芳香酶抑制剂在子宫内膜腔和子宫手术前的子宫薄化中的应用的制作方法
专利名称：芳香酶抑制剂在子宫内膜腔和子宫手术前的子宫薄化中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于子宫内膜预处理(主要是子宫内膜薄化)的药物处理方法，来提高子宫内膜切除和其他针对子宫内膜腔和子宫的外科手术的治疗效果。
背景技术：
过度的子宫出血、月经过多是导致绝经前妇女妇科疾病的最普遍的原因之一。尽管药物治疗一般是首选的方法，但许多妇女最终需要子宫切除。子宫切除伴随有较长的住院期和一段康复期，因而对许多妇女来说是一个无吸引力的、非必要侵害性的选择。宫腔镜子宫内膜切除术以及近期的“第二代”方法(如热球或微波子宫内膜切除术)为这些妇女提供了快速(a day-case)子宫切除手术的选择。而且这些方法较子宫切除术的费用低。子宫切除术能够保证闭经，但是费用高昂，并且在术后立刻对有关健康的生活质量产生显著影响。
完全去除子宫内膜是成功治疗的最重要的决定因素之一。因此，如果在刚过月经期时进行子宫内膜切除术的效果最好，这时的子宫内膜厚度通常较薄(＜4mm)，绝大多数子宫内膜切除术能有效破坏这个厚度的子宫内膜。然而，确保将手术安排在这个时间是存在很多困难的。
在月经周期中，子宫内膜的厚度变化从月经后的薄至1mm到分泌后期的10mm或更厚。用于子宫内膜切除的标准电外科环的半径约为4mm，而Nd:YAG激光器或滚球电极的组织破坏深度为4-6mm。由于能够去除这些深度的组织，显然当手术在子宫内膜厚度小于4mm时进行是最有效的，即在刚过月经时，或者在注入诱导子宫内膜薄化或萎缩的激素之后。
在妇女接受子宫内膜切除后，尽管月经症状改善的比例相当高，但闭经的比例为30-60％。
难以确保在刚过月经时安排手术，而未经处理的子宫内膜具有不可预知的厚度，因此术前子宫内膜薄化剂的应用受到了很多关注。大量的随机研究比较了不同激素之间或者与未进行术前处理或安慰剂之间区别。研究最普遍的是促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和达那唑。孕激素类也进行了研究。
已经表明这些试剂的使用将减少手术时间、提高子宫内操作环境并减少膨胀介质吸收，特别是使用GnRH类似物。它们的使用还可能提高术后效果。改善的操作环境可以降低这些过程中并发症的发生率。术后效果的提高可以增加患者满意度并降低随后接受子宫切除的妇女比例。然而，这些试剂显著增加了任意宫腔镜操作的额外费用。
费用是使应用孕激素类具有吸引力的一个因素，因为它们比GnRH类似物和达那唑要便宜得多。在评价孕激素类对子宫内膜厚度单独影响的小量随机研究中，炔诺酮和醋酸甲羟孕酮对子宫内膜厚度没有影响，而与达那唑同样量的环丙孕酮显著降低了子宫内膜厚度。观察研究包括了使用不同孕激素治疗的患者，结果令人失望。
在近期关于子宫内膜切除前使用的子宫内膜薄化剂的综述文章中，作者发现与未处理相比较，GnRH类似物有助于手术持续时间更短、手术更容易进行以及在宫腔镜切除手术后12个月时更高的术后闭经率。而且术后痛经也有所减少。然而，发现使用GnRH类似物对手术期间并发症发生率以及患者对手术的满意度没有影响。这是因为高满意度与使用任何术前子宫内膜薄化剂无关。与达那唑相比，发现GnRH类似物引起更连贯的子宫内膜萎缩。虽然很少有研究报道，但GnRH类似物和达那唑对相当比例的妇女都产生副作用。能够获得的、用于评价孕激素类作为子宫内膜薄化剂的效果的随机数据很少。任何薄化剂对长期效果的作用都不太确定，但有报道称，子宫内膜薄化剂对诸如术后闭经的益处随时间而减弱。
综述作者得出结论月经周期早期增殖阶段，在治疗月经过多的宫腔镜手术之前使用子宫内膜薄化剂能同时改善手术操作条件和术后短期效果。促性腺激素释放激素类似物较达那唑而言生成略微持续的子宫内膜薄化作用，不过两种试剂都产生了满意的结果。这些试剂对长期的术后效果(如闭经和需要进一步外科手术)随时间而减弱。如果要完全应用孕激素，则只能在实验环境中来正式评价它们。
综上，需要一些在子宫内膜切除术或其他针对子宫内膜腔和子宫的外科手术之前使用的、廉价的子宫内膜薄化剂。
人类子宫内膜是一种独特组织，在月经期组织脱落和流血之后经历连续繁殖期和分泌改变。由于雌激素的刺激，特别是在月经周期的前半段(滤泡或增殖期)，子宫内膜细胞出现繁殖。如果未发生怀孕，月经是藉以每月排出子宫内膜的过程。该过程包括子宫内膜在一定时间内脱落、出血和随后的修复。十九世纪三十年代进行的研究表明，卵巢类固醇、雌激素和孕酮导致整个月经周期子宫内膜结构和功能的变化。
在子宫内，女性的类固醇、雌激素和孕酮在子宫内膜发展中起关键作用。特别是这些类固醇调节许多细胞进程，包括细胞繁殖与分化，以及调节血管渗透性、血管发生和腺发生。为带来这些变化，雌激素和孕酮必须适当调节多个因子，包括生长因子、细胞因子、细胞外基质蛋白和粘附分子。
类固醇通过特异性核受体与靶组织相互作用。子宫内膜性类固醇受体、孕酮受体(PR)、雌二醇受体(ER)、雄激素受体(AR)都是核蛋白，它们在月经期的表达在时间和空间上都不同。子宫内膜ER和PR都是在卵泡期被卵巢雌激素上调并随后在黄体期被孕酮下调，调节作用在转录和转录后水平上进行。使用经雌二醇和孕酮治疗的猕猴进行的实验表明，在下述两种情况下存在相同的月经诱导作用孕酮单独停药而雌激素继续给药，或者是雌激素和孕酮都停药。此外，抗孕素米非司酮(RU486)的给药伴有显著的子宫内膜ECM分解和过度经血。
芳香酶是细胞色素P450血红蛋白的微粒体成员—含有酶复合体超家族(P450arom，CYP19基因的产物)，催化雌激素生成中的限速步骤，即通过三个羟基化步骤将雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇。芳香酶存在于许多组织中，如卵巢、脑、脂肪组织、肌肉、肝、胸组织和恶性胸腺肿瘤中。循环的雌激素的主要来源是绝经前妇女的卵巢和绝经后妇女的脂肪组织。
芳香酶是选择性抑制的良好靶点，因为雌激素生成是生物合成过程的终点。在过去20年，大量芳香酶抑制剂已经被研发并应用于临床研究，主要用于治疗乳腺癌。
临床应用的第一个芳香酶抑制剂是氨鲁米特，它通过抑制类固醇生物合成中涉及的许多其他酶而诱导药物性肾上腺素切除。虽然氨鲁米特对于绝经后乳腺癌来说是一种有效的激素试剂，但是它的使用需要同时进行皮质类固醇的置换。另外，嗜睡、出疹、恶心和发热等副作用导致8-15％的患者停止使用氨鲁米特治疗。氨鲁米特的特异性缺乏和不利毒性促使了对更具特异性的芳香酶抑制剂的寻求。而且，早期的芳香酶抑制剂不能完全抑制绝经前患者的芳香酶活性。因此，芳香酶抑制剂主要还是应用于绝经后患者。
对芳香酶抑制剂有多种不同的方式，包括第一、第二和第三代；甾体类和非甾体类；根据结合活性，即可逆的(离子结合)和不可逆的(自杀性抑制剂，共价结合)。目前，最成功的第三代芳香酶抑制剂可商业获得而用于乳腺癌治疗。
可商业获得的试剂包括两个非甾体制剂—阿那曲唑和来曲唑，和甾体剂—依西美坦。依西美坦是可获自辉瑞公司，商品名Aromasin(阿诺新)；阿那曲唑可获自阿斯利康公司，商品名Arimidex(ZN 1033)(瑞宁得)；来曲唑可获自诺华制药公司，商品名Femara(CGS 20267)。阿那曲唑和来曲唑是选择性芳香酶抑制剂，在北美、欧洲和世界其他地方可临床用于绝经后乳腺癌的治疗。这些三唑(抗真菌药)衍生物是可逆竞争性芳香酶抑制剂，具有高效性和高选择性。它们的内在效力比氨鲁米特大得多，它们在1-5mg/天的剂量下能抑制97-99％以上的雌激素。这种芳香酶抑制水平使雌二醇浓度低于最灵敏的免疫测定的检测限。芳香酶抑制剂对芳香酶的高亲和力被认为存在于三唑环的4-N位，与芳香酶复合物的血红素铁原子相配。芳香酶抑制剂口服给药后被完全吸收，平均半衰期为45小时(波动范围为30-60小时)。主要通过肝脏将它们从体循环中清除。大部分的副反应是胃肠紊乱，但它们很少有限制疗法。其他副作用有虚弱、热潮红、头痛和背痛。
芳香酶抑制剂宽泛的临床安全性以及降低的治疗成本使它们有望在雌激素依赖性紊乱(如子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤)的治疗方式中应用。尽管这些试剂主要在绝经后妇女中使用，但最近，我们已经报道这些试剂在生育年龄妇女群体中成功抑制了雌激素的生成。Mitwally等人，Aromatase InhibitionA novel method ofovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome，Reprod.Technol.，Vol.10，No.5，pages 244-247(2000)；Mitwally等人，Use of an aromatase inhibitor for induction ofovulation in patients with an inadequate response toclomiphene citrate，Fertil.Steril.，Vol.75，No.2，305-9(2001)；Mitwally等人，Aromatase inhibition improves ovarianresponse to FSHA potential option for low responders duringovarian stimulation，Fertil.Steril.，Vol.77，No.4，pages776-80(2002)。
已经在伴有各种雌激素紊乱(如子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤)的子宫内膜中发现了芳香酶的表达。雌激素的“胞分泌”作用已经在这些紊乱中有所体现。局部芳香酶活性所生成的雌激素能够通过与同一细胞中的核受体轻易结合而发挥作用。另一方面，未患病的子宫内膜和子宫肌层没有芳香酶表达。因此，我们提出使用芳香酶抑制剂来引发子宫内膜的薄化，通过在子宫内膜切除术前降低雌激素生成。
发明内容
本发明的一个实施方式中，在子宫内膜切除术前为患者注入芳香酶抑制剂，目的是通过降低雌激素生成来薄化子宫内膜。雌激素生成的减少将降低子宫内膜细胞的繁殖能力。
不受任何理论的束缚，我们相信这种雌激素生成的减少将通过双重机制来实现。第一是通过降低循环中的雌激素水平—通过抑制作为育龄妇女雌激素主要来源的卵巢雌激素的生成，以及抑制卵巢外组织(如脂肪和皮肤)的雌激素来源。第二是通过减少子宫内膜中雌激素的局部生成—循环中的雄激素局部转化为雌激素。
本发明包括下文详述类型的一种或多种芳香酶抑制剂的应用，单独使用或者与其他芳香酶抑制剂和/或其他药物联合使用，其他药物包括(但不限于)其他类固醇或螺内酯，用于子宫内膜预处理，主要是在使用一种或多种子宫内膜切除术进行子宫内膜切除之前用于子宫内膜薄化，所述子宫内膜切除术包括(但不限于)使用电烙器，如滚球切除、子宫内膜激光切除；使用“第二代”子宫内膜切除技术，如热球切除术、微波子宫内膜切除术、子宫内膜热加氢切除、套管插入术等。
一种或多种芳香酶抑制剂单独给药或与其他药物的联合给药可以是单次剂量给药一天或多天，或者多次剂量给药一天或多天。其他药物可以在芳香酶抑制剂给入之前、同时或之后给药。芳香酶抑制剂单独给药或与其他药物的联合给药可以开始于月经周期的任意时间，并可以在子宫内膜切除手术之前持续任意时间。
芳香酶抑制剂单独或与其他药物联合给药的方式可以是口服、注射或通过其他已知的药理学给药途径，例如(但不限于)阴道给药、直肠给药和经过皮肤或粘膜给药。
在上述包括我们自己的研究数据在内的、关于芳香酶抑制剂成功抑制育龄妇女(CITE)雌激素水平的科学数据的支持下，本发明包括能够解释芳香酶抑制剂通过下述机制成功改变子宫内膜结构的假说(主要是诱导子宫内膜薄化) 主要的假说是“子宫内膜薄化”假说，即防止子宫内膜繁殖，子宫内膜破裂和导致子宫内膜薄化的分解。子宫内膜薄化预期提高任何子宫内膜切除术在完全破坏子宫内膜全部厚度中的效果。这显然是由于减少了要达到子宫内膜下层所需要破坏的组织数量，从而防止了子宫内膜的再生。
我们认为芳香酶抑制所产生的子宫内膜薄化是两种机制的结果。第一是直接机制，涉及“雌激素减少”，通过抑制负责雌激素合成的芳香酶而抑制雌激素的生成，导致雌激素水平的快速下降，芳香酶所负责的雌激素合成包括局部的雌激素水平和其他组织(主要是卵巢)中的整体雌激素水平。第二是间接机制，这里称为“孕酮作用丧失”，是由于子宫内膜中依赖于雌激素的孕酮受体表达受到抑制。
“雌激素减少”和“孕酮作用丧失”都预期产生级联效应，最终导致子宫内膜薄化，通过防止子宫内膜繁殖和引发子宫内膜完整性的破坏而导致其分解并进一步薄化。这种薄化作用的发生不在乎在月经周期的什么阶段给入芳香酶抑制剂。而且，子宫内膜切除手术前的短期处理(如几天)就足以获得最佳的子宫内膜薄化，这种薄化将提高子宫内膜切除治疗的效果。
本发明相比于任何用于子宫内膜切除术预处理的现有方法的一个主要优势为其效果与子宫内膜切除前需要处理的持续时间或月经周期所处的阶段无关。
如上所述，现有的子宫内膜预处理方法存在较大缺点，如高花费、有效实现子宫内膜预处理需要长期治疗(如几周)。
总而言之，本发明相对于现有的子宫内膜预处理方法具有如下优点 (1)子宫内膜切除手术前预处理持续时间更短(约缩短3-12倍的时间)； (2)月经周期的任何阶段注入都有效； (3)比现有试剂具有更低的治疗费用(约3-10倍或更低)； (4)更方便的疗法每日单次口服给药，持续短期(约1周)； (5)高度安全性，包括高度耐受性且没有与其他药物之间显著的相互作用或严重的副反应；和 (6)在提高子宫内膜切除治疗效果方面的高成功率，表现为 (7)更良好的操作参数，即操作时间更短、手术更容易和手术中或手术后并发症较少；和 (8)更良好的术后闭经率。
本发明的一个实施方式中，芳香酶抑制剂以一个或多个每日剂量给药，单独或者与多数每日剂量的其他药剂(包括激素)联合使用。
本发明还提供了使用有效量的一个或多个每日剂量的至少一种芳香酶抑制剂来减少血浆雌激素水平，用于子宫内膜切除术前的子宫内膜预处理，主要是子宫内膜薄化。
虽然本发明优选使用单一的芳香酶抑制剂，但也可以联合使用芳香酶抑制剂，特别是联合使用具有不同半衰期的芳香酶抑制剂。所选芳香酶抑制剂的半衰期优选为8小时-4天，更优选为2天。最好是选择那些非甾体类的和可逆的芳香酶抑制剂。下文详细描述了可能用于本发明方法中的芳香酶抑制剂的类型、使用及制备。
已经发现，在芳香酶抑制剂可商业获得的剂型中最有效的是口服制剂。口服制剂比其他剂型具有明显优势，包括使用方便和病人依从性。优选的可商业获得的芳香酶抑制剂包括阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦。依西美坦(AromasinTM)是可以应用于本发明的甾体类芳香酶抑制剂中的一种。
本发明要求的每日剂量取决于所使用的芳香酶抑制剂的类型。一些抑制剂较其他抑制剂活性高，则其用量就可以较低。优选的合适剂量举例如下。来曲唑的优选日剂量为2.5-50.0mg，阿那曲唑的优选日剂量为1-20mg，伏氯唑的优选日剂量为4-40mg，依西美坦的优选日剂量为25-250mg。优选的，芳香酶抑制剂在子宫内膜切除术之前的给药量为1-10倍日剂量，持续1-30天。最优选的芳香酶给药量为10倍日剂量。Preferred are 1 to 10 daily doses of thearomatase inhibitor with administration for 1-30 days beforeendometrial ablation.Most preferably the daily doses of thearomatase inhibitor comprise about 10 daily doses。
另外需要强调的一点是，芳香酶抑制剂在子宫内膜切除术前的子宫内膜预处理—主要是子宫内膜薄化—上的成功可以扩展到其他需要子宫内膜预处理的相关适应症中。这包括(但不限于)在对子宫内膜腔和卵巢的各种操作之前进行的子宫内膜预处理，主要是子宫内膜薄化，这些手术包括诊断性和治疗性的宫腔镜操作、宫颈绝育术等。
直到最近，芳香酶抑制剂还没有在育龄妇女中使用。我们发现，与传统刺激方案相比，经芳香酶抑制剂诱导或增强排卵作用后，雌激素水平显著降低(特别是血浆E2浓度/成熟滤泡)。
因此，本发明提供了一种子宫内膜预处理的方法，主要是在子宫内膜切除术以及其他针对子宫内膜腔和卵巢的相关操作之前进行子宫内膜薄化来提高治疗效果。
本文使用的术语“芳香酶抑制剂”可以理解为包括那些抑制芳香酶(即雌激素合成酶)的物质，芳香酶是负责将雄激素转化为雌激素的酶。
芳香酶抑制剂可以具有非甾体或甾体类的化学结构。根据本发明，非甾体芳香酶抑制剂和甾体类芳香酶抑制剂都能够使用。
芳香酶抑制剂可以理解为包括这样一些物质，这些物质在体内芳香酶活性抑制实验中的IC50值为10-5M或更低，尤其是10-6M或更低，优选为10-7M或更低，最优选为10-8M或更低。
芳香酶活性的体内抑制可以使用下述文献中描述的方法而得到证明例如J.Biol.Chem.，Vol.249，page 5364(1974)or in J.Enzyme Inhib.，Vol.4，page 169(1990)。另外，能够在体外获得芳香酶抑制的IC50值，例如通过直接产物分离方法，涉及在人胎盘微粒体中抑制4-14C-雄烯二酮转化为4-14C-雌酮。
芳香酶抑制剂可以理解为包括这样一些物质，这些物质能够体内产生芳香酶抑制作用的最低有效剂量为10mg/kg或更低，特别是1mg/kg或更低，优选为0.1mg/kg或更低，最优选为0.01mg/kg或更低。
体内芳香酶抑制可以通过下述方法检测，J.Enzyme Inhib.，Vol.4，page 179(1990) 将雄烯二酮(30mg/kg皮下注射)单独或与一种芳香酶抑制剂(口服或皮下注射)一起给入性未成熟的雌鼠，持续4天。在第四次给药后，处死这些鼠，分离子宫并称重。测定芳香酶抑制的依据子宫肥大程度，单独给入雄烯二酮能诱导子宫肥大，而同时给入芳香酶抑制剂能够抑制或减弱子宫肥大。
下面列举的化合物组是在本发明实践中有效的芳香酶抑制剂。每组化合物都构成了能够成功用于本发明的一组芳香酶抑制剂 (a)公开号为EP-A-165 904的欧洲专利中所定义的分子式为I和I*的化合物。分子式I的化合物
其中，R1是氢、低烷基；由下述基团取代的低烷基羟基、低烷氧基、低烷醇羟基、低烷酰基、氨基、低烷胺基、二-低烷基、卤素、硫基、羧基、低烷氧羰基、氨甲酰或氰基；硝基、卤素、羟基、低烷氧基、低烷醇羟基、苯硫酰氧基、低烷磺酰氧基、疏基、低烷硫基、低烷亚硫酰基、低硫酰基、低烷醇硫基、氨基、低烷胺基、二-低烷胺基、低烷烯胺基、N-吗啉代、-硫吗啉代、在第4位未取代或低烷取代的N-哌嗪、三-低烷胺基、硫基、低烷氧硫酰、氨磺硫酰、低烷氨磺硫酰、二-低烷氨磺硫酰、甲酸基；在氮原子处未取代或被下述基团取代的亚胺甲基羟基、低烷氧基、低烷醇羟基、低烷基、苯基或氨基；C2-C7烷酰基、苯甲酰基、羧基、低烷氧羰基、氨甲酰、低烷基氨甲酰基、二-低烷基氨甲酰基、氰基、5-氮唑基、未取代或低烷取代的4，5-二氢-2-噁唑基或羟氨甲酰基；R2是羟基、低烷基、苯基-低烷基、羰基-低烷基、低烷氧基羰基-低烷基、卤素、羟基、低烷氧基、低烷醇羟基、疏基、低烷硫基、苯-低烷硫基、苯硫基、低烷酰硫基、羧基、低烷氧羧基或低烷酰基；其7，8-二氢衍生物； 分子式I*的化合物
其中，n为0、1、2、3或4；R1和R2如上分子式I所限定；硫酰氧基、苯基亚胺基甲基、苯甲酰基、苯基-低烷基、苯基-低烷硫基和苯硫基等基团中的苯环可能未被取代或者被低烷基、低烷氧基或卤素所取代；分子式I*的化合物中的两个取代基C6H4--R1 and R2可能与饱和环上的饱和碳原子连接，与同一碳原子及其药学可接受的盐连接，或者与不同碳原子及其药学可接受的盐连接。
这里可能需要特别指出的化合物有 (1)5-(对氰基苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (2)5-(对乙氧羰基苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (3)5-(对羰基苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (4)5-(对叔丁基氨基羰基苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (5)5-(对乙氧基羰基苯〕-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (6)5-(对羧基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (7)5-(对氨甲酰基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (8)5-(对甲苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (9)5-(对羟甲基苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (10)5-(对氰基苯)-7，8-二氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (11)5-(对溴苯)-7，8-二氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (12)5-(对羟甲基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (13)5-(对甲酰苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (14)5-(对氰基苯)-5-甲硫-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (15)5-(对氰基苯)-5-乙氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (16)5-(对氨基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (17)5-(对甲酰苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (18)5-(对氨甲酰苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (19)5H-5-(4-叔丁基氨基羰基苯)-6，7-二氢咪唑并〔1，2-c〕咪唑， (20)5H-5-(4-氰基苯)-6，7-二氢吡咯并〔1，2-c〕咪唑， (21)5H-5-(4-氰基苯)-6，7，8，9-四氢吡咯并〔1，5-a〕氮杂卓， (22)5-(4-氰基苯)-6-乙氧基羰甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (23)5-(4-氰基苯)-6-羧甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (24)5-苄基-5-(4-氰基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (25)7-(对氰基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (26)7-(对氨甲酰基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (27)5-(对氰基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶(＝芳香酶抑制剂Fadrozol)。
(b)公开号为EP-A 236 940的欧洲专利中所定义的分子式为I的化合物。具体如下
其中，R和R0相互独立，是氢或低烷基；或者R和R0位于相邻碳原子上，与它们所连接的苯环一起，形成萘环或四氢萘环。R1是氢、低烷基、芳基、芳基-低烷基或低烯基，R2是氢、低烷、芳基、芳基-低烷基、(低烷、芳基或芳基-低烷基)-硫或低烯基；或者R1和R2都是低亚烷基或C4-C6烯基。W是1-咪唑基、1-(1，2，4或1，3，4)-三唑基、3-吡啶基或有低烷取代的一种所述杂环基。上述定义中所述芳基具有如下含义未经取代或者由下述基团的一种或两种取代基所取代的苯基低烷、低烷氧基、羟基、低烷醇羟基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羧基、低烷氧羰基、氨甲酰基、低氨甲酰烷基、N，N-低氨甲酰烷基、低烷酰基、苯甲酰基、低烷硫酰基、磺酰胺基、低烷硫酰基和N，N-低烷硫酰基；噻吩基、吲哚基、吡啶基或呋喃基，或这些杂环基团经低烷基、低烷氧基、氰基或卤素单取代的一种基团；以及它们的药学可接受盐。
该组中需要特别提到的化合物是 (1)4-〔α-(4-氰基苯)-1-咪唑甲基〕-苄腈 (2)4-〔α-(3-吡啶)-1-咪唑甲基〕-苄腈 (3)4-〔α-(4-氰基苄基)-1-咪唑甲基〕-苄腈 (4)1-〔α-(4-氰基苯)-1-咪唑基〕-乙烯 (5)4-〔α-(4-氰基苯)-1-(1，2，4-三唑基)甲基〕-苄腈 (6)4-〔α-(4-氰基苯)-3-吡啶甲基〕-苄腈 (c)公开号为EP-A-408 509的欧洲专利中所定义的分子式为I的化合物。具体如下
其中，Tetr为1-或2-四唑，未经取代或在5位上由低烷、苯-低烷或低烷酰基所取代。R和R2是相互独立的，是氢；低烷基，未经取代或由羟基、低烷氧基、卤素、羧基、低烷氧羰基、(氨基、低氨基烷基或二-低氨基烷基)-羰基或氰基所取代；低烯基、芳基、杂芳基、芳基-低烷基、C3-C6环炔基、C3-C6环炔基-低烷基、低烷基硫、芳基硫或芳基-低芳基硫。或者，R1和R2都是直链C4-C6烯基，未经取代或由低烷基取代；或者是-(CH2)m-1，2-次苯基-(CH2)n基团，其中m和n相互独立，是1或2，而1，2-次苯基未经取代或者与下述芳基定义中的苯基相同的方式取代；或者是低亚烷基，未经取代或由芳基单取代或双取代。R和R0相互独立，是氢或低烷；或者R和R0位于苯环的相邻碳原子上，都是苯基团，未经取代或者与下述芳基定义中的苯基相同的方式取代。上述定义中的芳基是未经取代或经由下述基团中的一种或多种取代基所取代的苯基低烷、低烷氧基、羟基、低烷醇羟基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、羧基、低烷氧羰基、(氨基、低氨甲基或二-低氨甲基)-羧基、氰基、低烷酰基、苄基、低烷基磺酰基和(氨基、低氨甲基或二-低氨甲基)-磺酰基。上述定义中的杂芳基是下述基团的芳香杂环基团吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基和异喹啉基，未经取代或与上述芳基定义中的苯基同样方式取代；以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)4-(2-四唑)甲基-苄腈 (2)4-〔a-氰基苯)-(2-四唑)甲基〕-苄腈 (3)1-氰基-4(1-四唑)甲基-萘 (4)4-〔a-(4-氰基苯)-(1-四唑)甲基〕-苄腈 (d)公开号为91810110.6的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，X是卤素、氰基、氨甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N-环烷基-低烷基氨基甲酰基、N，N-二-低烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或芳氧基，其中芳基是苯基或萘基，未经取代或经由低烷基、羟基、低烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代。Y是-CH2-A基团，其中A是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-(1，2，5-三唑基)、1-四唑基或2-四唑基；或者，Y是氢。R1和R2相互独立，是氢、低烷基或与Y定义相同的-CH2-A基团；或者，R1和R2都是-(CH2)-，其中n是3，4或5，条件是Y、R1和R2中有一个是-CH2-A基团，另一个条件是当X是卤素、氰基或氨甲酰基时，作为R1或R2的-CH2-A基团中的A不是1-咪唑基，另一个条件是当X是卤素或低烷基时，作为Y的-CH2-A基团中的A不是1-咪唑，R1是氢，R2是氢或低烷。以及它们的药学可接受盐。
该组中需要特别提到的化合物是 (1)7-氰基-4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基醌 (2)7-氰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基醌 (3)7-氨甲酰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基醌 (4)7-N-(环己烷甲基)氨甲酰基-4-(1-咪唑甲基)-2，3-二甲基醌 (e)申请号为1339/90-7的瑞士专利申请中定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，虚线表示额外键或没有额外键。Az是咪唑基、吲哚基或四唑基，通过环上氮原子连接，这些基团在碳原子上未被取代或被低烷或芳基-低烷基取代。Z是羧基、低烷氧羰基、氨甲酰基、N-低烷氨甲酰基、N，N-二-低烷氨甲酰基、N芳基氨甲酰基、氰基、卤素、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、芳氧基、低烷基、三氟甲基或芳基-低烷基。R1和R2相互独立，是氢或低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基；作为苯基或萘基的芳基，未经取代或由下述基团中的一个或两个取代基所取代低烷基、低烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。条件是Z或R2都不是8位羟基。以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)6-氰基-1-(1-咪唑)-3，4-二氢化萘 (2)6-氰基-1-[1-(1，2，4-三唑)]-3，4-二氢化萘 (3)6-氯-1-(1-咪唑)-3，4-二氢化萘 (4)6-溴-1-(1-咪唑)-3，4-二氢化萘 (f)申请号为3014/90-0的瑞士专利申请中的分子式I的化合物，具体如下
其中Z是一个含有五个氮的杂芳族化合物，选自5-异噻唑基、5-噻唑基、1，5-异噁唑基、1，5-噁唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噁二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-噁二唑基)、4-异噻唑基，4-异噁唑基、1，4-(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-噁二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-噁二唑基)。R和R0是氢，或者R和R0都是苯基团，未经取代或者由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基所取代。R1是氢、羟基、氯或氟。R3是氢。R2是氢、低烷基或苯基，未经取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或氰基所取代。或者R1和R2都是亚甲基。或者R2和R3都是~(CH2)3-。或者R1和R2和R3是＝CH--(CH2)2-基团，其中单键与苯环连接。X是氰基，当R2和R3都是~(CH2)3-时，X也可以是卤素。以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提出的化合物是 (1)4-[a-(4-氰基苯)-a-羟基-5-异噻唑基甲基]-苄基 (2)4-[a-(4-氰基苯)-5-异噻唑基甲基]-苄基 (3)4-[a-(4-氰基苯)-5-噻唑基甲基]-苄基 (4)1-(4-氰基苯)-1-(5-噻唑基)-乙烯基 (5)6-氰基-1-(5-异噻唑基)-3，4-二氢化萘 (6)6-氰基-1-(5-噻唑基)-3，4-二氢化萘 (g)申请号为3014/90-0的瑞士专利申请中分子式VI的化合物，具体如下
其中，Z是一个含有五个氮的杂芳族化合物，选自5-异噻唑基、5-噻唑基、1，5-异噁唑基、1，5-噁唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噁二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-噁二唑基)、4-异噻唑基，4-异噁唑基、1，4-(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-噁二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-噁二唑基)。R和R0是氢，或者R和R0都是苯基团，未经取代或者由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基所取代。R1是氢、羟基、氯或氟。R3是氢。R2是氢、低烷基或苯基，未经取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、芳基-低烷氧基或芳氧基所取代。或者R1和R2都是亚甲基。W2是卤素、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或芳氧基。上述芳基是苯基，未经取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基所取代。以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)二-(4，4’-溴苯)-(5-异噻唑)甲醇 (2)二-(4，4’-溴苯)-(5-异噻唑)甲醇 (3)二-(4，4’-溴苯)-(5-噻唑)甲醇 (4)二-(4，4’-溴苯)-(5-噻唑)甲烷 (h)申请号为3923/90-4的分子式I的化合物，具体如下
其中Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基或异喹啉基，所有这些基团通过其杂环连接，并未经取代或由低烷基、羟基、低烷氧基、卤素或三氟甲基所取代。R1和R2相互独立，为氢或低烷基；或者R1和R2都是C3-C4烯基或苯基团，未经取代或者如下面对芳基的取代。R是氢、低烷基、芳基或杂芳基。X是氰基、氨甲酰基、N-低烷基氨甲酰基、N，N-二-低烷基氨甲酰基、N，N-低亚烷基氨甲酰基；被-O-、-S-或-N R″-N间断的N，N-低烷基氨甲酰基，其中R″是氢、低烷基或低烷酰基；N-环烷基氨甲酰基、N-(低烷基取代的环烷)-氨甲酰基、N-环烷基-低烷基氨甲酰基、N-(低烷基取代的环烷)-低烷基氨甲酰基、N-芳基-低烷基氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、-羟基氨甲酰基、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或烷氧基；当Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或苯并三唑基，X也可以是卤素。其中芳基是苯基或萘基，这些基团未经取代或由下述基团中的1-4个取代基所取代低烷基、低烯基、低炔基、低亚烷基(与相邻的两个碳原子连接)、C3-C8环烷基、苯基-低烷基、苯基；低烷基，反过来羟基、低烷氧基、苯基-低烷氧基、低烷醇羟基、卤素、氨基、低烷基氨基、二-低烷基氨基、疏基、低烷基硫、低烷基亚硫酰基、低烷基硫酰基、羧基、低烷氧基氨甲酰基、氨甲酰基、N-低烷基氨甲酰基、N，N-二-低烷基氨甲酰基和/或氰基所取代；羟基；低烷氧基、低烷氧基盐、苯基-低烷氧基、苯氧基、低烯氧基、低烯氧基盐、低炔氧基、低基氧化物(与相邻的两个碳原子相连)、低烷醇羟基、苯基-低烷醇羟基、苯羧基、疏基、低烷基硫、苯基-低烷基硫、苯基硫、低烷基亚硫酰基、苯基-低烷基亚硫酰基、苯亚磺酰、低烷基硫酰基、苯基-低烷基硫酰基、苯基硫酰基、卤素、硝基、氨基、低烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、苯基-低烷基氨基、苯基氨基、二-低烷基氨基、N-低烷基-N-苯基氨基、N-低烷基-N-苯基-低烷基氨基；被-O-、-S-或-N R″-间断的低烯基氨基或低烯基氨基，其中R″是氢、低烷基或低烷酰基；低烷酰基氨基、苯基-低烷酰基氨基、苯基羰基氨基、低烷酰基、苯基-低烷酰基、苯羰基、羧基、低烷氧基羰基、氨甲酰基、N-低烷基氨甲酰基、N，N-二-低烷甲基氨甲酰基、N，N-低烷烯基氨甲酰基；被-O-、-S-或-N R″-间断的N，N-低烯基氨甲酰基，其中R″是氢、低烷基或低烷酰基；N-环烷基氨甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-氨甲酰基、-环烷基-低烷基氨甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-低烷基氨甲酰基、N-羟基氨甲酰基、N-苯基-低烷基氨甲酰基、-苯基氨甲酰基、氰基、硫基、低烷氧基磺酰基、氨磺酰基、N-低烷基氨黄酰基、N，N-二-低烷基氨磺酰基和N-苯基氨磺酰基苯基和萘基的取代基中出现的苯基团，未经取代或被低烷基、低烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基所取代。其中，杂芳基是吲哚、异吲哚、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，这些基团未经取代或者由下述基团中1-3个相同或不同的取代基所取代低烷基、羟基、低烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基。以及它们的药学可接受盐。
这些化合物是重要的分子式I的化合物，其中Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-四唑基、2-四唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-嘧啶基，5-嘧啶基或2-吡嗪基。R1和R2相互独立，是氢或低烷基；或者R1和R2同时为1，4-丁烯或苯基团。R是低烷；苯基，未经取代或由氰基、氨甲酰基、卤素、低烷基、三氟甲基、羟基、低烷氧基或苯氧基所取代；苯并三唑或苯并呋喃，未经取代或由选自下述基团中的1-3个相同或不同的取代基所取代低烷基、卤素和氰基。X是氰基或氨甲酰基；当Z是1-咪唑、1-(1，2，4-三唑)、1-(1，3，4-三唑)、1-(1，2，3-三唑)、1-四唑2-四唑时，X也可以是卤素。以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提出的化合物是 (1)4-[a-4-氰基苯)-a-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈 (2)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(2-四唑基)甲基]-苄腈 (3)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(1-四唑基)甲基]-苄腈 (4)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(1-咪唑基)甲基]-苄腈 (5)1-甲基-6-[a-(4-氯苯基)-a-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈 (6)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苄腈 (7)7-氰基-4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并呋喃 (8)4-[a-(4-溴苯)-a-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈 (9)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈 (10)4-[a-(4-溴苯)-a-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈 (11)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(3-吡啶基)甲基]-苄腈 (12)7-溴-4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(1-咪唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并呋喃 (13)7-溴-4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并呋喃 (14)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈，(15)4-[a-(4-溴苯)-a-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈 (16)4-[a-(4-氰基苯)-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苄腈 (17)2，3-二甲基-4-[a-(4-氰基苯)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-氰基-苯并呋喃 (18)4-[a-(4-氰基苯)-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈 (19)4-[a-(4-溴苯)-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈 (20)2，3-二甲基-4-[a-(4-氰基苯)-(1-咪唑基)甲基]-7-溴-苯并呋喃 (21)2，3-二甲基-4-[a-(4-氰基苯)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-溴-苯并呋喃 (I)公开号为EP-A-114 033的欧洲专利中所定义的分子式I/Ia的化合物，具体如下
其中R1是氢，R2是氢、硫、C1-C7烷酰基或C1-C7烷硫酰基，R3 is氢。或者，R1是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C7炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基-C2-C4烯基或C3-C6环烯基-C1-C4烷基，R2是氢、C1-C7烷基、硫、C1-C7烷酰基或C1-C7烷硫酰基，R3是氢或C1-C7烷基。以及这些化合物的盐。
组中要特别提到的化合物是 (1)1-(4-氨基苯)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 (2)1-(4-氨基苯)-3-n-丙基-3-氮杂双环[3.1，0]己烷-2，4-二酮 (3)1-(4-氨基苯)-3-异丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 (4)1-(4-氨基苯)-3-n-庚基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 (5)1-(4-氨基苯)-3-环己基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 (j)公开号为EP-A-166 692的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中R1是氢、具有1-12碳原子的烷基、具有2-12个碳原子的烯基、具有3-10个碳原子的低炔基、环烷基或环烯基、具有4-10个碳原子的环烷基-低烷基、具有5-10个碳原子的环烷基-低烯基、具有4-10个碳原子的环烯基-低烷基或具有6-12个碳原子的芳基或具有7-15个碳原子的芳基-低烷基，都是未经取代或者被低烷基、羟基、低烷氧基、酰氧基、氨基、低氨基烷基、二-低氨基烷基、酰氨基或by卤素。R2是氢、低烷基、硫、低烷酰基或低烷硫酰基、硫酰基。R3是氢或低烷基。R4是氢、低烷基苯基或由N(R2)(R3)取代的苯基。以及它们的盐。被称为″低″的基团含有7个以下的碳原子。
该组中要特别提到的化合物是 (1)1-(4-氨基苯)-3-n-丙基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮 (2)1-(4-氨基苯)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮 (3)1-(4-氨基苯)-3-n-葵基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮 (4)1-(4-氨基苯)-3-环己烷-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮 (5)1-(4-氨基苯)-3-环己基甲基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮 (k)公开号为EP-A-356 673的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，W是2-萘基或1-蒽基，其中每个苯环未经取代或由下述基团取代卤素、羟基、羧基、氰基和硝基；或者，W是4-吡啶基、2-嘧啶基或2-吡嗪基，这些基团未经取代或由下述基团取代卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基和C2-C5烷氧基羰基。以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)5-(2’-萘基)-5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-a]吡啶 (2)5-(4’-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-a]吡啶 (1)公开号为EP-A-337 929的欧洲专利中所定义的分子式I/Ia的化合物，具体如下
其中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、葵基、环戊基、环己烷，环戊基甲基、环戊基甲基或苄基。R2是苯甲氧基；3-溴-、4-溴-、4-氯-，2，3-，2，4-，4，5-或4，6-二氯-苯甲氧基。R3是氰基；C2-C10烷酰基，未经取代或由下述基团单取代或多取代卤素、甲氧基、氨基、羟基和/或氰基；苯甲酰基，未经取代或由下述基团中的一种或多种取代基所取代卤素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羟基和氰基；羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、N-苯基氨甲酰基、N-吡咯烷基羰基、硝基或氨基。以及它们的盐 该组中要特别提到的化合物是 (1)4-(2，4-二氯苯甲氧基)-3-[1-(I-咪唑基)-丁基]-苄腈 (2)(4-(4-溴苯氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯戊酮 (3)4-(4-溴苯氧基)-3-[1-(I-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺 (4)4-(4-溴苯氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸 (5)3-(2，4-二氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈 (6)3-(2，4-二氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸甲酯 (7)3-(2，4-二氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸 (8)3-(3-溴苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈 (9)4-(3-溴苯溴苯甲氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈 (10)3-(4-溴苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸 (11)3-(4-溴苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺 (12)3-(4-溴苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯戊酮 (13)4-(4-溴苯甲氧基)-3-[1-(I-咪唑基)-丁基]-苄腈 (14)3-(4-溴苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈 (15)4-硝基-2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苯甲基)酯 (16)4-氨基-2-[1-(I-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苯甲基)酯 (17)(2，4-二氯苯甲基)-[2-(1-咪唑基-甲基)-4-硝基苯]酯 (m)公开号为EP-A-337 928的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、葵基、环戊基、环己烷、环戊基甲基、环己基甲基或苄基。R2是氢、卤素、氰基、甲基、羟基甲基、氰基甲基，甲氧基甲基、吡咯烷基甲基、羧基、(甲氧基，乙氧基或丁氧基)-羰基、氨甲酰基、-异丙基氨甲酰基、N-苯羰基、N-吡咯烷基羰基；C2-C10烷酰基，未经取代或由下述基团单取代或多取代卤素、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基和/或氰基；苯甲酰基，未经取代或由下述基团中的一种或多种取代基所取代卤素、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基和氰基。R3是氢，苯甲氧基，3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯苯甲氧基。X是-CH＝、-CH＝N(-O)-或-S-。以及它们的盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-2-腈 (2)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-4-腈 (3)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4-溴-噻吩 (4)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-5-溴-噻吩 (5)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基戊酮 (6)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基乙酮 (7)5-(4-氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈 (8)3-(4-氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈 (9)3-(4-氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-N-氧化物 (10)3-(4-氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶 (n)公开号为EP-A-340 153的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、葵基、环戊基、环己烷，环戊基甲基、环己基甲基或苄基。R2选自甲基、乙基、丙基、苄基、苯基和乙烯基，被羟基、氰基、甲氧基、丁氧基、苯氧基、氨基、吡咯烷基、羧基、低烷氧基羰基或氨甲酰基。或者，R2是甲酰基或衍生化的甲酰基，其获得可以通过甲酰基与胺或胺衍生物反应，所述胺或胺衍生物来自羟胺、O-甲基羟胺、O-乙基羟胺、O-烯丙基羟胺、O-苯基羟胺、O-4-硝基苯甲氧基羟胺、O-2，3，4，5，6-戊氟苯甲氧基羟胺、氨基脲、氨基硫脲，氨基硫脲、乙胺和苯胺；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；苯甲酰基，未经取代或由下述一种或多种取代基所取代卤素、C1-C4-烷基、甲氧基、氨基、羟基和氰基；羧基、(甲氧基，乙氧基或丁氧基)羰基、氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、N-苯基氨甲酰基或N-吡咯烷基羰基。乙基它们的盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲酸甲酯 (2)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲酸丁酯 (3)4-(1-(1-咪唑基-丁基-苯基-乙腈 (4)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醛 (5)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苄基乙醇 (6){4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基}-2-丙酮 (7)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯丙酮 (8)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯丁酮 (9)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯戊酮 (10)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯己酮 (o)公开号为DE-A-4 014 006的德国专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中A是N原子或CH基团，W是下述结构的基团
其中X是氧或硫原子或-CH＝CH-基团；Y是亚甲基、氧或硫原子；Z是-(CH2)n-基团，其中n＝1、2或3。(a)，W中的R3是氢原子，R1和R2相互独立，是氢原子、C1-C10烷基或C3-C7环烷基；或者(b)，R2如(a)中定义，而R1和R3一起构成-(CH2)m-基团，其中m＝2、3、或4。以及它们与酸形成的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚满酮 (2)7-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚满酮 (3)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚满酮 (4)6-(1-咪唑基)-6，7，8，9-四氢化-1H-苯[e]茚-3(2H)-酮 (5)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6-氧-环戊[b]-噻吩 (6)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-3，4-二氢-2H-萘基-1-酮 (7)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-6，7-二氢-5H-苯[b]噻吩-4-酮 (8)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2H-苯[b]呋喃-3-酮 (9)5-[环己烷-(1-咪唑基)-甲基]-1-茚满酮 (10)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6H-苯[b]噻吩-7-酮 (11)5-[1-(1-咪唑基)-1-丙基-丁基]-1-茚满酮 (12)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6H-苯[b]噻吩-7-酮 (13)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6-氧-环戊[b]-噻吩 (14)5-(1-咪唑基甲基)-1-茚满酮 (15)5-[1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-1-茚满酮 (p)申请号为DE-A-3 926 365的德国专利申请中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，W是环戊亚基、环己亚基、环庚亚基或2-金刚烷亚基。X是-CH＝CH-、氧或硫原子。Y和Z相互独立，是次甲基基团(CH)或氮原子。以及它们与酸的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)4-[1-环己亚基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈 (2)4-[1-环戊亚基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈 (3)4-[1-环庚亚基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈 (4)4-[2-金刚烷亚基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈 (5)4-[1-环1-己亚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈 (6)4-[1-环戊亚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈 (7)4-[1-环庚二基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈 (8)4-[2-金刚烷亚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈 (9)4-[1-环己亚基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苄腈 (10)4-[1-环戊亚基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苄腈 (11)5-[环己亚基-1-咪唑甲基]-噻吩-2-腈 (q)DE-A-3 740 125中定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，X是CH或N。R1和R2是相同的或不同的，为苯基或卤代苯基。R3是C1-C4烷基；由CN、C1-C4烷氧基、苯甲氧基或C1-C4烷氧基-(单-、双-或三-)乙烯氧基所取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基、苯基；由卤素或氰基所取代的苯基；可选择被苯浓缩的C5-C7环烷基，或者是噻吩基、吡啶基或2-或3-吲哚。以及它们的盐。
该组中要特别提出的一个化合物是 (1)2，2-二(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-烷)-1-(4-氯苄基-氨基)乙烷 (r)EP-A-293 978中定义的分子式I的化合物，具体如下
它的药学可接受盐和立体异构体，其中-A1＝A2-A3＝A4-是二价基团，选自-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝N-和-CH＝N-N＝CH-。R是氢或C1-C6烷基。R1是氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、Ar1，Ar2-C1’-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。R2是氢；未经取代或由Ar1取代的C1-C10烷基；C3-C7环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、Ar1、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、二环[2.2.1]庚-2-烷、2，3-二氢-1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、羟基；未经取代或由Ar2取代的C2-C6烯氧基；C2-C6烷醇羟基；嘧啶氧基；二(Ar2)甲氧基、(1-C1-C4烷基-4-哌啶基)氧、C1-C10烷氧基；或C1-C10烷氧基，经由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-或双-(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、Ar1，Ar2~O~、Ar2-S-、C3-C7环烷基、2，3-二氢-1，4-苯二氧基、1H-苯咪唑基、C1-C4烷基-取代的1H-苯咪唑基、(1，1’-二苯基)-4-烷或2，3-二氢-2-氧-1H-苯咪唑基。R3是氢、硝基、氨基、单-或双-(C1-C6烷基)氨基、卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基。其中，Ar1是苯基、经取代的苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、C1-C6烷基呋喃基、卤代呋喃基或噻唑基。
其中Ar2是苯基、经取代的苯基或吡啶基。其中″经取代的苯基″是被三个以下的、不同的下述基团所取代的苯基卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、羧基、甲酸基、羟基亚胺基甲基、氰基、氨基、单和双-(C1-C6烷基)氨基和硝基。
该组中要特别提到的化合物是 (1)6-[(1H-咪唑-1-烷)-苯甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑 (2)6-[(4-氯苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-烷)甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑 (s)公开号为EP-A-250 198的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙醇 (2)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙醇 (3)2-(2-氟-4-tri氟甲基苯)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙醇 (4)2-(2，4-二氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙醇 (5)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)-乙醇 (6)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙醇 (t)公开号为EP-A-281 283的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)(1R*2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-烷-甲基)萘 (2)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑基甲基)-萘 (3)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)萘-6-腈 (4)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑基甲基)萘-6-腈 (5)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)-萘-2，6-二腈 (6)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-1-烷甲基)萘-2，6-二腈 (7)(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(5-甲基-1H-咪唑基-甲基)萘-6-腈 (u)公开号为EP-A-296749的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)2，2’-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)-1，3-次苯基]二(2-甲基丙腈) (2)2，2’-[5-(咪唑-1-烷甲基)-1，3-次苯基]二(2甲基丙腈) (3)2-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(5H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)苯基]-2-甲基丙腈 (4)2，2’-[5-二氘(1H-1，2，4-三唑-1-烷)甲基-1，3-次苯基]二(2-三氘甲基-3，3，3-三氘丙腈) (5)2，2’-[5-二氘(1H-1，2，4-三唑-1-烷)甲基-3-次苯基]二(2甲基丙腈) (v)公开号为EP-A-299683的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)(Z)-a-(1，2，4-三唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4，4’-二腈 (2)(Z)-4’-氯-a-(1，2，4-三唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4-腈 (3)(Z)-a-(1，2，4-三唑-1-烷甲基)-4’-(三氟甲基)均二苯乙烯-4-腈 (4)(E)-β-氟-a-(1，2，4-三唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4，4’-二腈 (5)(Z)-4’-氟-a-(咪唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4-腈 (6)(Z)-2’，4’-二氯-a-(咪唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4-腈 (7)(Z)-4’-氯-a-(咪唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4-腈 (8)(Z)-a-(咪唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4，4’-二腈 (9)(Z)-a-(5-甲基咪唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4，4’-二腈 (10)(Z)-2-[2-(4-氰基苯)-3-(1，2，4-三唑-1-烷)丙烯基]吡啶-5-腈 (w)公开号为EP-A-299684的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)2-(4-氯苯甲基)-2-氟-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷 (2)2-氟-2-(2-氟-4-氯苯甲基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷 (3)2-氟-2-(2-氟-4-三氟甲基苯甲基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷 (4)3-(4-氯苯甲基)-1-(1，2，4-三唑-1-烷)-2-(1，2，4-三唑-1-烷甲基)丁-2-醇 (5)2-(4-氯-a-氟苯甲基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷-2-醇 (6)2-(4-氯苯甲基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷 (7)4-[2-(4-氯苯甲基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙氧基甲基]-苄腈 (8)1-(4-氟苯甲基)-2-(2氟-4-三氟甲基苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)-丙烷-2-醇 (9)2-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯氧基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷-2-醇 (10)1-(4-氰基苯甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷-2-醇 (11)2-(4-氯苯基)-1-苯基-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷-2-醇 (x)公开号为EP-A-316 097的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)1，1-二甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)-2(1H)-萘并[2，1-b]呋喃酮基 (2)1，2-二氢1，1-二甲基-2-氧-8-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)萘并[2，1-b]-呋喃-7-腈 (3)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧-8-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)萘并[2，1-b]-呋喃-7-羧胺 (4)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧-8-[二(1H-1，2，4-三唑-1-烷)甲基]萘并[2，1-b]-呋喃-7-腈 (y)公开号为EP-A-354 689的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)4-[2-(4-氰基苯)-3-(1，2，4-三唑-1-烷)丙基]苄腈 (2)4-[1-(4-氯苯甲基)-2-(1，2，4-三唑-1-烷)乙基]苄腈 (3)4-[2-(1，2，4-三唑-1-烷)-1-(4-三氟甲基]苄基)乙基]苄腈 (4)4-[2-(1，2，4-三唑-1-烷)-1-(4-[三氟甲氧基]苄基)乙基]苄腈 (z)公开号为EP-A-354 683的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)6-[2-(4-氰基苯)-3-(1，2，4-三唑-1-烷)-丙基]盐酸腈 (2)4-[1-(1，2，4-三唑-1-烷-甲基)-2-(5-[三氟甲基]嘧啶-2-烷)乙基]苄腈 可能提到的甾体类芳香酶抑制剂的例子是 (aa)公开号为P-A-181 287的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，R是氢、乙酰基、庚酰基或苯甲酰基。
该组中要特别提到的化合物是 (1)4-羟基-4-雄烯-3，17-二酮 (ab)专利号为4,322,416的美国专利中所定义的化合物，具体为10-(2-丙炔基)-雌二醇-4-烯-3，17-二酮 (ac)专利申请号为DE-A-3 622 841的德国专利权利要求书中所定义的化合物，具体为6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮 (ad)专利申请号为GB-A-217的已公开的英国专利申请的权利要求书中所定义的化合物，具体为4-氨基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮 (ae)化合物雄甾-1，4，6-三烯-3，1，7-二酮 (a)-(z)和(aa)-(ad)中提到的专利申请的内容，特别是其中公开的化合物亚组以及作为例子公开的单个化合物，以引用的方式并入本申请公开的内容。本文用于定义化合物的一般术语具有如下含义 术语“低”所指定的有机基团含有不超过7个碳原子，优选的含有不超过4个碳原子。
酰基特别是指低烷酰基。
芳基是苯基或1-或2-萘基，未经取代或由下述基团所取代低烷基、羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、氨基、低芳氨基、二-低烷氨基、低烷酰基氨基或卤素。
上述化合物的药学可接受盐是，例如药学可接受的酸加成盐或药学可接受的金属盐或铵盐。
药学可接受的酸加成盐特别是指那些与适当无机酸或有机酸加成的盐，例如强的无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸；有机酸，特别是脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羟乙酸、乳酸、羟基琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、反丁烯二酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、双羟萘酸、葡萄糖酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、卤代苯磺酸、p-甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己烷氨基磺酸。或者与其他的酸性有机物质加成的盐，例如抗坏血酸。
还可以利用氨基酸来形成药学可接受的盐，如精氨酸或赖氨酸。含有酸性基团的化合物，如游离羧基或磺基，也能形成药学可接受的金属盐或铵盐，如碱土金属(例如钾盐、镁盐)或者由氨水或合适的有机胺衍生而来的铵盐。还可以考虑脂肪胺、环脂肪胺、环脂肪-脂肪胺或araliphatic的伯胺、仲胺、叔胺或二胺或多胺，如低烷基胺(例如二-或三-乙胺)、羟基-低烷基胺(例如2-羟基乙胺、二(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺、基本的脂肪酯或羧酸(例如4-氨基苯甲酸2-二乙基氨基乙基酯)、烯基胺(例如1-乙基哌啶)、环烷基胺(例如二环己基胺)、苄胺(例如N，N’-二苯基乙烯二胺)；还可以考虑杂环基，如吡啶类的，例如吡啶、甲基吡啶或喹啉。如果存在几个酸性或碱性基团，能够形成单盐或多盐。根据本发明，含有酸性或碱性基团的化合物还可以形成内盐，即两性离子的形式，而另一部分分子为正常盐形式。
如果上述单个化合物能够形成盐，那么其药学可接受的盐都包括在这些化合物中。
包括提到的单个化合物在内，所列出的化合物，不管是游离形式还是盐形式，都可以是水合物形式，或者他们的结晶可以包括用于结晶的溶剂。本发明也涉及所有的这些形式。
包括单个化合物在内的许多上述化合物至少含有一个不对称碳原子。因此，他们能以R-或S-异构体的形式或者作为对应异构体混合物而出现，例如以外消旋的形式。本发明涉及所有这些形式的应用以及所有其他异构体和至少两种异构体的混合物的应用，例如非对应异构体或对应异构体的混合物，其出现是因为分子中存在一个或多个其他不对称中心。还包括几何异构体，例如顺式-和反式异构体，其出现是因为化合物含有一个或多个双键。
本发明的另外一个实施方式中，能够制备药物组合物用于本发明。本发明的药物组合物是用于消化道给药，如口服或直肠给药；也可以用于经皮或舍下给药；还可以用于注射给药，如静脉注射、皮下注射和肌肉注射。特别是对于口服和/或舍下给药来说，如锭剂、片剂或胶囊，上述化合物或其药学可接受盐与药学可接受载体的适当单位剂量优选为0.01-20mg，特别优选为0.1-10mg。特别优选的给药方式是口服。
这些药物组合物中的活性成份部分一般占0.001-60％，优选为0.1-20％。
用于口服药物组合物的适当辅料具体为赋形剂，如糖(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇)、纤维素制品和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)；粘合剂，如淀粉(例如玉米、小麦、大米或土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或羟基丙基纤维素)；崩解剂，如上述淀粉、羧基甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂；海藻酸或其盐，如海藻酸钠和/或纤维素(例如以结晶形式，特别是以微晶形式)和/或流量调节剂和润滑剂(例如硅酸、滑石)；硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙、纤维素和/或聚乙二醇。
所提供的锭剂核心具有合适的包衣(可选为肠溶包衣)，使用浓缩糖溶液，可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者使用合适溶剂或溶剂混合物的包衣溶液，或者，在制备肠溶包衣时使用合适的纤维素制剂，如邻苯二酸乙酰纤维素或羟基丙基甲基邻苯二甲酸盐。
其他可口服给药的药物组合物有组成为明胶的干充填胶囊剂以及组成为明胶和减塑剂的(如甘油或山梨糖醇)软胶囊。干充填胶囊剂可以含有颗粒状的活性成份，例如与充填物混合，如乳糖、粘合剂(如淀粉)和/或助流剂(如滑石或硬脂酸镁)，如果需要，还可以有稳定剂。在软胶囊中，活性成份优选为溶解或悬浮于适当的含油赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙烯二醇，其中可以加入稳定剂和/或抗细菌剂。也可以使用易咬的胶囊，目的是借此尽快完成活性成份的舌下吸收。
适合的可经直肠或阴道给药的药物组合物有栓剂，组成为活性成份和栓剂基质。适合的栓剂基质有天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙烯二醇或高链烯醇类。还可以使用明胶直肠胶囊，含有活性成份和基质材料。合适的基质材料有液体甘油三酯、聚乙烯二醇或链烷烃。
合适的用于经皮给药的制剂含有活性成份和载体。优选的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，用于促进透过主体皮肤。经皮给药系统一般为绷带形式，含有支持体、含有活性成份的供给容器，如果需要，还有载体，可选择的含有一种分离装置将活性成份以控制的及确定的速率在相对长的时间内释放到主体皮肤上，以及用于将系统固定在皮肤上的装置。
合适的用于非消化道给药的制剂有活性成份的含水溶液剂，其中活性成份是水溶性的形式，如水溶性的盐；活性成份的混悬液，如相应的含油的注射混悬液，其中使用合适的亲脂溶剂或载体，如脂肪油(例如麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯)或甘油三酯，或者如含水的注射混悬液，其中含有增粘物质(如羧基甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖)以及可选的稳定剂。
染料或色素可以加入药物组合物中，特别是加入片剂或锭剂包衣中，用于识别或指示不同的活性成份剂量。
本发明的药物组合物可以通过已知的方式进行制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干工艺。例如制备口服的药物组合物，可以将活性成份与固体载体混合，可选择制成颗粒混合物，并处理混合物或颗粒来制成片剂或锭剂核心，如果需要还可以加入合适的赋形剂。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
权利要求
1.一种针对女性患者子宫内膜消除或切除术的预处理方法，包括如下步骤在手术之前为患者注入单倍剂量或多倍剂量的至少一种芳香酶抑制剂，芳香酶抑制剂单独使用或与另一种药剂联合使用，其用量能有效降低血浆雌激素水平且持续的时间足以形成对患者子宫内膜的薄化。
2.权利要求1所述的方法，其中所述子宫内膜消除或切除术选自子宫内膜消除术、子宫内膜切除术、子宫内膜电消除术(如滚球电极)、子宫内膜激光切除术、热球消除术、子宫内膜微波消除术、子宫内膜热加氢消除和套管插入术。
3.权利要求1所述的方法，其中所述另一种药剂是甾体或非甾体。
4.权利要求3所述的方法，其中所述药剂为激素。
5.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂的给药量为1-10倍日剂量。
6.权利要求5所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂的给药量为10倍日剂量。
7.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂的给药时间为术前1-30天。
8.权利要求1所述的方法，其中所述子宫内膜被薄化至小于6mm，优选小于4mm，通过内皮下膜与子宫内膜的界面进行测量。
9.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂具有甾体或非甾体的化学结构。
10.权利要求9所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自非甾体的可逆芳香酶抑制剂。
11.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是第三代抑制剂，选自阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦。
12.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是来曲唑，给药日剂量为2.5-50mg。
13.权利要求11所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，给药日剂量为1-20mg。
14.权利要求11所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是伏氯唑，给药日剂量为4-40mg。
15.权利要求11所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美坦，给药日剂量为25-250mg。
16.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自半衰期为8小时至4天的芳香酶抑制剂。
17.权利要求16所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自半衰期约为2天的芳香酶抑制剂。
18.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是口服给药。
19.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂的用量为有效防止子宫内膜增殖、导致子宫内膜破坏、分解和相应的薄化。
20.一种治疗月经过多的方法，包括以下步骤
为患者注入一倍或多倍剂量的至少一种芳香酶抑制剂，芳香酶抑制剂单独使用或与另一种药剂联合使用，其用量能有效降低血浆雌激素水平且持续的时间足以形成对患者子宫内膜的薄化；以及
在子宫内膜变薄后，对患者进行外科消除或切除术来去除子宫内膜组织。
全文摘要
为了提高子宫内膜切除术的治疗效果，事先为女性患者注入芳香酶抑制剂来使其子宫内膜的厚度变薄至6mm以下，优选为4mm以下。当然，芳香酶抑制剂的注入对其他子宫内膜腔和子宫的外科手术也是有益的。包括非甾体制剂阿那曲唑和来曲唑、以及甾体制剂依西美坦在内，可商业获得的芳香酶抑制剂具有良好的耐受性，并降低血浆雌激素水平。本发明芳香酶抑制剂能够单独使用，或者与其他芳香酶抑制剂或药物制剂(如激素类)联合使用。
文档编号A61K31/56GK101107004SQ200580033333
公开日2008年1月16日 申请日期2005年10月4日 优先权日2004年10月4日
发明者穆罕默德·F·M·米特悟力, 迈克尔·P·戴尔门, R·F·卡斯帕 申请人:韦恩州立大学
技术领域：
本发明涉及一种用于子宫内膜预处理(主要是子宫内膜薄化)的药物处理方法，来提高子宫内膜切除和其他针对子宫内膜腔和子宫的外科手术的治疗效果。
背景技术：
过度的子宫出血、月经过多是导致绝经前妇女妇科疾病的最普遍的原因之一。尽管药物治疗一般是首选的方法，但许多妇女最终需要子宫切除。子宫切除伴随有较长的住院期和一段康复期，因而对许多妇女来说是一个无吸引力的、非必要侵害性的选择。宫腔镜子宫内膜切除术以及近期的“第二代”方法(如热球或微波子宫内膜切除术)为这些妇女提供了快速(a day-case)子宫切除手术的选择。而且这些方法较子宫切除术的费用低。子宫切除术能够保证闭经，但是费用高昂，并且在术后立刻对有关健康的生活质量产生显著影响。
完全去除子宫内膜是成功治疗的最重要的决定因素之一。因此，如果在刚过月经期时进行子宫内膜切除术的效果最好，这时的子宫内膜厚度通常较薄(＜4mm)，绝大多数子宫内膜切除术能有效破坏这个厚度的子宫内膜。然而，确保将手术安排在这个时间是存在很多困难的。
在月经周期中，子宫内膜的厚度变化从月经后的薄至1mm到分泌后期的10mm或更厚。用于子宫内膜切除的标准电外科环的半径约为4mm，而Nd:YAG激光器或滚球电极的组织破坏深度为4-6mm。由于能够去除这些深度的组织，显然当手术在子宫内膜厚度小于4mm时进行是最有效的，即在刚过月经时，或者在注入诱导子宫内膜薄化或萎缩的激素之后。
在妇女接受子宫内膜切除后，尽管月经症状改善的比例相当高，但闭经的比例为30-60％。
难以确保在刚过月经时安排手术，而未经处理的子宫内膜具有不可预知的厚度，因此术前子宫内膜薄化剂的应用受到了很多关注。大量的随机研究比较了不同激素之间或者与未进行术前处理或安慰剂之间区别。研究最普遍的是促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和达那唑。孕激素类也进行了研究。
已经表明这些试剂的使用将减少手术时间、提高子宫内操作环境并减少膨胀介质吸收，特别是使用GnRH类似物。它们的使用还可能提高术后效果。改善的操作环境可以降低这些过程中并发症的发生率。术后效果的提高可以增加患者满意度并降低随后接受子宫切除的妇女比例。然而，这些试剂显著增加了任意宫腔镜操作的额外费用。
费用是使应用孕激素类具有吸引力的一个因素，因为它们比GnRH类似物和达那唑要便宜得多。在评价孕激素类对子宫内膜厚度单独影响的小量随机研究中，炔诺酮和醋酸甲羟孕酮对子宫内膜厚度没有影响，而与达那唑同样量的环丙孕酮显著降低了子宫内膜厚度。观察研究包括了使用不同孕激素治疗的患者，结果令人失望。
在近期关于子宫内膜切除前使用的子宫内膜薄化剂的综述文章中，作者发现与未处理相比较，GnRH类似物有助于手术持续时间更短、手术更容易进行以及在宫腔镜切除手术后12个月时更高的术后闭经率。而且术后痛经也有所减少。然而，发现使用GnRH类似物对手术期间并发症发生率以及患者对手术的满意度没有影响。这是因为高满意度与使用任何术前子宫内膜薄化剂无关。与达那唑相比，发现GnRH类似物引起更连贯的子宫内膜萎缩。虽然很少有研究报道，但GnRH类似物和达那唑对相当比例的妇女都产生副作用。能够获得的、用于评价孕激素类作为子宫内膜薄化剂的效果的随机数据很少。任何薄化剂对长期效果的作用都不太确定，但有报道称，子宫内膜薄化剂对诸如术后闭经的益处随时间而减弱。
综述作者得出结论月经周期早期增殖阶段，在治疗月经过多的宫腔镜手术之前使用子宫内膜薄化剂能同时改善手术操作条件和术后短期效果。促性腺激素释放激素类似物较达那唑而言生成略微持续的子宫内膜薄化作用，不过两种试剂都产生了满意的结果。这些试剂对长期的术后效果(如闭经和需要进一步外科手术)随时间而减弱。如果要完全应用孕激素，则只能在实验环境中来正式评价它们。
综上，需要一些在子宫内膜切除术或其他针对子宫内膜腔和子宫的外科手术之前使用的、廉价的子宫内膜薄化剂。
人类子宫内膜是一种独特组织，在月经期组织脱落和流血之后经历连续繁殖期和分泌改变。由于雌激素的刺激，特别是在月经周期的前半段(滤泡或增殖期)，子宫内膜细胞出现繁殖。如果未发生怀孕，月经是藉以每月排出子宫内膜的过程。该过程包括子宫内膜在一定时间内脱落、出血和随后的修复。十九世纪三十年代进行的研究表明，卵巢类固醇、雌激素和孕酮导致整个月经周期子宫内膜结构和功能的变化。
在子宫内，女性的类固醇、雌激素和孕酮在子宫内膜发展中起关键作用。特别是这些类固醇调节许多细胞进程，包括细胞繁殖与分化，以及调节血管渗透性、血管发生和腺发生。为带来这些变化，雌激素和孕酮必须适当调节多个因子，包括生长因子、细胞因子、细胞外基质蛋白和粘附分子。
类固醇通过特异性核受体与靶组织相互作用。子宫内膜性类固醇受体、孕酮受体(PR)、雌二醇受体(ER)、雄激素受体(AR)都是核蛋白，它们在月经期的表达在时间和空间上都不同。子宫内膜ER和PR都是在卵泡期被卵巢雌激素上调并随后在黄体期被孕酮下调，调节作用在转录和转录后水平上进行。使用经雌二醇和孕酮治疗的猕猴进行的实验表明，在下述两种情况下存在相同的月经诱导作用孕酮单独停药而雌激素继续给药，或者是雌激素和孕酮都停药。此外，抗孕素米非司酮(RU486)的给药伴有显著的子宫内膜ECM分解和过度经血。
芳香酶是细胞色素P450血红蛋白的微粒体成员—含有酶复合体超家族(P450arom，CYP19基因的产物)，催化雌激素生成中的限速步骤，即通过三个羟基化步骤将雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇。芳香酶存在于许多组织中，如卵巢、脑、脂肪组织、肌肉、肝、胸组织和恶性胸腺肿瘤中。循环的雌激素的主要来源是绝经前妇女的卵巢和绝经后妇女的脂肪组织。
芳香酶是选择性抑制的良好靶点，因为雌激素生成是生物合成过程的终点。在过去20年，大量芳香酶抑制剂已经被研发并应用于临床研究，主要用于治疗乳腺癌。
临床应用的第一个芳香酶抑制剂是氨鲁米特，它通过抑制类固醇生物合成中涉及的许多其他酶而诱导药物性肾上腺素切除。虽然氨鲁米特对于绝经后乳腺癌来说是一种有效的激素试剂，但是它的使用需要同时进行皮质类固醇的置换。另外，嗜睡、出疹、恶心和发热等副作用导致8-15％的患者停止使用氨鲁米特治疗。氨鲁米特的特异性缺乏和不利毒性促使了对更具特异性的芳香酶抑制剂的寻求。而且，早期的芳香酶抑制剂不能完全抑制绝经前患者的芳香酶活性。因此，芳香酶抑制剂主要还是应用于绝经后患者。
对芳香酶抑制剂有多种不同的方式，包括第一、第二和第三代；甾体类和非甾体类；根据结合活性，即可逆的(离子结合)和不可逆的(自杀性抑制剂，共价结合)。目前，最成功的第三代芳香酶抑制剂可商业获得而用于乳腺癌治疗。
可商业获得的试剂包括两个非甾体制剂—阿那曲唑和来曲唑，和甾体剂—依西美坦。依西美坦是可获自辉瑞公司，商品名Aromasin(阿诺新)；阿那曲唑可获自阿斯利康公司，商品名Arimidex(ZN 1033)(瑞宁得)；来曲唑可获自诺华制药公司，商品名Femara(CGS 20267)。阿那曲唑和来曲唑是选择性芳香酶抑制剂，在北美、欧洲和世界其他地方可临床用于绝经后乳腺癌的治疗。这些三唑(抗真菌药)衍生物是可逆竞争性芳香酶抑制剂，具有高效性和高选择性。它们的内在效力比氨鲁米特大得多，它们在1-5mg/天的剂量下能抑制97-99％以上的雌激素。这种芳香酶抑制水平使雌二醇浓度低于最灵敏的免疫测定的检测限。芳香酶抑制剂对芳香酶的高亲和力被认为存在于三唑环的4-N位，与芳香酶复合物的血红素铁原子相配。芳香酶抑制剂口服给药后被完全吸收，平均半衰期为45小时(波动范围为30-60小时)。主要通过肝脏将它们从体循环中清除。大部分的副反应是胃肠紊乱，但它们很少有限制疗法。其他副作用有虚弱、热潮红、头痛和背痛。
芳香酶抑制剂宽泛的临床安全性以及降低的治疗成本使它们有望在雌激素依赖性紊乱(如子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤)的治疗方式中应用。尽管这些试剂主要在绝经后妇女中使用，但最近，我们已经报道这些试剂在生育年龄妇女群体中成功抑制了雌激素的生成。Mitwally等人，Aromatase InhibitionA novel method ofovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome，Reprod.Technol.，Vol.10，No.5，pages 244-247(2000)；Mitwally等人，Use of an aromatase inhibitor for induction ofovulation in patients with an inadequate response toclomiphene citrate，Fertil.Steril.，Vol.75，No.2，305-9(2001)；Mitwally等人，Aromatase inhibition improves ovarianresponse to FSHA potential option for low responders duringovarian stimulation，Fertil.Steril.，Vol.77，No.4，pages776-80(2002)。
已经在伴有各种雌激素紊乱(如子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤)的子宫内膜中发现了芳香酶的表达。雌激素的“胞分泌”作用已经在这些紊乱中有所体现。局部芳香酶活性所生成的雌激素能够通过与同一细胞中的核受体轻易结合而发挥作用。另一方面，未患病的子宫内膜和子宫肌层没有芳香酶表达。因此，我们提出使用芳香酶抑制剂来引发子宫内膜的薄化，通过在子宫内膜切除术前降低雌激素生成。
发明内容
本发明的一个实施方式中，在子宫内膜切除术前为患者注入芳香酶抑制剂，目的是通过降低雌激素生成来薄化子宫内膜。雌激素生成的减少将降低子宫内膜细胞的繁殖能力。
不受任何理论的束缚，我们相信这种雌激素生成的减少将通过双重机制来实现。第一是通过降低循环中的雌激素水平—通过抑制作为育龄妇女雌激素主要来源的卵巢雌激素的生成，以及抑制卵巢外组织(如脂肪和皮肤)的雌激素来源。第二是通过减少子宫内膜中雌激素的局部生成—循环中的雄激素局部转化为雌激素。
本发明包括下文详述类型的一种或多种芳香酶抑制剂的应用，单独使用或者与其他芳香酶抑制剂和/或其他药物联合使用，其他药物包括(但不限于)其他类固醇或螺内酯，用于子宫内膜预处理，主要是在使用一种或多种子宫内膜切除术进行子宫内膜切除之前用于子宫内膜薄化，所述子宫内膜切除术包括(但不限于)使用电烙器，如滚球切除、子宫内膜激光切除；使用“第二代”子宫内膜切除技术，如热球切除术、微波子宫内膜切除术、子宫内膜热加氢切除、套管插入术等。
一种或多种芳香酶抑制剂单独给药或与其他药物的联合给药可以是单次剂量给药一天或多天，或者多次剂量给药一天或多天。其他药物可以在芳香酶抑制剂给入之前、同时或之后给药。芳香酶抑制剂单独给药或与其他药物的联合给药可以开始于月经周期的任意时间，并可以在子宫内膜切除手术之前持续任意时间。
芳香酶抑制剂单独或与其他药物联合给药的方式可以是口服、注射或通过其他已知的药理学给药途径，例如(但不限于)阴道给药、直肠给药和经过皮肤或粘膜给药。
在上述包括我们自己的研究数据在内的、关于芳香酶抑制剂成功抑制育龄妇女(CITE)雌激素水平的科学数据的支持下，本发明包括能够解释芳香酶抑制剂通过下述机制成功改变子宫内膜结构的假说(主要是诱导子宫内膜薄化) 主要的假说是“子宫内膜薄化”假说，即防止子宫内膜繁殖，子宫内膜破裂和导致子宫内膜薄化的分解。子宫内膜薄化预期提高任何子宫内膜切除术在完全破坏子宫内膜全部厚度中的效果。这显然是由于减少了要达到子宫内膜下层所需要破坏的组织数量，从而防止了子宫内膜的再生。
我们认为芳香酶抑制所产生的子宫内膜薄化是两种机制的结果。第一是直接机制，涉及“雌激素减少”，通过抑制负责雌激素合成的芳香酶而抑制雌激素的生成，导致雌激素水平的快速下降，芳香酶所负责的雌激素合成包括局部的雌激素水平和其他组织(主要是卵巢)中的整体雌激素水平。第二是间接机制，这里称为“孕酮作用丧失”，是由于子宫内膜中依赖于雌激素的孕酮受体表达受到抑制。
“雌激素减少”和“孕酮作用丧失”都预期产生级联效应，最终导致子宫内膜薄化，通过防止子宫内膜繁殖和引发子宫内膜完整性的破坏而导致其分解并进一步薄化。这种薄化作用的发生不在乎在月经周期的什么阶段给入芳香酶抑制剂。而且，子宫内膜切除手术前的短期处理(如几天)就足以获得最佳的子宫内膜薄化，这种薄化将提高子宫内膜切除治疗的效果。
本发明相比于任何用于子宫内膜切除术预处理的现有方法的一个主要优势为其效果与子宫内膜切除前需要处理的持续时间或月经周期所处的阶段无关。
如上所述，现有的子宫内膜预处理方法存在较大缺点，如高花费、有效实现子宫内膜预处理需要长期治疗(如几周)。
总而言之，本发明相对于现有的子宫内膜预处理方法具有如下优点 (1)子宫内膜切除手术前预处理持续时间更短(约缩短3-12倍的时间)； (2)月经周期的任何阶段注入都有效； (3)比现有试剂具有更低的治疗费用(约3-10倍或更低)； (4)更方便的疗法每日单次口服给药，持续短期(约1周)； (5)高度安全性，包括高度耐受性且没有与其他药物之间显著的相互作用或严重的副反应；和 (6)在提高子宫内膜切除治疗效果方面的高成功率，表现为 (7)更良好的操作参数，即操作时间更短、手术更容易和手术中或手术后并发症较少；和 (8)更良好的术后闭经率。
本发明的一个实施方式中，芳香酶抑制剂以一个或多个每日剂量给药，单独或者与多数每日剂量的其他药剂(包括激素)联合使用。
本发明还提供了使用有效量的一个或多个每日剂量的至少一种芳香酶抑制剂来减少血浆雌激素水平，用于子宫内膜切除术前的子宫内膜预处理，主要是子宫内膜薄化。
虽然本发明优选使用单一的芳香酶抑制剂，但也可以联合使用芳香酶抑制剂，特别是联合使用具有不同半衰期的芳香酶抑制剂。所选芳香酶抑制剂的半衰期优选为8小时-4天，更优选为2天。最好是选择那些非甾体类的和可逆的芳香酶抑制剂。下文详细描述了可能用于本发明方法中的芳香酶抑制剂的类型、使用及制备。
已经发现，在芳香酶抑制剂可商业获得的剂型中最有效的是口服制剂。口服制剂比其他剂型具有明显优势，包括使用方便和病人依从性。优选的可商业获得的芳香酶抑制剂包括阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦。依西美坦(AromasinTM)是可以应用于本发明的甾体类芳香酶抑制剂中的一种。
本发明要求的每日剂量取决于所使用的芳香酶抑制剂的类型。一些抑制剂较其他抑制剂活性高，则其用量就可以较低。优选的合适剂量举例如下。来曲唑的优选日剂量为2.5-50.0mg，阿那曲唑的优选日剂量为1-20mg，伏氯唑的优选日剂量为4-40mg，依西美坦的优选日剂量为25-250mg。优选的，芳香酶抑制剂在子宫内膜切除术之前的给药量为1-10倍日剂量，持续1-30天。最优选的芳香酶给药量为10倍日剂量。Preferred are 1 to 10 daily doses of thearomatase inhibitor with administration for 1-30 days beforeendometrial ablation.Most preferably the daily doses of thearomatase inhibitor comprise about 10 daily doses。
另外需要强调的一点是，芳香酶抑制剂在子宫内膜切除术前的子宫内膜预处理—主要是子宫内膜薄化—上的成功可以扩展到其他需要子宫内膜预处理的相关适应症中。这包括(但不限于)在对子宫内膜腔和卵巢的各种操作之前进行的子宫内膜预处理，主要是子宫内膜薄化，这些手术包括诊断性和治疗性的宫腔镜操作、宫颈绝育术等。
直到最近，芳香酶抑制剂还没有在育龄妇女中使用。我们发现，与传统刺激方案相比，经芳香酶抑制剂诱导或增强排卵作用后，雌激素水平显著降低(特别是血浆E2浓度/成熟滤泡)。
因此，本发明提供了一种子宫内膜预处理的方法，主要是在子宫内膜切除术以及其他针对子宫内膜腔和卵巢的相关操作之前进行子宫内膜薄化来提高治疗效果。
本文使用的术语“芳香酶抑制剂”可以理解为包括那些抑制芳香酶(即雌激素合成酶)的物质，芳香酶是负责将雄激素转化为雌激素的酶。
芳香酶抑制剂可以具有非甾体或甾体类的化学结构。根据本发明，非甾体芳香酶抑制剂和甾体类芳香酶抑制剂都能够使用。
芳香酶抑制剂可以理解为包括这样一些物质，这些物质在体内芳香酶活性抑制实验中的IC50值为10-5M或更低，尤其是10-6M或更低，优选为10-7M或更低，最优选为10-8M或更低。
芳香酶活性的体内抑制可以使用下述文献中描述的方法而得到证明例如J.Biol.Chem.，Vol.249，page 5364(1974)or in J.Enzyme Inhib.，Vol.4，page 169(1990)。另外，能够在体外获得芳香酶抑制的IC50值，例如通过直接产物分离方法，涉及在人胎盘微粒体中抑制4-14C-雄烯二酮转化为4-14C-雌酮。
芳香酶抑制剂可以理解为包括这样一些物质，这些物质能够体内产生芳香酶抑制作用的最低有效剂量为10mg/kg或更低，特别是1mg/kg或更低，优选为0.1mg/kg或更低，最优选为0.01mg/kg或更低。
体内芳香酶抑制可以通过下述方法检测，J.Enzyme Inhib.，Vol.4，page 179(1990) 将雄烯二酮(30mg/kg皮下注射)单独或与一种芳香酶抑制剂(口服或皮下注射)一起给入性未成熟的雌鼠，持续4天。在第四次给药后，处死这些鼠，分离子宫并称重。测定芳香酶抑制的依据子宫肥大程度，单独给入雄烯二酮能诱导子宫肥大，而同时给入芳香酶抑制剂能够抑制或减弱子宫肥大。
下面列举的化合物组是在本发明实践中有效的芳香酶抑制剂。每组化合物都构成了能够成功用于本发明的一组芳香酶抑制剂 (a)公开号为EP-A-165 904的欧洲专利中所定义的分子式为I和I*的化合物。分子式I的化合物
其中，R1是氢、低烷基；由下述基团取代的低烷基羟基、低烷氧基、低烷醇羟基、低烷酰基、氨基、低烷胺基、二-低烷基、卤素、硫基、羧基、低烷氧羰基、氨甲酰或氰基；硝基、卤素、羟基、低烷氧基、低烷醇羟基、苯硫酰氧基、低烷磺酰氧基、疏基、低烷硫基、低烷亚硫酰基、低硫酰基、低烷醇硫基、氨基、低烷胺基、二-低烷胺基、低烷烯胺基、N-吗啉代、-硫吗啉代、在第4位未取代或低烷取代的N-哌嗪、三-低烷胺基、硫基、低烷氧硫酰、氨磺硫酰、低烷氨磺硫酰、二-低烷氨磺硫酰、甲酸基；在氮原子处未取代或被下述基团取代的亚胺甲基羟基、低烷氧基、低烷醇羟基、低烷基、苯基或氨基；C2-C7烷酰基、苯甲酰基、羧基、低烷氧羰基、氨甲酰、低烷基氨甲酰基、二-低烷基氨甲酰基、氰基、5-氮唑基、未取代或低烷取代的4，5-二氢-2-噁唑基或羟氨甲酰基；R2是羟基、低烷基、苯基-低烷基、羰基-低烷基、低烷氧基羰基-低烷基、卤素、羟基、低烷氧基、低烷醇羟基、疏基、低烷硫基、苯-低烷硫基、苯硫基、低烷酰硫基、羧基、低烷氧羧基或低烷酰基；其7，8-二氢衍生物； 分子式I*的化合物
其中，n为0、1、2、3或4；R1和R2如上分子式I所限定；硫酰氧基、苯基亚胺基甲基、苯甲酰基、苯基-低烷基、苯基-低烷硫基和苯硫基等基团中的苯环可能未被取代或者被低烷基、低烷氧基或卤素所取代；分子式I*的化合物中的两个取代基C6H4--R1 and R2可能与饱和环上的饱和碳原子连接，与同一碳原子及其药学可接受的盐连接，或者与不同碳原子及其药学可接受的盐连接。
这里可能需要特别指出的化合物有 (1)5-(对氰基苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (2)5-(对乙氧羰基苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (3)5-(对羰基苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (4)5-(对叔丁基氨基羰基苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (5)5-(对乙氧基羰基苯〕-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (6)5-(对羧基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (7)5-(对氨甲酰基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (8)5-(对甲苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (9)5-(对羟甲基苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (10)5-(对氰基苯)-7，8-二氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (11)5-(对溴苯)-7，8-二氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (12)5-(对羟甲基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (13)5-(对甲酰苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (14)5-(对氰基苯)-5-甲硫-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (15)5-(对氰基苯)-5-乙氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (16)5-(对氨基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (17)5-(对甲酰苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (18)5-(对氨甲酰苯)咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (19)5H-5-(4-叔丁基氨基羰基苯)-6，7-二氢咪唑并〔1，2-c〕咪唑， (20)5H-5-(4-氰基苯)-6，7-二氢吡咯并〔1，2-c〕咪唑， (21)5H-5-(4-氰基苯)-6，7，8，9-四氢吡咯并〔1，5-a〕氮杂卓， (22)5-(4-氰基苯)-6-乙氧基羰甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (23)5-(4-氰基苯)-6-羧甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (24)5-苄基-5-(4-氰基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (25)7-(对氰基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (26)7-(对氨甲酰基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶， (27)5-(对氰基苯)-5，6，7，8-四氢咪唑并〔1，5-a〕吡啶(＝芳香酶抑制剂Fadrozol)。
(b)公开号为EP-A 236 940的欧洲专利中所定义的分子式为I的化合物。具体如下
其中，R和R0相互独立，是氢或低烷基；或者R和R0位于相邻碳原子上，与它们所连接的苯环一起，形成萘环或四氢萘环。R1是氢、低烷基、芳基、芳基-低烷基或低烯基，R2是氢、低烷、芳基、芳基-低烷基、(低烷、芳基或芳基-低烷基)-硫或低烯基；或者R1和R2都是低亚烷基或C4-C6烯基。W是1-咪唑基、1-(1，2，4或1，3，4)-三唑基、3-吡啶基或有低烷取代的一种所述杂环基。上述定义中所述芳基具有如下含义未经取代或者由下述基团的一种或两种取代基所取代的苯基低烷、低烷氧基、羟基、低烷醇羟基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羧基、低烷氧羰基、氨甲酰基、低氨甲酰烷基、N，N-低氨甲酰烷基、低烷酰基、苯甲酰基、低烷硫酰基、磺酰胺基、低烷硫酰基和N，N-低烷硫酰基；噻吩基、吲哚基、吡啶基或呋喃基，或这些杂环基团经低烷基、低烷氧基、氰基或卤素单取代的一种基团；以及它们的药学可接受盐。
该组中需要特别提到的化合物是 (1)4-〔α-(4-氰基苯)-1-咪唑甲基〕-苄腈 (2)4-〔α-(3-吡啶)-1-咪唑甲基〕-苄腈 (3)4-〔α-(4-氰基苄基)-1-咪唑甲基〕-苄腈 (4)1-〔α-(4-氰基苯)-1-咪唑基〕-乙烯 (5)4-〔α-(4-氰基苯)-1-(1，2，4-三唑基)甲基〕-苄腈 (6)4-〔α-(4-氰基苯)-3-吡啶甲基〕-苄腈 (c)公开号为EP-A-408 509的欧洲专利中所定义的分子式为I的化合物。具体如下
其中，Tetr为1-或2-四唑，未经取代或在5位上由低烷、苯-低烷或低烷酰基所取代。R和R2是相互独立的，是氢；低烷基，未经取代或由羟基、低烷氧基、卤素、羧基、低烷氧羰基、(氨基、低氨基烷基或二-低氨基烷基)-羰基或氰基所取代；低烯基、芳基、杂芳基、芳基-低烷基、C3-C6环炔基、C3-C6环炔基-低烷基、低烷基硫、芳基硫或芳基-低芳基硫。或者，R1和R2都是直链C4-C6烯基，未经取代或由低烷基取代；或者是-(CH2)m-1，2-次苯基-(CH2)n基团，其中m和n相互独立，是1或2，而1，2-次苯基未经取代或者与下述芳基定义中的苯基相同的方式取代；或者是低亚烷基，未经取代或由芳基单取代或双取代。R和R0相互独立，是氢或低烷；或者R和R0位于苯环的相邻碳原子上，都是苯基团，未经取代或者与下述芳基定义中的苯基相同的方式取代。上述定义中的芳基是未经取代或经由下述基团中的一种或多种取代基所取代的苯基低烷、低烷氧基、羟基、低烷醇羟基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、羧基、低烷氧羰基、(氨基、低氨甲基或二-低氨甲基)-羧基、氰基、低烷酰基、苄基、低烷基磺酰基和(氨基、低氨甲基或二-低氨甲基)-磺酰基。上述定义中的杂芳基是下述基团的芳香杂环基团吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基和异喹啉基，未经取代或与上述芳基定义中的苯基同样方式取代；以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)4-(2-四唑)甲基-苄腈 (2)4-〔a-氰基苯)-(2-四唑)甲基〕-苄腈 (3)1-氰基-4(1-四唑)甲基-萘 (4)4-〔a-(4-氰基苯)-(1-四唑)甲基〕-苄腈 (d)公开号为91810110.6的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，X是卤素、氰基、氨甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N-环烷基-低烷基氨基甲酰基、N，N-二-低烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或芳氧基，其中芳基是苯基或萘基，未经取代或经由低烷基、羟基、低烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代。Y是-CH2-A基团，其中A是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-(1，2，5-三唑基)、1-四唑基或2-四唑基；或者，Y是氢。R1和R2相互独立，是氢、低烷基或与Y定义相同的-CH2-A基团；或者，R1和R2都是-(CH2)-，其中n是3，4或5，条件是Y、R1和R2中有一个是-CH2-A基团，另一个条件是当X是卤素、氰基或氨甲酰基时，作为R1或R2的-CH2-A基团中的A不是1-咪唑基，另一个条件是当X是卤素或低烷基时，作为Y的-CH2-A基团中的A不是1-咪唑，R1是氢，R2是氢或低烷。以及它们的药学可接受盐。
该组中需要特别提到的化合物是 (1)7-氰基-4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基醌 (2)7-氰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基醌 (3)7-氨甲酰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基醌 (4)7-N-(环己烷甲基)氨甲酰基-4-(1-咪唑甲基)-2，3-二甲基醌 (e)申请号为1339/90-7的瑞士专利申请中定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，虚线表示额外键或没有额外键。Az是咪唑基、吲哚基或四唑基，通过环上氮原子连接，这些基团在碳原子上未被取代或被低烷或芳基-低烷基取代。Z是羧基、低烷氧羰基、氨甲酰基、N-低烷氨甲酰基、N，N-二-低烷氨甲酰基、N芳基氨甲酰基、氰基、卤素、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、芳氧基、低烷基、三氟甲基或芳基-低烷基。R1和R2相互独立，是氢或低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基；作为苯基或萘基的芳基，未经取代或由下述基团中的一个或两个取代基所取代低烷基、低烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。条件是Z或R2都不是8位羟基。以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)6-氰基-1-(1-咪唑)-3，4-二氢化萘 (2)6-氰基-1-[1-(1，2，4-三唑)]-3，4-二氢化萘 (3)6-氯-1-(1-咪唑)-3，4-二氢化萘 (4)6-溴-1-(1-咪唑)-3，4-二氢化萘 (f)申请号为3014/90-0的瑞士专利申请中的分子式I的化合物，具体如下
其中Z是一个含有五个氮的杂芳族化合物，选自5-异噻唑基、5-噻唑基、1，5-异噁唑基、1，5-噁唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噁二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-噁二唑基)、4-异噻唑基，4-异噁唑基、1，4-(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-噁二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-噁二唑基)。R和R0是氢，或者R和R0都是苯基团，未经取代或者由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基所取代。R1是氢、羟基、氯或氟。R3是氢。R2是氢、低烷基或苯基，未经取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或氰基所取代。或者R1和R2都是亚甲基。或者R2和R3都是~(CH2)3-。或者R1和R2和R3是＝CH--(CH2)2-基团，其中单键与苯环连接。X是氰基，当R2和R3都是~(CH2)3-时，X也可以是卤素。以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提出的化合物是 (1)4-[a-(4-氰基苯)-a-羟基-5-异噻唑基甲基]-苄基 (2)4-[a-(4-氰基苯)-5-异噻唑基甲基]-苄基 (3)4-[a-(4-氰基苯)-5-噻唑基甲基]-苄基 (4)1-(4-氰基苯)-1-(5-噻唑基)-乙烯基 (5)6-氰基-1-(5-异噻唑基)-3，4-二氢化萘 (6)6-氰基-1-(5-噻唑基)-3，4-二氢化萘 (g)申请号为3014/90-0的瑞士专利申请中分子式VI的化合物，具体如下
其中，Z是一个含有五个氮的杂芳族化合物，选自5-异噻唑基、5-噻唑基、1，5-异噁唑基、1，5-噁唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噁二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-噁二唑基)、4-异噻唑基，4-异噁唑基、1，4-(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-噁二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-噁二唑基)。R和R0是氢，或者R和R0都是苯基团，未经取代或者由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基所取代。R1是氢、羟基、氯或氟。R3是氢。R2是氢、低烷基或苯基，未经取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、芳基-低烷氧基或芳氧基所取代。或者R1和R2都是亚甲基。W2是卤素、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或芳氧基。上述芳基是苯基，未经取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基所取代。以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)二-(4，4’-溴苯)-(5-异噻唑)甲醇 (2)二-(4，4’-溴苯)-(5-异噻唑)甲醇 (3)二-(4，4’-溴苯)-(5-噻唑)甲醇 (4)二-(4，4’-溴苯)-(5-噻唑)甲烷 (h)申请号为3923/90-4的分子式I的化合物，具体如下
其中Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基或异喹啉基，所有这些基团通过其杂环连接，并未经取代或由低烷基、羟基、低烷氧基、卤素或三氟甲基所取代。R1和R2相互独立，为氢或低烷基；或者R1和R2都是C3-C4烯基或苯基团，未经取代或者如下面对芳基的取代。R是氢、低烷基、芳基或杂芳基。X是氰基、氨甲酰基、N-低烷基氨甲酰基、N，N-二-低烷基氨甲酰基、N，N-低亚烷基氨甲酰基；被-O-、-S-或-N R″-N间断的N，N-低烷基氨甲酰基，其中R″是氢、低烷基或低烷酰基；N-环烷基氨甲酰基、N-(低烷基取代的环烷)-氨甲酰基、N-环烷基-低烷基氨甲酰基、N-(低烷基取代的环烷)-低烷基氨甲酰基、N-芳基-低烷基氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、-羟基氨甲酰基、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或烷氧基；当Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或苯并三唑基，X也可以是卤素。其中芳基是苯基或萘基，这些基团未经取代或由下述基团中的1-4个取代基所取代低烷基、低烯基、低炔基、低亚烷基(与相邻的两个碳原子连接)、C3-C8环烷基、苯基-低烷基、苯基；低烷基，反过来羟基、低烷氧基、苯基-低烷氧基、低烷醇羟基、卤素、氨基、低烷基氨基、二-低烷基氨基、疏基、低烷基硫、低烷基亚硫酰基、低烷基硫酰基、羧基、低烷氧基氨甲酰基、氨甲酰基、N-低烷基氨甲酰基、N，N-二-低烷基氨甲酰基和/或氰基所取代；羟基；低烷氧基、低烷氧基盐、苯基-低烷氧基、苯氧基、低烯氧基、低烯氧基盐、低炔氧基、低基氧化物(与相邻的两个碳原子相连)、低烷醇羟基、苯基-低烷醇羟基、苯羧基、疏基、低烷基硫、苯基-低烷基硫、苯基硫、低烷基亚硫酰基、苯基-低烷基亚硫酰基、苯亚磺酰、低烷基硫酰基、苯基-低烷基硫酰基、苯基硫酰基、卤素、硝基、氨基、低烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、苯基-低烷基氨基、苯基氨基、二-低烷基氨基、N-低烷基-N-苯基氨基、N-低烷基-N-苯基-低烷基氨基；被-O-、-S-或-N R″-间断的低烯基氨基或低烯基氨基，其中R″是氢、低烷基或低烷酰基；低烷酰基氨基、苯基-低烷酰基氨基、苯基羰基氨基、低烷酰基、苯基-低烷酰基、苯羰基、羧基、低烷氧基羰基、氨甲酰基、N-低烷基氨甲酰基、N，N-二-低烷甲基氨甲酰基、N，N-低烷烯基氨甲酰基；被-O-、-S-或-N R″-间断的N，N-低烯基氨甲酰基，其中R″是氢、低烷基或低烷酰基；N-环烷基氨甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-氨甲酰基、-环烷基-低烷基氨甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-低烷基氨甲酰基、N-羟基氨甲酰基、N-苯基-低烷基氨甲酰基、-苯基氨甲酰基、氰基、硫基、低烷氧基磺酰基、氨磺酰基、N-低烷基氨黄酰基、N，N-二-低烷基氨磺酰基和N-苯基氨磺酰基苯基和萘基的取代基中出现的苯基团，未经取代或被低烷基、低烷氧基、羟基、卤素和/或三氟甲基所取代。其中，杂芳基是吲哚、异吲哚、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，这些基团未经取代或者由下述基团中1-3个相同或不同的取代基所取代低烷基、羟基、低烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基。以及它们的药学可接受盐。
这些化合物是重要的分子式I的化合物，其中Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-四唑基、2-四唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-嘧啶基，5-嘧啶基或2-吡嗪基。R1和R2相互独立，是氢或低烷基；或者R1和R2同时为1，4-丁烯或苯基团。R是低烷；苯基，未经取代或由氰基、氨甲酰基、卤素、低烷基、三氟甲基、羟基、低烷氧基或苯氧基所取代；苯并三唑或苯并呋喃，未经取代或由选自下述基团中的1-3个相同或不同的取代基所取代低烷基、卤素和氰基。X是氰基或氨甲酰基；当Z是1-咪唑、1-(1，2，4-三唑)、1-(1，3，4-三唑)、1-(1，2，3-三唑)、1-四唑2-四唑时，X也可以是卤素。以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提出的化合物是 (1)4-[a-4-氰基苯)-a-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈 (2)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(2-四唑基)甲基]-苄腈 (3)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(1-四唑基)甲基]-苄腈 (4)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(1-咪唑基)甲基]-苄腈 (5)1-甲基-6-[a-(4-氯苯基)-a-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈 (6)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苄腈 (7)7-氰基-4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并呋喃 (8)4-[a-(4-溴苯)-a-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苄腈 (9)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈 (10)4-[a-(4-溴苯)-a-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈 (11)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(3-吡啶基)甲基]-苄腈 (12)7-溴-4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(1-咪唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并呋喃 (13)7-溴-4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并呋喃 (14)4-[a-(4-氰基苯)-a-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈，(15)4-[a-(4-溴苯)-a-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈 (16)4-[a-(4-氰基苯)-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苄腈 (17)2，3-二甲基-4-[a-(4-氰基苯)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-氰基-苯并呋喃 (18)4-[a-(4-氰基苯)-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈 (19)4-[a-(4-溴苯)-(5-嘧啶基)甲基]-苄腈 (20)2，3-二甲基-4-[a-(4-氰基苯)-(1-咪唑基)甲基]-7-溴-苯并呋喃 (21)2，3-二甲基-4-[a-(4-氰基苯)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-溴-苯并呋喃 (I)公开号为EP-A-114 033的欧洲专利中所定义的分子式I/Ia的化合物，具体如下
其中R1是氢，R2是氢、硫、C1-C7烷酰基或C1-C7烷硫酰基，R3 is氢。或者，R1是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C7炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基-C2-C4烯基或C3-C6环烯基-C1-C4烷基，R2是氢、C1-C7烷基、硫、C1-C7烷酰基或C1-C7烷硫酰基，R3是氢或C1-C7烷基。以及这些化合物的盐。
组中要特别提到的化合物是 (1)1-(4-氨基苯)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 (2)1-(4-氨基苯)-3-n-丙基-3-氮杂双环[3.1，0]己烷-2，4-二酮 (3)1-(4-氨基苯)-3-异丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 (4)1-(4-氨基苯)-3-n-庚基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 (5)1-(4-氨基苯)-3-环己基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 (j)公开号为EP-A-166 692的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中R1是氢、具有1-12碳原子的烷基、具有2-12个碳原子的烯基、具有3-10个碳原子的低炔基、环烷基或环烯基、具有4-10个碳原子的环烷基-低烷基、具有5-10个碳原子的环烷基-低烯基、具有4-10个碳原子的环烯基-低烷基或具有6-12个碳原子的芳基或具有7-15个碳原子的芳基-低烷基，都是未经取代或者被低烷基、羟基、低烷氧基、酰氧基、氨基、低氨基烷基、二-低氨基烷基、酰氨基或by卤素。R2是氢、低烷基、硫、低烷酰基或低烷硫酰基、硫酰基。R3是氢或低烷基。R4是氢、低烷基苯基或由N(R2)(R3)取代的苯基。以及它们的盐。被称为″低″的基团含有7个以下的碳原子。
该组中要特别提到的化合物是 (1)1-(4-氨基苯)-3-n-丙基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮 (2)1-(4-氨基苯)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮 (3)1-(4-氨基苯)-3-n-葵基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮 (4)1-(4-氨基苯)-3-环己烷-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮 (5)1-(4-氨基苯)-3-环己基甲基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮 (k)公开号为EP-A-356 673的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，W是2-萘基或1-蒽基，其中每个苯环未经取代或由下述基团取代卤素、羟基、羧基、氰基和硝基；或者，W是4-吡啶基、2-嘧啶基或2-吡嗪基，这些基团未经取代或由下述基团取代卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基和C2-C5烷氧基羰基。以及它们的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)5-(2’-萘基)-5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-a]吡啶 (2)5-(4’-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-a]吡啶 (1)公开号为EP-A-337 929的欧洲专利中所定义的分子式I/Ia的化合物，具体如下
其中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、葵基、环戊基、环己烷，环戊基甲基、环戊基甲基或苄基。R2是苯甲氧基；3-溴-、4-溴-、4-氯-，2，3-，2，4-，4，5-或4，6-二氯-苯甲氧基。R3是氰基；C2-C10烷酰基，未经取代或由下述基团单取代或多取代卤素、甲氧基、氨基、羟基和/或氰基；苯甲酰基，未经取代或由下述基团中的一种或多种取代基所取代卤素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羟基和氰基；羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、N-苯基氨甲酰基、N-吡咯烷基羰基、硝基或氨基。以及它们的盐 该组中要特别提到的化合物是 (1)4-(2，4-二氯苯甲氧基)-3-[1-(I-咪唑基)-丁基]-苄腈 (2)(4-(4-溴苯氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯戊酮 (3)4-(4-溴苯氧基)-3-[1-(I-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺 (4)4-(4-溴苯氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸 (5)3-(2，4-二氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈 (6)3-(2，4-二氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸甲酯 (7)3-(2，4-二氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸 (8)3-(3-溴苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈 (9)4-(3-溴苯溴苯甲氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈 (10)3-(4-溴苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸 (11)3-(4-溴苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺 (12)3-(4-溴苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯戊酮 (13)4-(4-溴苯甲氧基)-3-[1-(I-咪唑基)-丁基]-苄腈 (14)3-(4-溴苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苄腈 (15)4-硝基-2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苯甲基)酯 (16)4-氨基-2-[1-(I-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苯甲基)酯 (17)(2，4-二氯苯甲基)-[2-(1-咪唑基-甲基)-4-硝基苯]酯 (m)公开号为EP-A-337 928的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、葵基、环戊基、环己烷、环戊基甲基、环己基甲基或苄基。R2是氢、卤素、氰基、甲基、羟基甲基、氰基甲基，甲氧基甲基、吡咯烷基甲基、羧基、(甲氧基，乙氧基或丁氧基)-羰基、氨甲酰基、-异丙基氨甲酰基、N-苯羰基、N-吡咯烷基羰基；C2-C10烷酰基，未经取代或由下述基团单取代或多取代卤素、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基和/或氰基；苯甲酰基，未经取代或由下述基团中的一种或多种取代基所取代卤素、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基和氰基。R3是氢，苯甲氧基，3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯苯甲氧基。X是-CH＝、-CH＝N(-O)-或-S-。以及它们的盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-2-腈 (2)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-4-腈 (3)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4-溴-噻吩 (4)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-5-溴-噻吩 (5)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基戊酮 (6)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基乙酮 (7)5-(4-氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈 (8)3-(4-氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈 (9)3-(4-氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-N-氧化物 (10)3-(4-氯苯甲氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶 (n)公开号为EP-A-340 153的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、葵基、环戊基、环己烷，环戊基甲基、环己基甲基或苄基。R2选自甲基、乙基、丙基、苄基、苯基和乙烯基，被羟基、氰基、甲氧基、丁氧基、苯氧基、氨基、吡咯烷基、羧基、低烷氧基羰基或氨甲酰基。或者，R2是甲酰基或衍生化的甲酰基，其获得可以通过甲酰基与胺或胺衍生物反应，所述胺或胺衍生物来自羟胺、O-甲基羟胺、O-乙基羟胺、O-烯丙基羟胺、O-苯基羟胺、O-4-硝基苯甲氧基羟胺、O-2，3，4，5，6-戊氟苯甲氧基羟胺、氨基脲、氨基硫脲，氨基硫脲、乙胺和苯胺；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；苯甲酰基，未经取代或由下述一种或多种取代基所取代卤素、C1-C4-烷基、甲氧基、氨基、羟基和氰基；羧基、(甲氧基，乙氧基或丁氧基)羰基、氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基、N-苯基氨甲酰基或N-吡咯烷基羰基。乙基它们的盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲酸甲酯 (2)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲酸丁酯 (3)4-(1-(1-咪唑基-丁基-苯基-乙腈 (4)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醛 (5)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苄基乙醇 (6){4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基}-2-丙酮 (7)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯丙酮 (8)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯丁酮 (9)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯戊酮 (10)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯己酮 (o)公开号为DE-A-4 014 006的德国专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中A是N原子或CH基团，W是下述结构的基团
其中X是氧或硫原子或-CH＝CH-基团；Y是亚甲基、氧或硫原子；Z是-(CH2)n-基团，其中n＝1、2或3。(a)，W中的R3是氢原子，R1和R2相互独立，是氢原子、C1-C10烷基或C3-C7环烷基；或者(b)，R2如(a)中定义，而R1和R3一起构成-(CH2)m-基团，其中m＝2、3、或4。以及它们与酸形成的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚满酮 (2)7-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚满酮 (3)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚满酮 (4)6-(1-咪唑基)-6，7，8，9-四氢化-1H-苯[e]茚-3(2H)-酮 (5)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6-氧-环戊[b]-噻吩 (6)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-3，4-二氢-2H-萘基-1-酮 (7)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-6，7-二氢-5H-苯[b]噻吩-4-酮 (8)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2H-苯[b]呋喃-3-酮 (9)5-[环己烷-(1-咪唑基)-甲基]-1-茚满酮 (10)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6H-苯[b]噻吩-7-酮 (11)5-[1-(1-咪唑基)-1-丙基-丁基]-1-茚满酮 (12)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6H-苯[b]噻吩-7-酮 (13)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6-氧-环戊[b]-噻吩 (14)5-(1-咪唑基甲基)-1-茚满酮 (15)5-[1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-1-茚满酮 (p)申请号为DE-A-3 926 365的德国专利申请中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，W是环戊亚基、环己亚基、环庚亚基或2-金刚烷亚基。X是-CH＝CH-、氧或硫原子。Y和Z相互独立，是次甲基基团(CH)或氮原子。以及它们与酸的药学可接受盐。
该组中要特别提到的化合物是 (1)4-[1-环己亚基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈 (2)4-[1-环戊亚基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈 (3)4-[1-环庚亚基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈 (4)4-[2-金刚烷亚基-1-(咪唑基)-甲基]-苄腈 (5)4-[1-环1-己亚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈 (6)4-[1-环戊亚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈 (7)4-[1-环庚二基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈 (8)4-[2-金刚烷亚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苄腈 (9)4-[1-环己亚基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苄腈 (10)4-[1-环戊亚基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苄腈 (11)5-[环己亚基-1-咪唑甲基]-噻吩-2-腈 (q)DE-A-3 740 125中定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，X是CH或N。R1和R2是相同的或不同的，为苯基或卤代苯基。R3是C1-C4烷基；由CN、C1-C4烷氧基、苯甲氧基或C1-C4烷氧基-(单-、双-或三-)乙烯氧基所取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基、苯基；由卤素或氰基所取代的苯基；可选择被苯浓缩的C5-C7环烷基，或者是噻吩基、吡啶基或2-或3-吲哚。以及它们的盐。
该组中要特别提出的一个化合物是 (1)2，2-二(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-烷)-1-(4-氯苄基-氨基)乙烷 (r)EP-A-293 978中定义的分子式I的化合物，具体如下
它的药学可接受盐和立体异构体，其中-A1＝A2-A3＝A4-是二价基团，选自-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝N-和-CH＝N-N＝CH-。R是氢或C1-C6烷基。R1是氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、Ar1，Ar2-C1’-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。R2是氢；未经取代或由Ar1取代的C1-C10烷基；C3-C7环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、Ar1、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、二环[2.2.1]庚-2-烷、2，3-二氢-1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、羟基；未经取代或由Ar2取代的C2-C6烯氧基；C2-C6烷醇羟基；嘧啶氧基；二(Ar2)甲氧基、(1-C1-C4烷基-4-哌啶基)氧、C1-C10烷氧基；或C1-C10烷氧基，经由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-或双-(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、Ar1，Ar2~O~、Ar2-S-、C3-C7环烷基、2，3-二氢-1，4-苯二氧基、1H-苯咪唑基、C1-C4烷基-取代的1H-苯咪唑基、(1，1’-二苯基)-4-烷或2，3-二氢-2-氧-1H-苯咪唑基。R3是氢、硝基、氨基、单-或双-(C1-C6烷基)氨基、卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基。其中，Ar1是苯基、经取代的苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、C1-C6烷基呋喃基、卤代呋喃基或噻唑基。
其中Ar2是苯基、经取代的苯基或吡啶基。其中″经取代的苯基″是被三个以下的、不同的下述基团所取代的苯基卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、羧基、甲酸基、羟基亚胺基甲基、氰基、氨基、单和双-(C1-C6烷基)氨基和硝基。
该组中要特别提到的化合物是 (1)6-[(1H-咪唑-1-烷)-苯甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑 (2)6-[(4-氯苯基)(1H-1，2，4-三唑-1-烷)甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑 (s)公开号为EP-A-250 198的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙醇 (2)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙醇 (3)2-(2-氟-4-tri氟甲基苯)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙醇 (4)2-(2，4-二氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙醇 (5)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)-乙醇 (6)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙醇 (t)公开号为EP-A-281 283的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)(1R*2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-烷-甲基)萘 (2)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑基甲基)-萘 (3)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)萘-6-腈 (4)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑基甲基)萘-6-腈 (5)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)-萘-2，6-二腈 (6)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-1-烷甲基)萘-2，6-二腈 (7)(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(5-甲基-1H-咪唑基-甲基)萘-6-腈 (u)公开号为EP-A-296749的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)2，2’-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)-1，3-次苯基]二(2-甲基丙腈) (2)2，2’-[5-(咪唑-1-烷甲基)-1，3-次苯基]二(2甲基丙腈) (3)2-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(5H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)苯基]-2-甲基丙腈 (4)2，2’-[5-二氘(1H-1，2，4-三唑-1-烷)甲基-1，3-次苯基]二(2-三氘甲基-3，3，3-三氘丙腈) (5)2，2’-[5-二氘(1H-1，2，4-三唑-1-烷)甲基-3-次苯基]二(2甲基丙腈) (v)公开号为EP-A-299683的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)(Z)-a-(1，2，4-三唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4，4’-二腈 (2)(Z)-4’-氯-a-(1，2，4-三唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4-腈 (3)(Z)-a-(1，2，4-三唑-1-烷甲基)-4’-(三氟甲基)均二苯乙烯-4-腈 (4)(E)-β-氟-a-(1，2，4-三唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4，4’-二腈 (5)(Z)-4’-氟-a-(咪唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4-腈 (6)(Z)-2’，4’-二氯-a-(咪唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4-腈 (7)(Z)-4’-氯-a-(咪唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4-腈 (8)(Z)-a-(咪唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4，4’-二腈 (9)(Z)-a-(5-甲基咪唑-1-烷甲基)均二苯乙烯-4，4’-二腈 (10)(Z)-2-[2-(4-氰基苯)-3-(1，2，4-三唑-1-烷)丙烯基]吡啶-5-腈 (w)公开号为EP-A-299684的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)2-(4-氯苯甲基)-2-氟-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷 (2)2-氟-2-(2-氟-4-氯苯甲基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷 (3)2-氟-2-(2-氟-4-三氟甲基苯甲基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷 (4)3-(4-氯苯甲基)-1-(1，2，4-三唑-1-烷)-2-(1，2，4-三唑-1-烷甲基)丁-2-醇 (5)2-(4-氯-a-氟苯甲基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷-2-醇 (6)2-(4-氯苯甲基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷 (7)4-[2-(4-氯苯甲基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷甲基)乙氧基甲基]-苄腈 (8)1-(4-氟苯甲基)-2-(2氟-4-三氟甲基苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)-丙烷-2-醇 (9)2-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯氧基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷-2-醇 (10)1-(4-氰基苯甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷-2-醇 (11)2-(4-氯苯基)-1-苯基-1，3-二(1，2，4-三唑-1-烷)丙烷-2-醇 (x)公开号为EP-A-316 097的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)1，1-二甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)-2(1H)-萘并[2，1-b]呋喃酮基 (2)1，2-二氢1，1-二甲基-2-氧-8-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)萘并[2，1-b]-呋喃-7-腈 (3)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧-8-(1H-1，2，4-三唑-1-烷甲基)萘并[2，1-b]-呋喃-7-羧胺 (4)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧-8-[二(1H-1，2，4-三唑-1-烷)甲基]萘并[2，1-b]-呋喃-7-腈 (y)公开号为EP-A-354 689的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)4-[2-(4-氰基苯)-3-(1，2，4-三唑-1-烷)丙基]苄腈 (2)4-[1-(4-氯苯甲基)-2-(1，2，4-三唑-1-烷)乙基]苄腈 (3)4-[2-(1，2，4-三唑-1-烷)-1-(4-三氟甲基]苄基)乙基]苄腈 (4)4-[2-(1，2，4-三唑-1-烷)-1-(4-[三氟甲氧基]苄基)乙基]苄腈 (z)公开号为EP-A-354 683的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下 (1)6-[2-(4-氰基苯)-3-(1，2，4-三唑-1-烷)-丙基]盐酸腈 (2)4-[1-(1，2，4-三唑-1-烷-甲基)-2-(5-[三氟甲基]嘧啶-2-烷)乙基]苄腈 可能提到的甾体类芳香酶抑制剂的例子是 (aa)公开号为P-A-181 287的欧洲专利中所定义的分子式I的化合物，具体如下
其中，R是氢、乙酰基、庚酰基或苯甲酰基。
该组中要特别提到的化合物是 (1)4-羟基-4-雄烯-3，17-二酮 (ab)专利号为4,322,416的美国专利中所定义的化合物，具体为10-(2-丙炔基)-雌二醇-4-烯-3，17-二酮 (ac)专利申请号为DE-A-3 622 841的德国专利权利要求书中所定义的化合物，具体为6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮 (ad)专利申请号为GB-A-217的已公开的英国专利申请的权利要求书中所定义的化合物，具体为4-氨基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮 (ae)化合物雄甾-1，4，6-三烯-3，1，7-二酮 (a)-(z)和(aa)-(ad)中提到的专利申请的内容，特别是其中公开的化合物亚组以及作为例子公开的单个化合物，以引用的方式并入本申请公开的内容。本文用于定义化合物的一般术语具有如下含义 术语“低”所指定的有机基团含有不超过7个碳原子，优选的含有不超过4个碳原子。
酰基特别是指低烷酰基。
芳基是苯基或1-或2-萘基，未经取代或由下述基团所取代低烷基、羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、氨基、低芳氨基、二-低烷氨基、低烷酰基氨基或卤素。
上述化合物的药学可接受盐是，例如药学可接受的酸加成盐或药学可接受的金属盐或铵盐。
药学可接受的酸加成盐特别是指那些与适当无机酸或有机酸加成的盐，例如强的无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸；有机酸，特别是脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羟乙酸、乳酸、羟基琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、反丁烯二酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、双羟萘酸、葡萄糖酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、卤代苯磺酸、p-甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己烷氨基磺酸。或者与其他的酸性有机物质加成的盐，例如抗坏血酸。
还可以利用氨基酸来形成药学可接受的盐，如精氨酸或赖氨酸。含有酸性基团的化合物，如游离羧基或磺基，也能形成药学可接受的金属盐或铵盐，如碱土金属(例如钾盐、镁盐)或者由氨水或合适的有机胺衍生而来的铵盐。还可以考虑脂肪胺、环脂肪胺、环脂肪-脂肪胺或araliphatic的伯胺、仲胺、叔胺或二胺或多胺，如低烷基胺(例如二-或三-乙胺)、羟基-低烷基胺(例如2-羟基乙胺、二(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺、基本的脂肪酯或羧酸(例如4-氨基苯甲酸2-二乙基氨基乙基酯)、烯基胺(例如1-乙基哌啶)、环烷基胺(例如二环己基胺)、苄胺(例如N，N’-二苯基乙烯二胺)；还可以考虑杂环基，如吡啶类的，例如吡啶、甲基吡啶或喹啉。如果存在几个酸性或碱性基团，能够形成单盐或多盐。根据本发明，含有酸性或碱性基团的化合物还可以形成内盐，即两性离子的形式，而另一部分分子为正常盐形式。
如果上述单个化合物能够形成盐，那么其药学可接受的盐都包括在这些化合物中。
包括提到的单个化合物在内，所列出的化合物，不管是游离形式还是盐形式，都可以是水合物形式，或者他们的结晶可以包括用于结晶的溶剂。本发明也涉及所有的这些形式。
包括单个化合物在内的许多上述化合物至少含有一个不对称碳原子。因此，他们能以R-或S-异构体的形式或者作为对应异构体混合物而出现，例如以外消旋的形式。本发明涉及所有这些形式的应用以及所有其他异构体和至少两种异构体的混合物的应用，例如非对应异构体或对应异构体的混合物，其出现是因为分子中存在一个或多个其他不对称中心。还包括几何异构体，例如顺式-和反式异构体，其出现是因为化合物含有一个或多个双键。
本发明的另外一个实施方式中，能够制备药物组合物用于本发明。本发明的药物组合物是用于消化道给药，如口服或直肠给药；也可以用于经皮或舍下给药；还可以用于注射给药，如静脉注射、皮下注射和肌肉注射。特别是对于口服和/或舍下给药来说，如锭剂、片剂或胶囊，上述化合物或其药学可接受盐与药学可接受载体的适当单位剂量优选为0.01-20mg，特别优选为0.1-10mg。特别优选的给药方式是口服。
这些药物组合物中的活性成份部分一般占0.001-60％，优选为0.1-20％。
用于口服药物组合物的适当辅料具体为赋形剂，如糖(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇)、纤维素制品和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)；粘合剂，如淀粉(例如玉米、小麦、大米或土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或羟基丙基纤维素)；崩解剂，如上述淀粉、羧基甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂；海藻酸或其盐，如海藻酸钠和/或纤维素(例如以结晶形式，特别是以微晶形式)和/或流量调节剂和润滑剂(例如硅酸、滑石)；硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙、纤维素和/或聚乙二醇。
所提供的锭剂核心具有合适的包衣(可选为肠溶包衣)，使用浓缩糖溶液，可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者使用合适溶剂或溶剂混合物的包衣溶液，或者，在制备肠溶包衣时使用合适的纤维素制剂，如邻苯二酸乙酰纤维素或羟基丙基甲基邻苯二甲酸盐。
其他可口服给药的药物组合物有组成为明胶的干充填胶囊剂以及组成为明胶和减塑剂的(如甘油或山梨糖醇)软胶囊。干充填胶囊剂可以含有颗粒状的活性成份，例如与充填物混合，如乳糖、粘合剂(如淀粉)和/或助流剂(如滑石或硬脂酸镁)，如果需要，还可以有稳定剂。在软胶囊中，活性成份优选为溶解或悬浮于适当的含油赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙烯二醇，其中可以加入稳定剂和/或抗细菌剂。也可以使用易咬的胶囊，目的是借此尽快完成活性成份的舌下吸收。
适合的可经直肠或阴道给药的药物组合物有栓剂，组成为活性成份和栓剂基质。适合的栓剂基质有天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙烯二醇或高链烯醇类。还可以使用明胶直肠胶囊，含有活性成份和基质材料。合适的基质材料有液体甘油三酯、聚乙烯二醇或链烷烃。
合适的用于经皮给药的制剂含有活性成份和载体。优选的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，用于促进透过主体皮肤。经皮给药系统一般为绷带形式，含有支持体、含有活性成份的供给容器，如果需要，还有载体，可选择的含有一种分离装置将活性成份以控制的及确定的速率在相对长的时间内释放到主体皮肤上，以及用于将系统固定在皮肤上的装置。
合适的用于非消化道给药的制剂有活性成份的含水溶液剂，其中活性成份是水溶性的形式，如水溶性的盐；活性成份的混悬液，如相应的含油的注射混悬液，其中使用合适的亲脂溶剂或载体，如脂肪油(例如麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯)或甘油三酯，或者如含水的注射混悬液，其中含有增粘物质(如羧基甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖)以及可选的稳定剂。
染料或色素可以加入药物组合物中，特别是加入片剂或锭剂包衣中，用于识别或指示不同的活性成份剂量。
本发明的药物组合物可以通过已知的方式进行制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干工艺。例如制备口服的药物组合物，可以将活性成份与固体载体混合，可选择制成颗粒混合物，并处理混合物或颗粒来制成片剂或锭剂核心，如果需要还可以加入合适的赋形剂。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
权利要求
1.一种针对女性患者子宫内膜消除或切除术的预处理方法，包括如下步骤在手术之前为患者注入单倍剂量或多倍剂量的至少一种芳香酶抑制剂，芳香酶抑制剂单独使用或与另一种药剂联合使用，其用量能有效降低血浆雌激素水平且持续的时间足以形成对患者子宫内膜的薄化。
2.权利要求1所述的方法，其中所述子宫内膜消除或切除术选自子宫内膜消除术、子宫内膜切除术、子宫内膜电消除术(如滚球电极)、子宫内膜激光切除术、热球消除术、子宫内膜微波消除术、子宫内膜热加氢消除和套管插入术。
3.权利要求1所述的方法，其中所述另一种药剂是甾体或非甾体。
4.权利要求3所述的方法，其中所述药剂为激素。
5.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂的给药量为1-10倍日剂量。
6.权利要求5所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂的给药量为10倍日剂量。
7.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂的给药时间为术前1-30天。
8.权利要求1所述的方法，其中所述子宫内膜被薄化至小于6mm，优选小于4mm，通过内皮下膜与子宫内膜的界面进行测量。
9.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂具有甾体或非甾体的化学结构。
10.权利要求9所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自非甾体的可逆芳香酶抑制剂。
11.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是第三代抑制剂，选自阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦。
12.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是来曲唑，给药日剂量为2.5-50mg。
13.权利要求11所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，给药日剂量为1-20mg。
14.权利要求11所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是伏氯唑，给药日剂量为4-40mg。
15.权利要求11所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美坦，给药日剂量为25-250mg。
16.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自半衰期为8小时至4天的芳香酶抑制剂。
17.权利要求16所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自半衰期约为2天的芳香酶抑制剂。
18.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是口服给药。
19.权利要求1所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂的用量为有效防止子宫内膜增殖、导致子宫内膜破坏、分解和相应的薄化。
20.一种治疗月经过多的方法，包括以下步骤
为患者注入一倍或多倍剂量的至少一种芳香酶抑制剂，芳香酶抑制剂单独使用或与另一种药剂联合使用，其用量能有效降低血浆雌激素水平且持续的时间足以形成对患者子宫内膜的薄化；以及
在子宫内膜变薄后，对患者进行外科消除或切除术来去除子宫内膜组织。
全文摘要
为了提高子宫内膜切除术的治疗效果，事先为女性患者注入芳香酶抑制剂来使其子宫内膜的厚度变薄至6mm以下，优选为4mm以下。当然，芳香酶抑制剂的注入对其他子宫内膜腔和子宫的外科手术也是有益的。包括非甾体制剂阿那曲唑和来曲唑、以及甾体制剂依西美坦在内，可商业获得的芳香酶抑制剂具有良好的耐受性，并降低血浆雌激素水平。本发明芳香酶抑制剂能够单独使用，或者与其他芳香酶抑制剂或药物制剂(如激素类)联合使用。
文档编号A61K31/56GK101107004SQ200580033333
公开日2008年1月16日 申请日期2005年10月4日 优先权日2004年10月4日
发明者穆罕默德·F·M·米特悟力, 迈克尔·P·戴尔门, R·F·卡斯帕 申请人:韦恩州立大学
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