苯并嗪和喹喔啉衍生物及用途的制作方法
专利名称：苯并嗪和喹喔啉衍生物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的取代的苯并嗪和喹喔啉化合物 或其药学上可接受的盐，其中Ar是芳基；X是-CH2-或C＝O；Y是O或NRa，其中Ra是氢或烷基；k是1或2；m是0至3；每个R1独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中q是0至2，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；R2和R3各自独立地是氢或烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以构成四至六元碳环；R4是下式基团 Z是键、-(C＝O)-或-SO2-；n是0至4；p是0或1；
R5和R6各自独立地是氢或烷基；且R7和R8各自独立地是氢、烷基、-(C＝NRg)-NRhRi或-(CH2)2-NRhRi，其中Rg、Rh和Ri各自独立地是氢或烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可以构成四元、五元或六元环，该环可选地包括选自O、N和S的另外杂原子，或者R5和R6之一与R7和R8之一与它们所连接的原子一起可以构成四至六元环；及其药学上可接受的盐和有关组合物、其在制备药物中的用途和其制备方法。
5-羟基色胺(5-HT)作为脑中主要调控性神经递质的作用通过一些受体家族介导，这些受体家族被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，已经认为5-HT6受体可能在中枢神经系统障碍的病理和治疗中扮演角色。确切而言，5-HT2-选择性和5-HT6-选择性配体已被鉴定为潜在地可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、精神病、癫痫、强迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、恐慌发作、静坐不能、注意障碍性多动症(ADHD)、注意缺陷性障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂的戒断、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍如脑积水。这类化合物也预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，如功能性肠障碍。例如参见B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5；和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
尽管已经公开过一些5-HT6和5-HT2A调控剂，不过继续需要可用于调控5-HT6受体、5-HT2A受体或此二者的化合物。
本发明也提供制备上述化合物的方法。这些方法在某些实施方式中可以包括使式d化合物
其中k、m、Ar、R1、R2和R3如本文所定义，与式e烷基化剂反应， 其中n、p、R5和R6如本文所定义，L是如下文所定义的常规离去基团，如卤代基或甲苯磺酰基；得到式f化合物 使式f化合物与胺HNR7R8反应，其中R7和R8如本文所定义，得到式g化合物 该方法可以进一步包括还原化合物g，得到式h化合物
本发明进一步提供包含式I化合物的组合物和根据本发明的式I化合物在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。
本发明提供取代的喹啉酮化合物、有关组合物、其在制备药物中的用途和其制备方法。在具体的实施方式中，本发明提供哌嗪基-取代的喹啉酮化合物和有关的药物组合物，及其在制备可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和胃肠道障碍的药物中的用途。
本文引用的所有出版物都全文结合在此作为参考。
除非另有规定，下列用在本申请、包括说明书和权利要求书中的术语具有下文给出的定义。必须注意，如说明书和随附权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，上下文另有清楚指令除外。
“激动剂”表示增强另一种化合物或受体部位活性的化合物。
“烷基”表示仅由碳和氢原子组成、具有一至十二个碳原子的一价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”表示一至六个碳原子的烷基(即“C1-C6烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基，以及由实施例具体阐述的那些。
“亚烷基”表示一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或者三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基，以及由实施例具体阐述的那些。
“亚烯基”表示二至六个碳原子的直链不饱和二价烃基或者三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基，以及由实施例具体阐述的那些。
“烷氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文所定义的烷基。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基，以及由实施例具体阐述的那些。
“拮抗剂”表示减少或防止另一种化合物或受体部位作用的化合物。
“芳基”表示由单环、二环或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以可选地如本文所定义地被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基(naphthyl)、萘基(naphthalenyl)、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基，以及由实施例具体阐述的那些，包括其部分氢化衍生物。
“亚芳基”表示二价芳基，其中芳基如本文所定义。“亚芳基”例如包括邻-、间-和对-亚苯基(分别为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，它们可以可选地如本文所定义地被取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，表示基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是芳基，如本文所定义；例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基以及由实施例具体阐述的那些是芳基烷基的实例。
“环烷基”表示由单环或二环组成的一价饱和碳环部分。环烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，其中每一取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤代基、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，另有具体指示除外。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和衍生物，例如环己烯基、环戊烯基以及由实施例具体阐述的那些。
“环烷基烷基”表示式-R’-R”部分，其中R’是亚烷基，R”是环烷基，如本文所定义。
“杂烷基”表示如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是整数0至2)，不言而喻该杂烷基的连接点为碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基，以及由实施例具体阐述的那些。
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或二环单价基团，具有至少一个芳族环，含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基的连接点位于芳族环上。杂芳基环可以可选地如本文所定义地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯硫基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化衍生物。
“亚杂芳基”表示二价杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。“亚杂芳基”可以可选地如本文所定义地被取代。“亚杂芳基”例如包括亚吲哚基、亚嘧啶基，以及由实施例具体阐述的那些。
术语“卤代基”和“卤素”可以互换使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素所代替。示范性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“杂环氢基”表示饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，其余环原子构成亚烷基。
“杂环基”表示由一个至三个环组成的一价饱和部分，结合有一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以可选地如本文所定义地被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，以及由实施例具体阐述的那些，包括其部分不饱和的衍生物。
“可选被取代的”当用在“芳基”、“亚芳基”、“苯基”、“亚苯基”、“杂芳基”、“亚杂芳基”或“杂环基”中时，表示可选地独立地被一个至四个取代基、优选一个或两个取代基取代的芳基、亚芳基、苯基、亚苯基、杂芳基、亚杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤代基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义，也就是在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃或亚芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、可选被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基，以及由实施例具体阐述的那些。
“调控剂”表示与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“可选的”或“可选地”意味着随后所述的事件或环境可以但是不必发生，该说明包括其中该事件或环境发生的情形和其中不发生的情形。
“疾病状态”表示任意疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反指定，用在本发明反应中的溶剂是惰性溶剂。
“药学上可接受的”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全、无毒、在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的药学上可接受的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机或无机碱配位化合时所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。
应当理解的是，所有对药学上可接受的盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型)。
“保护性基团”或“保护基团”具有在合成化学中按照惯例与之有关的含义，也就是说它选择性阻滞多官能化合物中的一个反应性部位，以便能够在另一个未保护的反应性部位上选择性地进行化学反应。某些本发明方法依赖于保护基团以阻滞存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”这里可互换使用，表示用于保护氮原子在合成工艺期间不发生不可取反应的那些有机基团。示范性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基等。本领域技术人员将知晓如何选择容易除去且能够经受随后反应的基团。
“溶剂合物”表示含有化学计量或非化学计量溶剂的溶剂加成形式。有些化合物具有在结晶性固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂合物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂合物是醇化物。水合物是借助一个或多个水分子与其中水保留它的分子状态H2O的物质之一的结合而生成，这类结合能够生成一种或多种水合物。
“受治疗者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如黑猩猩和其他无尾猿，和猴；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治疗者”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”表示化合物在对受治疗者给药治疗疾病状态时足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康条件、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其他因素而异。
术语“如上所定义”和“如本文所定义”在表示变量时针对该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括(1)预防该疾病状态，即导致可能暴露于或者易患该疾病状态、但是尚未经历或者显示该疾病状态症状的受治疗者不发展为该疾病状态的临床症状；(2)抑制该疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者(3)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。
术语“处理”、“接触”和“反应”在表示化学反应时表示在适当条件下加入或混合两种或多种试剂，生成所示和/或所需产物。应当领会的是，生成所示和/或所需产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的合并而引起，即在混合物中可能生成一种或多种中间体，它们最终导致所示和/或所需产物的生成。
一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。为方便起见，本文所述代表性苯并嗪化合物的IUPAC位置编号如下式所示 本文所示化学结构是利用ISIS2.2版制备。出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的任意开放化合价表明有氢的存在。如果在结构中存在手性中心，但是没有显示具体的对映体，该结构涵盖与该手性中心有关的两种对映体。
如前文所述，本发明提供式I化合物 或其药学上可接受的盐，
其中X是-CH2-或C＝O；Y是O或NRa，其中Ra是氢或烷基；k是1或2；m是0至3；每个R1独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中q是0至2，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；R2和R3各自独立地是氢或烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以构成四至六元碳环；R4是下式基团 Z是键、-(C＝O)-或-SO2-；n是0至4；p是0或1；R5和R6各自独立地是氢或烷基；且R7和R8各自独立地是氢、烷基、-(C＝NRg)-NRhRi或-(CH2)2-NRhRi，其中Rg、Rh和Ri各自独立地是氢或烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可以构成四元、五元或六元环，该环可选地包括选自O、N和S的另外杂原子，或者R5和R6之一与R7和R8之一与它们所连接的原子一起可以构成四至六元环；及其药学上可接受的盐。
应当理解，本发明的范围不仅涵盖可能存在的各种异构体，而且涵盖可能生成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围也涵盖式I化合物的溶剂合物和盐。
在式I的很多实施方式中，k是1。在式I化合物中，X优选地是-CH2-。在式I的某些实施方式中，Y可以是O，而在其他实施方式中，Y可以是N。优选地，Y是O。在式I的很多实施方式中，Z是-(C＝O)-或键。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式IIa或IIb 其中m、R1、R2、R3和R4如本文所定义。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R2和R3都是氢，而在有些实施方式中，R2和R3都是烷基，在其他实施方式中，R2和R3之一是氢，另一个是烷基。在式I、IIa和IIb的很多实施方式中，Ar是芳基，例如可选被取代的苯基或可选被取代的萘基，更具体为可选被取代的苯基。在其中Ar是杂芳基的实施方式中，Ar可以是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，各自可选地被取代。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，Z是-C(＝O)-。在这类实施方式中，n和p可以都是0。在具体的实施方式中，R7可以是氢，而R8是-(C＝NRd)-NReRf。在其他实施方式中，R7可以是氢，而R8是-(CH2)2-NRgRh。
在其中Z是-C(＝O)-的式I、IIa和IIb的有些实施方式中，n是0，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
在其中Z是-C(＝O)-的式I、IIa和IIb的其他实施方式中，n是1，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。在具体的实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，Z是键。在这类实施方式中，n可以是0，而p是1。在具体的实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
在其中Z是键的式I、IIa和IIb的其他实施方式中，n是1，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。在具体的实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
在其中Z是键的式I、IIa和IIb的其他实施方式中，n是2，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在其中Z是键的式I、IIa和IIb的其他实施方式中，n是3，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢，而在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R4可以是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；氮杂环丁烷基；吡啶基；哌啶基烷基；吡咯烷基烷基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；咪唑基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；氮杂环丁烷基羰基；吡啶基羰基；哌啶基烷基羰基；吡咯烷基烷基羰基；或者氮杂环丁烷基烷基羰基。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R4可以是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；吡啶基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；或者氮杂环丁烷基羰基。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R4可以是2-二甲氨基乙基；3-二甲氨基丙基；4-二甲氨基丁基；2-氨基乙基；3-甲基氨基丙基；咪唑啉-2-基甲基；哌啶-4-基；2-咪唑-1-基-乙基；氮杂环丁烷-3-基甲基；吡咯烷-3-基；吡啶-4-基；咪唑啉-2-基甲基羰基；胍基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；2-二甲氨基乙基羰基；2-甲基氨基乙基羰基；甲基氨基甲基羰基；二甲氨基甲基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；氮杂环丁烷-3-基-羰基；吡咯烷-3-基-羰基；哌啶-3-基-羰基；或者哌啶-4-基-羰基。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R4可以是 在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R4是 在式I、IIa和IIb的具体实施方式
中，R4是 在某些实施方式中，本发明化合物可以是式IIIa或IIIb
其中r是0至4；每个R9独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、S(O)s-Rj、-C(＝O)-NRkRm、-SO2-NRkRm、-N(Rn)-C(＝O)-Rp或-C(＝O)-Rp，其中s是0至2，Rj、Rk、Rm和Rn各自独立地是氢或烷基，Rp是氢、烷基、烷氧基或羟基；且n、p、R5、R6、R7和R8如本文所定义。
在式IIIa和IIIb的某些实施方式中，r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
在式IIIa和IIIb的某些实施方式中，n和p可以都是0。在这类实施方式中，R7可以是氢，而R8是-(C＝NRd)-NReRf。在其他实施方式中，R7可以是氢，而R8是-(CH2)2-NRgRh。
在式IIIa和IIIb的有些实施方式中，n是0，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
在式IIIa和IIIb的其他实施方式中，n是1，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。在具体的实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式IVa或IVb
其中n、p、r、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定义。
在式IVa和IVb的某些实施方式中，r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
在式IVa和IVb的某些实施方式中，n可以是0，而p是1。在这类实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
在式IVa和IVb的其他实施方式中，n是1，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。在具体的实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
在式IVa和IVb的其他实施方式中，n是2，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在式IVa和IVb的其他实施方式中，n是3，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢，而其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式Va或Vb
其中u和v各自独立地是1或2；且r和R9如本文所定义。
在式Va和Vb的某些实施方式中，r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
在式Va和Vb的某些实施方式中，u和v是1。在其他实施方式中，u和v之一是1，而另一个是2。在其他实施方式中，u和v都是2。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式VIa或VIb 其中n、r、R7、R8和R9如本文所定义。
在式VIa和VIb的某些实施方式中，r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
在式VIa和VIb的某些实施方式中，n是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在式VIa和VIb的其他实施方式中，n是2。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在式VIa和VIb的某些实施方式中，n是3。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式VIIa或VIIb
其中u、v、r和R9如本文所定义。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式VIIai、VIIaii、VIIbi或VIIbii 其中u、v、r和R9如本文所定义。
在式VIIa、VIIb、VIIai、VIIaii、VIIbi、VIIbii的某些实施方式中，r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
在式VIIa、VIIb、VIIai、VIIaii、VIIbi、VIIbii的某些实施方式中，u和v是1。在其他实施方式中，u和v之一是1，而另一个是2。在其他实施方式中，u和v都是2。
若本文中任意R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是烷基或者含有烷基部分，这类烷基优选地是低级烷基，即C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。
表1示出根据本发明的代表性化合物，还有熔点或质谱M+H以及与每种化合物有关的实验性实施例(如下所述)。所示熔点是相应盐酸盐的数据，另有指示除外。
表1
本发明的另一方面提供组合物，包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供本发明化合物在制备药物中的用途，该药物可用于治疗受治疗者的中枢神经系统(CNS)疾病状态。该疾病状态可以包括例如精神病、精神分裂症、躁狂抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意缺陷性障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病或亨廷顿舞蹈病。
本发明的另一方面提供本发明化合物在制备药物中的用途，该药物可用于治疗受治疗者的胃肠道障碍。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物的方法。
本发明化合物可以借助多种方法制备，如下文所示和所述的示例性合成反应流程所描绘。
用于制备这些化合物的原料和试剂一般可从供应商获得，例如AldrichChemical Co.，或者是借助本领域技术人员已知的方法制备，遵循参考文献所述工艺，例如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons纽约，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增刊；和OrganicReactions，Wiley & Sons纽约，1991，1-40卷。下列合成反应流程仅仅是一些能够合成本发明化合物的方法的说明，参照本申请的公开内容，可以提示本领域技术人员对这些合成反应流程进行各种修改。
如果需要，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这类产物可以利用常规手段鉴别，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指定，本文所述反应优选如下进行在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃的反应温度范围，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜在约室温(或环境温度)，例如约20℃。
下列流程A阐述一种可用于制备本发明化合物的合成工艺，其中L是离去基团，在每次出现时可以相同或不同，k、m、n、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如本文所定义。大量苯并噁嗪的合成途径是已知的，可以用在目标化合物的制备中，流程A的工艺仅供示范。在下列实验部分提供流程A工艺的具体实例。
流程A在流程A的步骤1中，将芳基磺酰氨基苯酚a用酰基化合物b处理，得到芳基磺酰基苯并嗪酮c。芳基磺酰氨基苯酚a可以借助多种已知工艺制备。Makosza等在Journal of Organic Chemistry，63(3)1998，4199-4208中描述了芳基磺酰氨基苯酚的示范性合成。每个L可以独立地是任意离去基团，例如卤代基、甲苯磺酰基等。选择适当的酰基化合物b可以制备带有多种可能的R2和R3取代基的六-元(k＝1)和七-元(k＝2)苯并嗪。例如，2-氯乙酰氯提供R2和R3是氢的六-元苯并嗪，3-氯丙酰氯提供R2和R3是氢的七-元苯并嗪，2-溴-2-甲基-丙酰氯提供R2和R3都是甲基的六-元苯并嗪，2-溴丁酰氯提供R2和R3之一是氢、另一个是乙基的六-元苯并噁嗪。
在步骤2中，芳基磺酰基苯并嗪酮c经历还原作用，得到芳基磺酰基苯并嗪d。这种还原作用可以如下进行例如使用硼烷或硼烷配合物，在干燥极性质子惰性溶剂条件下，继之以酸处理。
在步骤3中用酰基化合物e处理芳基磺酰基苯并噁嗪d，进行N-酰化，得到N-酰化的芳基磺酰基苯并嗪f，它是根据本发明的式I化合物。在酰基化合物e中，L可以是任意离去基团，例如卤代基或甲苯磺酰基。酰基化合物e可以包含例如2-氯乙酰氯，3-氯丙酰氯提供R2和R3是氢的七-元苯并嗪，2-溴-2-甲基-丙酰氯、2-溴丁酰氯等。步骤3的酰化反应可以在极性溶剂条件下、在温和碱的存在下进行。
在步骤4中，将N-酰基芳基磺酰基苯并嗪f用胺HNR7R8处理，得到氨基酰基苯并嗪化合物g。化合物g是根据本发明的式I化合物。步骤4的胺化反应可以在甲醇或其他极性质子溶剂中进行。
在可选的步骤5中，氨基酰基苯并嗪化合物g可以经历还原作用，得到苯并嗪化合物h，它也是根据本发明的式I化合物。这种还原作用可以如下进行例如使用硼烷或硼烷配合物，在干燥极性质子惰性溶剂条件下，继之以酸处理。
在替代工艺中，流程A的步骤2至5可以省略，代之以进行步骤6和7。在步骤6中，将芳基磺酰基苯并嗪酮c用烷基化剂j处理，得到N-烷基苯并嗪酮j。这种烷基化作用可以例如在极性质子惰性溶剂条件下、在温和碱的存在下进行。在步骤7中，N-烷基苯并嗪酮j被还原为苯并嗪h，如上所述它是式I化合物。这种还原作用可以在步骤2还原反应所用相同条件下实现。应当注意，在可选的步骤5中化合物g羰基的还原导致n从一增加到整数值。
关于流程A工艺的很多变化都是可能的，将为本领域技术人员所显而易见。例如，酰基化合物e可以在其上包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基或其他官能度，以便步骤4可以省略。在另一种变化中，烷基化剂j可以含有腈基团代替-NR7R8官能度，该腈基团随后被还原或者进行环化反应，得到胺官能度。若R7和/或R8是氢，可以采用适合的保护和去保护策略。
参照流程B，其显示另一种目标化合物的合成途径，其中PG是保护基团，在每次出现时可以相同或不同，L是离去基团，在每次出现时可以相同或不同，k、m、u、v、R1、R2和R3如本文所定义。
流程B在流程B的步骤1中，使芳基磺酰氨基苯酚a与N-保护的环状酮1反应，得到芳基磺酰基环氨基氨基苯酚m。这种N-烷基化反应可以在极性质子惰性溶剂中、在温和还原条件下实现。环状酮可以包括例如Boc-氮杂环丁烷酮、Boc-吡咯烷酮、Boc-哌啶酮等。
在步骤2中，氨基苯酚m与烷基化剂n反应进行O-烷基化，得到化合物o。烷基化剂n可以包括例如1-溴-2-氯乙烷(得到k＝1，R2、R3是氢)、1-溴-3-氯丙烷(得到k＝2，R2、R3是氢)、2-溴-2-甲基-1-氯丙烷(得到k＝1，R2、R3是甲基)等。步骤2的O-烷基化可以在极性质子惰性溶剂条件下、在温和碱的存在下实现。
在步骤3中发生环化，其如下实现在干燥极性质子惰性条件下将化合物o用碘化钠处理，继之以强碱如碱金属氢化物处理，得到芳基磺酰基苯并嗪酮p。芳基磺酰基苯并嗪酮p然后在步骤4中去保护，得到苯并嗪q，它是根据本发明的式I化合物。
如流程A的情况，关于流程B工艺的很多变化都是可能的，将对本领域技术人员有所启示。在下文实施例部分描述更多制备式I化合物的具体细节。
本发明化合物对5-HT受体、包括5-HT6、5-HT2A受体或此二者具有选择性亲和性，因此预期可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、精神病、癫痫、强迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍(例如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意障碍性多动症(ADHD)、注意缺陷性障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂的戒断、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍如脑积水。这类化合物也被预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，例如功能性肠障碍和肠易激综合征。
本发明化合物的药理学借助本领域公认的方法测定。下文描述在放射性配体结合和功能性测定法中测定供试化合物对5-HT6受体和5-HT2A受体的亲和性的体外技术。
本发明包括药物组合物，包含至少一种本发明化合物或者其个别异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体，和可选的其他治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明化合物以治疗有效量、通过任意相似用途活性剂的可接受的给药方式给药。适合的剂量范围通常为1-500mg每天，优选1-100mg每天，最优选1-30mg每天，这依赖于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康条件、所用化合物的效力、给药的途径与方式、给药所针对的适应症和所牵涉的医务人员的偏爱与经验。治疗这类疾病领域的普通技术人员无需额外的实验、凭借个人知识和本申请的公开将能够确定本发明化合物对既定疾病的治疗有效量。
一般而言，本发明化合物将作为药物制剂给药，包括适合于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药或者适合于吸入或吹入给药的那些形式。优选的给药方式一般是口服，采用适宜的每日剂量制度，可以根据病患的程度加以调整。
可以将一种或多种本发明化合物以及一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单元剂型的形式。药物组合物和单元剂型可以按常规比例包含常规成分，含有或没有另外的活性化合物或成分，单元剂型可以含有任意适合有效量的、与所用预期每日剂量范围相称的活性成分。可以采用固体的药物组合物，例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、持续释放制剂，或液体，例如溶液、悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，用于口用；或者栓剂的形式，用于直肠或阴道给药；或者无菌可注射溶液的形式，用于肠胃外使用。含有约一(1)毫克活性成分或者更广泛地约0.01至约一百(100)毫克每片的制剂因此是适合的代表性单元剂型。
本发明化合物可以被制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体一般是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选地含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备物”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得到胶囊剂，其中活性组分(以及或者没有其他载体)被载体所包围，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
其他适合于口服给药的剂型包括液体形式的制备物，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液，或者打算在使用前不久转化为液体形式制备物的固体形式制备物。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性成分溶于水并且添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制备。水悬液可以通过将活性成分细粉分散于含有粘性物质的水中制备，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。固体形式的制备物包括溶液、悬液和乳剂，除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以被配制成用于肠胃外给药(例如借助注射，例如快速浓注或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输注器中的单元剂量形式，或者在多剂量容器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取这样的形式如在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制性试剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，借助无菌固体无菌分离或溶液冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体如无菌、无热原的水复原。
本发明的化合物可以配制成用于局部给药于表皮的软膏剂、霜剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可以用添加有合适增稠剂和/或胶凝剂的水或油性基质配制。洗剂可以用水或油性基质配制并且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于在口中局部给药的制剂包括在矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性剂的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性组分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性组分的漱口剂。
本发明化合物可以被配制成栓剂给药。首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再通过搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具内，冷却，继而固化。
本发明化合物可以被配制成用于阴道给药。子宫托、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有载体，例如本领域已知适合的那些。
本发明化合物可以被配制成用于鼻给药。借助常规手段，例如滴管、吸移管或喷雾器，将溶液或悬液直接施用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量的形式。在滴管或吸移管的情况下，由患者给以适当的、预定体积的溶液或悬液实现给药。在喷雾器的情况下，例如借助计量雾化喷雾泵实现给药。
本发明化合物可以被配制成气雾剂给药，特别是对呼吸道、包括鼻内给药。化合物一般将具有较小的粒径，例如五(5)微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段获得，例如微粉化作用。活性成分在加压包装中提供，其中含有适合的推进剂，例如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他适合的气体。气雾剂还可以适宜地含有表面活性剂如卵磷脂。借助计量阀可以控制药物的剂量。作为替代选择，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在适合粉末基质中的混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉未组合物可以是单元剂量形式，例如明胶或泡眼包装的胶囊或药筒，从中可以借助吸入器将粉末给药。
在需要时，制剂可以被包以肠溶衣，适合于活性成分的持续或控制释放给药。例如，本发明化合物可以被配制在透皮或皮下药物释放装置中。当化合物的持续释放是必要的并且当患者对治疗制度的顺应性是决定性的，这些释放系统是有利的。透皮释放系统中的化合物经常附着于皮肤粘合性固体载体。有关化合物还能够与渗透增强剂组合，例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)。借助手术或注射将持续释放递送系统皮下插入至皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜中，例如硅酮橡胶，或生物可降解性聚合物，例如聚乳酸。
药物制备物优选地是单元剂型。在这类剂型中，制备物被细分为单元剂量，其中含有适量活性组分。单元剂型可以是包装好的制备物，包装中含有离散量的制备物，如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单元剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适量任意这些的带包装形式。
其他适合的药物载体和它们的制剂参见RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，由E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania。含有本发明化合物的代表性药物制剂如下实施例所述。
实施例下列制备例和实施例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明范围，而仅仅是说明性和代表性的。
制备例17-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程C所示方法进行本制备例所述合成工艺。
流程C
步骤12-甲氧基-1-硝基-4-苯硫基-苯 利用Chem.Pharm.Bull.40(2)，351-6，1992所报道的工艺，在0℃，将氢化钠(60％矿物油悬液，1.26g，44mmol)加入到40mL二甲基甲酰胺(DMF)中，历经五分钟滴加苯硫酚(2.25g，22mmol)的5mL DMF溶液，继之以搅拌30分钟。然后历经30分钟向反应混合物滴加4-氯-2-甲氧基-1-硝基-苯(3.25g，20mmol)的25mL DMF溶液，然后继续搅拌另外一小时。向反应混合物加入60mL水，收集所沉淀的固体，在真空下干燥，得到4.63g(17.7mmol，89％)2-甲氧基-1-硝基-4-苯硫基-苯。MS262(M+H)+。
步骤24-苯磺酰基-2-甲氧基-1-硝基-苯 将2-甲氧基-1-硝基-4-苯硫基-苯(4.63g，18.7mmol)溶于亚甲基氯，将该溶液冷却至0℃。历经10分钟分四份向该反应混合物加入间氯过苯甲酸(8.73mg，39mmol)，然后将反应混合物搅拌2小时。在搅拌期间有固体生成，过滤除去。将滤液用20mL亚甲基氯稀释，用45mL饱和NaHCO3洗涤三次，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到4.69g 4-苯磺酰基-2-甲氧基-1-硝基-苯，为黄色固体(16mmol，90.3％)。MS294(M+H)+。
步骤35-苯磺酰基-2-硝基-苯酚 将4-苯磺酰基-2-甲氧基-1-硝基-苯(4.69g，16mmol)溶于250mL亚甲基氯，冷却至0℃。历经30分钟向反应混合物滴加BBr3(64mL，1M亚甲基氯溶液)。继续搅拌，使反应混合物升温至室温。向反应混合物加入亚甲基氯(200mL)，将有机层用450mL水洗涤两次，用200mL饱和NaHCO3洗涤一次，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。使残余物从乙醇中重结晶，得到3.206g(11.5mmol，72％)5-苯磺酰基-2-硝基-苯酚，为黄色固体。MS280(M+H)+。
步骤42-氨基-5-苯磺酰基-苯酚 向1升烧瓶加入500mg 5％披钯木炭分散体。将固体用40mL乙醇湿润，向烧瓶装入5-苯磺酰基-2-硝基-苯酚(17.35g，62.1mmol)的350mL乙醇溶液。用氢气净化烧瓶，维持1atm压力达2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液，所得残余物经过快速色谱纯化(1∶1∶2“魔术碱”(6∶1∶0.1亚甲基氯∶甲醇∶氨)∶CH2CI2∶己烷)。使所得固体从300mL EtOAc中重结晶，得到7.68g(31mmol，50％)2-氨基-5-苯磺酰基-苯酚，为结晶性固体。MS250(M+H)+。
步骤57-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将2-氨基-5-苯磺酰基-苯酚(0.392g.，1.57mmol)的10mL乙腈溶液冷却至0℃。向该溶液加入碳酸氢钠(0.263g，3.14mmol)的4mL水溶液。在搅拌的同时，历经2分钟滴加2-氯乙酰氯(0.162mL，2.097mmol)。随着反应混合物升温至室温，继续搅拌一小时。然后加入碳酸钾(0.261g，1.89mmol)，使该系统升温至回流(85℃)达两小时。将反应混合物加入到50mL EtOAc中，分离水性级分，将有机层用50mL水洗涤两次，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。使粗固体从各为30mL的乙醇与水混合物中重结晶，得到0.382g(1.32mmol，84％)7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，为黄色固体。MS288(M-H)-。
步骤67-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(2.314g，8.00mmol)的30mL无水THF悬液加热至回流，经由注射器滴加硼烷-二甲基硫配合物(2.4mL，10M溶液)。使溶液回流两小时，此时将溶液冷却至室温，滴加HCl乙醇溶液(10mL，2N溶液)。使所得溶液回流3小时，冷却至室温。将反应混合物倒入100mL水中，所得溶液用碳酸钾调至碱性，用50mL Et2O萃取三次。将有机级分用100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。所得残余物经过快速色谱纯化(20至50％EtOAc的己烷溶液)，得到1.75g 7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(79.5％)，为黄色固体。MS276(M+H)+。
制备例26-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程D所示方法进行本例所述合成工艺。
流程D步骤11-甲氧基-4-苯硫基-苯 在氮下，将4-甲氧基苯基二硫化物(9.014g，32.37mmol)溶于15mL干燥四氢呋喃(THF)，将反应混合物冷却至0℃。历经15分钟经由注射器向反应混合物滴加苯基溴化镁(16.18mL，3.0M THF溶液)，然后使反应混合物升温至室温。将反应混合物用50mL Et2O洗涤，合并有机层，用50mL水洗涤三次，用50mL饱和NH4Cl洗涤一次，用50mL 2N NaOH洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，残余物经过快速色谱纯化(0至3％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5.506g(25.45mmol，79％)1-甲氧基-4-苯硫基-苯，为澄清的油。MS217(M+H)+。
步骤2
1-苯磺酰基-4-甲氧基-苯 将1-甲氧基-4-苯硫基-苯(5.506g，25.45mmol)溶于15mL亚甲基氯，冷却至0℃。历经15分钟向搅拌着的反应混合物逐份加入间-氯过苯甲酸(12.6g，56mmol)。将混合物在室温搅拌另外2小时，然后过滤。弃去固体，将滤液用45mL 2M K2CO3溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到1-苯磺酰基-4-甲氧基-苯(5.592g，94％)，为白色固体。MS249(M+H)+。
步骤34-苯磺酰基-苯酚 将1-苯磺酰基-4-甲氧基-苯(5.92g，23.8mmol)溶于亚甲基氯，搅拌。向反应混合物滴加BBr3(6.77g，71.68mmol)的120mL亚甲基氯溶液，然后将混合物在室温搅拌4小时。然后向反应混合物加入水(150mL)，分离有机层。水层用45mL亚甲基氯萃取三次，合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(30-50％EtOAc的己烷溶液)，得到5.348g 4-苯磺酰基-苯酚(22.8mmol，99％)，为油。MS235(M+H)+。
步骤44-苯磺酰基-2-硝基-苯酚 利用J.Org.Chem.59(15)1994，4301的工艺，将4-苯磺酰基-苯酚(5.348g，22.8mmol)加入到3.07mL浓H2SO4中，同时搅拌。经由加液漏斗滴加浓HNO3(1.28g)，将反应混合物在氮下搅拌4小时。然后将反应混合物倒在冰上，所得悬液用50mL亚甲基氯萃取四次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到油，缓慢固化。将该固体用1∶1EtOAc∶己烷洗涤，得到4-苯磺酰基-2-硝基-苯酚(6.37g，定量)，为粗固体。MS235(M+H)+。
步骤52-氨基-4-苯磺酰基-苯酚 将4-苯磺酰基-2-硝基-苯酚(6.37g，22.8mmol)、Pd/C(5％，3mg)和1mL水加入到烧瓶中，然后加入45mL EtOH。搅拌反应混合物，用H2(1atm)净化。将反应混合物在H2下搅拌4小时，然后通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，得到粗油，经过快速色谱纯化(0-15％“魔术碱”(6∶1∶0.1亚甲基氯∶甲醇∶氨)的二氯甲烷溶液)，得到2-氨基-4-苯磺酰基-苯酚(2.695g，39％)。MS250(M+H)+。
步骤66-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将2-氨基-4-苯磺酰基-苯酚(2.064g，8.2mmol)溶于15mL甲乙酮，向该溶液加入NaHCO3(1.39g，9.1mmol)。将反应混合物冷却至0℃，滴加2-氯乙酰氯(0.215mL，9.0mmol)，同时搅拌。将反应混合物搅拌2小时，然后加入K2CO3(1.37g，9.95mmol)，将反应加热至回流达三小时。冷却反应混合物，加入150mL EtOAc。将有机层用50mL水洗涤三次，用50mL饱和盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到粗固体，经过快速色谱纯化(10-30％EtOAc的己烷溶液)，得到6-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(2.176g，7.52mmol，92％)。MS290(M+H)+。
步骤7
6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将6-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.42g，4.9mmol)的10mL无水THF悬液加热至回流，经由注射器滴加硼烷-二甲硫配合物(2.45mL，10MTHF溶液，24.5mmol)。使溶液回流3小时，将溶液冷却至室温，滴加HCl乙醇溶液(3mL，2N)。将所得溶液回流1小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入50mL水中，所得溶液用碳酸钾调至碱性，用25mL Et2O萃取三次。将有机级分用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。所得残余物经过快速色谱纯化(30至50％EtOAc的己烷溶液)，得到1.12g 6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(83％)，为黄色固体。MS276(M+H)+。
实施例1[2-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基]-二甲基-胺按照流程E所示方法进行本例所述合成工艺。
流程E使7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(0.09g，0.3mmol)、(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(0.056g，0.39mmol)与碳酸钾(0.095g，0.69mmol)的0.7mL乙酸乙酯悬液回流1小时。向反应混合物加入0.75mL水，继续回流3小时。加入30mL乙酸乙酯，将反应混合物用15mL水洗涤三次，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到0.055g(0.15mmol，50％)7-苯磺酰基-4-(2-二甲氨基-乙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。MS361(M+H)+，mp232.9-235.3℃(HCl盐)。
在步骤6中使用适当的氨基烷基氯代替(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，或者用6-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮代替7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，类似地制备下列化合物7-苯磺酰基-4-(3-二甲氨基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS375(M+H)+，mp194.0-196.4℃(HCl盐)；7-苯磺酰基-4-(4-二甲氨基-丁基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS389(M+H)+，mp179.0-180.0℃(HCl盐)；和6-苯磺酰基-4-(3-二甲氨基-乙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS361(M+H)+，mp204.0-206.9℃(HCl盐)。
实施例27-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮按照流程F所示方法进行本例所述合成工艺。
流程F步骤1(7-苯磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈
向搅拌着的氢化钠(0.152g 60％矿物油分散体，3.8mmol)的5mL DMF悬液加入7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.0g，3.46mmol)。将所得溶液搅拌20分钟，滴加溴乙腈(0.265mL，3.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入到45mL水中，所得悬液用30mL乙酸乙酯萃取两次。将有机相用45mL水洗涤两次，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗残余物经过快速色谱纯化(20至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1.06g(3.4mmol，89％)(7-苯磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈，为白色固体。MS329(M+H)+。
步骤27-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 向(7-苯磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈(0.156g，0.475mmol)的10mL无水氯仿溶液加入乙醇(0.029mL，0.5mmol)，将所得溶液在冰水/丙酮浴中冷却至-15℃。向溶液通入氯化氢气体达10分钟，密封烧瓶，保持在-15℃达18小时。在真空中浓缩反应混合物，向残余物施加0.5Torr真空达2小时。将粗的亚胺酸酯溶于5mL无水氯仿，向该溶液加入乙二胺(0.033mL，0.5mmol)的4mL无水氯仿与5mL乙醇溶液。将所得溶液在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(30％“魔术碱”(6∶1∶0.1亚甲基氯∶甲醇∶氨)的二氯甲烷溶液)，得到0.130g(0.35mmol，74％)7-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，为澄清的油。MS372(M+H)+，mp113.7-116.0℃(HCl盐)。
使用适当的腈，按照类似方式制备下列化合物6-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS372(M+H)+，mp250.0-252.0℃(HCl盐)；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮，MS386(M+H)+44.0-47.0℃(HCl盐)；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮，MS386(M+H)+，mp202.3-203.6℃(HCl盐)；和6-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，MS358(M+H)+，mp114.0-116.1℃(HCl盐)。
实施例3按照流程G所示方法进行本例所述合成工艺。
流程G向7-苯磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈(1.0g，3.046mmol)的75mL乙醇溶液加入浓氯化氢(1mL，12mmol)和氧化铂(0.020g，0.05mmol)。将该悬液用50psi氢气处理48小时，用氮净化，加热至回流以溶解任何存在的固体，然后通过硅藻土过滤。将硅藻土用15mL热乙醇冲洗两次，合并滤液，在真空中浓缩至大约5mL，此时观察到沉淀。将溶液冷却至0℃达18小时，过滤收集固体，得到0.645g(1.94mmol，64％)4-(2-氨基-乙基)-7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，为微细的灰白色固体。MS333(M+H)+，mp(盐酸盐)206.9-209.1℃。
实施例4按照流程H所示方法进行本例所述合成工艺。
流程H
将(7-苯磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈(0.234g，0.713mmol)的2mL无水THF溶液升温至回流，历经5分钟滴加硼烷-甲基硫配合物(0.5mL 10M溶液，5mmol)。继续回流4小时，在真空中浓缩反应混合物。然后将残余物溶于2mL乙醇，加入氯化氢乙醇溶液(2mL 2N溶液，4mmol)。将溶液回流18小时，然后冷却至室温，导致沉淀的生成。过滤固体，在真空下干燥18小时，得到0.158g(0.496mmol，70％)2-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺，为淡黄色固体。MS319(M+H)+，mp261.0-265.1℃(HCl盐)。
类似地制备2-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺，MS319(M+H)+，mp(盐酸盐)242.9-245.9℃。
实施例56-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程I所示方法进行本例所述合成工艺。
流程I步骤1(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈 向6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.200g，0.727mmol)的0.5mL氯仿溶液加入溴乙腈(0.100mL，1.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.190mL，1.1mmol)。将溶液回流18小时，冷却至室温。向反应混合物加入15mL二氯甲烷和20mL水。分离各级分，有机级分周50mL水洗涤。将有机级分经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，残余物经过快速色谱纯化(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.246g(0.719mmol，99％)(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙腈，为澄清的油。MS315(M+H)+。
步骤22-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺 利用上述实施例3所述工艺制备2-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺。MS319(M+H)+，mp(HCl盐)242.9-245.9℃。
实施例61-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮按照流程J所示方法进行本例所述合成工艺。
流程J
步骤13-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氧代-丙腈 向α-氰基乙酸(0.085g，1.0mmol)的2mL二氯甲烷溶液加入草酰氯(0.262mL，3.0mmol)和一滴N，N-二甲基甲酰胺(～0.025mL，cat)。将溶液搅拌一小时，在此期间观察到气体放出，在真空中浓缩。将残余物溶于4mL二氯甲烷，在0℃将该溶液滴加到6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.275g，1.0mmol)与三乙胺(0.152mL，1.1mmol)的3mL二氯甲烷溶液中。将所得溶液搅拌2小时，在真空中浓缩，经过快速色谱纯化，得到0.146g(43％)3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氧代-丙腈。MS343(M+H)+。
类似地制备3-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氧代-丙腈。
使用适当的N-叔丁氧羰基-保护的羧酸进行上述工艺，继之以产物用HCl乙醇溶液去保护，也制备了下列化合物氮杂环丁烷-3-基-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮，MS359(M+H)+，mp(盐酸盐)182.0-186.6℃；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-吡咯烷-3-基-甲酮(外消旋)，MS373(M+H)+，mp109.2-110.5℃(盐酸盐)；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-3-基-甲酮(外消旋)，MS387(M+H)+，mp130.5-136.7℃(盐酸盐)；和(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-4-基-甲酮，MS387(M+H)+，mp294.8-299.1℃(盐酸盐)。
步骤21-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮
利用实施例2所述工艺，将3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氧代-丙腈用HCl处理，继之以乙二胺处理，制备1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮。mp114-116.1℃。
实施例7N-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍按照流程K所示方法进行本例所述合成工艺。
流程K步骤17-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-碳酰氯 在0℃，向光气溶液(1.44mL 1.8M二氯甲烷溶液，2.64mmol)加入7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.663g，2.4mmol)的3mL二氯甲烷溶液，继之以历经三分钟滴加三乙胺(0.361mL，2.6mmol)。将反应升温至室温，搅拌一小时。然后在真空中浓缩反应混合物，然后溶于50mL二氯甲烷，在真空中除去二氯甲烷。将粗残余物在60mL 1∶1乙醚∶己烷中的悬液用50mL 6N氯化氢水溶液洗涤3次。将有机级分经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-碳酰氯，直接用于下一步。
步骤2N-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍 向7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-碳酰氯(0.360g，1mmol)的20mL乙腈悬液加入碳酸胍(0.180g，1mmol)，继之以滴加N，N-二异丙基乙胺(0.523mL，3mmol)。使反应混合物在各为50mL的水与乙酸乙酯之间分配。将有机级分用稀氯化氢水溶液、继之以50mL水洗涤。将有机级分经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将所得白色固体溶于20mL回流着的二氯甲烷。一旦冷却，有白色晶体生成，过滤，在真空下干燥，得到73mg(21％)N-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍游离碱，其从EtOH/HCl/Et2O中重结晶，得到盐酸盐。MS361(M+H)+，mp(盐酸盐)148.5-151.6℃。
类似地制备N-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍，MS361(M+H)+，mp(盐酸盐)61.2-67.3℃。
实施例87-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺按照流程L所示方法进行本例所述合成工艺。
流程L步骤12-[(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯 向7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-碳酰氯(0.129g，0.382mmol)的2mL乙腈悬液加入(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.123g，0.763mmol)的1mL乙腈溶液。将混合物冷却至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(0.199mL，1.145mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，与40mL乙酸乙酯合并，用50mL水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(40-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到35mg 2-[(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。
步骤27-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺 将2-[(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(38mg)溶于1mL乙醇，与1mL 2N HCl乙醇溶液合并，并回流30分钟。一旦冷却，有白色结晶性固体沉淀出来，过滤，得到25mg 7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺盐酸盐。MS362(M+H)+，mp220.9-221.3℃。
实施例9[3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺按照流程M所示方法进行本例所述合成工艺。
流程M
步骤11-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氯-丙-1-酮 向6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.530g，1.90mmol)的5mL乙酸乙酯溶液加入2mL饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物迅速搅拌，冷却至0℃，历经2分钟滴加3-氯-丙酰氯(0.219mL，2.30mmol)。继续搅拌20分钟，向反应混合物加入20mL乙酸乙酯。分离有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到0.689g(99％)1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氯-丙-1-酮，为橙色-白色固体。MS367(M+H)+。
步骤21-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮 将1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氯-丙-1-酮(0.100g，0.273mmol)在4mL 2M H2Nme甲醇溶液中的溶液在80℃密封微波反应容器中加热2分钟，然后在130℃加热8分钟。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过快速色谱纯化(24∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到0.092g(93％)1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮，为澄清的油。MS361(M+H)+，mp208.3-214.7℃(盐酸盐)。
使用适当的烷基氯和胺，按照类似方式制备下列化合物1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-二甲氨基-丙-1-酮，MS375，mp81.0-82.0℃(盐酸盐)；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-二甲氨基-乙酮，MS361，mp199.0-203.0℃(盐酸盐)；和1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-甲基氨基-乙酮，MS347，mp233.0-235.5℃(盐酸盐)。
步骤3[3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺 向1mL新鲜蒸馏的THF加入1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮(0.075g，0.210mmol)，将所得溶液冷却至0℃。历经2分钟滴加硼烷THF配合物(0.315mL 1M溶液，0.315mmol)，在此期间观察到气体放出。将溶液升温至回流达6小时，同时搅拌，然后冷却至室温。滴加氯化氢乙醇溶液(0.750mL 2N溶液，1.5mmol)，伴有剧烈的气体放出。使反应混合物回流2小时，此时在溶液中观察到白色固体。向反应混合物加入2mL二乙醚，过滤固体，在减压下干燥过夜，得到0.045g[3-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺盐酸盐，为蓬松固体。MS347(M+H)+，mp188.3-193.2℃(盐酸盐)。
使用适当的酰胺，按照类似方式制备下列化合物[3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺，MS347(M+H)+，mp235.1-236.9℃(盐酸盐)；4-氮杂环丁烷-3-基甲基-7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，MS345(M+H)+，mp194.9-196.0℃(盐酸盐)；和7-苯磺酰基-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，MS370(M+H)+，mp61.5-64.4℃(盐酸盐)。
实施例101-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-咪唑-1-基-乙酮按照流程N所示方法进行本例所述合成工艺。
流程N步骤11-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-氯-乙酮 使用2-氯乙酰氯代替3-氯-丙酰氯，借助实施例9所述工艺制备1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-氯-乙酮，MS353(M+H)+。
步骤21-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-咪唑-1-基-乙酮 向1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-氯-乙酮(0.216g，0.614mmol)的2mL乙腈溶液加入碳酸钾(0.101g，0.737mmol)、咪唑(0.209g，3.07mmol)和碘化钠(2mg，cat.)，使所得悬液回流2小时。将反应混合物加入到100mL乙酸乙酯中，无机组分用50mL水萃取三次。含水级分用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机级分，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。使粗固体从3mL二氯甲烷中重结晶，得到100mg(42％)1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-咪唑-1-基-乙酮，为白色固体。MS385(M+H)+。
步骤37-苯磺酰基-4-[2-(3H-咪唑-1-基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 利用实施例9的工艺，将1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-咪唑-1-基-乙酮用BH3THF还原，制备7-苯磺酰基-4-[2-(3H-咪唑-1-基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪。mp61.5-64.4℃。
实施例117-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程O所示方法进行本例所述合成工艺。
流程O步骤14-(4-苯磺酰基-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向2-氨基-5-苯磺酰基-苯酚(1.00g，4.016mmol)的20mL二氯甲烷溶液加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.880g，4.418mmol)，继之以三乙酰氧基硼氢化钠(1.78g，8.43mmol)，将所得悬液在室温氮下搅拌24小时。将反应混合物用50mL水洗涤两次，用50mL盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所得粗固体经过快速色谱纯化(20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1.823g(4.53mmol，94％)4-(4-苯磺酰基-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为泡沫。MS333(M-CO2tBu+H)+，377(M-tBu+H)+。
步骤24-[4-苯磺酰基-2-(2-氯-乙氧基)-苯基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向4-(4-苯磺酰基-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.192g，0.444mmol)的1mL乙腈溶液加入碳酸钾(0.245g，1.776mmol)，然后滴加1-溴-2-氯-乙烷(0.044mL，0.535mmol)。使悬液在氮下回流3小时，此时滴加1-溴-2-氯-乙烷(0.044mL，0.535mmol)。继续回流另外1.5小时。在真空中浓缩反应混合物，将所得油溶于75mL乙酸乙酯，用2×50mL水和50mL盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所得粗油经过快速色谱纯化(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.175g(0.35mmol，80％)4-[4-苯磺酰基-2-(2-氯-乙氧基)-苯基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为澄清的油。MS439(M-tBu+H)+。
步骤34-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向4-[4-苯磺酰基-2-(2-氯-乙氧基)-苯基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.175g，0.354mmol)的0.500mL无水DMF溶液加入碘化钠(2.0mg，cat)，继之以分3份加入氢化钠(17mg 60％矿物油分散体，0.424mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入到50mL水中，然后用50mL乙酸乙酯萃取两次。将有机级分用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。所得粗油经过快速色谱纯化(10-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.111g(0.242mmol，68％)4-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
步骤47-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将4-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.111g，0.242mmol)溶于5mL乙醇，加热至回流。向该溶液加入氯化氢乙醇溶液(2mL 2N溶液，4.0mmol)，继续回流0.5小时。将溶液浓缩至1mL，加入乙醚(10mL)，直至观察到白色沉淀。过滤得到0.085g(定量)7-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪盐酸盐，为白色粉末。MS359(M+H)+，mp251.9-253.2℃。
使用4-[5-苯磺酰基-2-(2-溴-乙氧基)-苯基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，类似地制备6-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪。MS359(M+H)+，mp147.0-149.8℃。
实施例127-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程P所示方法进行本例所述合成工艺。
流程P步骤17-苯磺酰基-4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 用在本例中的甲磺酸1-苄基-吡咯烷-3-基酯利用下述工艺制备Ahn等人，″N-Substituted 3-ArylpyrrolidinesPotent and Selective Ligands atthe Serotonin 1A Receptor″，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，9(10)，1999，1379-1384。
向氢化钠(0.033g 60％矿物油分散体，0.834mmol)的3mL二甲基甲酰胺悬液逐份加入7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.200g，0.726mmol)，将所得悬液在室温搅拌10分钟。滴加外消旋的甲磺酸1-苄基-吡咯烷-3-基酯(0.259g，1.018mmol)，将反应混合物加热至65℃达21小时。然后将反应混合物倒入100mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。将有机级分用50mL 10％氯化氢水溶液洗涤两次，用50mL饱和碳酸氢钠洗涤一次。然后将有机级分经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(2-5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到0.127g(0.292mmol，40％)7-苯磺酰基-4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为红色的油。MS474(M+ACN)+。
步骤27-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将7-苯磺酰基-4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.127g，0.292mmol)溶于15mL乙醇，将该溶液加入到含有35mg 5％披钯木炭的烧瓶中，继之以加入3滴冰乙酸。将该系统用氢气净化，继续在1atm氢气下搅拌24小时。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液，所得固体经过快速色谱纯化(6∶0.4∶0.04CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到45mg7-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为游离碱。将该固体溶于1mL甲醇，与0.5mL 2N氯化氢乙醇溶液合并，在真空中浓缩所得溶液，进行0.3Torr真空处理2小时，得到泡沫，用50mL乙醚研制两次，在减压下干燥后，得到25mg(0.07mmol，25％)7-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪盐酸盐，为黄褐色固体。MS345(M+H)+，mp122.8-127.6℃。
实施例137-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程Q所示方法进行本例所述合成工艺。
流程Q步骤17-苯磺酰基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 向2-氨基-5-苯磺酰基-苯酚(1.06g，4.26mmol)的8mL乙酸乙酯溶液加入吡啶(0.345mL，4.26mmol)。将溶液冷却至0℃，滴加2-溴-2-甲基-丙酰氯(0.553mL，4.47mmol)，继续搅拌2小时。将反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用50mL 10％氯化氢水溶液、50mL饱和碳酸氢钠水溶液、50mL水和50mL盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到5-苯磺酰基-2-(2-溴-2-甲基-丙基氨基)-苯酚，为粗油，直接用于下一步。
步骤27-苯磺酰基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将来自步骤1的粗制5-苯磺酰基-2-(2-溴-2-甲基-丙基氨基)-苯酚溶于10mL DMF，加入碳酸钾(0.565g，4.096mmol)。将反应混合物加热至80℃，同时搅拌2小时，然后冷却至室温，倒入含有100g冰的150mL 10％氯化氢水溶液。过滤所得固体，在真空下干燥18小时，得到0.570g(1.79mmol)7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。MS316(M-H)-。
步骤37-苯磺酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(0.570g，1.79mmol)在10mL新鲜蒸馏的THF中的溶液冷却至0℃，历经2分钟滴加硼烷-THF配合物(5.39mL 1M THF溶液，5.39mmol)。将所得溶液升温至回流，搅拌1小时。然后滴加氯化氢乙醇溶液(4mL 2N溶液，8mmol)，将反应在回流下加热另外一小时。将反应混合物冷却至室温，加入到各为100mL的乙酸乙酯与10％碳酸氢钠水溶液的混合物中。加入碳酸钾，直至水相的pH大致为7。分离有机层，用50mL水和50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所得粗油经过快速色谱纯化(10至45％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到520mg(94％)7-苯磺酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为白色粉末。MS304(M+H)+。
步骤47-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将7-苯磺酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.257g，0.847mmol)与4-溴氯化吡啶鎓(0.658g，3.388mmol)的混合物在185C加热45分钟，没有溶剂。将反应混合物冷却至室温，悬浮在5mL二氯甲烷中，在真空中浓缩。将所得粗油溶于50mL乙酸乙酯与50mL水的混合物。水层用50mL 2N碳酸钾水溶液调至强碱性，分离各相。将有机相用50mL水洗涤两次，用50mL盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所得粗油经过快速色谱纯化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到161mg(54％)7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为泡沫。MS381(M+H)+，mp112.7-120.4℃(盐酸盐)。
步骤54-(7-苯磺酰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓 向7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.187g，0.492mmol)的9.5mL乙腈溶液加入甲基碘(0.153mL，2.461mmol)。将溶液回流10分钟，冷却至40℃，加入甲基碘(0.153mL，2.461mmol)。将所得溶液在35℃搅拌一小时，在真空中浓缩，进行0.5Torr真空处理10分钟，得到237mg 4-(7-苯磺酰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓，为玻璃状黄色固体。MS395，M+。
步骤67-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 在0℃，将4-(7-苯磺酰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓(0.237g，0.452mmol)的10mL甲醇溶液加入到硼氢化钠(0.085g，2.260mmol)的10mL甲醇悬液中。将反应在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，将所得粗固体溶于50mL水与50mL乙酸乙酯的混合物。将有机相用50mL乙酸乙酯洗涤两次，合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到187mg黄色泡沫。将该泡沫溶于20mL乙醇，加入到25mg 5％披钯木炭在5mL乙醇中的悬液中。将悬液用氢气净化，维持55psi压力达48小时。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩，经过快速色谱纯化(12∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到114mg(63％)7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为澄清的油。MS401(M+H)+。
步骤77-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.119g，0.298mmol)的3mL二氯乙烷溶液冷却至0℃，历经1分钟滴加氯甲酸α-氯乙基酯(0.033mL，0.312mmol)，同时搅拌。将反应混合物回流18小时，在真空中浓缩，将残余物溶于20mL甲醇，回流1小时。在真空中浓缩反应混合物，施加0.5Torr真空达30分钟。将所得残余物溶于35mL THF，向其中加入二碳酸二叔丁酯(0.065g，0.300mmol)，将反应混合物在室温搅拌72小时。然后在真空中浓缩反应混合物，经过快速色谱纯化(15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.087g(75％)7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为蜡状固体。MS387，mp284.9-296.3℃(盐酸盐)。
实施例14制剂如下表所示配制通过各种途径递送的药物制备物。用在表格中的“活性成分”或“活性化合物”表示一种或多种式I化合物。
口服给药组合物
混合各成分，分装在胶囊中，每粒含有约100mg；一粒胶囊相当于总每日剂量。
口服给药组合物
合并各成分，使用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥，利用适当的压片机压制成片(含有约20mg活性化合物)。
口服给药组合物
混合各成分，制成口服给药悬液。
肠胃外制剂
将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠，同时搅拌，使溶液等渗。将溶液用剩余注射用水补足重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
栓剂
在蒸汽浴上一起熔化和混合各成分，倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂
合并除水以外的所有成分，加热至约60℃，同时搅拌。然后加入足量约60℃的水，同时剧烈搅拌，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾剂将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水悬液制成鼻喷雾剂。制剂可选地含有非活性成分如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，通常每次揿动递送约50-100微升制剂。典型的服药方案是每4-12小时喷2-4次。
实施例15放射性配体结合研究本例阐述式I化合物的体外放射性配体结合研究。
如下测定本发明化合物的体外结合活性。通过竞争结合稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞膜中的[3H]LSD，进行5-HT6配体亲和性的测定，一式两份。通过竞争结合稳定表达重组人5-HT2A受体的CHO-K1细胞膜中的[3H]酮舍林(Ketanserin，3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)，进行5-HT2A配体亲和性的测定，一式两份。借助Monsma等，Molecular Pharmacology，43卷320-327页(1993)所述方法从HEK293细胞系制备膜，如Bonhaus等，Br J Pharmacol.Jun；115(4)622-8(1995)所述从CHO-K1细胞系制备膜。
就5-HT6受体亲和性的估计而言，所有测定均在测定缓冲液中进行，其中含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸，pH 7.4，温度37℃，反应体积250微升。就5-HT2A受体亲和性的估计而言，所有测定均在测定缓冲液中进行，其中含有50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl2，pH 7.4，温度32℃，反应体积250微升。
测定试管含有[3H]LSD或[3H]酮舍林(5nM)、竞争性配体和膜，在37℃振荡水浴中温育75min(就5-HT6而言)或者32℃温育60min(就5-HT2A而言)，利用Packard 96孔细胞收获器过滤到Packard GF-B平板上(预先用0.3％PEI浸泡)，在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。利用PackardTopCount测定所结合的[3H]LSD或[3H]酮舍林，为每分钟的放射性计数。
将浓度-结合数据带入4-参数逻辑方程，量化[3H]LSD或[3H]酮舍林从结合部位的置换 其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射性配体的浓度，IC50是产生半数最大特异性放射性配体结合的放射性配体浓度。特异性结合窗是Bmax与基线参数之差。
利用本例方法测试式I化合物，发现其是选择性5-HT6拮抗剂。例如，化合物7-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪就5-HT6受体而言表现大约9.98的pKi，就5-HT2A受体而言表现大约8.09的pKi。
实施例16认知增强作用在动物识别模型——物体识别任务模型中可以测定本发明化合物的识别增强性质。使用4月龄雄性Wistar大鼠(Charles River，TheNetherlands)。每日准备化合物，溶于生理盐水，测试三种剂量。给药总是在T1之前60分钟腹膜内给予(注射体积1ml/kg)。在化合物注射后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相同的测试组由24只大鼠组成，由两名实验人员测试。剂量的测试顺序随机决定。利用双盲方案进行实验。将所有大鼠用每一剂量条件处理一次。物体识别试验如文献所述进行Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test for n eurobiological studies ofmemory in rats.1Behavioral data.Behav.Brain Res.31，47-59。
尽管已经参照具体实施方式
描述了本发明，不过应当为本领域技术人员所理解的是，可以进行各种改变和等价替换，而不背离发明的真正精神和范围。另外，可以进行很多修改，使特定的情形、材料、物质组成、方法或方法步骤适应本发明的目标精神和范围。所有这类修改都预计落入随附权利要求书的范围。
权利要求
1.式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中Ar是芳基；X是-CH2-或C＝O；Y是O或NRa，其中Ra是氢或烷基；k是1或2；m是0至3；每个R1独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中q是0至2，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；R2和R3各自独立地是氢或烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以构成四至六元碳环；R4是下式基团 Z是键、-(C＝O)-或-SO2-；n是0至4；p是0或1；R5和R6各自独立地是氢或烷基；且R7和R8各自独立地是氢、烷基、-(C＝NRg)-NRhRi或-(CH2)2-NRhRi，其中Rg、Rh和Ri各自独立地是氢或烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可以构成四元、五元或六元环，该环可选地包括选自O、N和S的另外杂原子，或者R5和R6之一与R7和R8之一与它们所连接的原子一起可以构成四至六元环。
2.权利要求1的化合物，其中k是1。
3.权利要求2的化合物，其中X是-CH2-。
4.权利要求3的化合物，其中R2和R3是氢。
5.权利要求3的化合物，其中Y是O。
6.权利要求5的化合物，其中Ar是芳基。
7.权利要求6的化合物，其中Ar是可选被取代的苯基。
8.权利要求5的化合物，其中Z是-C(＝O)-。
9.权利要求8的化合物，其中n是0，p是0。
10.权利要求9的化合物，其中R7是氢，R8是-(C＝NRd)-NReRf。
11.权利要求9的化合物，其中R7是氢，R8是-(CH2)2-NRgRh。
12.权利要求8的化合物，其中n是0，p是1。
13.权利要求12的化合物，其中R5和R6是氢。
14.权利要求13的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或烷基。
15.权利要求12的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
16.权利要求8的化合物，其中n是1，p是1。
17.权利要求16的化合物，其中R5和R6是氢。
18.权利要求17的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
20.权利要求19的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
21.权利要求5的化合物，其中Z是键。
22.权利要求21的化合物，其中n是0，p是1。
23.权利要求22的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
24.权利要求21的化合物，其中n是1，p是1。
25.权利要求24的化合物，其中R5和R6是氢。
26.权利要求25的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或烷基。
27.权利要求24的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
28.权利要求27的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
29.权利要求21的化合物，其中n是2，p是1。
30.权利要求29的化合物，其中R5和R6是氢。
31.权利要求25的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或烷基。
32.权利要求21的化合物，其中n是3，p是1。
33.权利要求32的化合物，其中R5和R6是氢。
34.权利要求33的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或烷基。
35.权利要求1的化合物，其中R4是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；氮杂环丁烷基；吡啶基；哌啶基烷基；吡咯烷基烷基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；咪唑基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；氮杂环丁烷基羰基；吡啶基羰基；哌啶基烷基羰基；吡咯烷基烷基羰基；或者氮杂环丁烷基烷基羰基。
36.权利要求35的化合物，其中R4是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；吡啶基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；或者氮杂环丁烷基羰基。
37.权利要求36的化合物，其中R4是2-二甲氨基乙基；3-二甲氨基丙基；4-二甲氨基丁基；2-氨基乙基；3-甲基氨基丙基；咪唑啉-2-基甲基；哌啶-4-基；2-咪唑-1-基-乙基；氮杂环丁烷-3-基甲基；吡咯烷-3-基；吡啶-4-基；咪唑啉-2-基甲基羰基；胍基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；2-二甲氨基乙基羰基；2-甲基氨基乙基羰基；甲基氨基甲基羰基；二甲氨基甲基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；氮杂环丁烷-3-基-羰基；吡咯烷-3-基-羰基；哌啶-3-基-羰基；或者哌啶-4-基-羰基。
38.权利要求1的化合物，其中R4是
39.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IIa或IIb 且m、R1、R2、R3和R4如权利要求1所述。
40.权利要求39的化合物，其中R4是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；氮杂环丁烷基；吡啶基；哌啶基烷基；吡咯烷基烷基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；咪唑基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；氮杂环丁烷基羰基；吡啶基羰基；哌啶基烷基羰基；吡咯烷基烷基羰基；或者氮杂环丁烷基烷基羰基。
41.权利要求40的化合物，其中R4是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；吡啶基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；或者氮杂环丁烷基羰基。
42.权利要求41的化合物，其中R4是2-二甲氨基乙基；3-二甲氨基丙基；4-二甲氨基丁基；2-氨基乙基；3-甲基氨基丙基；咪唑啉-2-基甲基；哌啶-4-基；2-咪唑-1-基-乙基；氮杂环丁烷-3-基甲基；吡咯烷-3-基；吡啶-4-基；咪唑啉-2-基甲基羰基；胍基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；2-二甲氨基乙基羰基；2-甲基氨基乙基羰基；甲基氨基甲基羰基；二甲氨基甲基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；氮杂环丁烷-3-基-羰基；吡咯烷-3-基-羰基；哌啶-3-基-羰基；或者哌啶-4-基-羰基。
43.权利要求39的化合物，其中R4是
44.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IIIa或IIIb 其中r是0至4；每个R9独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rj、-C(＝O)-NRkRm、-SO2-NRkRm、-N(Rn)-C(＝O)-Rp或-C(＝O)-Rp，其中s是0至2，Rj、Rk、Rm和Rn各自独立地是氢或烷基，Rp是氢、烷基、烷氧基或羟基；且n、p、R5、R6、R7和R8如权利要求1所述。
45.权利要求44的化合物，其中r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
46.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IVa或IVb 其中r是0至4；每个R9独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rj、-C(＝O)-NRkRm、-SO2-NRkRm、-N(Rn)-C(＝O)-Rp或-C(＝O)-Rp，其中s是0至2，Rj、Rk、Rm和Rn各自独立地是氢或烷基，Rp是氢、烷基、烷氧基或羟基；且n、p、R5、R6、R7和R8如权利要求1所述。
47.权利要求46的化合物，其中r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
48.权利要求44的化合物，其中所述化合物是式Va或Vb 其中u和v各自独立地是1或2；且r和R9如权利要求45所述。
49.权利要求48的化合物，其中r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
50.权利要求46的化合物，其中所述化合物是式VIa或VIb 且n、r、R7、R8和R9如权利要求47所述。
51.权利要求50的化合物，其中r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
52.权利要求46的化合物，其中所述化合物是式VIIa或VIIb 其中u和v各自独立地是1或2；且r和R9如权利要求47所述。
53.权利要求52的化合物，其中r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
54.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组7-苯磺酰基-4-(2-二甲氨基-乙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；7-苯磺酰基-4-(3-二甲氨基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；4-(2-氨基-乙基)-7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；7-苯磺酰基-4-(4-二甲氨基-丁基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；7-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；6-苯磺酰基-4-(2-二甲氨基-乙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；6-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；2-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮；6-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；N-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍；6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；6-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-二甲氨基-丙-1-酮；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-甲基氨基-乙酮；[3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-二甲氨基-乙酮；7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮；N-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍；7-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；2-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-甲基氨基-乙酮；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮；[3-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺；7-苯磺酰基-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；氮杂环丁烷-3-基-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮；4-氮杂环丁烷-3-基甲基-7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-吡咯烷-3-基-甲酮；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-3-基-甲酮；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-4-基-甲酮；7-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；和7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪。
55.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组2-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺；6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；6-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-二甲氨基-丙-1-酮；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-甲基氨基-乙酮；[3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-二甲氨基-乙酮；7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；7-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；2-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-甲基氨基-乙酮；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮；[3-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺；7-苯磺酰基-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；氮杂环丁烷-3-基-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮；4-氮杂环丁烷-3-基甲基-7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-吡咯烷-3-基-甲酮；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-3-基-甲酮；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-4-基-甲酮；和7-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪。
56.制备式g化合物的方法 其中k、m、n、p、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所述，所述方法包括使式d化合物 与式e烷基化剂反应， 得到式f化合物 和使式f化合物与胺HNR7R8反应，其中R7和R8如权利要求1所述，得到所述式g化合物。
57.权利要求56的方法，进一步包含还原化合物g，得到式h化合物
58.药物组合物，包含有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
59.根据权利要求1的式I化合物在制备药物的用途，该药物用于治疗受治疗者的中枢神经系统疾病状态。
60.权利要求59的用途，其中该疾病状态选自精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意缺陷性障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、食物摄取障碍和亨廷顿舞蹈病。
61.根据权利要求1的式I化合物在制备药物的用途，该药物用于治疗受治疗者的胃肠道障碍。
62.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法、含有它们的药物组合物和其在制备药物中的用途，其中k、m、n、p、q、X、Y、Z、Ar、R
文档编号A61P25/00GK101031554SQ200580033306
公开日2007年9月5日 申请日期2005年9月22日 优先权日2004年9月30日
发明者D·W·邦哈斯, R·S·马丁, S·塞特霍费尔, 张俐, S-H·赵 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及式I的取代的苯并嗪和喹喔啉化合物 或其药学上可接受的盐，其中Ar是芳基；X是-CH2-或C＝O；Y是O或NRa，其中Ra是氢或烷基；k是1或2；m是0至3；每个R1独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中q是0至2，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；R2和R3各自独立地是氢或烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以构成四至六元碳环；R4是下式基团 Z是键、-(C＝O)-或-SO2-；n是0至4；p是0或1；
R5和R6各自独立地是氢或烷基；且R7和R8各自独立地是氢、烷基、-(C＝NRg)-NRhRi或-(CH2)2-NRhRi，其中Rg、Rh和Ri各自独立地是氢或烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可以构成四元、五元或六元环，该环可选地包括选自O、N和S的另外杂原子，或者R5和R6之一与R7和R8之一与它们所连接的原子一起可以构成四至六元环；及其药学上可接受的盐和有关组合物、其在制备药物中的用途和其制备方法。
5-羟基色胺(5-HT)作为脑中主要调控性神经递质的作用通过一些受体家族介导，这些受体家族被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，已经认为5-HT6受体可能在中枢神经系统障碍的病理和治疗中扮演角色。确切而言，5-HT2-选择性和5-HT6-选择性配体已被鉴定为潜在地可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、精神病、癫痫、强迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、恐慌发作、静坐不能、注意障碍性多动症(ADHD)、注意缺陷性障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂的戒断、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍如脑积水。这类化合物也预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，如功能性肠障碍。例如参见B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5；和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
尽管已经公开过一些5-HT6和5-HT2A调控剂，不过继续需要可用于调控5-HT6受体、5-HT2A受体或此二者的化合物。
本发明也提供制备上述化合物的方法。这些方法在某些实施方式中可以包括使式d化合物
其中k、m、Ar、R1、R2和R3如本文所定义，与式e烷基化剂反应， 其中n、p、R5和R6如本文所定义，L是如下文所定义的常规离去基团，如卤代基或甲苯磺酰基；得到式f化合物 使式f化合物与胺HNR7R8反应，其中R7和R8如本文所定义，得到式g化合物 该方法可以进一步包括还原化合物g，得到式h化合物
本发明进一步提供包含式I化合物的组合物和根据本发明的式I化合物在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。
本发明提供取代的喹啉酮化合物、有关组合物、其在制备药物中的用途和其制备方法。在具体的实施方式中，本发明提供哌嗪基-取代的喹啉酮化合物和有关的药物组合物，及其在制备可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和胃肠道障碍的药物中的用途。
本文引用的所有出版物都全文结合在此作为参考。
除非另有规定，下列用在本申请、包括说明书和权利要求书中的术语具有下文给出的定义。必须注意，如说明书和随附权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，上下文另有清楚指令除外。
“激动剂”表示增强另一种化合物或受体部位活性的化合物。
“烷基”表示仅由碳和氢原子组成、具有一至十二个碳原子的一价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”表示一至六个碳原子的烷基(即“C1-C6烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基，以及由实施例具体阐述的那些。
“亚烷基”表示一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或者三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基，以及由实施例具体阐述的那些。
“亚烯基”表示二至六个碳原子的直链不饱和二价烃基或者三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基，以及由实施例具体阐述的那些。
“烷氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文所定义的烷基。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基，以及由实施例具体阐述的那些。
“拮抗剂”表示减少或防止另一种化合物或受体部位作用的化合物。
“芳基”表示由单环、二环或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以可选地如本文所定义地被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基(naphthyl)、萘基(naphthalenyl)、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基，以及由实施例具体阐述的那些，包括其部分氢化衍生物。
“亚芳基”表示二价芳基，其中芳基如本文所定义。“亚芳基”例如包括邻-、间-和对-亚苯基(分别为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，它们可以可选地如本文所定义地被取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，表示基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是芳基，如本文所定义；例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基以及由实施例具体阐述的那些是芳基烷基的实例。
“环烷基”表示由单环或二环组成的一价饱和碳环部分。环烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，其中每一取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤代基、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，另有具体指示除外。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和衍生物，例如环己烯基、环戊烯基以及由实施例具体阐述的那些。
“环烷基烷基”表示式-R’-R”部分，其中R’是亚烷基，R”是环烷基，如本文所定义。
“杂烷基”表示如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是整数0至2)，不言而喻该杂烷基的连接点为碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基，以及由实施例具体阐述的那些。
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或二环单价基团，具有至少一个芳族环，含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基的连接点位于芳族环上。杂芳基环可以可选地如本文所定义地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯硫基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化衍生物。
“亚杂芳基”表示二价杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。“亚杂芳基”可以可选地如本文所定义地被取代。“亚杂芳基”例如包括亚吲哚基、亚嘧啶基，以及由实施例具体阐述的那些。
术语“卤代基”和“卤素”可以互换使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素所代替。示范性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“杂环氢基”表示饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，其余环原子构成亚烷基。
“杂环基”表示由一个至三个环组成的一价饱和部分，结合有一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以可选地如本文所定义地被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，以及由实施例具体阐述的那些，包括其部分不饱和的衍生物。
“可选被取代的”当用在“芳基”、“亚芳基”、“苯基”、“亚苯基”、“杂芳基”、“亚杂芳基”或“杂环基”中时，表示可选地独立地被一个至四个取代基、优选一个或两个取代基取代的芳基、亚芳基、苯基、亚苯基、杂芳基、亚杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤代基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义，也就是在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃或亚芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、可选被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基，以及由实施例具体阐述的那些。
“调控剂”表示与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“可选的”或“可选地”意味着随后所述的事件或环境可以但是不必发生，该说明包括其中该事件或环境发生的情形和其中不发生的情形。
“疾病状态”表示任意疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反指定，用在本发明反应中的溶剂是惰性溶剂。
“药学上可接受的”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全、无毒、在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的药学上可接受的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机或无机碱配位化合时所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。
应当理解的是，所有对药学上可接受的盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型)。
“保护性基团”或“保护基团”具有在合成化学中按照惯例与之有关的含义，也就是说它选择性阻滞多官能化合物中的一个反应性部位，以便能够在另一个未保护的反应性部位上选择性地进行化学反应。某些本发明方法依赖于保护基团以阻滞存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”这里可互换使用，表示用于保护氮原子在合成工艺期间不发生不可取反应的那些有机基团。示范性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基等。本领域技术人员将知晓如何选择容易除去且能够经受随后反应的基团。
“溶剂合物”表示含有化学计量或非化学计量溶剂的溶剂加成形式。有些化合物具有在结晶性固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂合物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂合物是醇化物。水合物是借助一个或多个水分子与其中水保留它的分子状态H2O的物质之一的结合而生成，这类结合能够生成一种或多种水合物。
“受治疗者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如黑猩猩和其他无尾猿，和猴；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受治疗者”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”表示化合物在对受治疗者给药治疗疾病状态时足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康条件、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其他因素而异。
术语“如上所定义”和“如本文所定义”在表示变量时针对该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括(1)预防该疾病状态，即导致可能暴露于或者易患该疾病状态、但是尚未经历或者显示该疾病状态症状的受治疗者不发展为该疾病状态的临床症状；(2)抑制该疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者(3)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。
术语“处理”、“接触”和“反应”在表示化学反应时表示在适当条件下加入或混合两种或多种试剂，生成所示和/或所需产物。应当领会的是，生成所示和/或所需产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的合并而引起，即在混合物中可能生成一种或多种中间体，它们最终导致所示和/或所需产物的生成。
一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。为方便起见，本文所述代表性苯并嗪化合物的IUPAC位置编号如下式所示 本文所示化学结构是利用ISIS2.2版制备。出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的任意开放化合价表明有氢的存在。如果在结构中存在手性中心，但是没有显示具体的对映体，该结构涵盖与该手性中心有关的两种对映体。
如前文所述，本发明提供式I化合物 或其药学上可接受的盐，
其中X是-CH2-或C＝O；Y是O或NRa，其中Ra是氢或烷基；k是1或2；m是0至3；每个R1独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中q是0至2，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；R2和R3各自独立地是氢或烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以构成四至六元碳环；R4是下式基团 Z是键、-(C＝O)-或-SO2-；n是0至4；p是0或1；R5和R6各自独立地是氢或烷基；且R7和R8各自独立地是氢、烷基、-(C＝NRg)-NRhRi或-(CH2)2-NRhRi，其中Rg、Rh和Ri各自独立地是氢或烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可以构成四元、五元或六元环，该环可选地包括选自O、N和S的另外杂原子，或者R5和R6之一与R7和R8之一与它们所连接的原子一起可以构成四至六元环；及其药学上可接受的盐。
应当理解，本发明的范围不仅涵盖可能存在的各种异构体，而且涵盖可能生成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围也涵盖式I化合物的溶剂合物和盐。
在式I的很多实施方式中，k是1。在式I化合物中，X优选地是-CH2-。在式I的某些实施方式中，Y可以是O，而在其他实施方式中，Y可以是N。优选地，Y是O。在式I的很多实施方式中，Z是-(C＝O)-或键。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式IIa或IIb 其中m、R1、R2、R3和R4如本文所定义。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R2和R3都是氢，而在有些实施方式中，R2和R3都是烷基，在其他实施方式中，R2和R3之一是氢，另一个是烷基。在式I、IIa和IIb的很多实施方式中，Ar是芳基，例如可选被取代的苯基或可选被取代的萘基，更具体为可选被取代的苯基。在其中Ar是杂芳基的实施方式中，Ar可以是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，各自可选地被取代。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，Z是-C(＝O)-。在这类实施方式中，n和p可以都是0。在具体的实施方式中，R7可以是氢，而R8是-(C＝NRd)-NReRf。在其他实施方式中，R7可以是氢，而R8是-(CH2)2-NRgRh。
在其中Z是-C(＝O)-的式I、IIa和IIb的有些实施方式中，n是0，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
在其中Z是-C(＝O)-的式I、IIa和IIb的其他实施方式中，n是1，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。在具体的实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，Z是键。在这类实施方式中，n可以是0，而p是1。在具体的实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
在其中Z是键的式I、IIa和IIb的其他实施方式中，n是1，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。在具体的实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
在其中Z是键的式I、IIa和IIb的其他实施方式中，n是2，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在其中Z是键的式I、IIa和IIb的其他实施方式中，n是3，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢，而在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R4可以是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；氮杂环丁烷基；吡啶基；哌啶基烷基；吡咯烷基烷基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；咪唑基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；氮杂环丁烷基羰基；吡啶基羰基；哌啶基烷基羰基；吡咯烷基烷基羰基；或者氮杂环丁烷基烷基羰基。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R4可以是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；吡啶基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；或者氮杂环丁烷基羰基。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R4可以是2-二甲氨基乙基；3-二甲氨基丙基；4-二甲氨基丁基；2-氨基乙基；3-甲基氨基丙基；咪唑啉-2-基甲基；哌啶-4-基；2-咪唑-1-基-乙基；氮杂环丁烷-3-基甲基；吡咯烷-3-基；吡啶-4-基；咪唑啉-2-基甲基羰基；胍基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；2-二甲氨基乙基羰基；2-甲基氨基乙基羰基；甲基氨基甲基羰基；二甲氨基甲基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；氮杂环丁烷-3-基-羰基；吡咯烷-3-基-羰基；哌啶-3-基-羰基；或者哌啶-4-基-羰基。
在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R4可以是 在式I、IIa和IIb的某些实施方式中，R4是 在式I、IIa和IIb的具体实施方式
中，R4是 在某些实施方式中，本发明化合物可以是式IIIa或IIIb
其中r是0至4；每个R9独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、S(O)s-Rj、-C(＝O)-NRkRm、-SO2-NRkRm、-N(Rn)-C(＝O)-Rp或-C(＝O)-Rp，其中s是0至2，Rj、Rk、Rm和Rn各自独立地是氢或烷基，Rp是氢、烷基、烷氧基或羟基；且n、p、R5、R6、R7和R8如本文所定义。
在式IIIa和IIIb的某些实施方式中，r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
在式IIIa和IIIb的某些实施方式中，n和p可以都是0。在这类实施方式中，R7可以是氢，而R8是-(C＝NRd)-NReRf。在其他实施方式中，R7可以是氢，而R8是-(CH2)2-NRgRh。
在式IIIa和IIIb的有些实施方式中，n是0，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
在式IIIa和IIIb的其他实施方式中，n是1，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。在具体的实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式IVa或IVb
其中n、p、r、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定义。
在式IVa和IVb的某些实施方式中，r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
在式IVa和IVb的某些实施方式中，n可以是0，而p是1。在这类实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
在式IVa和IVb的其他实施方式中，n是1，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。在其他实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。在具体的实施方式中，R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
在式IVa和IVb的其他实施方式中，n是2，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在式IVa和IVb的其他实施方式中，n是3，p是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢，而其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式Va或Vb
其中u和v各自独立地是1或2；且r和R9如本文所定义。
在式Va和Vb的某些实施方式中，r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
在式Va和Vb的某些实施方式中，u和v是1。在其他实施方式中，u和v之一是1，而另一个是2。在其他实施方式中，u和v都是2。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式VIa或VIb 其中n、r、R7、R8和R9如本文所定义。
在式VIa和VIb的某些实施方式中，r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
在式VIa和VIb的某些实施方式中，n是1。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在式VIa和VIb的其他实施方式中，n是2。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在式VIa和VIb的某些实施方式中，n是3。在这类实施方式中，R5和R6可以都是氢。在其他实施方式中，R7和R8可以各自独立地是氢或烷基。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式VIIa或VIIb
其中u、v、r和R9如本文所定义。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式VIIai、VIIaii、VIIbi或VIIbii 其中u、v、r和R9如本文所定义。
在式VIIa、VIIb、VIIai、VIIaii、VIIbi、VIIbii的某些实施方式中，r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
在式VIIa、VIIb、VIIai、VIIaii、VIIbi、VIIbii的某些实施方式中，u和v是1。在其他实施方式中，u和v之一是1，而另一个是2。在其他实施方式中，u和v都是2。
若本文中任意R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是烷基或者含有烷基部分，这类烷基优选地是低级烷基，即C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。
表1示出根据本发明的代表性化合物，还有熔点或质谱M+H以及与每种化合物有关的实验性实施例(如下所述)。所示熔点是相应盐酸盐的数据，另有指示除外。
表1
本发明的另一方面提供组合物，包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供本发明化合物在制备药物中的用途，该药物可用于治疗受治疗者的中枢神经系统(CNS)疾病状态。该疾病状态可以包括例如精神病、精神分裂症、躁狂抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意缺陷性障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病或亨廷顿舞蹈病。
本发明的另一方面提供本发明化合物在制备药物中的用途，该药物可用于治疗受治疗者的胃肠道障碍。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物的方法。
本发明化合物可以借助多种方法制备，如下文所示和所述的示例性合成反应流程所描绘。
用于制备这些化合物的原料和试剂一般可从供应商获得，例如AldrichChemical Co.，或者是借助本领域技术人员已知的方法制备，遵循参考文献所述工艺，例如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons纽约，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增刊；和OrganicReactions，Wiley & Sons纽约，1991，1-40卷。下列合成反应流程仅仅是一些能够合成本发明化合物的方法的说明，参照本申请的公开内容，可以提示本领域技术人员对这些合成反应流程进行各种修改。
如果需要，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这类产物可以利用常规手段鉴别，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指定，本文所述反应优选如下进行在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃的反应温度范围，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜在约室温(或环境温度)，例如约20℃。
下列流程A阐述一种可用于制备本发明化合物的合成工艺，其中L是离去基团，在每次出现时可以相同或不同，k、m、n、p、R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如本文所定义。大量苯并噁嗪的合成途径是已知的，可以用在目标化合物的制备中，流程A的工艺仅供示范。在下列实验部分提供流程A工艺的具体实例。
流程A在流程A的步骤1中，将芳基磺酰氨基苯酚a用酰基化合物b处理，得到芳基磺酰基苯并嗪酮c。芳基磺酰氨基苯酚a可以借助多种已知工艺制备。Makosza等在Journal of Organic Chemistry，63(3)1998，4199-4208中描述了芳基磺酰氨基苯酚的示范性合成。每个L可以独立地是任意离去基团，例如卤代基、甲苯磺酰基等。选择适当的酰基化合物b可以制备带有多种可能的R2和R3取代基的六-元(k＝1)和七-元(k＝2)苯并嗪。例如，2-氯乙酰氯提供R2和R3是氢的六-元苯并嗪，3-氯丙酰氯提供R2和R3是氢的七-元苯并嗪，2-溴-2-甲基-丙酰氯提供R2和R3都是甲基的六-元苯并嗪，2-溴丁酰氯提供R2和R3之一是氢、另一个是乙基的六-元苯并噁嗪。
在步骤2中，芳基磺酰基苯并嗪酮c经历还原作用，得到芳基磺酰基苯并嗪d。这种还原作用可以如下进行例如使用硼烷或硼烷配合物，在干燥极性质子惰性溶剂条件下，继之以酸处理。
在步骤3中用酰基化合物e处理芳基磺酰基苯并噁嗪d，进行N-酰化，得到N-酰化的芳基磺酰基苯并嗪f，它是根据本发明的式I化合物。在酰基化合物e中，L可以是任意离去基团，例如卤代基或甲苯磺酰基。酰基化合物e可以包含例如2-氯乙酰氯，3-氯丙酰氯提供R2和R3是氢的七-元苯并嗪，2-溴-2-甲基-丙酰氯、2-溴丁酰氯等。步骤3的酰化反应可以在极性溶剂条件下、在温和碱的存在下进行。
在步骤4中，将N-酰基芳基磺酰基苯并嗪f用胺HNR7R8处理，得到氨基酰基苯并嗪化合物g。化合物g是根据本发明的式I化合物。步骤4的胺化反应可以在甲醇或其他极性质子溶剂中进行。
在可选的步骤5中，氨基酰基苯并嗪化合物g可以经历还原作用，得到苯并嗪化合物h，它也是根据本发明的式I化合物。这种还原作用可以如下进行例如使用硼烷或硼烷配合物，在干燥极性质子惰性溶剂条件下，继之以酸处理。
在替代工艺中，流程A的步骤2至5可以省略，代之以进行步骤6和7。在步骤6中，将芳基磺酰基苯并嗪酮c用烷基化剂j处理，得到N-烷基苯并嗪酮j。这种烷基化作用可以例如在极性质子惰性溶剂条件下、在温和碱的存在下进行。在步骤7中，N-烷基苯并嗪酮j被还原为苯并嗪h，如上所述它是式I化合物。这种还原作用可以在步骤2还原反应所用相同条件下实现。应当注意，在可选的步骤5中化合物g羰基的还原导致n从一增加到整数值。
关于流程A工艺的很多变化都是可能的，将为本领域技术人员所显而易见。例如，酰基化合物e可以在其上包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基或其他官能度，以便步骤4可以省略。在另一种变化中，烷基化剂j可以含有腈基团代替-NR7R8官能度，该腈基团随后被还原或者进行环化反应，得到胺官能度。若R7和/或R8是氢，可以采用适合的保护和去保护策略。
参照流程B，其显示另一种目标化合物的合成途径，其中PG是保护基团，在每次出现时可以相同或不同，L是离去基团，在每次出现时可以相同或不同，k、m、u、v、R1、R2和R3如本文所定义。
流程B在流程B的步骤1中，使芳基磺酰氨基苯酚a与N-保护的环状酮1反应，得到芳基磺酰基环氨基氨基苯酚m。这种N-烷基化反应可以在极性质子惰性溶剂中、在温和还原条件下实现。环状酮可以包括例如Boc-氮杂环丁烷酮、Boc-吡咯烷酮、Boc-哌啶酮等。
在步骤2中，氨基苯酚m与烷基化剂n反应进行O-烷基化，得到化合物o。烷基化剂n可以包括例如1-溴-2-氯乙烷(得到k＝1，R2、R3是氢)、1-溴-3-氯丙烷(得到k＝2，R2、R3是氢)、2-溴-2-甲基-1-氯丙烷(得到k＝1，R2、R3是甲基)等。步骤2的O-烷基化可以在极性质子惰性溶剂条件下、在温和碱的存在下实现。
在步骤3中发生环化，其如下实现在干燥极性质子惰性条件下将化合物o用碘化钠处理，继之以强碱如碱金属氢化物处理，得到芳基磺酰基苯并嗪酮p。芳基磺酰基苯并嗪酮p然后在步骤4中去保护，得到苯并嗪q，它是根据本发明的式I化合物。
如流程A的情况，关于流程B工艺的很多变化都是可能的，将对本领域技术人员有所启示。在下文实施例部分描述更多制备式I化合物的具体细节。
本发明化合物对5-HT受体、包括5-HT6、5-HT2A受体或此二者具有选择性亲和性，因此预期可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、精神病、癫痫、强迫性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍(例如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意障碍性多动症(ADHD)、注意缺陷性障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂的戒断、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍如脑积水。这类化合物也被预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，例如功能性肠障碍和肠易激综合征。
本发明化合物的药理学借助本领域公认的方法测定。下文描述在放射性配体结合和功能性测定法中测定供试化合物对5-HT6受体和5-HT2A受体的亲和性的体外技术。
本发明包括药物组合物，包含至少一种本发明化合物或者其个别异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体，和可选的其他治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明化合物以治疗有效量、通过任意相似用途活性剂的可接受的给药方式给药。适合的剂量范围通常为1-500mg每天，优选1-100mg每天，最优选1-30mg每天，这依赖于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康条件、所用化合物的效力、给药的途径与方式、给药所针对的适应症和所牵涉的医务人员的偏爱与经验。治疗这类疾病领域的普通技术人员无需额外的实验、凭借个人知识和本申请的公开将能够确定本发明化合物对既定疾病的治疗有效量。
一般而言，本发明化合物将作为药物制剂给药，包括适合于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药或者适合于吸入或吹入给药的那些形式。优选的给药方式一般是口服，采用适宜的每日剂量制度，可以根据病患的程度加以调整。
可以将一种或多种本发明化合物以及一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单元剂型的形式。药物组合物和单元剂型可以按常规比例包含常规成分，含有或没有另外的活性化合物或成分，单元剂型可以含有任意适合有效量的、与所用预期每日剂量范围相称的活性成分。可以采用固体的药物组合物，例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、持续释放制剂，或液体，例如溶液、悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，用于口用；或者栓剂的形式，用于直肠或阴道给药；或者无菌可注射溶液的形式，用于肠胃外使用。含有约一(1)毫克活性成分或者更广泛地约0.01至约一百(100)毫克每片的制剂因此是适合的代表性单元剂型。
本发明化合物可以被制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体一般是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选地含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备物”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得到胶囊剂，其中活性组分(以及或者没有其他载体)被载体所包围，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
其他适合于口服给药的剂型包括液体形式的制备物，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液，或者打算在使用前不久转化为液体形式制备物的固体形式制备物。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性成分溶于水并且添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制备。水悬液可以通过将活性成分细粉分散于含有粘性物质的水中制备，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。固体形式的制备物包括溶液、悬液和乳剂，除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以被配制成用于肠胃外给药(例如借助注射，例如快速浓注或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输注器中的单元剂量形式，或者在多剂量容器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取这样的形式如在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制性试剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，借助无菌固体无菌分离或溶液冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体如无菌、无热原的水复原。
本发明的化合物可以配制成用于局部给药于表皮的软膏剂、霜剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可以用添加有合适增稠剂和/或胶凝剂的水或油性基质配制。洗剂可以用水或油性基质配制并且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于在口中局部给药的制剂包括在矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性剂的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性组分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性组分的漱口剂。
本发明化合物可以被配制成栓剂给药。首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再通过搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具内，冷却，继而固化。
本发明化合物可以被配制成用于阴道给药。子宫托、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有载体，例如本领域已知适合的那些。
本发明化合物可以被配制成用于鼻给药。借助常规手段，例如滴管、吸移管或喷雾器，将溶液或悬液直接施用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量的形式。在滴管或吸移管的情况下，由患者给以适当的、预定体积的溶液或悬液实现给药。在喷雾器的情况下，例如借助计量雾化喷雾泵实现给药。
本发明化合物可以被配制成气雾剂给药，特别是对呼吸道、包括鼻内给药。化合物一般将具有较小的粒径，例如五(5)微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段获得，例如微粉化作用。活性成分在加压包装中提供，其中含有适合的推进剂，例如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他适合的气体。气雾剂还可以适宜地含有表面活性剂如卵磷脂。借助计量阀可以控制药物的剂量。作为替代选择，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在适合粉末基质中的混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉未组合物可以是单元剂量形式，例如明胶或泡眼包装的胶囊或药筒，从中可以借助吸入器将粉末给药。
在需要时，制剂可以被包以肠溶衣，适合于活性成分的持续或控制释放给药。例如，本发明化合物可以被配制在透皮或皮下药物释放装置中。当化合物的持续释放是必要的并且当患者对治疗制度的顺应性是决定性的，这些释放系统是有利的。透皮释放系统中的化合物经常附着于皮肤粘合性固体载体。有关化合物还能够与渗透增强剂组合，例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)。借助手术或注射将持续释放递送系统皮下插入至皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜中，例如硅酮橡胶，或生物可降解性聚合物，例如聚乳酸。
药物制备物优选地是单元剂型。在这类剂型中，制备物被细分为单元剂量，其中含有适量活性组分。单元剂型可以是包装好的制备物，包装中含有离散量的制备物，如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单元剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适量任意这些的带包装形式。
其他适合的药物载体和它们的制剂参见RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，由E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania。含有本发明化合物的代表性药物制剂如下实施例所述。
实施例下列制备例和实施例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明范围，而仅仅是说明性和代表性的。
制备例17-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程C所示方法进行本制备例所述合成工艺。
流程C
步骤12-甲氧基-1-硝基-4-苯硫基-苯 利用Chem.Pharm.Bull.40(2)，351-6，1992所报道的工艺，在0℃，将氢化钠(60％矿物油悬液，1.26g，44mmol)加入到40mL二甲基甲酰胺(DMF)中，历经五分钟滴加苯硫酚(2.25g，22mmol)的5mL DMF溶液，继之以搅拌30分钟。然后历经30分钟向反应混合物滴加4-氯-2-甲氧基-1-硝基-苯(3.25g，20mmol)的25mL DMF溶液，然后继续搅拌另外一小时。向反应混合物加入60mL水，收集所沉淀的固体，在真空下干燥，得到4.63g(17.7mmol，89％)2-甲氧基-1-硝基-4-苯硫基-苯。MS262(M+H)+。
步骤24-苯磺酰基-2-甲氧基-1-硝基-苯 将2-甲氧基-1-硝基-4-苯硫基-苯(4.63g，18.7mmol)溶于亚甲基氯，将该溶液冷却至0℃。历经10分钟分四份向该反应混合物加入间氯过苯甲酸(8.73mg，39mmol)，然后将反应混合物搅拌2小时。在搅拌期间有固体生成，过滤除去。将滤液用20mL亚甲基氯稀释，用45mL饱和NaHCO3洗涤三次，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到4.69g 4-苯磺酰基-2-甲氧基-1-硝基-苯，为黄色固体(16mmol，90.3％)。MS294(M+H)+。
步骤35-苯磺酰基-2-硝基-苯酚 将4-苯磺酰基-2-甲氧基-1-硝基-苯(4.69g，16mmol)溶于250mL亚甲基氯，冷却至0℃。历经30分钟向反应混合物滴加BBr3(64mL，1M亚甲基氯溶液)。继续搅拌，使反应混合物升温至室温。向反应混合物加入亚甲基氯(200mL)，将有机层用450mL水洗涤两次，用200mL饱和NaHCO3洗涤一次，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。使残余物从乙醇中重结晶，得到3.206g(11.5mmol，72％)5-苯磺酰基-2-硝基-苯酚，为黄色固体。MS280(M+H)+。
步骤42-氨基-5-苯磺酰基-苯酚 向1升烧瓶加入500mg 5％披钯木炭分散体。将固体用40mL乙醇湿润，向烧瓶装入5-苯磺酰基-2-硝基-苯酚(17.35g，62.1mmol)的350mL乙醇溶液。用氢气净化烧瓶，维持1atm压力达2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液，所得残余物经过快速色谱纯化(1∶1∶2“魔术碱”(6∶1∶0.1亚甲基氯∶甲醇∶氨)∶CH2CI2∶己烷)。使所得固体从300mL EtOAc中重结晶，得到7.68g(31mmol，50％)2-氨基-5-苯磺酰基-苯酚，为结晶性固体。MS250(M+H)+。
步骤57-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将2-氨基-5-苯磺酰基-苯酚(0.392g.，1.57mmol)的10mL乙腈溶液冷却至0℃。向该溶液加入碳酸氢钠(0.263g，3.14mmol)的4mL水溶液。在搅拌的同时，历经2分钟滴加2-氯乙酰氯(0.162mL，2.097mmol)。随着反应混合物升温至室温，继续搅拌一小时。然后加入碳酸钾(0.261g，1.89mmol)，使该系统升温至回流(85℃)达两小时。将反应混合物加入到50mL EtOAc中，分离水性级分，将有机层用50mL水洗涤两次，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。使粗固体从各为30mL的乙醇与水混合物中重结晶，得到0.382g(1.32mmol，84％)7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，为黄色固体。MS288(M-H)-。
步骤67-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(2.314g，8.00mmol)的30mL无水THF悬液加热至回流，经由注射器滴加硼烷-二甲基硫配合物(2.4mL，10M溶液)。使溶液回流两小时，此时将溶液冷却至室温，滴加HCl乙醇溶液(10mL，2N溶液)。使所得溶液回流3小时，冷却至室温。将反应混合物倒入100mL水中，所得溶液用碳酸钾调至碱性，用50mL Et2O萃取三次。将有机级分用100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。所得残余物经过快速色谱纯化(20至50％EtOAc的己烷溶液)，得到1.75g 7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(79.5％)，为黄色固体。MS276(M+H)+。
制备例26-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程D所示方法进行本例所述合成工艺。
流程D步骤11-甲氧基-4-苯硫基-苯 在氮下，将4-甲氧基苯基二硫化物(9.014g，32.37mmol)溶于15mL干燥四氢呋喃(THF)，将反应混合物冷却至0℃。历经15分钟经由注射器向反应混合物滴加苯基溴化镁(16.18mL，3.0M THF溶液)，然后使反应混合物升温至室温。将反应混合物用50mL Et2O洗涤，合并有机层，用50mL水洗涤三次，用50mL饱和NH4Cl洗涤一次，用50mL 2N NaOH洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，残余物经过快速色谱纯化(0至3％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5.506g(25.45mmol，79％)1-甲氧基-4-苯硫基-苯，为澄清的油。MS217(M+H)+。
步骤2
1-苯磺酰基-4-甲氧基-苯 将1-甲氧基-4-苯硫基-苯(5.506g，25.45mmol)溶于15mL亚甲基氯，冷却至0℃。历经15分钟向搅拌着的反应混合物逐份加入间-氯过苯甲酸(12.6g，56mmol)。将混合物在室温搅拌另外2小时，然后过滤。弃去固体，将滤液用45mL 2M K2CO3溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到1-苯磺酰基-4-甲氧基-苯(5.592g，94％)，为白色固体。MS249(M+H)+。
步骤34-苯磺酰基-苯酚 将1-苯磺酰基-4-甲氧基-苯(5.92g，23.8mmol)溶于亚甲基氯，搅拌。向反应混合物滴加BBr3(6.77g，71.68mmol)的120mL亚甲基氯溶液，然后将混合物在室温搅拌4小时。然后向反应混合物加入水(150mL)，分离有机层。水层用45mL亚甲基氯萃取三次，合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(30-50％EtOAc的己烷溶液)，得到5.348g 4-苯磺酰基-苯酚(22.8mmol，99％)，为油。MS235(M+H)+。
步骤44-苯磺酰基-2-硝基-苯酚 利用J.Org.Chem.59(15)1994，4301的工艺，将4-苯磺酰基-苯酚(5.348g，22.8mmol)加入到3.07mL浓H2SO4中，同时搅拌。经由加液漏斗滴加浓HNO3(1.28g)，将反应混合物在氮下搅拌4小时。然后将反应混合物倒在冰上，所得悬液用50mL亚甲基氯萃取四次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到油，缓慢固化。将该固体用1∶1EtOAc∶己烷洗涤，得到4-苯磺酰基-2-硝基-苯酚(6.37g，定量)，为粗固体。MS235(M+H)+。
步骤52-氨基-4-苯磺酰基-苯酚 将4-苯磺酰基-2-硝基-苯酚(6.37g，22.8mmol)、Pd/C(5％，3mg)和1mL水加入到烧瓶中，然后加入45mL EtOH。搅拌反应混合物，用H2(1atm)净化。将反应混合物在H2下搅拌4小时，然后通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，得到粗油，经过快速色谱纯化(0-15％“魔术碱”(6∶1∶0.1亚甲基氯∶甲醇∶氨)的二氯甲烷溶液)，得到2-氨基-4-苯磺酰基-苯酚(2.695g，39％)。MS250(M+H)+。
步骤66-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将2-氨基-4-苯磺酰基-苯酚(2.064g，8.2mmol)溶于15mL甲乙酮，向该溶液加入NaHCO3(1.39g，9.1mmol)。将反应混合物冷却至0℃，滴加2-氯乙酰氯(0.215mL，9.0mmol)，同时搅拌。将反应混合物搅拌2小时，然后加入K2CO3(1.37g，9.95mmol)，将反应加热至回流达三小时。冷却反应混合物，加入150mL EtOAc。将有机层用50mL水洗涤三次，用50mL饱和盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到粗固体，经过快速色谱纯化(10-30％EtOAc的己烷溶液)，得到6-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(2.176g，7.52mmol，92％)。MS290(M+H)+。
步骤7
6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将6-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.42g，4.9mmol)的10mL无水THF悬液加热至回流，经由注射器滴加硼烷-二甲硫配合物(2.45mL，10MTHF溶液，24.5mmol)。使溶液回流3小时，将溶液冷却至室温，滴加HCl乙醇溶液(3mL，2N)。将所得溶液回流1小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入50mL水中，所得溶液用碳酸钾调至碱性，用25mL Et2O萃取三次。将有机级分用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。所得残余物经过快速色谱纯化(30至50％EtOAc的己烷溶液)，得到1.12g 6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(83％)，为黄色固体。MS276(M+H)+。
实施例1[2-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基]-二甲基-胺按照流程E所示方法进行本例所述合成工艺。
流程E使7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(0.09g，0.3mmol)、(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(0.056g，0.39mmol)与碳酸钾(0.095g，0.69mmol)的0.7mL乙酸乙酯悬液回流1小时。向反应混合物加入0.75mL水，继续回流3小时。加入30mL乙酸乙酯，将反应混合物用15mL水洗涤三次，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到0.055g(0.15mmol，50％)7-苯磺酰基-4-(2-二甲氨基-乙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。MS361(M+H)+，mp232.9-235.3℃(HCl盐)。
在步骤6中使用适当的氨基烷基氯代替(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，或者用6-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮代替7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，类似地制备下列化合物7-苯磺酰基-4-(3-二甲氨基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS375(M+H)+，mp194.0-196.4℃(HCl盐)；7-苯磺酰基-4-(4-二甲氨基-丁基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS389(M+H)+，mp179.0-180.0℃(HCl盐)；和6-苯磺酰基-4-(3-二甲氨基-乙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS361(M+H)+，mp204.0-206.9℃(HCl盐)。
实施例27-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮按照流程F所示方法进行本例所述合成工艺。
流程F步骤1(7-苯磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈
向搅拌着的氢化钠(0.152g 60％矿物油分散体，3.8mmol)的5mL DMF悬液加入7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.0g，3.46mmol)。将所得溶液搅拌20分钟，滴加溴乙腈(0.265mL，3.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入到45mL水中，所得悬液用30mL乙酸乙酯萃取两次。将有机相用45mL水洗涤两次，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗残余物经过快速色谱纯化(20至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1.06g(3.4mmol，89％)(7-苯磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈，为白色固体。MS329(M+H)+。
步骤27-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 向(7-苯磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈(0.156g，0.475mmol)的10mL无水氯仿溶液加入乙醇(0.029mL，0.5mmol)，将所得溶液在冰水/丙酮浴中冷却至-15℃。向溶液通入氯化氢气体达10分钟，密封烧瓶，保持在-15℃达18小时。在真空中浓缩反应混合物，向残余物施加0.5Torr真空达2小时。将粗的亚胺酸酯溶于5mL无水氯仿，向该溶液加入乙二胺(0.033mL，0.5mmol)的4mL无水氯仿与5mL乙醇溶液。将所得溶液在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(30％“魔术碱”(6∶1∶0.1亚甲基氯∶甲醇∶氨)的二氯甲烷溶液)，得到0.130g(0.35mmol，74％)7-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，为澄清的油。MS372(M+H)+，mp113.7-116.0℃(HCl盐)。
使用适当的腈，按照类似方式制备下列化合物6-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，MS372(M+H)+，mp250.0-252.0℃(HCl盐)；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮，MS386(M+H)+44.0-47.0℃(HCl盐)；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮，MS386(M+H)+，mp202.3-203.6℃(HCl盐)；和6-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，MS358(M+H)+，mp114.0-116.1℃(HCl盐)。
实施例3按照流程G所示方法进行本例所述合成工艺。
流程G向7-苯磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈(1.0g，3.046mmol)的75mL乙醇溶液加入浓氯化氢(1mL，12mmol)和氧化铂(0.020g，0.05mmol)。将该悬液用50psi氢气处理48小时，用氮净化，加热至回流以溶解任何存在的固体，然后通过硅藻土过滤。将硅藻土用15mL热乙醇冲洗两次，合并滤液，在真空中浓缩至大约5mL，此时观察到沉淀。将溶液冷却至0℃达18小时，过滤收集固体，得到0.645g(1.94mmol，64％)4-(2-氨基-乙基)-7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐，为微细的灰白色固体。MS333(M+H)+，mp(盐酸盐)206.9-209.1℃。
实施例4按照流程H所示方法进行本例所述合成工艺。
流程H
将(7-苯磺酰基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈(0.234g，0.713mmol)的2mL无水THF溶液升温至回流，历经5分钟滴加硼烷-甲基硫配合物(0.5mL 10M溶液，5mmol)。继续回流4小时，在真空中浓缩反应混合物。然后将残余物溶于2mL乙醇，加入氯化氢乙醇溶液(2mL 2N溶液，4mmol)。将溶液回流18小时，然后冷却至室温，导致沉淀的生成。过滤固体，在真空下干燥18小时，得到0.158g(0.496mmol，70％)2-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺，为淡黄色固体。MS319(M+H)+，mp261.0-265.1℃(HCl盐)。
类似地制备2-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺，MS319(M+H)+，mp(盐酸盐)242.9-245.9℃。
实施例56-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程I所示方法进行本例所述合成工艺。
流程I步骤1(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙腈 向6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.200g，0.727mmol)的0.5mL氯仿溶液加入溴乙腈(0.100mL，1.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.190mL，1.1mmol)。将溶液回流18小时，冷却至室温。向反应混合物加入15mL二氯甲烷和20mL水。分离各级分，有机级分周50mL水洗涤。将有机级分经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，残余物经过快速色谱纯化(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.246g(0.719mmol，99％)(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙腈，为澄清的油。MS315(M+H)+。
步骤22-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺 利用上述实施例3所述工艺制备2-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺。MS319(M+H)+，mp(HCl盐)242.9-245.9℃。
实施例61-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮按照流程J所示方法进行本例所述合成工艺。
流程J
步骤13-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氧代-丙腈 向α-氰基乙酸(0.085g，1.0mmol)的2mL二氯甲烷溶液加入草酰氯(0.262mL，3.0mmol)和一滴N，N-二甲基甲酰胺(～0.025mL，cat)。将溶液搅拌一小时，在此期间观察到气体放出，在真空中浓缩。将残余物溶于4mL二氯甲烷，在0℃将该溶液滴加到6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.275g，1.0mmol)与三乙胺(0.152mL，1.1mmol)的3mL二氯甲烷溶液中。将所得溶液搅拌2小时，在真空中浓缩，经过快速色谱纯化，得到0.146g(43％)3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氧代-丙腈。MS343(M+H)+。
类似地制备3-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氧代-丙腈。
使用适当的N-叔丁氧羰基-保护的羧酸进行上述工艺，继之以产物用HCl乙醇溶液去保护，也制备了下列化合物氮杂环丁烷-3-基-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮，MS359(M+H)+，mp(盐酸盐)182.0-186.6℃；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-吡咯烷-3-基-甲酮(外消旋)，MS373(M+H)+，mp109.2-110.5℃(盐酸盐)；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-3-基-甲酮(外消旋)，MS387(M+H)+，mp130.5-136.7℃(盐酸盐)；和(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-4-基-甲酮，MS387(M+H)+，mp294.8-299.1℃(盐酸盐)。
步骤21-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮
利用实施例2所述工艺，将3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氧代-丙腈用HCl处理，继之以乙二胺处理，制备1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮。mp114-116.1℃。
实施例7N-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍按照流程K所示方法进行本例所述合成工艺。
流程K步骤17-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-碳酰氯 在0℃，向光气溶液(1.44mL 1.8M二氯甲烷溶液，2.64mmol)加入7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.663g，2.4mmol)的3mL二氯甲烷溶液，继之以历经三分钟滴加三乙胺(0.361mL，2.6mmol)。将反应升温至室温，搅拌一小时。然后在真空中浓缩反应混合物，然后溶于50mL二氯甲烷，在真空中除去二氯甲烷。将粗残余物在60mL 1∶1乙醚∶己烷中的悬液用50mL 6N氯化氢水溶液洗涤3次。将有机级分经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-碳酰氯，直接用于下一步。
步骤2N-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍 向7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-碳酰氯(0.360g，1mmol)的20mL乙腈悬液加入碳酸胍(0.180g，1mmol)，继之以滴加N，N-二异丙基乙胺(0.523mL，3mmol)。使反应混合物在各为50mL的水与乙酸乙酯之间分配。将有机级分用稀氯化氢水溶液、继之以50mL水洗涤。将有机级分经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将所得白色固体溶于20mL回流着的二氯甲烷。一旦冷却，有白色晶体生成，过滤，在真空下干燥，得到73mg(21％)N-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍游离碱，其从EtOH/HCl/Et2O中重结晶，得到盐酸盐。MS361(M+H)+，mp(盐酸盐)148.5-151.6℃。
类似地制备N-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍，MS361(M+H)+，mp(盐酸盐)61.2-67.3℃。
实施例87-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺按照流程L所示方法进行本例所述合成工艺。
流程L步骤12-[(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯 向7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-碳酰氯(0.129g，0.382mmol)的2mL乙腈悬液加入(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.123g，0.763mmol)的1mL乙腈溶液。将混合物冷却至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(0.199mL，1.145mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，与40mL乙酸乙酯合并，用50mL水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(40-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到35mg 2-[(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。
步骤27-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺 将2-[(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(38mg)溶于1mL乙醇，与1mL 2N HCl乙醇溶液合并，并回流30分钟。一旦冷却，有白色结晶性固体沉淀出来，过滤，得到25mg 7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺盐酸盐。MS362(M+H)+，mp220.9-221.3℃。
实施例9[3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺按照流程M所示方法进行本例所述合成工艺。
流程M
步骤11-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氯-丙-1-酮 向6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.530g，1.90mmol)的5mL乙酸乙酯溶液加入2mL饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物迅速搅拌，冷却至0℃，历经2分钟滴加3-氯-丙酰氯(0.219mL，2.30mmol)。继续搅拌20分钟，向反应混合物加入20mL乙酸乙酯。分离有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到0.689g(99％)1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氯-丙-1-酮，为橙色-白色固体。MS367(M+H)+。
步骤21-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮 将1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-氯-丙-1-酮(0.100g，0.273mmol)在4mL 2M H2Nme甲醇溶液中的溶液在80℃密封微波反应容器中加热2分钟，然后在130℃加热8分钟。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过快速色谱纯化(24∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到0.092g(93％)1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮，为澄清的油。MS361(M+H)+，mp208.3-214.7℃(盐酸盐)。
使用适当的烷基氯和胺，按照类似方式制备下列化合物1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-二甲氨基-丙-1-酮，MS375，mp81.0-82.0℃(盐酸盐)；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-二甲氨基-乙酮，MS361，mp199.0-203.0℃(盐酸盐)；和1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-甲基氨基-乙酮，MS347，mp233.0-235.5℃(盐酸盐)。
步骤3[3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺 向1mL新鲜蒸馏的THF加入1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮(0.075g，0.210mmol)，将所得溶液冷却至0℃。历经2分钟滴加硼烷THF配合物(0.315mL 1M溶液，0.315mmol)，在此期间观察到气体放出。将溶液升温至回流达6小时，同时搅拌，然后冷却至室温。滴加氯化氢乙醇溶液(0.750mL 2N溶液，1.5mmol)，伴有剧烈的气体放出。使反应混合物回流2小时，此时在溶液中观察到白色固体。向反应混合物加入2mL二乙醚，过滤固体，在减压下干燥过夜，得到0.045g[3-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺盐酸盐，为蓬松固体。MS347(M+H)+，mp188.3-193.2℃(盐酸盐)。
使用适当的酰胺，按照类似方式制备下列化合物[3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺，MS347(M+H)+，mp235.1-236.9℃(盐酸盐)；4-氮杂环丁烷-3-基甲基-7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，MS345(M+H)+，mp194.9-196.0℃(盐酸盐)；和7-苯磺酰基-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，MS370(M+H)+，mp61.5-64.4℃(盐酸盐)。
实施例101-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-咪唑-1-基-乙酮按照流程N所示方法进行本例所述合成工艺。
流程N步骤11-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-氯-乙酮 使用2-氯乙酰氯代替3-氯-丙酰氯，借助实施例9所述工艺制备1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-氯-乙酮，MS353(M+H)+。
步骤21-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-咪唑-1-基-乙酮 向1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-氯-乙酮(0.216g，0.614mmol)的2mL乙腈溶液加入碳酸钾(0.101g，0.737mmol)、咪唑(0.209g，3.07mmol)和碘化钠(2mg，cat.)，使所得悬液回流2小时。将反应混合物加入到100mL乙酸乙酯中，无机组分用50mL水萃取三次。含水级分用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机级分，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。使粗固体从3mL二氯甲烷中重结晶，得到100mg(42％)1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-咪唑-1-基-乙酮，为白色固体。MS385(M+H)+。
步骤37-苯磺酰基-4-[2-(3H-咪唑-1-基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 利用实施例9的工艺，将1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-咪唑-1-基-乙酮用BH3THF还原，制备7-苯磺酰基-4-[2-(3H-咪唑-1-基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪。mp61.5-64.4℃。
实施例117-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程O所示方法进行本例所述合成工艺。
流程O步骤14-(4-苯磺酰基-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向2-氨基-5-苯磺酰基-苯酚(1.00g，4.016mmol)的20mL二氯甲烷溶液加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.880g，4.418mmol)，继之以三乙酰氧基硼氢化钠(1.78g，8.43mmol)，将所得悬液在室温氮下搅拌24小时。将反应混合物用50mL水洗涤两次，用50mL盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所得粗固体经过快速色谱纯化(20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1.823g(4.53mmol，94％)4-(4-苯磺酰基-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为泡沫。MS333(M-CO2tBu+H)+，377(M-tBu+H)+。
步骤24-[4-苯磺酰基-2-(2-氯-乙氧基)-苯基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向4-(4-苯磺酰基-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.192g，0.444mmol)的1mL乙腈溶液加入碳酸钾(0.245g，1.776mmol)，然后滴加1-溴-2-氯-乙烷(0.044mL，0.535mmol)。使悬液在氮下回流3小时，此时滴加1-溴-2-氯-乙烷(0.044mL，0.535mmol)。继续回流另外1.5小时。在真空中浓缩反应混合物，将所得油溶于75mL乙酸乙酯，用2×50mL水和50mL盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所得粗油经过快速色谱纯化(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.175g(0.35mmol，80％)4-[4-苯磺酰基-2-(2-氯-乙氧基)-苯基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为澄清的油。MS439(M-tBu+H)+。
步骤34-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向4-[4-苯磺酰基-2-(2-氯-乙氧基)-苯基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.175g，0.354mmol)的0.500mL无水DMF溶液加入碘化钠(2.0mg，cat)，继之以分3份加入氢化钠(17mg 60％矿物油分散体，0.424mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入到50mL水中，然后用50mL乙酸乙酯萃取两次。将有机级分用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。所得粗油经过快速色谱纯化(10-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.111g(0.242mmol，68％)4-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
步骤47-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将4-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.111g，0.242mmol)溶于5mL乙醇，加热至回流。向该溶液加入氯化氢乙醇溶液(2mL 2N溶液，4.0mmol)，继续回流0.5小时。将溶液浓缩至1mL，加入乙醚(10mL)，直至观察到白色沉淀。过滤得到0.085g(定量)7-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪盐酸盐，为白色粉末。MS359(M+H)+，mp251.9-253.2℃。
使用4-[5-苯磺酰基-2-(2-溴-乙氧基)-苯基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，类似地制备6-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪。MS359(M+H)+，mp147.0-149.8℃。
实施例127-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程P所示方法进行本例所述合成工艺。
流程P步骤17-苯磺酰基-4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 用在本例中的甲磺酸1-苄基-吡咯烷-3-基酯利用下述工艺制备Ahn等人，″N-Substituted 3-ArylpyrrolidinesPotent and Selective Ligands atthe Serotonin 1A Receptor″，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，9(10)，1999，1379-1384。
向氢化钠(0.033g 60％矿物油分散体，0.834mmol)的3mL二甲基甲酰胺悬液逐份加入7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.200g，0.726mmol)，将所得悬液在室温搅拌10分钟。滴加外消旋的甲磺酸1-苄基-吡咯烷-3-基酯(0.259g，1.018mmol)，将反应混合物加热至65℃达21小时。然后将反应混合物倒入100mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次。将有机级分用50mL 10％氯化氢水溶液洗涤两次，用50mL饱和碳酸氢钠洗涤一次。然后将有机级分经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(2-5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到0.127g(0.292mmol，40％)7-苯磺酰基-4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为红色的油。MS474(M+ACN)+。
步骤27-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将7-苯磺酰基-4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.127g，0.292mmol)溶于15mL乙醇，将该溶液加入到含有35mg 5％披钯木炭的烧瓶中，继之以加入3滴冰乙酸。将该系统用氢气净化，继续在1atm氢气下搅拌24小时。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液，所得固体经过快速色谱纯化(6∶0.4∶0.04CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到45mg7-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为游离碱。将该固体溶于1mL甲醇，与0.5mL 2N氯化氢乙醇溶液合并，在真空中浓缩所得溶液，进行0.3Torr真空处理2小时，得到泡沫，用50mL乙醚研制两次，在减压下干燥后，得到25mg(0.07mmol，25％)7-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪盐酸盐，为黄褐色固体。MS345(M+H)+，mp122.8-127.6℃。
实施例137-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪按照流程Q所示方法进行本例所述合成工艺。
流程Q步骤17-苯磺酰基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 向2-氨基-5-苯磺酰基-苯酚(1.06g，4.26mmol)的8mL乙酸乙酯溶液加入吡啶(0.345mL，4.26mmol)。将溶液冷却至0℃，滴加2-溴-2-甲基-丙酰氯(0.553mL，4.47mmol)，继续搅拌2小时。将反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用50mL 10％氯化氢水溶液、50mL饱和碳酸氢钠水溶液、50mL水和50mL盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到5-苯磺酰基-2-(2-溴-2-甲基-丙基氨基)-苯酚，为粗油，直接用于下一步。
步骤27-苯磺酰基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将来自步骤1的粗制5-苯磺酰基-2-(2-溴-2-甲基-丙基氨基)-苯酚溶于10mL DMF，加入碳酸钾(0.565g，4.096mmol)。将反应混合物加热至80℃，同时搅拌2小时，然后冷却至室温，倒入含有100g冰的150mL 10％氯化氢水溶液。过滤所得固体，在真空下干燥18小时，得到0.570g(1.79mmol)7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。MS316(M-H)-。
步骤37-苯磺酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(0.570g，1.79mmol)在10mL新鲜蒸馏的THF中的溶液冷却至0℃，历经2分钟滴加硼烷-THF配合物(5.39mL 1M THF溶液，5.39mmol)。将所得溶液升温至回流，搅拌1小时。然后滴加氯化氢乙醇溶液(4mL 2N溶液，8mmol)，将反应在回流下加热另外一小时。将反应混合物冷却至室温，加入到各为100mL的乙酸乙酯与10％碳酸氢钠水溶液的混合物中。加入碳酸钾，直至水相的pH大致为7。分离有机层，用50mL水和50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所得粗油经过快速色谱纯化(10至45％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到520mg(94％)7-苯磺酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为白色粉末。MS304(M+H)+。
步骤47-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将7-苯磺酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.257g，0.847mmol)与4-溴氯化吡啶鎓(0.658g，3.388mmol)的混合物在185C加热45分钟，没有溶剂。将反应混合物冷却至室温，悬浮在5mL二氯甲烷中，在真空中浓缩。将所得粗油溶于50mL乙酸乙酯与50mL水的混合物。水层用50mL 2N碳酸钾水溶液调至强碱性，分离各相。将有机相用50mL水洗涤两次，用50mL盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所得粗油经过快速色谱纯化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到161mg(54％)7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为泡沫。MS381(M+H)+，mp112.7-120.4℃(盐酸盐)。
步骤54-(7-苯磺酰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓 向7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.187g，0.492mmol)的9.5mL乙腈溶液加入甲基碘(0.153mL，2.461mmol)。将溶液回流10分钟，冷却至40℃，加入甲基碘(0.153mL，2.461mmol)。将所得溶液在35℃搅拌一小时，在真空中浓缩，进行0.5Torr真空处理10分钟，得到237mg 4-(7-苯磺酰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓，为玻璃状黄色固体。MS395，M+。
步骤67-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 在0℃，将4-(7-苯磺酰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓(0.237g，0.452mmol)的10mL甲醇溶液加入到硼氢化钠(0.085g，2.260mmol)的10mL甲醇悬液中。将反应在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，将所得粗固体溶于50mL水与50mL乙酸乙酯的混合物。将有机相用50mL乙酸乙酯洗涤两次，合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到187mg黄色泡沫。将该泡沫溶于20mL乙醇，加入到25mg 5％披钯木炭在5mL乙醇中的悬液中。将悬液用氢气净化，维持55psi压力达48小时。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩，经过快速色谱纯化(12∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到114mg(63％)7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为澄清的油。MS401(M+H)+。
步骤77-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 将7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.119g，0.298mmol)的3mL二氯乙烷溶液冷却至0℃，历经1分钟滴加氯甲酸α-氯乙基酯(0.033mL，0.312mmol)，同时搅拌。将反应混合物回流18小时，在真空中浓缩，将残余物溶于20mL甲醇，回流1小时。在真空中浓缩反应混合物，施加0.5Torr真空达30分钟。将所得残余物溶于35mL THF，向其中加入二碳酸二叔丁酯(0.065g，0.300mmol)，将反应混合物在室温搅拌72小时。然后在真空中浓缩反应混合物，经过快速色谱纯化(15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.087g(75％)7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为蜡状固体。MS387，mp284.9-296.3℃(盐酸盐)。
实施例14制剂如下表所示配制通过各种途径递送的药物制备物。用在表格中的“活性成分”或“活性化合物”表示一种或多种式I化合物。
口服给药组合物
混合各成分，分装在胶囊中，每粒含有约100mg；一粒胶囊相当于总每日剂量。
口服给药组合物
合并各成分，使用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥，利用适当的压片机压制成片(含有约20mg活性化合物)。
口服给药组合物
混合各成分，制成口服给药悬液。
肠胃外制剂
将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠，同时搅拌，使溶液等渗。将溶液用剩余注射用水补足重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
栓剂
在蒸汽浴上一起熔化和混合各成分，倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂
合并除水以外的所有成分，加热至约60℃，同时搅拌。然后加入足量约60℃的水，同时剧烈搅拌，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾剂将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水悬液制成鼻喷雾剂。制剂可选地含有非活性成分如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，通常每次揿动递送约50-100微升制剂。典型的服药方案是每4-12小时喷2-4次。
实施例15放射性配体结合研究本例阐述式I化合物的体外放射性配体结合研究。
如下测定本发明化合物的体外结合活性。通过竞争结合稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞膜中的[3H]LSD，进行5-HT6配体亲和性的测定，一式两份。通过竞争结合稳定表达重组人5-HT2A受体的CHO-K1细胞膜中的[3H]酮舍林(Ketanserin，3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)，进行5-HT2A配体亲和性的测定，一式两份。借助Monsma等，Molecular Pharmacology，43卷320-327页(1993)所述方法从HEK293细胞系制备膜，如Bonhaus等，Br J Pharmacol.Jun；115(4)622-8(1995)所述从CHO-K1细胞系制备膜。
就5-HT6受体亲和性的估计而言，所有测定均在测定缓冲液中进行，其中含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸，pH 7.4，温度37℃，反应体积250微升。就5-HT2A受体亲和性的估计而言，所有测定均在测定缓冲液中进行，其中含有50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl2，pH 7.4，温度32℃，反应体积250微升。
测定试管含有[3H]LSD或[3H]酮舍林(5nM)、竞争性配体和膜，在37℃振荡水浴中温育75min(就5-HT6而言)或者32℃温育60min(就5-HT2A而言)，利用Packard 96孔细胞收获器过滤到Packard GF-B平板上(预先用0.3％PEI浸泡)，在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。利用PackardTopCount测定所结合的[3H]LSD或[3H]酮舍林，为每分钟的放射性计数。
将浓度-结合数据带入4-参数逻辑方程，量化[3H]LSD或[3H]酮舍林从结合部位的置换 其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射性配体的浓度，IC50是产生半数最大特异性放射性配体结合的放射性配体浓度。特异性结合窗是Bmax与基线参数之差。
利用本例方法测试式I化合物，发现其是选择性5-HT6拮抗剂。例如，化合物7-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪就5-HT6受体而言表现大约9.98的pKi，就5-HT2A受体而言表现大约8.09的pKi。
实施例16认知增强作用在动物识别模型——物体识别任务模型中可以测定本发明化合物的识别增强性质。使用4月龄雄性Wistar大鼠(Charles River，TheNetherlands)。每日准备化合物，溶于生理盐水，测试三种剂量。给药总是在T1之前60分钟腹膜内给予(注射体积1ml/kg)。在化合物注射后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相同的测试组由24只大鼠组成，由两名实验人员测试。剂量的测试顺序随机决定。利用双盲方案进行实验。将所有大鼠用每一剂量条件处理一次。物体识别试验如文献所述进行Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test for n eurobiological studies ofmemory in rats.1Behavioral data.Behav.Brain Res.31，47-59。
尽管已经参照具体实施方式
描述了本发明，不过应当为本领域技术人员所理解的是，可以进行各种改变和等价替换，而不背离发明的真正精神和范围。另外，可以进行很多修改，使特定的情形、材料、物质组成、方法或方法步骤适应本发明的目标精神和范围。所有这类修改都预计落入随附权利要求书的范围。
权利要求
1.式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中Ar是芳基；X是-CH2-或C＝O；Y是O或NRa，其中Ra是氢或烷基；k是1或2；m是0至3；每个R1独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Rb、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中q是0至2，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；R2和R3各自独立地是氢或烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以构成四至六元碳环；R4是下式基团 Z是键、-(C＝O)-或-SO2-；n是0至4；p是0或1；R5和R6各自独立地是氢或烷基；且R7和R8各自独立地是氢、烷基、-(C＝NRg)-NRhRi或-(CH2)2-NRhRi，其中Rg、Rh和Ri各自独立地是氢或烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可以构成四元、五元或六元环，该环可选地包括选自O、N和S的另外杂原子，或者R5和R6之一与R7和R8之一与它们所连接的原子一起可以构成四至六元环。
2.权利要求1的化合物，其中k是1。
3.权利要求2的化合物，其中X是-CH2-。
4.权利要求3的化合物，其中R2和R3是氢。
5.权利要求3的化合物，其中Y是O。
6.权利要求5的化合物，其中Ar是芳基。
7.权利要求6的化合物，其中Ar是可选被取代的苯基。
8.权利要求5的化合物，其中Z是-C(＝O)-。
9.权利要求8的化合物，其中n是0，p是0。
10.权利要求9的化合物，其中R7是氢，R8是-(C＝NRd)-NReRf。
11.权利要求9的化合物，其中R7是氢，R8是-(CH2)2-NRgRh。
12.权利要求8的化合物，其中n是0，p是1。
13.权利要求12的化合物，其中R5和R6是氢。
14.权利要求13的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或烷基。
15.权利要求12的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
16.权利要求8的化合物，其中n是1，p是1。
17.权利要求16的化合物，其中R5和R6是氢。
18.权利要求17的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
20.权利要求19的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
21.权利要求5的化合物，其中Z是键。
22.权利要求21的化合物，其中n是0，p是1。
23.权利要求22的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
24.权利要求21的化合物，其中n是1，p是1。
25.权利要求24的化合物，其中R5和R6是氢。
26.权利要求25的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或烷基。
27.权利要求24的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成四至六元环。
28.权利要求27的化合物，其中R5和R6之一和R7和R8之一与它们所连接的原子一起构成咪唑啉基环。
29.权利要求21的化合物，其中n是2，p是1。
30.权利要求29的化合物，其中R5和R6是氢。
31.权利要求25的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或烷基。
32.权利要求21的化合物，其中n是3，p是1。
33.权利要求32的化合物，其中R5和R6是氢。
34.权利要求33的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢或烷基。
35.权利要求1的化合物，其中R4是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；氮杂环丁烷基；吡啶基；哌啶基烷基；吡咯烷基烷基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；咪唑基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；氮杂环丁烷基羰基；吡啶基羰基；哌啶基烷基羰基；吡咯烷基烷基羰基；或者氮杂环丁烷基烷基羰基。
36.权利要求35的化合物，其中R4是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；吡啶基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；或者氮杂环丁烷基羰基。
37.权利要求36的化合物，其中R4是2-二甲氨基乙基；3-二甲氨基丙基；4-二甲氨基丁基；2-氨基乙基；3-甲基氨基丙基；咪唑啉-2-基甲基；哌啶-4-基；2-咪唑-1-基-乙基；氮杂环丁烷-3-基甲基；吡咯烷-3-基；吡啶-4-基；咪唑啉-2-基甲基羰基；胍基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；2-二甲氨基乙基羰基；2-甲基氨基乙基羰基；甲基氨基甲基羰基；二甲氨基甲基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；氮杂环丁烷-3-基-羰基；吡咯烷-3-基-羰基；哌啶-3-基-羰基；或者哌啶-4-基-羰基。
38.权利要求1的化合物，其中R4是
39.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IIa或IIb 且m、R1、R2、R3和R4如权利要求1所述。
40.权利要求39的化合物，其中R4是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；氮杂环丁烷基；吡啶基；哌啶基烷基；吡咯烷基烷基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；咪唑基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；氮杂环丁烷基羰基；吡啶基羰基；哌啶基烷基羰基；吡咯烷基烷基羰基；或者氮杂环丁烷基烷基羰基。
41.权利要求40的化合物，其中R4是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基烷基；咪唑基烷基；哌啶基；吡咯烷基；吡啶基；氮杂环丁烷基烷基；氨基烷基羰基；烷基氨基烷基羰基；二烷基氨基烷基羰基；咪唑啉基烷基羰基；氨基烷基氨基羰基；胍基羰基；哌啶基羰基；吡咯烷基羰基；或者氮杂环丁烷基羰基。
42.权利要求41的化合物，其中R4是2-二甲氨基乙基；3-二甲氨基丙基；4-二甲氨基丁基；2-氨基乙基；3-甲基氨基丙基；咪唑啉-2-基甲基；哌啶-4-基；2-咪唑-1-基-乙基；氮杂环丁烷-3-基甲基；吡咯烷-3-基；吡啶-4-基；咪唑啉-2-基甲基羰基；胍基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；2-二甲氨基乙基羰基；2-甲基氨基乙基羰基；甲基氨基甲基羰基；二甲氨基甲基羰基；2-氨基乙基氨基羰基；氮杂环丁烷-3-基-羰基；吡咯烷-3-基-羰基；哌啶-3-基-羰基；或者哌啶-4-基-羰基。
43.权利要求39的化合物，其中R4是
44.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IIIa或IIIb 其中r是0至4；每个R9独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rj、-C(＝O)-NRkRm、-SO2-NRkRm、-N(Rn)-C(＝O)-Rp或-C(＝O)-Rp，其中s是0至2，Rj、Rk、Rm和Rn各自独立地是氢或烷基，Rp是氢、烷基、烷氧基或羟基；且n、p、R5、R6、R7和R8如权利要求1所述。
45.权利要求44的化合物，其中r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
46.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IVa或IVb 其中r是0至4；每个R9独立地是卤代基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rj、-C(＝O)-NRkRm、-SO2-NRkRm、-N(Rn)-C(＝O)-Rp或-C(＝O)-Rp，其中s是0至2，Rj、Rk、Rm和Rn各自独立地是氢或烷基，Rp是氢、烷基、烷氧基或羟基；且n、p、R5、R6、R7和R8如权利要求1所述。
47.权利要求46的化合物，其中r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
48.权利要求44的化合物，其中所述化合物是式Va或Vb 其中u和v各自独立地是1或2；且r和R9如权利要求45所述。
49.权利要求48的化合物，其中r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
50.权利要求46的化合物，其中所述化合物是式VIa或VIb 且n、r、R7、R8和R9如权利要求47所述。
51.权利要求50的化合物，其中r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
52.权利要求46的化合物，其中所述化合物是式VIIa或VIIb 其中u和v各自独立地是1或2；且r和R9如权利要求47所述。
53.权利要求52的化合物，其中r是0或1，R9是卤代基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
54.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组7-苯磺酰基-4-(2-二甲氨基-乙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；7-苯磺酰基-4-(3-二甲氨基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；4-(2-氨基-乙基)-7-苯磺酰基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；7-苯磺酰基-4-(4-二甲氨基-丁基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；7-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；6-苯磺酰基-4-(2-二甲氨基-乙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；6-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；2-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮；6-苯磺酰基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；N-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍；6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；6-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-二甲氨基-丙-1-酮；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-甲基氨基-乙酮；[3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-二甲氨基-乙酮；7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙酮；N-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-羰基)-胍；7-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；2-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-甲基氨基-乙酮；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮；[3-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺；7-苯磺酰基-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；氮杂环丁烷-3-基-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮；4-氮杂环丁烷-3-基甲基-7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-吡咯烷-3-基-甲酮；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-3-基-甲酮；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-4-基-甲酮；7-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；和7-苯磺酰基-2，2-二甲基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪。
55.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组2-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺；6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；6-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-二甲氨基-丙-1-酮；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-甲基氨基-乙酮；[3-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺；1-(6-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-二甲氨基-乙酮；7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；7-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；2-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-乙基胺；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2-甲基氨基-乙酮；1-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-3-甲基氨基-丙-1-酮；[3-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-丙基]-甲基-胺；7-苯磺酰基-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；氮杂环丁烷-3-基-(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮；4-氮杂环丁烷-3-基甲基-7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-吡咯烷-3-基-甲酮；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-3-基-甲酮；(7-苯磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-哌啶-4-基-甲酮；和7-苯磺酰基-4-吡咯烷-3-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪。
56.制备式g化合物的方法 其中k、m、n、p、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所述，所述方法包括使式d化合物 与式e烷基化剂反应， 得到式f化合物 和使式f化合物与胺HNR7R8反应，其中R7和R8如权利要求1所述，得到所述式g化合物。
57.权利要求56的方法，进一步包含还原化合物g，得到式h化合物
58.药物组合物，包含有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
59.根据权利要求1的式I化合物在制备药物的用途，该药物用于治疗受治疗者的中枢神经系统疾病状态。
60.权利要求59的用途，其中该疾病状态选自精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意缺陷性障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、食物摄取障碍和亨廷顿舞蹈病。
61.根据权利要求1的式I化合物在制备药物的用途，该药物用于治疗受治疗者的胃肠道障碍。
62.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法、含有它们的药物组合物和其在制备药物中的用途，其中k、m、n、p、q、X、Y、Z、Ar、R
文档编号A61P25/00GK101031554SQ200580033306
公开日2007年9月5日 申请日期2005年9月22日 优先权日2004年9月30日
发明者D·W·邦哈斯, R·S·马丁, S·塞特霍费尔, 张俐, S-H·赵 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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