺)和一种合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在的条件下与NaBH4反应来制备。
式(XIII)和(XIV)的中间体，其R2a、R3分别为羟基时，则分别由式(XIII-d)和(XIV-d)代表，这样的中间体可在NaI、一种合适的碱(例如碳酸钾)和一种合适的溶剂(例如丙酮)存在的条件下与式(XXV)的中间体(其中的W4代表一个合适的离去基团，如氯之类的卤素)反应被分别转换成式(XIII)和(XIV)的这样一些中间体，其R2a、R3由P代表，分别为C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可被氰基任意取代，这样的中间体分别由式(XIII-e)和(XIV-e)代表。
式(XIII)和(XIV)的中间体可通过用式(XXVI)和(XXVII)的中间体在CH3SO3H存在的条件下与NaNO3反应来制备。
式(IV-d)的中间体可按如下方法制备 式(XXX)的中间体在有一种合适的碱(例如N，N-二乙基乙酰胺)和一种合适的溶剂(例如二甲基亚砜)存在的条件下与Br2反应可被转换成式(IV-e)的中间体，它是式(IV-d)的中间体，其中的R5代表溴。
式(IV-e)的中间体与POCl3反应可被转换成其中的R5和W2均为氯的式(IV)的中间体，这样的中间体由式(IV-a)代表。
式(I)的化合物表现有抗病毒复制(antiretroviral)的特性(逆转录酶抑制特性)，尤其能抗人免疫缺陷病毒(HIV)，这种病毒是人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。HIV病毒喜欢感染人的T-4细胞，破坏它们或改变它们的正常功能，特别是改变它们与免疫系统协调的功能。结果使受感染者的T-4细胞不断减少，而且其表现也不正常。这样一来免疫屏障系统不再能抵抗感染和肿瘤的发生，被HIV感染的人通常会死于机会性的感染，如肺炎，或死于癌症。与HIV感染有关的其他情况包括血小板减少症，卡波济氏肉瘤和以进行性脱髓鞘作用为特征的中枢神经系统感染，导致痴呆和进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍等综合征。HIV感染还与末梢神经系统疾病、进行性全身性淋巴结病(PGL)及AIDS-相关复征有关。
本化合物还显示有抗多药抗性HIV株的活性，特别是抗多药抗性HIV-1株的活性，更尤其是，本化合物显示有抗这样一些HIV株，特别是HIV-1株的活性，这些HIV株，特别是HIV-1株对一种或多种专业上已知的非核苷逆转录酶抑制剂具有获得性抗性。专业上已知的非核苷逆转录酶抑制剂是有别于本化合物的本专业人员都熟知的、特别是市售的非核苷逆转录酶抑制剂。本化合物对人的α-1酸性糖蛋白的结合力很小或基本不具亲和力；人的α-1酸性糖蛋白不影响本化合物的抗HIV活性或影响很弱。
由于式(I)化合物的抗病毒复制的特性，特别是抗HIV的特性，尤其是抗HIV-1的活性，该化合物，他们的N-氧化物，药学上可采用的加成盐，季铵盐及其立体化学异构体在治疗被HIV感染的个体及预防这类感染上是有用的。一般来说，本发明的化合物在治疗温血动物的病毒感染(这些病毒的存在是由酶的逆转录酶介导的或取决于酶的逆转录酶)方面是有用的。本发明的化合物可以预防或治疗的病症，特别是与HIV有关的及与其他病原病毒复制有关的病症包括AIDS，AIDS-相关复征(ARC)，进行性全身性淋巴结病(PGL)，以及因病毒复制引起的慢性中枢神经系统疾病，如HIV介导的痴呆和多发性硬化症。
因此，本发明的化合物及其任何派生物可做医药学上的应用以治疗上述病症。这种作为药物或疗法的应用包括给HIV感染者投用一定量的本发明的化合物及其任何派生物以有效治疗与HIV，尤其是HIV-1，和其他病原病毒复制相关的病症。特别是，式(I)的化合物可用于生产一种药物以治疗或预防HIV感染。
由于式(I)化合物的利用，提供了一种治疗受病毒(特别是HIV)感染的温血动物(包括人)的方法，或使温血动物(包括人)预防病毒(特别是HIV)感染的方法。这种方法包括给温血动物(包括人)投以(选的途径是口服)有效量的式(I)化合物，其N-氧化物，其一种药学上可采用的加成盐，其一种季铵盐或一种可能的立体异构体。
本发明还提供了治疗病毒感染的组分，包括有效治疗量的式(I)化合物和一种药学上可采用的载体或稀释剂。
本发明的化合物及其任何派生物可配方成各种药物剂型以用于投药。合适的组分可在通常用于系统投药的所有组分中被引用。为制备本发明的药物组分，用任意的加成盐形式的一种有效量的特定化合物作为活性成分，以熟悉的混合物形式与一种药学上可采用的载体相结合，这种载体可有多种多样的形式，因所希望的投药方式而决定的制剂形式而定。这些药物组分可令人满意地作为单一剂型而特别适用于口服，直肠给药，经皮给药或胃肠道外注射。例如，要制备口服剂型的组分，可使用任何通常的药用介质，例如在制备液态口服制剂(如悬液，糖浆，酏剂，乳剂和溶液)时可用水，脂族二元醇类，油类，醇类等等；或在制备粉剂，药丸，胶囊和片剂时可用固态载体，如淀粉，糖，高岭土，稀释剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等等。片剂和胶囊因其易于服用，是主要的口服剂型，而制备片剂和胶囊显然要用到故态载体。作为胃肠道外给药的组分，载体通常至少大部分是无菌水，虽然也会用到其他，比方说助溶的成分。可制成注射液，注射液的载体包括盐溶液，葡萄糖溶液，或者盐和葡萄糖的混合溶液。也可用适当的液体载体，悬浮剂等等制成注射用悬液。也可制成这样的固态剂型，这种剂型在临用前转化成液态剂型。适用于经皮给药的组分中的载体可任意地包括一种增透剂和/或一种合适的可湿剂，任意地结合少量的合适的任何性质的添加剂，这种添加剂不会对皮肤产生有害作用，并能促进皮肤对药物的吸收和/或有助于制备所希望的组分。这些组分可通过各种途径给药，例如贴在皮肤上的膏药，点滴药，软膏。本发明的化合物也可通过用专业上的方法和配方以吸入法或吹入法给药。因此，总的来说本发明的化合物可以溶液、悬液或干粉的剂型投药到肺部。能将溶液、悬液或干粉经口腔或鼻腔吸入或吹入到体内的任何方法对本发明的化合物都是合适的方法。
为增加式(I)化合物的可溶性，在组分中可包含一些适当的成分，例如环糊精。合适的环糊精为α-，β-，γ-环糊精或醚类及其混合醚类，其中环糊精中葡糖酐单位的一个或多个羟基基团被C1-6烷基，特别是甲基，乙基或异丙基取代，例如，随机甲基化的β-环糊精；羟基-C1-6烷基，特别是羟基乙基，羟基-丙基或羟基丁基；羧基-C1-6烷基，特别是羧基甲基，或羧基-乙基；C1-6烷基羰基，特别是乙酰基。特别值得注意的是作为配位剂和/或加溶剂的β-环糊精，随意甲基化的β-环糊精，2，6-二甲基-β-环糊精，2-羟基乙基-β-环糊精，2-羟基丙基-β-环糊精和(2-羧基甲氧基)丙基-β-环糊精，以及尤其是2-羟基丙基-β-环糊精(2-HP-β-CD)。
混合醚一词表示环糊精衍生物，其中至少有两个环糊精的羟基与不同的基团(例如羟基丙基和羟基乙基)醚基化。
平均摩尔取代(M.S.)被用做衡量每摩尔葡糖酐中烷氧基单位的平均摩尔数的尺度。平均取代度(D.S.)表示每个葡糖酐单位中被取代的羟基的平均数。M.S.和D.S.值可用各种分析技术测出，例如核磁共振(NMR)，质谱法(MS)和红外分光镜法(IR)。由于所用的方法不同，对同一个环糊精衍生物所测的数值可能有些许不同。作为优选的质谱方法测定的结果，M.S.值的范围在0.125～10之间，而D.S.值的范围在0.125～3之间。
口服或直肠给药的其他合适的组分包括由含有式(I)化合物的固态分散剂及一种或多种合适的药学上可采用的水溶性聚合物制成的颗粒剂。
此处及以后所用的“固态分散剂”一词定义一种与液态或气态相对的固态系统，这种系统包括至少两种成分，若是式(I)的化合物和水溶性聚合物，则其中一种成分或多或少均匀地分散在另一种成分中(这里也包括另外的药学上可采用的且为本专业都知道的配方制剂，如增塑剂，防腐剂之类)。当所说的该成分的分散剂在化学上和生理学上是完全同型的或完全均质的，或热力学上是由一个相构成的，这样的分散剂则称做“固态溶液”。固态溶液是优选的生理系统，因为其中的成分对服用这种成分的有机体来说通常是现成可用的。这种优点也许可以这样解释，即所说的固态溶液在与液态介质(例如消化道中的汁液)接触时能很容易地形成液态溶液。这种易溶性至少可以部分地归因于这样一种事实，即溶解这种固态溶液成分所需的能量少于溶解一种晶形或微晶形的固态成分所需的能量。
“固态分散剂”一词也包括这样一些分散剂，它们比固态溶液的均匀程度要差。这些分散剂在化学上和生理学上并非完全同型，或者包括多于一个的相。例如这种“固态分散剂”也涉及这样一种系统，该系统中有这样一些区域或小区，其中的非晶形的、微晶形的或晶形的式(I)化合物，或非晶形的、微晶形的或晶形的水溶性聚合物，或它们两者，或多或少均匀地分散在另一个相里，包括水溶性聚合物，或式(I)化合物，或一种固态溶液，包括式(I)化合物和水溶性聚合物。所说的区域是固态分散剂中有某些明显生理特点的小型区域，均匀、随机地分布在整个固态分散剂中。
有各种方法制备固态分散剂，包括熔融-挤压法，喷雾-干燥法和溶液-蒸发法。
溶液-蒸发法包括下列步骤a)在可任意升高的温度下将式(I)化合物和水溶性聚合物溶解在一种合适的溶剂中；b)可任意地在负压条件下于a)点加热溶液，使溶剂蒸发掉。也可将溶液倒在一个大的表面上形成一层薄膜，使溶剂蒸发掉。
用喷雾-干燥法时也将这两种成分溶解在一种合适的溶剂中，将此溶液通过一个喷干器的喷嘴喷出来，在升高的温度下将喷出的雾滴中的溶剂蒸发掉。
制备固态分散剂的优选方法是熔融-挤压法，包括下列步骤a)将式(I)化合物和一种合适的水溶性聚合物混合在一起；
b)在所得到的混合物中任意地掺进添加剂；c)将这种掺合物加热混合，直到形成一种熔化物；d)把所生成的熔化物通过一个或多个喷嘴挤出来；然后e)使挤出来的熔化物冷却固化。
术语“熔化物”和“熔化”的释义应做广泛的理解。这两个术语不但表示从固态到液态的改变，也表示向一种透明态或一种胶态的转变，在这种状态下，一种混合物的成分就有可能或多或少地均匀包埋在另一种成分中。尤其是当一种成分熔化，另外的成分则溶解在这种熔化物中从而形成一种溶液，溶液冷却后形成一种具有优良溶解性的固态溶液。
按以上所述方法制备出固态分散剂后，所得到的产物可任意地碾磨和筛分。
这种固态分散剂产物可被研磨或碾压成颗粒小于600μm的颗粒剂，优选的颗粒小于400μm，最优选的小于125μm。
以常规方法可将上述制备的颗粒配制成药物剂型，如片剂和胶囊。
最好有一位熟悉本专业的人，他能够对上述固态分散剂制备技术的参数，例如最合适的溶剂，工作温度，所用设备的种类，喷雾-干燥率以及熔融-挤压产出率进行优化。
颗粒中的水溶性聚合物在20℃以2％(w/v)的浓度以1～5000Pa.s(优选的以1～700Pa.s，更优选的以1～100Pa.s)溶解在一种水溶液中时具有明显的粘性。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素，羟基烷基纤维素，羟基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素，羧基烷基纤维素的碱金属盐，羧基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素酯，淀粉，果胶，几丁衍生物，二糖、寡汤和多糖，例如海藻糖，藻酸，他们的碱金属或铵，鹿角菜胶，半乳甘露聚糖，黄蓍胶，琼脂，阿拉伯树胶，瓜耳胶和黄原酸胶，聚丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸盐共聚物，聚乙烯乙醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙烯乙酯的共聚物，聚乙烯乙醇与聚乙烯吡咯烷酮的结合物，聚亚烃氧化物和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟基丙基甲基纤维素。
正如WO 97/18839号专利所公开的，一种或多种环糊精也可作为水熔性聚合物用来制备上述颗粒剂。所说的环糊精包括药学上可采用的未经取代的或取代的环糊精，更优选的是α，β或γ环糊精或其药学上可采用的衍生物。
可被用来制备上述颗粒剂的取代的环糊精包括美国3,459,731号专利记述的聚醚。更多的取代的环糊精是醚类，其中一个或多个环糊精的羟基基团中的氢被某些基团置换，这些基团包括C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基或他们的混合醚。这些取代的环糊精特别包括这样一些醚，他们的一个或多个环糊精的羟基基团中的氢被C1-6烷基，羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基置换，尤其是被甲基，乙基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，羧基甲基或羧基乙基置换。
特别有用的是β-环糊精醚，例如M.Nogradi在1984年的Drugs ofthe future上发表的二甲基-β-环糊精(Vol.9，No.8，p.577-578)，以及聚醚，如羟基丙基β-环糊精和如羟基乙基β-环糊精。这样一种烷基醚可以是在一定程度上被取代(约0.125～3，优选的为0.3～2)的甲基醚。这种羧基丙基环糊精可用β-环糊精与一种氧化丙烯反应来制备，可能具有的MS值为0.125～10，例如0.3～3。
另外一型取代的环糊精为磺丁基环糊精。
式(I)化合物超过水溶性聚合物的比率变异很大。例如可应用1/100到100/1的比率。式(I)化合物超过水溶性聚合物的优选比率为1/10到10/1，更优选的比率范围为1/5到5/1。
将式(I)化合物配制成纳米颗粒的形式更方便，这种颗粒的表面吸附着一种表面改性物，这种改性物的量足以使颗粒的平均大小有效地保持在小于1000nm。有用的表面改性物相信包括那些能够生理地粘合在式(I)化合物的表面，但不与其化学地结合在一起。
合适的表面改性物优选自已知的有机和无机药物赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物，低分子量的寡聚物，天然产物和表面活性剂。优选的表面改性物包括非离子的和阴离子的表面活性剂。
配制式(I)化合物的另一个方法包含一个药学组分，借助这种组分将式(I)化合物结合在亲水聚合物中，这种混合物像糖衣一样包裹在许多小珠粒外面，于是生成一种组分，这种组分容易生产，且适合制成口服的剂型。
这个小珠粒在中央有一个圆球形的核，外面有一个亲水聚合物与式(I)化合物的糖衣，任意构成一个密封的外衣层。
适合用做这种小珠粒核心的物质多种多样，规定所说的物质为药学上可采用的，尺寸大小合适，且具稳定性。例如聚合物，无机物，有机物和糖类，以及它们的衍生物。
将上述药物组分配制成单剂型特别有利，这样便于服用，而且所投剂量一致。这里所说的单剂型指适于做为单一剂量的剂型，每一剂含有前面指出的量的有效成分，这样的量与所需要的药物载体一起可以产生所希望的治疗效果。这种单一剂型的例子包括片剂(包括裸片和糖衣片)，胶囊，丸剂，粉包，膏药，栓剂，注射液或悬液等等，以及它们的多级分离物。
熟悉如何处理HIV感染的人从这里的实验结果可以计算出有效的每日用量。一般来说，每天的有效用药量为0.01mg/kg～50mg/kg体重，优选的为0.1mg/kg～10mg/kg体重。最好将每日所需要的量分做两次、三次或四次或多次服用。各次之间有个合适的间隔。所说的次级剂量也可配制成单一剂量形式，例如每单剂中有效成分的含量应为1mg～1000mg，特别是含有5mg～200mg。
正如本专业人员都熟知的，药物剂量的大小和服药间隔时间因人而异，决定于所用的特定式(I)化合物，处理的特定症状及该症状的严重程度，特定患者的年龄、体重和一般的身体状况，以及病人服用其他药物的情况。此外，很显然，每日的有效用药剂量会因所治疗的个体的反应和/或医生对所开处方中本发明化合物剂量的评价而减少或增加。因此，上面提到的每日有效剂量范围只是指导性的，并非对本发明的背景或在任何范围内的应用出做的限定。
本发明中的式(I)化合物可以单独使用，或与其它治疗药物联合使用，如用于抗病毒感染的抗病毒剂，抗菌剂，免疫调节剂或疫苗。也可在预防病毒感染时单独使用本发明中的式(I)化合物或与其它预防药联合使用。本化合物可在疫苗中以及保护个体长时间抗病毒感染的方法中使用。本化合物可单独用在疫苗中，或与本发明中的其他化合物一起，或与其它抗病毒制剂一起，以常规的在疫苗中使用逆转录抑制剂一样的方式用在疫苗中。因此，本化合物可与药学上可采用的、常规上用在疫苗中的助剂联合使用，按有效预防剂量投药，以长期保护个体免受HIV感染。
而且，式(I)化合物可与一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物联合用于一种药物中。因此，本发明还涉及一种产物，该产物含有(a)一种式(I)的化合物，和(b)一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物，这两部分化合物在抗-HIV治疗中同时使用，分别使用或相继使用。不同的药物可与药学上可采用的载体联合制成单一的制剂。所说的其它抗逆转录病毒化合物可以是任何已知的抗逆转录病毒化合物，如苏拉明，羟酸五脒，胸腺戊炔，栗果精胺，葡聚糖(硫酸葡聚糖)，膦甲酸三钠；核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)，如叠氮胸苷(AZT)，双脱氧腺苷(ddI)，扎斯他滨(ddC)，拉米夫定(3TC)，司它夫定(d4T)，恩曲他滨(FTC)，阿巴卡韦(ABC)，D-D4FC(ReversetTM)，阿洛夫定(MIV-310)，阿姆道索韦(DAPD)，艾乌斯他滨(ACH-126,443)等等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，如德拉威定(DLV)，依法韦仑(EFV)，奈韦拉平(NVP)，卡普韦林(CPV)，calanolide A(一种红厚壳属植物提取物---译注)，TMC120，艾特拉夫林(TMC125)，TMC278，BMS-561390，DPC-083等等；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，如替诺福韦(TDF)和富马酸二异丙基TDF等等；四氢咪唑[4，5，1-jk][1，4]-苯并二丫庚因-2(1H)-酮和硫酮(TIBO)型化合物，如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁基)咪唑-[4，5，1-jk][1，4]-苯并二丫庚因-2(1H)-硫酮；α-苯胺基苯基乙酰胺(α-APA)型化合物，如α-[(2-氮笨基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等等；转录激活蛋白抑制剂，如RO-5-3335；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂，如利妥那韦(RTV)，沙奎那韦(SQV)，洛品那韦(ABT-378或LPV)，印地那韦(IDV)，安普利那韦(VX-478)，TMC-126，BMS-232632，VX-175，DMP-323，DMP-450(目泽那韦)，那非那韦(AG-1343)，阿他扎那韦(BMS 232,632)，巴利那韦，TMC-114，RO033-4649，弗散普利那韦(GW433908或VX-175)，P-1946，BMS 186,318，SC-55389a，L-756,423，替普拉那韦(PNU-140690)，BILA 1096BS，U-140690等等；通路抑制剂，包括抑熔剂(例如T-20，T-1249)，接触抑制剂和协同受体抑制剂；后者包括CCR5拮抗剂和CXR4拮抗剂(例如AMD-3100)；通路抑制剂的例子有恩福太德(ENF)，GSK-873,140，PRO-542，SCH-417,690，TNX-355，马拉夫洛(UK-427,857)；一种成熟抑制剂，例如PA-457(Panacos Pharmaceuticals)；病毒同化酶抑制剂；核苷酸还原酶抑制剂(细胞抑制剂)，例如羟基脲之类。
将本发明的化合物与针对病毒生活周期中不同靶点的其它抗病毒剂一起服用时，这些化合物的治疗作用可以得到加强。上述联合药物疗法在抑制HIV复制方面发挥了一种增效作用，因为这种联合药物中的每种成分作用于HIV复制的不同的靶点。利用联合药物疗法比起常规的单用一种抗病毒复制剂的疗法可以减少给药而达到相同的治疗和预防效果。这种联合疗法可以减少或限制常规的单一疗法所产生的副作用，而不干扰这些药剂的抗病毒活性。联合疗法还减少了单一疗法产生抗药性的潜在可能，并使相关的毒性减少到最少。这种联合疗法还可以提高常规抗病毒药剂的药效，而不增加相关的毒性。
本发明的化合物也可与免疫调节剂联合使用，免疫调节剂包括盐酸左咪唑，溴皮利明，抗人α-干扰素抗体，α-干扰素，白介素-2，蛋氨酸脑菲肽，二乙基二硫氨基甲酸酯，肿瘤坏死因子，环丙甲羟二羟吗啡酮等等；抗生素类，例如戊氧苯脒，羟乙磺酸盐等等；胆碱能制剂，例如9-氨基四氢丫啶，利凡斯的明，多奈哌齐，加兰他敏等等；NMDA通道阻断剂，例如用在预防或抗感染及治疗与HIV相关的疾病(如AIDS)和与ARC相关的疾病(例如痴呆)症状的二甲金刚胺。一种式(I)化合物也可与另一种式(I)化合物合用。
虽然本发明的重点在于使用本化合物来预防或治疗HIV感染，本化合物也可用做对其他病毒的抑制剂，只要这些病毒的生活周期中必须有类似的逆转录酶存在。
下面的实施例用来说明本发明。
实施例下面的“DMSO”代表二甲基亚砜，“TFA”代表三氟乙酸，“DMF”代表N，N-二甲基甲酰胺，“THF”代表四氢呋喃。
A.中间体化合物的制备实施例A1中间体2的制备
在室温下将N-溴丁二酰亚胺(0.0393mol)分批添加到中间体1(0.0327mol)的CH3CN(100ml)中，其制备方法已在WO-03/016306中描述。室温下将此混合物搅拌4小时。将沉淀滤出，用CH3CN洗涤，干燥后产生10.08g所希望的最终产物。将滤液蒸发，用柱层析法提纯(洗脱液CH2Cl2100；35-70μm)。收集纯化的部分，蒸发掉溶剂，将残渣从CH3CN中结晶出来。产生2.4g中间体2。收集这两部分。产生12.48g中间体2(86％，熔点＞250℃)。
实施例A2中间体3的制备 在室温下将N-氯丁二酰亚胺(0.000327mol)分批添加到中间体1(0.000273mol)的CH3CN(5ml)中。室温下将此混合物搅拌4小时。将沉淀滤出，用CH3CN洗涤，干燥后产生0.065g(59％，熔点＞250℃)。
实施例A3中间体4的制备
用与实施例A1相同的方法，起始物为中间体1的2-氟-6-氯类似物(0.000128mol)和N-溴丁二酰亚胺(0.000154mol)的CH3CN(5ml)液，产生0.037g中间体4(62％，熔点＞236℃)。
实施例A4中间体5、6、7的制备 将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.0516mol)和4-(2-氰基乙基)-2，6-二钾级苯胺(0.0516mol)的混合物在一个油浴中于140℃下搅拌45分钟，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中。将沉淀过滤，滤液用二氯甲烷提取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，将溶剂蒸发。用硅胶柱层析法(洗脱液CH2Cl2100；35-70μm)将滤渣提纯。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂，产生6.0g中间体5(35％，熔点＞250℃)。
中间体6的制备将中间体5(0.0182mol)和4-氰苯胺(0.0182mol)的混合物在熔化状态下加热5分钟，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中。加入CH2Cl2和少量的MeOH，过滤沉淀并使之干燥，产生7.4g中间体6(95％，熔点＞250℃)。
中间体7的制备将中间体6(0.0180mol)和乙醇(100ml)中的氯化锡(II)二水合物(0.125mol)的混合物于70℃下搅拌过夜，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中。将沉淀过滤并在硅藻土上干燥。去掉滤液，将沉淀用CH2Cl2和THF洗涤。蒸发掉溶剂，产生6.0g中间体7(87％，熔点＞250℃)。
实施例A5中间体5、6和7的2-氟-6-氯-苯基类似物的制备将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.0153mol)和4-(2-氰基乙基)-2-氟-6-氯-苯胺(0.0153mol)的混合物在熔化状态下加热5分钟，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中并用CH2Cl2提取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，将溶剂蒸发。用硅胶柱层析法(洗脱液CH2Cl2100；35-70μm)将滤渣提纯。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂，产生1.9g的2-氯-4-[4-(2-氰基乙基)-2-氟-6-氯-苯氨基]-5-硝基-嘧啶，中间体8(35％，熔点217℃)。
将中间体8(0.000424mol)和4-氰苯胺(0.000424mol)的混合物在熔化状态下加热5分钟，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中。加入CH2Cl2和少量的MeOH，过滤沉淀并使之干燥，产生1.34g的4-[4-[4-(2-氰基乙基)-2-氟-6-氯-苯氨基]-5-硝基-嘧啶]氨基]苯并腈，中间体9(73％，熔点＞250℃)。
将中间体9(0.00306mol)和乙醇(20ml)中的氯化锡(II)二水合物(0.0214mol)的混合物于70℃下搅拌过夜，然后倒入一种水和10％碳酸钾的混合物中。将沉淀过滤并在硅藻土上干燥。去掉滤液，将沉淀用CH2Cl2和THF洗涤。蒸发掉溶剂，产生1.1g的4-[4-[4-(2-氰基乙基)-2-氟-6-氯-苯氨基]-5-氨基-嘧啶]氨基]苯并腈，中间体10(89％，熔点＞250℃)。
实施例A6中间体11的制备 在100℃、8巴一氧化碳压力下将中间体2(0.0112mol)、二氯双(三苯基膦)-钯(II)(0.00228mol)、甲酸钠(0.0336mol)和硫酸镁(1g)的DMF(50ml)混合物搅拌20小时。将混合物过滤到硅藻土上，倒入水中。将沉淀过滤掉，用水洗涤，用Et2O干燥，产生2.9g中间体11(65％，熔点＞250℃)。
实施例A7中间体12的制备
在0℃下将氢硼化钠分批加入到中间体11(0.000254mol)的THF(5ml)和EtOH(3ml)中。将此混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物倒入水中，用CH2Cl2提取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发掉溶剂。将残渣从丙酮中结晶出来，过滤，干燥，产生0.045g中间体12(45％，熔点＞250℃)。
实施例A8中间体13的制备 在室温下将中间体11(0.000254mol)和盐酸羟胺(0.000380mol)的吡啶(3ml)混合物搅拌20小时，然后倒入水中。将沉淀过滤掉，用水和Et2O洗涤，干燥，产生0.048g中间体13(39％，熔点＞250℃)。
实施例B1化合物2的制备
于室温下在固态载体上的氰硼杂化物(0.00042mol)、中间体7(0.00021mol)和3-吡啶-羰醛(0.000315mol)的乙腈(5ml)混合物中加入几滴乙酸。将此混合物在室温下搅拌40小时，然后过滤。将此混合物倒入水和10％碳酸钾中并用CH2Cl2提取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，将溶剂蒸发。用硅胶柱层析法(洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH4OH97/3/0.1；10μm)将滤渣提纯。收集纯化的部分，蒸发掉溶剂产物0.041g。将这部分用二异丙基乙醚结晶出来。将沉淀过滤掉并干燥，产生0.034g化合物2(34％，熔点140℃)。
第二种方法此方法用3个当量的氰硼化钠替换固态载体上的氰硼杂化物，混合物在室温下搅拌过夜。
实施例B2化合物64的制备 于室温下在氰硼化钠(0.00114mol)，中间体11(0.000380mol)和3-(氨基甲基)-吡啶(0.000570mol)的THF(5ml)混合物中滴加2滴乙酸。在室温下将混合物搅拌20小时。将混合物倒入水和10％碳酸钾中，用CH2Cl2提取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发掉溶剂。残渣用硅胶柱层析法提纯(洗脱液CH2Cl2100；Kromasil 5μm)。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂。产生0.066g化合物64(36％，熔点236℃)。
实施例B3化合物72的制备
在室温下将中间体11(0.000254mol)和盐酸邻苄基羟胺(0.000380mol)的吡啶(3ml)混合物搅拌20小时，然后倒入水中。将沉淀过滤掉，用水和Et2O洗涤并干燥。产生0.082g化合物72(65％，熔点99℃)。
实施例B4化合物75的制备 在室温下将中间体13(0.000244mol)，盐酸4-氯甲基噻唑(0.000269mol)和碳酸钾(0.000488mol)的DMF(3ml)混合物搅拌20小时，然后倒入水中。将沉淀过滤掉，用水和Et2O洗涤并干燥。残渣用硅胶柱层析法提纯(洗脱液CH2Cl2100至CH2Cl2/MeOH 98/2；Kromasil 5μm)。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂。产生0.051g化合物75(41％，熔点＞250℃)。
实施例B5化合物82的制备 在室温下将氰硼化钠(0.00050mol)加到化合物1(0.000167mol)和多聚甲醛(0.000500mol)的乙腈(10ml)混合物中。加入几滴乙酸，将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水和10％碳酸钾中，用CH2Cl2提取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发掉溶剂。残渣用硅胶柱层析法提纯(洗脱液CH2Cl2100至CH2Cl2/MeOH 98/2；Kromasil 5μm)。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂。产生0.028g化合物82(34％，熔点216℃)。
实施例B6化合物84的制备
在室温下将基滴乙酸加到氰硼化钠(0.00119mol)，中间体7(0.000393mol)和2-甲氧基-肉桂醛(0.000413mol)的乙腈(8ml)混合物中。将混合物在室温下搅拌40小时。然后将混合物倒入水和10％碳酸钾中，用CH2Cl2提取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发掉溶剂。残渣用硅胶柱层析法提纯(洗脱液CH2Cl2/AcOEt 95/5；Kromasil5μm)。收集提纯的部分，蒸发掉溶剂。产生0.010g化合物84(5％，熔点118℃)。
表`1～6列出了按照上述实施例制备或能够制备的化合物(Ex.No.)。
表1
表2
表3
表4
表5
表6 配方例胶囊将一种式(I)的化合物溶解在有机溶剂中，例如乙醇、甲醇或二氯甲烷，优选的是乙醇和二氯甲烷的混合物。将聚乙烯吡咯烷酮这样的聚合物与乙烯基乙酸酯的共聚物(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，典型地以5mPa.s溶解在一种有机溶剂中，例如乙醇、甲醇或二氯甲烷。该聚合物适于溶在乙醇中。将该聚合物和化合物溶液混合起来，然后喷雾干燥。化合物与聚合物之比从1∶1到1∶6。中间的范围可以从1∶1.5到1∶3。一个合适的比例可以是1∶6。喷雾干燥粉为一种分散体，被装进胶囊中即可服用。根据所用胶囊的大小，每个胶囊中可装50～100mg药粉。
糖衣片制备片芯将100g式(I)的化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合均匀，然后用5g十二烷基磺酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮溶解在200ml水中形成的溶液将此混合物增湿。将此湿粉状的混合物过筛，干燥后再过筛。然后加100g微晶纤维素和15g氢化的菜油。将所有这些充分混合后压成片剂，共压成10000片，每片含有10mg活性成分。
挂糖衣在10g甲基纤维素溶在75ml变了性的乙醇的溶液中加入由5g乙基纤维素溶在150ml二氯甲烷的溶液。然后再加75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化后溶解在75ml二氯甲烷中。将后面这种溶液加到前面的溶液中，然后再加2.5g十八碳镁盐，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓色悬液，将所有这些放在一起充分匀浆。在挂糖衣的器械上用这种混合物给上述的片芯挂糖衣。
抗毒谱由于有越来越多的HIV病毒株对药物产生了抗药性，本发明的化合物被用来试验抗临床分离到的含有若干变异的HIV毒株的能效。这些变异与对逆转录酶抑制剂的抗性有关，使病毒对目前市售的药物(例如AZT和delavirdine)产生了不同程度的表型交叉抗性。
用野生型HIV和在逆转录酶基因上有变异的HIV变种对本发明的化合物的抗病毒活性进行了评价。用细胞学测试评价了化合物的活性，用pEC50表示残存活性。表中IIIB和A-G列给出了抗IIIB和A-G病毒株的pEC50值。
IIIB株是野生型HIV-LAI株A株在HIV逆转录酶上含有变异Y181C，B株在HIV逆转录酶上含有变异K103N，C株在HIV逆转录酶上含有变异L100I，D株在HIV逆转录酶上含有变异Y188L，E株在HIV逆转录酶上含有变异L100I和K103N，F株在HIV逆转录酶上含有变异K103N和Y181C，以及G株在HIV逆转录酶上含有变异L100I，K103N，Y181C，V179I，Y181C，E138G，V179I，L1124F，V278V/I和A327A/V。
权利要求
1.式(I)代表的化合物 一个N-氧化物，一个药学上可采用的加成盐，一个季胺或其立体化学异构体，其中，-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-代表下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；-N＝CH-N＝CH- (b-3)；-N＝CH-CH＝N- (b-4)；-N＝N-CH＝CH- (b-5)；n为0，1，2，3，如果-a1＝a2-a3＝a4-如(a-1)，则n也可以是4；m为0，1，2，3，如果-b1＝b2-b3＝b4-如(b-1)，则m也可以是4；每个R1单独地为氢，芳基，甲酰基，C1-6烷羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或者C1-6烷羰基氧基；每个R2单独地为羟基；卤基；被1个，2个或3个取代基任意取代的C1-6烷基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；C3-7环烷基；被1个，2个或3个取代基任意取代的C2-6烯基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；被1个，2个或3个取代基任意取代的C2-6炔基，这些取代基单独地为卤基，氰基或-C(＝O)R6；C1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤甲基；多卤甲硫基；-S(＝O)rR6；-NH-S(＝O)rR6；-C(＝O)R6；-NH-C(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；NHC(＝O)R6；C(＝NH)R6；R2a为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基和一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或者-X3-R7；X1为-NR1-；-O-；-C(＝O)-；-CH2-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)r-；R3为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被羟基和一个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或者-X3-R7；X3为-NR1-；-O-；-C(＝O)-；-S-；-S(＝O)r-；R4为氰基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C1-6烷基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6烯基；被1个，2个或3个卤基、氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；多卤C1-6烷基；多卤C1-6烷氧基；氨基羰基；单-或二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5为式-Y-Alk-L、-Alk’-Y-L或者-Alk’-Y-Alk-L代表的基团；每个Alk或者Alk’单独地为一个二价的C1-6烷基或C2-6烯基；L为芳基或Het；Y为O，S，-S(＝O)r-，NR1；-CH＝N-O-；Het为一个五元或六元的完全不饱和的环系，其中，环上的1个，2个，3个或4个原子是杂原子，它们各自独立地为氮、氧和硫，环上其余的原子为碳原子；以及，环上的氮原子可能被C1-6烷基任意取代；这个环系可与一个苯环反应而任意地增加环数；环上的任何一个碳原子，包括任意增加的苯环上的碳原子，可以任意地被下面这些基团单独地取代卤基，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氰基C1-4烷基，单-和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤基C1-4烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，芳基C2-4烯基，C1-4烷氧基，-OCONH2，多卤基C1-4烷氧基，芳氧基，氨基，单-和二-C1-4烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，4-C1-6烷基哌嗪基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基-羰基，氨基羰基，单-和二C1-4烷基氨基羰基，芳基，Het1；Het1为吡啶基，噻吩基，呋喃基，唑基，异唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噻二吡咯基，氧杂二吡咯基喹啉基，苯甲酰噻吩基，苯甲酰呋喃基；它们中的每一个都可以任意地被1个或2个C1-4烷基基团取代；Q为氢、C1-6烷基，卤基，多卤基C1-6烷基，或-NR9R10；R6为C1-4烷基，氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤基C1-4烷基；R7为一个单环的，双环的或三环的饱和的，特别是饱和的或芳族的碳环，或者一个单环的，双环的或三环的饱和的，特别是饱和的或芳族的杂环，其中每个所说的碳环或杂环都可以任意地被1个，2个，3个，4个或5个下述取代基取代卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫代基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，-CH(＝N-O-R8)，R7a，-X3-R7a或者-R7a-C1-4烷基-；R7a为一个单环的，双环的或三环的饱和的，部分饱和的或芳族的碳环，或是一个单环的，双环的或三环的饱和的，部分饱和的或芳族的杂环，其中所说的每个碳环或杂环系可以任意地被一个，两个，三个，四个或五个下列取代基取代，这些取代基可以单独地各自为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基硫代基，氰基硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基，羰基，-CH(＝N-O-R8)；R8为氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；-CH(＝NR11)或R7，其中前面所提到的每一个C1-6烷基都可任意地、单独地被一个，或两个下列取代基取代，这些取代基可以单独地各自为羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，羰基，C1-6烷氧基羰基，氰基，氨基，亚氨基，单-或二(C1-4烷基)氨基，多卤基甲基，多卤基甲氧基，多卤基甲基硫基，-S(＝O)rR6，-NH-S(＝O)rR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，R7，或者R9和R10可共同构成一个如下式的二价的或三价的基团-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-(d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH-(d-7)R11为氰基；被C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任意取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12为氢或C1-4烷基；R13和R14各自独立地为被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基，被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6炔基；R15为被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R16为被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基，或R7；每个r为1或2；每个芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，苯基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基硫基，氰基，硝基，多卤基C1-6烷基，多卤基C1-6烷氧基，氨基羰基，苯基，Het1或-X3-Het1。
2.权利要求1的化合物，其中Het为一个杂环，包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三吡咯基，四吡咯基，硫代三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并塞二唑基，苯并呋唑基，苯并二唑基，吲唑基，喹啉基，所说的杂环的碳原子可任意被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，巯基，氰基，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基，氰基C1-4烷基，单-和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，Het1C1-4烷基，芳基C1-4烷基，多卤基C1-4烷基，C3-7环烷基，芳基C2-4烯基，C1-4烷氧基，-OCONH2，多卤基C1-4烷氧基，芳氧基，单-和二-C1-4烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，4-C1-6烷基哌嗪基，C1-4烷基羰基氨基，甲酰基，C1-4烷基羰基，芳基，C1-4烷氧基羰基，单-和二C1-4烷基氨基羰基，Het1。
3.权利要求1的化合物，其中Het为一个杂环，包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三吡咯基，四吡咯基，硫代三吡咯基，硫代二吡咯基，氧代二吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并塞二唑基，喹啉基，所说的杂环的碳原子可任意被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基，单-和二-C1-4烷基氨基，吗啉基，C1-4烷基羰基氨基，氨基羰基，单-和二C1-4烷基氨基-羰基，芳基，Het1。
4.权利要求1的化合物，其中Het为一个杂环，包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，氧代二吡咯基，吡啶基，所说的杂环的碳原子可任意被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地为卤基，羟基，C1-6烷基，苯基，Het1(后者特别是吡啶基)。
5.权利要求1-4的任何一项权利要求的化合物，其中-a1＝a2-a3＝a4-为-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-b1＝b2-b3＝b4-为-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；n为0，1或2；m为0，1或2；或(4b)m为2；R1为氢；C1-6烷基；或优选地R1为氢；R2为羟基；卤基；被卤基，氰基或-C(＝O)R6任意取代的C1-6烷基；被卤基，氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6烯基；被卤基，氰基或-C(＝O)R6任意取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)-氨基；三氟甲基；R2a为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C1-6烷基；被羟基和第二个取代基(可以是卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10)取代的C1-6烷基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6烯基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6炔基；X1为-NR1-；-O-；-S-；-S(＝O)r-；R3为氰基；氨基羰基；氨基；C1-6烷基；卤基；C1-6烷氧基，其中的C1-6烷基可以被氰基任意取代；NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C1-6烷基；被羟基和第二个取代基(可以是卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10)取代的C1-6烷基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6烯基；被卤基、氰基、-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6炔基；R4为卤基，羟基，被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基；被氰基取代的C2-6炔基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；氰基；硝基；三氟甲基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；单-或二(C1-4烷基)氨基或R7；Q为氢或-NR9R10；
6.权利要求1-4中任何一项权利要求的化合物，其中-a1＝a2-a3＝a4-为-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-b1＝b2-b3＝b4-为-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；n为0，1或2；m为0，1或2；R1为氢；C1-6烷基；R2为卤基；被氰基任意取代的C1-6烷基；被氰基任意取代的C2-6烯基；被氰基任意取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基羰基；羧基；氰基；氨基；单(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基；R2a为卤基；氰基；氨基羰基；被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基；被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基；X1为-NH-，-N(CH3)-，-O-，-S-；R3为卤基；氰基；氨基羰基；被氰基或氨基羰基任意取代的C1-6烷基；被氰基或氨基羰基任意取代的C2-6烯基；R4为卤基，羟基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，氨基；R4为卤基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氰基，或(11e)R4为卤基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；Y为O，N R1，-CH＝N-O-；Q为氢，氨基，单-或二-C1-4烷基氨基。
7.权利要求1-6任何一项权利要求的化合物，其中与式(I)的化合物相关的一个实例有如下式
8.权利要求1-6的任何一项权利要求中的一个化合物，其中该化合物具有如下分子式
9.权利要求1-6任何一项权利要求的化合物，其中该化合物具有如下分子式
10.权利要求1-6任何一项权利要求的一个化合物，其中该化合物具有如下分子式
11.一种药物组合物，包括一种药学上可采用的载体和作为活性成分的有效治疗量的权利要求1-10中任何一项权利要求的化合物。
12.将权利要求1-10的任何一项权利要求的化合物用做药物。
全文摘要
一类具有式(I)的HIV复制抑制剂及其N－氧化物，一类药学上可采用的加成盐，一类季胺或其一类立体化学异构体，其中，－a
文档编号A61K31/505GK101031550SQ200580033118
公开日2007年9月5日 申请日期2005年9月29日 优先权日2004年9月30日
发明者J·E·G·圭勒蒙特, J·希雷斯, P·J·勒威 申请人:泰博特克药品有限公司
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