一种布洛芬的精制方法
专利名称：一种布洛芬的精制方法
技术领域：
本发明涉及化药合成领域，具体涉及ー种布洛芬的精制方法。
背景技术：
布洛芬(Ibuprofen)为非甾体类消炎镇痛药。其消炎、镇痛、解热作用效果良好，不良反应较小。其化学名称为2_ (4-异丁苯基)丙酸，分子式为C13H18O2，分子量为206. 28，
具有以下化学结构式
^o^ILooh目前，布洛芬已在世界上广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。除中国药典收载外，还被美、英、日等多国药典收入。布洛芬最早于1968年在英国上市,生产商为英国布茨公司，商品名为Brufen。由于它兼有抗风湿和解热镇痛的疗效，而且毒性低，在疗效和副作用等方面均优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。布洛芬在临床应用中有其自己的特色，对胃肠道的副作用较轻，易耐受，是非留体类抗炎药类药物中胃肠刺激性较低的，但仍偶有胃肠刺激性报道。目前，市场上大多数的布洛芬药物为ロ服剂型，当患者不能服用ロ服制剂时，注射给予布洛芬就显得尤为重要。为了减低布洛芬的胃肠刺激性与满足临床注射布洛芬的需求，布洛芬注射级原料的合成与提纯就显得至关重要，由于市场上现仅有布洛芬ロ服制剂原料，无注射级原料，不能满足制备注射剂的需求，因此制备注射级布洛芬原料是ー个亟待解决的问题。布洛芬的合成有多种方法，但目前国内エ业化应用较多的主要方法为I、经典的布洛芬合成路线(Boots法)该方法以异丁基苯为原料，经傅克反应生成对异丁基苯こ酮，再经达村缩合(Darzens condensation)生成I-(4-异丁基苯基)丙酸,最后或经氧化得布洛芬,或是通过肟化反应，再经水解制得布洛芬。我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。但这条合成路线步骤繁琐、原料利用率低、耗能大。另外，有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重。2、1-(4_异丁基苯基)こ醇羰化法(BHC法)合成布洛芬该方法是由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHCエ艺，被誉为这一进程中的成功典范，并因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖，该方法以异丁苯为原料，经与こ酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化三步反应制得布洛芬。
其它的合成方法有烯烃羰基化法、齒代烃羰基化法、烯烃加氢法、环氧丙烷重排法、酶法等，此几种方法在国内实际エ业化生产中应用不多。上述合成方法得到的布洛芬为ロ服级，纯度较低，不适合作为注射用原料，而在注射剂的制备中有效减少杂质含量是保证注射剂安全性的ー个重要方面。CN201110386935. 4公开了ー种布洛芬钠化合物的制法1，将原料布洛芬钠化合物溶于水中，加入溶剂进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得水相；2，向上述水相中加入钠的烷氧化物进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，过滤，获得滤液；3，对所述布洛芬钠水溶液进行负压结晶，为此，先在负压和升高的温度下进行浓缩，然后降低温度，加入布洛芬钠化合物晶种，当出现细小的晶粒时，保持温度直至获得理想的晶体，之后将析出的晶体进行分离，洗涤，干燥，获得精制的布洛芬钠化合物。所述有机溶剂是こ酸こ酷、こ醚、环己烷中的ー种或几种。CN200910096554. 5公开了ー种高纯度的氨布洛芬的制备方法，包括以下步骤 (1)酰氯化反应如式(II)所示的布洛芬在溶剂甲苯中，以ニ甲基甲酰胺为催化剂，与SOCl2在60 90°C下搅拌反应4 10小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；
(2)酰胺化反应将布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有こ醇胺与K2CO3的CH2Cl2的悬浊液中，然后室温下反应6 24小吋，反应结束后，反应液分离处理得到如式
(I)所示的氨布洛芬。该专利是布洛芬与其他溶剂反应，然后再进行分离，最終得到氨布洛芬。因此，在原有ロ服级布洛芬原料基础上进行精制与纯化，制备出ー种高纯度的注射级布洛芬原料具有较高的技术含量与市场价值。
发明内容
本发明的ー个目的是提供了一种布洛芬的精制方法。本发明提供的布洛芬的精制方法，包括以下步骤布洛芬粗品，加入有机溶剂，カロ热，冷却至室温，冷藏结晶，抽滤，然后重复前面的步骤2-5次。上述方法中所述布洛芬粗品为布洛芬ロ服级的布洛芬，其中布洛芬的含量为98. 5%以上；所述有机溶剂为环己烷、正庚烷、醋酸こ酷、氯仿、苯、こ醚或石油醚，优选为石油醚；所述有机溶剂的用量,有机溶剂与布洛芬粗品的体积重量比为3-8 Kml g)；优选为5:1;所述加热温度为50_80°C，优选为70°C ；所述冷藏结晶的温度为-10_0°C，优选为-5-l°C ；所述重结晶的次数根据布洛芬中杂质含量的多少进行，杂质含量多，可进行多次，优选为2-5次，进ー步优选为3次，即可。具体的，本发明提供的布洛芬的精制方法，包括以下步骤I)首次重结晶将布洛芬粗品加入到有机溶剂中，加热至50_80°C，搅拌溶解至均相，静置O. 3-2h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-10-0°C结晶，过滤，在冰浴状态下，用有机溶剂洗涤固体，抽滤，抽干，回收滤液，滤饼风干；2) 二次重结晶将一 次重结晶后的产品，和有机溶剂混合后，加热进行二次重结晶，操作同1)，滤饼风干；3)三次重结晶将二次重结晶后的产品，和有机溶剂混合后进行三次重结晶，操作同步骤I)，抽干后，滤液回收套用，滤饼经真空干燥后，即得高纯度的布洛芬。所述步骤I)中用有机溶剂洗涤固体时，所述有机溶剂为环己烷、正庚烷、醋酸こ酷、氯仿、苯、こ醚或石油醚，优选为石油醚，进ー步优选为60-90°C的石油醚，石油醚根据沸点来区别，本发明最有选的石油醚是该沸点范围内的石油醚；用量为所述有机溶剂与布洛芬粗品的体积重量比为3-8 Kml g)，可以与前面的有机溶剂相同，也可不同；抽滤时的速度为约100ml/min。优选地，本发明提供的布洛芬的精制方法包括以下步骤I)首次重结晶将布洛芬ロ服原料缓缓加入到石油醚中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5—l°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用石油醚洗涤固体，缓慢抽滤，抽干后，回收滤液，滤饼风干；2) 二次重结晶将一次重结晶后的产品，和石油醚混合后进行二次重结晶，操作同I)，滤饼风干；(3)三次重结晶将二次重结晶后的产品，和石油醚混合后进行三次重结晶，操作同(I)，抽干后，滤液回收套用，滤饼经真空干燥后，即得高纯度的布洛芬。在步骤3)中，如果加热至70°C时有明显的不溶物，冷却到30_40°C时进行热过滤，将物理杂质除去；三次重结晶的滤液可合并后，减压蒸出有机溶剂(40°C蒸出)，所得有机溶剂可重复利用；对所得固体仍可以多倍体积的有机溶剂，按照上述重结晶エ艺进行精制，三次重结晶后可得符合注射剂要求的纯品。本发明提供的布洛芬的精制方法具有以下优点I、本发明提供的方法中使用的溶剂优选为石油醚可回收，并重复利用，可最大限度地降低企业的生产成本，并能减少对环境的污染。溶解在滤液中的布洛芬原料，可在有机溶剂回收后，再次重新投入到下次精制过程中，循环利用，能够提高布洛芬精制的收率，同时也能降低生产企业的生产成本。现提取溶剂石油醚主要根据其沸程分为三种石油醚(30-60°C )、石油醚(60-90°C)、石油醚(90-120°C)，本发明中精制方法需加热至70°C，石油醚(30_60°C )因其沸程为30-60°C，在70°C时已挥发，不适合使用，而石油醚(90-120°C )其沸程较高，在70°C时，其提取效率不高，但石油醚出0-90で)其沸程为60-90°C，在70°C时尚处于气、液临界状态，此时，其提取效率相对较高，故本发明所用提取溶剂优选为石油醚出0-90で)。本发明提供的方法，循环利用后，整个エ艺过程总收率超过80%。本发明提供的方法可以制得高纯度的精制品，而且成本低廉，制得的布洛芬纯度达99. 5%以上，极为有效地提高了布洛芬纯度，最终获得了一种高纯度注射级的布洛芬化合物，从而提供了安全性高的注射剂原料。2、本发明方法简单、易于操作，原料与溶剂可重复循环利用，适于大規模エ业化生产。3、需要说明的是，本发明提供的精制エ艺如果在生产上出现三次重结晶后杂质没有达到要求的情况时，可能与布洛芬起始原料中杂质含量多少有关，可增加重结晶次数1-2次至合乎杂质要求。前两次精制后进行杂质检测，以后每精制一次检测一次。如果原料起始杂质较少，可能需要精制的次数也较少。4、CN201010235320. 7公开了ー种注射用布洛芬的精制方法，将ロ服级布洛芬用溶剂加热溶解后，加入活性炭吸附后趁热过滤，滤液冷却后，在-20-30°C环境下结晶，再次过滤后收集滤饼，用温水冲洗后烘干，即得注射用布洛芬。此方法由于用活性炭吸附，大大 减低了原料利用率，降低了总收率；终产品用温水冲洗后再烘干，増加了终产品中水份的含量；烘干，易给终产品带来降解产物，而本发明方法，整个エ艺过程中均用易挥发的有机溶齐U，不易残留于终产品中，且无需用水冲洗、烘干，大大降低了终产中的水份与因精制エ艺带来杂质的可能性，且本发明未用活性炭吸附，提高了原料利用率，且整个エ艺中原料和溶剂可回收套用，減少了对环境污染的同时，也提高了原料的利用率。
图I :布洛芬精制品IR光谱图；图2 :布洛芬精制品H-NMR(CDCl3)图；图3 :布洛芬精制品MS图；图4 :布洛芬精制品纯度检测HPLC色谱图。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例I :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬粗粉IOOOg (含量为98. 80% )缓缓加入到5L的石油醚出0_90で，是根据沸点高低来区分的石油醚的类别)中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5-rC结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚(60-90°C )洗涤固体,缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，得到滤饼，回收滤液；2)滤饼再次和5L的石油醚(60-90°C )混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次；三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品458. Sg，收率为45. 88%。2、布洛芬纯度的检测检测方法为照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)測定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6父250111111，511111)，以1(%氯こ酸水溶液(用氨水调节PH值至3. O)こ腈(40 60)为流动相；检测波长为254nm;流速为每分钟2ml。取布洛芬有关物质C对照品适量，精密称定，加こ腈制成每Iml各约含O. 15mg的溶液，作为有关物质C对照品！)t备液。取供试品溶液5ml,加入有关物质C对照品！)t备液O. 1ml，摇匀，取10 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图。布洛芬有关物质C的相对保留时间约为I. 68 ;各峰拖尾因子应不大于2. 5，理论板数按布洛芬峰计算不低于2500。測定法精密称取布洛芬精制品约30mg，置IOml量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对供试品溶液；精密量取有关物质C对照品贮备液2ml，置IOOml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取IOy I注入液相色谱仪，记录色谱图。除溶剂峰外，按面积归ー化法计算最大单个杂质不得过O. 1%，总杂不得过0.5%。最終检测结果显示，实施例I提供的布洛芬的含量为99. 86%，最大单个杂质不过O. 1%，总杂不过O. 5% ；
实施例2 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料IOOOg(含量为98. 80% )缓缓加入到5L的正庚烷中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5-rC，结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的正庚烷洗涤固体后缓慢抽滤(速度约IOOml/min),抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和5倍(体积重量比)的正庚烷混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品399. 9g，收率为
39.99%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例2提供的布洛芬的含量为99. 81%，最大单个杂质不过O. 1%，总杂不过0.5%。实施例3 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料1000g(含量为98. 80 % )缓缓加入到3L的石油醚(60-900C )中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置干-5-l°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚出0-90で)洗涤固体，缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，得到滤饼，回收滤液；2)滤饼再次和3L的石油醚(60-90°C )混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品408. 6g，收率为
40.86%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例3提供的布洛芬的含量为99. 64%，最大单个杂质不过O. 1%，总杂不过0.5%。实施例4 :布洛芬的精制方法I、精制方法
I)将布洛芬ロ服原料1000g(含量为98. 80 % )缓缓加入到8L的石油醚(60-90°C)中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5-l°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚出0-90で)洗涤固体后缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和8倍(体积重量比)的石油醚(60_90°C )混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品396. 4g，收率为39. 64%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例4提供的布洛芬的含量为99. 72 %，最大单个杂质不过0.1%，总杂不过0.5%。 实施例5 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料1000g(含量为98. 80 % )缓缓加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加热至50°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5-l°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的的石油醚(60-90°C )洗涤固体后缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和5倍(体积重量比)的石油醚(60_90°C )混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品414. Ig,收率为41. 47%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例5提供的布洛芬的含量为99. 69 %，最大单个杂质不过0.1%，总杂不过0.5%。实施例6 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料1000g(含量为98. 80 % )缓缓加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加热至80°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5-l°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚出0-90で)洗涤固体后缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和5倍(体积重量比)的石油醚(60_90°C )混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品417. 5g，收率为
41.75%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例6提供的布洛芬的含量为99. 67 %，最大单个杂质不过0.1%，总杂不过0.5%。实施例7 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料1000g(含量为98. 80 % )缓缓加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-1-0°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚(60-90°C )洗涤固体后缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和5倍(体积重量比)的石油醚出0_90で)混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品402. 6g，收率为40. 26%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例7提供的布洛芬的含量为 99. 77 %，最大单个杂质不过0.1%，总杂不过0.5%。实施例8 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料IOOOg(含量为98. 80 % )缓缓加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-10—5°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚出0-90で)洗涤固体后缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和5倍(体积重量比)的石油醚出0-90で)混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品400. 7g，收率为
40.07%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例8提供的布洛芬的含量为99. 82 %，最大单个杂质不过0.1%，总杂不过0.5%。实验例布洛芬精制品的结构确证对实施例I制备的布洛芬精制品分别进行元素分析、IR光谱鉴别、H-NMR氢谱分析、质谱解析和高效液相色谱(HPLC)分析，数据如下，IR光谱鉴别、H-NMR氢谱分析、MS和HPLC图谱见附图1-4。元素分析理论值C :75.69%，H :8.80% ；实验值C :75· 75%，H :8· 85%。IR(KBr)CnT1 2966,1720，1509，1452，1366，1329，1202，1169，780。H-NMR(CDCl3)δ 0. 9(s,6H, CH(CH3)2) ；1. 50 (d, 3H, CH3CH) ；1. 83 (m, 1H, (CH3)2CH) ；2. 5(d,2H, CH2CH)；3. 7 (q，1H，CH3CH) ；7. 0-7. 3 (dd，4H，为苯环上的四个氢)。MS (m/z) :206为分子离子峰，163，161，119，107，91，77，43等均能获得合理的开裂解析。根据布洛芬精制品结构确证图1-3，可以看出，本发明所得布洛芬精制品红外光谱图与中国药品红外光谱集中布洛芬红外光谱图各个峰相对应，H-NMR氢谱分析结果与布洛芬结构式相对应，质谱分析中碎片离子峰均得到合理解析，确证了所得产物为布洛芬，在精制过程中，布洛芬化学结构未发生变化。另外，通过精制产物HPLC图谱可以看出，本发明所得产物纯度较高，面积归ー化法积分数据显示，实施例I产物HPLC色谱图中主峰面积占99. 86%，表示本发明实施例I所得布洛芬精制品纯度为99. 86%。同样，对其余实施例提供的布洛芬进行结构确证，结果同实施例I。虽然，上文中已经用一般性说明具体实施方式
及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作ー些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保 护的范围。
权利要求
1.一种布洛芬的精制方法，其特征在于，该精制方法包括以下步骤布洛芬粗品，加入有机溶剂，加热，冷却至室温，冷藏结晶，抽滤，然后重复前面的步骤2-5次。
2.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述布洛芬粗品为布洛芬ロ服级的布洛芬，其中布洛芬的含量为98. 5%以上。
3.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为环己烷、正庚烷、醋酸こ酷、氯仿、苯、こ醚或石油醚。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为石油醚。
5.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂与布洛芬粗品的体积重量比为3-8 I。
6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂与布洛芬粗品的体积重量比为5:1。
7.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述加热温度为50-80°C，优选为70。。。
8.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述冷藏结晶的温度为-10-0°C，优选为 _5—I °C。
9.根据权利要求1-8任一项所述的精制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 1)首次重结晶 将布洛芬粗品加入到有机溶剂中，加热至50-80°C，搅拌溶解至均相，静置0. 3-2h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-io-o°c结晶，过滤，在冰浴状态下，用有机溶剂洗涤固体，抽滤，抽干，回收滤液，滤饼风干； 2)二次重结晶 将一次重结晶后的产品，和有机溶剂混合后，加热进行二次重结晶，操作同1)，滤饼风干； 3)三次重结晶 将二次重结晶后的产品，和有机溶剂混合后进行三次重结晶，操作同步骤I)，抽干后，滤液回收，滤饼经真空干燥后，即得高纯度的布洛芬。
10.根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 1)首次重结晶 将布洛芬ロ服原料缓缓加入到石油醚中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置0. 5h，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5 — TC结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用石油醚洗涤固体，抽滤，抽干后，回收滤液，滤饼风干； 2)二次重结晶 将一次重结晶后的产品，和石油醚混合后进行二次重结晶，操作同I)，滤饼风干； 3)三次重结晶 将二次重结晶后的产品，和石油醚混合后进行三次重结晶，操作同(I)，抽干后，滤液回收套用，滤饼经真空干燥后，即得高纯度的布洛芬。
全文摘要
本发明涉及一种布洛芬的精制方法，该精制方法包括以下步骤布洛芬粗品，加入有机溶剂，加热，冷却至室温，冷藏结晶，然后重复前面的步骤2-5次。本发明提供的方法可以制得高纯度的精制品，而且成本低廉，制得的布洛芬纯度达99.5％以上，极为有效地提高了布洛芬纯度，最终获得了一种高纯度注射级的布洛芬化合物，从而提供了安全性高的注射剂原料。
文档编号C07C51/43GK102850206SQ201210328660
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月7日 优先权日2012年9月7日
发明者吕美红, 孙备, 吕凌, 程杰, 崔颖 申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司
技术领域：
本发明涉及化药合成领域，具体涉及ー种布洛芬的精制方法。
背景技术：
布洛芬(Ibuprofen)为非甾体类消炎镇痛药。其消炎、镇痛、解热作用效果良好，不良反应较小。其化学名称为2_ (4-异丁苯基)丙酸，分子式为C13H18O2，分子量为206. 28，
具有以下化学结构式
^o^ILooh目前，布洛芬已在世界上广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。除中国药典收载外，还被美、英、日等多国药典收入。布洛芬最早于1968年在英国上市,生产商为英国布茨公司，商品名为Brufen。由于它兼有抗风湿和解热镇痛的疗效，而且毒性低，在疗效和副作用等方面均优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。布洛芬在临床应用中有其自己的特色，对胃肠道的副作用较轻，易耐受，是非留体类抗炎药类药物中胃肠刺激性较低的，但仍偶有胃肠刺激性报道。目前，市场上大多数的布洛芬药物为ロ服剂型，当患者不能服用ロ服制剂时，注射给予布洛芬就显得尤为重要。为了减低布洛芬的胃肠刺激性与满足临床注射布洛芬的需求，布洛芬注射级原料的合成与提纯就显得至关重要，由于市场上现仅有布洛芬ロ服制剂原料，无注射级原料，不能满足制备注射剂的需求，因此制备注射级布洛芬原料是ー个亟待解决的问题。布洛芬的合成有多种方法，但目前国内エ业化应用较多的主要方法为I、经典的布洛芬合成路线(Boots法)该方法以异丁基苯为原料，经傅克反应生成对异丁基苯こ酮，再经达村缩合(Darzens condensation)生成I-(4-异丁基苯基)丙酸,最后或经氧化得布洛芬,或是通过肟化反应，再经水解制得布洛芬。我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。但这条合成路线步骤繁琐、原料利用率低、耗能大。另外，有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重。2、1-(4_异丁基苯基)こ醇羰化法(BHC法)合成布洛芬该方法是由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHCエ艺，被誉为这一进程中的成功典范，并因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖，该方法以异丁苯为原料，经与こ酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化三步反应制得布洛芬。
其它的合成方法有烯烃羰基化法、齒代烃羰基化法、烯烃加氢法、环氧丙烷重排法、酶法等，此几种方法在国内实际エ业化生产中应用不多。上述合成方法得到的布洛芬为ロ服级，纯度较低，不适合作为注射用原料，而在注射剂的制备中有效减少杂质含量是保证注射剂安全性的ー个重要方面。CN201110386935. 4公开了ー种布洛芬钠化合物的制法1，将原料布洛芬钠化合物溶于水中，加入溶剂进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得水相；2，向上述水相中加入钠的烷氧化物进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，过滤，获得滤液；3，对所述布洛芬钠水溶液进行负压结晶，为此，先在负压和升高的温度下进行浓缩，然后降低温度，加入布洛芬钠化合物晶种，当出现细小的晶粒时，保持温度直至获得理想的晶体，之后将析出的晶体进行分离，洗涤，干燥，获得精制的布洛芬钠化合物。所述有机溶剂是こ酸こ酷、こ醚、环己烷中的ー种或几种。CN200910096554. 5公开了ー种高纯度的氨布洛芬的制备方法，包括以下步骤 (1)酰氯化反应如式(II)所示的布洛芬在溶剂甲苯中，以ニ甲基甲酰胺为催化剂，与SOCl2在60 90°C下搅拌反应4 10小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；
(2)酰胺化反应将布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有こ醇胺与K2CO3的CH2Cl2的悬浊液中，然后室温下反应6 24小吋，反应结束后，反应液分离处理得到如式
(I)所示的氨布洛芬。该专利是布洛芬与其他溶剂反应，然后再进行分离，最終得到氨布洛芬。因此，在原有ロ服级布洛芬原料基础上进行精制与纯化，制备出ー种高纯度的注射级布洛芬原料具有较高的技术含量与市场价值。
发明内容
本发明的ー个目的是提供了一种布洛芬的精制方法。本发明提供的布洛芬的精制方法，包括以下步骤布洛芬粗品，加入有机溶剂，カロ热，冷却至室温，冷藏结晶，抽滤，然后重复前面的步骤2-5次。上述方法中所述布洛芬粗品为布洛芬ロ服级的布洛芬，其中布洛芬的含量为98. 5%以上；所述有机溶剂为环己烷、正庚烷、醋酸こ酷、氯仿、苯、こ醚或石油醚，优选为石油醚；所述有机溶剂的用量,有机溶剂与布洛芬粗品的体积重量比为3-8 Kml g)；优选为5:1;所述加热温度为50_80°C，优选为70°C ；所述冷藏结晶的温度为-10_0°C，优选为-5-l°C ；所述重结晶的次数根据布洛芬中杂质含量的多少进行，杂质含量多，可进行多次，优选为2-5次，进ー步优选为3次，即可。具体的，本发明提供的布洛芬的精制方法，包括以下步骤I)首次重结晶将布洛芬粗品加入到有机溶剂中，加热至50_80°C，搅拌溶解至均相，静置O. 3-2h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-10-0°C结晶，过滤，在冰浴状态下，用有机溶剂洗涤固体，抽滤，抽干，回收滤液，滤饼风干；2) 二次重结晶将一 次重结晶后的产品，和有机溶剂混合后，加热进行二次重结晶，操作同1)，滤饼风干；3)三次重结晶将二次重结晶后的产品，和有机溶剂混合后进行三次重结晶，操作同步骤I)，抽干后，滤液回收套用，滤饼经真空干燥后，即得高纯度的布洛芬。所述步骤I)中用有机溶剂洗涤固体时，所述有机溶剂为环己烷、正庚烷、醋酸こ酷、氯仿、苯、こ醚或石油醚，优选为石油醚，进ー步优选为60-90°C的石油醚，石油醚根据沸点来区别，本发明最有选的石油醚是该沸点范围内的石油醚；用量为所述有机溶剂与布洛芬粗品的体积重量比为3-8 Kml g)，可以与前面的有机溶剂相同，也可不同；抽滤时的速度为约100ml/min。优选地，本发明提供的布洛芬的精制方法包括以下步骤I)首次重结晶将布洛芬ロ服原料缓缓加入到石油醚中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5—l°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用石油醚洗涤固体，缓慢抽滤，抽干后，回收滤液，滤饼风干；2) 二次重结晶将一次重结晶后的产品，和石油醚混合后进行二次重结晶，操作同I)，滤饼风干；(3)三次重结晶将二次重结晶后的产品，和石油醚混合后进行三次重结晶，操作同(I)，抽干后，滤液回收套用，滤饼经真空干燥后，即得高纯度的布洛芬。在步骤3)中，如果加热至70°C时有明显的不溶物，冷却到30_40°C时进行热过滤，将物理杂质除去；三次重结晶的滤液可合并后，减压蒸出有机溶剂(40°C蒸出)，所得有机溶剂可重复利用；对所得固体仍可以多倍体积的有机溶剂，按照上述重结晶エ艺进行精制，三次重结晶后可得符合注射剂要求的纯品。本发明提供的布洛芬的精制方法具有以下优点I、本发明提供的方法中使用的溶剂优选为石油醚可回收，并重复利用，可最大限度地降低企业的生产成本，并能减少对环境的污染。溶解在滤液中的布洛芬原料，可在有机溶剂回收后，再次重新投入到下次精制过程中，循环利用，能够提高布洛芬精制的收率，同时也能降低生产企业的生产成本。现提取溶剂石油醚主要根据其沸程分为三种石油醚(30-60°C )、石油醚(60-90°C)、石油醚(90-120°C)，本发明中精制方法需加热至70°C，石油醚(30_60°C )因其沸程为30-60°C，在70°C时已挥发，不适合使用，而石油醚(90-120°C )其沸程较高，在70°C时，其提取效率不高，但石油醚出0-90で)其沸程为60-90°C，在70°C时尚处于气、液临界状态，此时，其提取效率相对较高，故本发明所用提取溶剂优选为石油醚出0-90で)。本发明提供的方法，循环利用后，整个エ艺过程总收率超过80%。本发明提供的方法可以制得高纯度的精制品，而且成本低廉，制得的布洛芬纯度达99. 5%以上，极为有效地提高了布洛芬纯度，最终获得了一种高纯度注射级的布洛芬化合物，从而提供了安全性高的注射剂原料。2、本发明方法简单、易于操作，原料与溶剂可重复循环利用，适于大規模エ业化生产。3、需要说明的是，本发明提供的精制エ艺如果在生产上出现三次重结晶后杂质没有达到要求的情况时，可能与布洛芬起始原料中杂质含量多少有关，可增加重结晶次数1-2次至合乎杂质要求。前两次精制后进行杂质检测，以后每精制一次检测一次。如果原料起始杂质较少，可能需要精制的次数也较少。4、CN201010235320. 7公开了ー种注射用布洛芬的精制方法，将ロ服级布洛芬用溶剂加热溶解后，加入活性炭吸附后趁热过滤，滤液冷却后，在-20-30°C环境下结晶，再次过滤后收集滤饼，用温水冲洗后烘干，即得注射用布洛芬。此方法由于用活性炭吸附，大大 减低了原料利用率，降低了总收率；终产品用温水冲洗后再烘干，増加了终产品中水份的含量；烘干，易给终产品带来降解产物，而本发明方法，整个エ艺过程中均用易挥发的有机溶齐U，不易残留于终产品中，且无需用水冲洗、烘干，大大降低了终产中的水份与因精制エ艺带来杂质的可能性，且本发明未用活性炭吸附，提高了原料利用率，且整个エ艺中原料和溶剂可回收套用，減少了对环境污染的同时，也提高了原料的利用率。
图I :布洛芬精制品IR光谱图；图2 :布洛芬精制品H-NMR(CDCl3)图；图3 :布洛芬精制品MS图；图4 :布洛芬精制品纯度检测HPLC色谱图。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例I :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬粗粉IOOOg (含量为98. 80% )缓缓加入到5L的石油醚出0_90で，是根据沸点高低来区分的石油醚的类别)中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5-rC结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚(60-90°C )洗涤固体,缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，得到滤饼，回收滤液；2)滤饼再次和5L的石油醚(60-90°C )混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次；三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品458. Sg，收率为45. 88%。2、布洛芬纯度的检测检测方法为照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)測定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6父250111111，511111)，以1(%氯こ酸水溶液(用氨水调节PH值至3. O)こ腈(40 60)为流动相；检测波长为254nm;流速为每分钟2ml。取布洛芬有关物质C对照品适量，精密称定，加こ腈制成每Iml各约含O. 15mg的溶液，作为有关物质C对照品！)t备液。取供试品溶液5ml,加入有关物质C对照品！)t备液O. 1ml，摇匀，取10 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图。布洛芬有关物质C的相对保留时间约为I. 68 ;各峰拖尾因子应不大于2. 5，理论板数按布洛芬峰计算不低于2500。測定法精密称取布洛芬精制品约30mg，置IOml量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对供试品溶液；精密量取有关物质C对照品贮备液2ml，置IOOml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取IOy I注入液相色谱仪，记录色谱图。除溶剂峰外，按面积归ー化法计算最大单个杂质不得过O. 1%，总杂不得过0.5%。最終检测结果显示，实施例I提供的布洛芬的含量为99. 86%，最大单个杂质不过O. 1%，总杂不过O. 5% ；
实施例2 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料IOOOg(含量为98. 80% )缓缓加入到5L的正庚烷中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5-rC，结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的正庚烷洗涤固体后缓慢抽滤(速度约IOOml/min),抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和5倍(体积重量比)的正庚烷混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品399. 9g，收率为
39.99%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例2提供的布洛芬的含量为99. 81%，最大单个杂质不过O. 1%，总杂不过0.5%。实施例3 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料1000g(含量为98. 80 % )缓缓加入到3L的石油醚(60-900C )中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置干-5-l°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚出0-90で)洗涤固体，缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，得到滤饼，回收滤液；2)滤饼再次和3L的石油醚(60-90°C )混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品408. 6g，收率为
40.86%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例3提供的布洛芬的含量为99. 64%，最大单个杂质不过O. 1%，总杂不过0.5%。实施例4 :布洛芬的精制方法I、精制方法
I)将布洛芬ロ服原料1000g(含量为98. 80 % )缓缓加入到8L的石油醚(60-90°C)中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5-l°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚出0-90で)洗涤固体后缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和8倍(体积重量比)的石油醚(60_90°C )混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品396. 4g，收率为39. 64%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例4提供的布洛芬的含量为99. 72 %，最大单个杂质不过0.1%，总杂不过0.5%。 实施例5 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料1000g(含量为98. 80 % )缓缓加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加热至50°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5-l°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的的石油醚(60-90°C )洗涤固体后缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和5倍(体积重量比)的石油醚(60_90°C )混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品414. Ig,收率为41. 47%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例5提供的布洛芬的含量为99. 69 %，最大单个杂质不过0.1%，总杂不过0.5%。实施例6 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料1000g(含量为98. 80 % )缓缓加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加热至80°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5-l°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚出0-90で)洗涤固体后缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和5倍(体积重量比)的石油醚(60_90°C )混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品417. 5g，收率为
41.75%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例6提供的布洛芬的含量为99. 67 %，最大单个杂质不过0.1%，总杂不过0.5%。实施例7 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料1000g(含量为98. 80 % )缓缓加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-1-0°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚(60-90°C )洗涤固体后缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和5倍(体积重量比)的石油醚出0_90で)混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品402. 6g，收率为40. 26%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例7提供的布洛芬的含量为 99. 77 %，最大单个杂质不过0.1%，总杂不过0.5%。实施例8 :布洛芬的精制方法I、精制方法I)将布洛芬ロ服原料IOOOg(含量为98. 80 % )缓缓加入到5L的石油醚(60-90°C)中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置O. 5h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-10—5°C结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用冰浴过的石油醚出0-90で)洗涤固体后缓慢抽滤(速度约100ml/min)，抽干后，回收滤液。2)滤饼再次和5倍(体积重量比)的石油醚出0-90で)混合后进行重结晶，重复步骤I)的操作两次。三次结晶后，滤饼经真空干燥后即得高纯度的布洛芬精制品400. 7g，收率为
40.07%。2、布洛芬纯度的检测检测方法同实施例1，最終检测结果显示，实施例8提供的布洛芬的含量为99. 82 %，最大单个杂质不过0.1%，总杂不过0.5%。实验例布洛芬精制品的结构确证对实施例I制备的布洛芬精制品分别进行元素分析、IR光谱鉴别、H-NMR氢谱分析、质谱解析和高效液相色谱(HPLC)分析，数据如下，IR光谱鉴别、H-NMR氢谱分析、MS和HPLC图谱见附图1-4。元素分析理论值C :75.69%，H :8.80% ；实验值C :75· 75%，H :8· 85%。IR(KBr)CnT1 2966,1720，1509，1452，1366，1329，1202，1169，780。H-NMR(CDCl3)δ 0. 9(s,6H, CH(CH3)2) ；1. 50 (d, 3H, CH3CH) ；1. 83 (m, 1H, (CH3)2CH) ；2. 5(d,2H, CH2CH)；3. 7 (q，1H，CH3CH) ；7. 0-7. 3 (dd，4H，为苯环上的四个氢)。MS (m/z) :206为分子离子峰，163，161，119，107，91，77，43等均能获得合理的开裂解析。根据布洛芬精制品结构确证图1-3，可以看出，本发明所得布洛芬精制品红外光谱图与中国药品红外光谱集中布洛芬红外光谱图各个峰相对应，H-NMR氢谱分析结果与布洛芬结构式相对应，质谱分析中碎片离子峰均得到合理解析，确证了所得产物为布洛芬，在精制过程中，布洛芬化学结构未发生变化。另外，通过精制产物HPLC图谱可以看出，本发明所得产物纯度较高，面积归ー化法积分数据显示，实施例I产物HPLC色谱图中主峰面积占99. 86%，表示本发明实施例I所得布洛芬精制品纯度为99. 86%。同样，对其余实施例提供的布洛芬进行结构确证，结果同实施例I。虽然，上文中已经用一般性说明具体实施方式
及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作ー些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保 护的范围。
权利要求
1.一种布洛芬的精制方法，其特征在于，该精制方法包括以下步骤布洛芬粗品，加入有机溶剂，加热，冷却至室温，冷藏结晶，抽滤，然后重复前面的步骤2-5次。
2.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述布洛芬粗品为布洛芬ロ服级的布洛芬，其中布洛芬的含量为98. 5%以上。
3.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为环己烷、正庚烷、醋酸こ酷、氯仿、苯、こ醚或石油醚。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为石油醚。
5.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂与布洛芬粗品的体积重量比为3-8 I。
6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂与布洛芬粗品的体积重量比为5:1。
7.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述加热温度为50-80°C，优选为70。。。
8.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于，所述冷藏结晶的温度为-10-0°C，优选为 _5—I °C。
9.根据权利要求1-8任一项所述的精制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 1)首次重结晶 将布洛芬粗品加入到有机溶剂中，加热至50-80°C，搅拌溶解至均相，静置0. 3-2h后，自然冷却至室温，将反应混合物置于-io-o°c结晶，过滤，在冰浴状态下，用有机溶剂洗涤固体，抽滤，抽干，回收滤液，滤饼风干； 2)二次重结晶 将一次重结晶后的产品，和有机溶剂混合后，加热进行二次重结晶，操作同1)，滤饼风干； 3)三次重结晶 将二次重结晶后的产品，和有机溶剂混合后进行三次重结晶，操作同步骤I)，抽干后，滤液回收，滤饼经真空干燥后，即得高纯度的布洛芬。
10.根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 1)首次重结晶 将布洛芬ロ服原料缓缓加入到石油醚中，加热至70°C，搅拌溶解至均相，静置0. 5h，自然冷却至室温，将反应混合物置于-5 — TC结晶I. 5h，即有白色固体析出，过滤，用石油醚洗涤固体，抽滤，抽干后，回收滤液，滤饼风干； 2)二次重结晶 将一次重结晶后的产品，和石油醚混合后进行二次重结晶，操作同I)，滤饼风干； 3)三次重结晶 将二次重结晶后的产品，和石油醚混合后进行三次重结晶，操作同(I)，抽干后，滤液回收套用，滤饼经真空干燥后，即得高纯度的布洛芬。
全文摘要
本发明涉及一种布洛芬的精制方法，该精制方法包括以下步骤布洛芬粗品，加入有机溶剂，加热，冷却至室温，冷藏结晶，然后重复前面的步骤2-5次。本发明提供的方法可以制得高纯度的精制品，而且成本低廉，制得的布洛芬纯度达99.5％以上，极为有效地提高了布洛芬纯度，最终获得了一种高纯度注射级的布洛芬化合物，从而提供了安全性高的注射剂原料。
文档编号C07C51/43GK102850206SQ201210328660
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月7日 优先权日2012年9月7日
发明者吕美红, 孙备, 吕凌, 程杰, 崔颖 申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司
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