碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型及其制备方法
专利名称：碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(4-磺胺基苯甲基)氨甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6- [ (R) -1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0] 庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型及其制备方法
背景技术：
碳青霉烯类(Carbapenems)是20世纪70年代发展起来的新型的β -内酰胺类抗生素，由于其具有超广谱、超强效、耐酶等特点，在临床用药中的地位越来越突出。目前上市的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、美罗培南、厄他培南钠、比阿培南、多尼培南。但现有的品种不够理想，有的对肾脱氢肽酶 (DPH-I)不稳定，有的品种有中枢神经毒性，有的对铜绿假单胞菌的活性不够强，有的对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的抗菌活性很低；碳青霉烯类抗生素临床使用的品种均为注射剂， 且除厄他培南外在体内的半衰期都很短，还存在排泄快，重症用药次数多，临床用药不便等弊端。并且随着全球抗生素的过度使用，各种耐药菌的越来越多，抗生素的耐药性越来越严重，因此急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性的碳青霉烯类抗生素。结构式(I)所示的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5_[(4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6-[(R)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸(在本说明书中简称以下化合物A)主要通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌细胞壁合成而产生杀菌作用。
权利要求
1.结构式⑴所示的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6- [ (R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射在 10. 3士0. 2,14. 5士0. 2,18. 0士0. 2,20. 8士0. 2,23. 3士0. 2 处有特征峰。
2.如权利要求1所述的碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka 辐射，以2 θ角度表示的X-射线粉末衍射，除权利要求1所表述的特征峰以外，还在 16. 3士0. 2,17. 1 士0. 2,21. 3士0. 2,22. O士0. 2 处有特征峰。
3.如权利要求1-2任一项所述的碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型，其特征在于，其 DSC在56-64°C存在第一个吸热转变峰，在115-122°C存在第二个吸热转变峰，最大分解温度在 168-178°C。
4.如权利要求1-2任一项所述的碳青霉烯衍生物水合物的晶型，其特征在于，其含水量为 2% -10%。
5.如权利要求4所述的碳青霉烯衍生物水合物的晶型，其特征在于，其含水量为 5% -10%。
6.如权利要求1-2任一项所述的碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型的制备方法，其特征在于，将碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S) -3-[(3S, 5S) _5_[ (4-磺酰胺基苯-1-基甲基) 胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫_6-[ (R)-I-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0] 庚-2-烯-2-羧酸用N，N’ - 二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)的含水溶液溶解，然后将不良溶剂滴入此溶液中，得到晶体，过滤，干燥，即得。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的不良溶剂，是指对碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]_3_吡咯烷] 硫-6- [ (R) -1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸溶解度较小的溶剂，选自含有1-4个碳原子的低级醇、含有1-6个碳原子的低级酮、乙腈、丙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、碳酸二甲酯或者四氢呋喃。
8.如权利要求1-2任一项所述的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)_3_[ (3S，5S) _5_[ (4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6-[(R)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型在制备治疗和/或预防感染性疾病药物中的应用。
9.包括权利要求1-2任一项所述的(4R，5S，6S)-3- [ (3S，5S) -5- [ (4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6-[(R)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及结构式(I)所示的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-11-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型及其制备方法。结构式(I)所示碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.3±0.2、14.5±0.2、18.0±0.2、20.8±0.2、23.3±0.2处有特征峰。式(I)
文档编号A61P31/04GK102250095SQ201010178970
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月21日 优先权日2010年5月21日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(4-磺胺基苯甲基)氨甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6- [ (R) -1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0] 庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型及其制备方法
背景技术：
碳青霉烯类(Carbapenems)是20世纪70年代发展起来的新型的β -内酰胺类抗生素，由于其具有超广谱、超强效、耐酶等特点，在临床用药中的地位越来越突出。目前上市的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、美罗培南、厄他培南钠、比阿培南、多尼培南。但现有的品种不够理想，有的对肾脱氢肽酶 (DPH-I)不稳定，有的品种有中枢神经毒性，有的对铜绿假单胞菌的活性不够强，有的对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的抗菌活性很低；碳青霉烯类抗生素临床使用的品种均为注射剂， 且除厄他培南外在体内的半衰期都很短，还存在排泄快，重症用药次数多，临床用药不便等弊端。并且随着全球抗生素的过度使用，各种耐药菌的越来越多，抗生素的耐药性越来越严重，因此急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性的碳青霉烯类抗生素。结构式(I)所示的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5_[(4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6-[(R)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸(在本说明书中简称以下化合物A)主要通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌细胞壁合成而产生杀菌作用。
权利要求
1.结构式⑴所示的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6- [ (R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射在 10. 3士0. 2,14. 5士0. 2,18. 0士0. 2,20. 8士0. 2,23. 3士0. 2 处有特征峰。
2.如权利要求1所述的碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka 辐射，以2 θ角度表示的X-射线粉末衍射，除权利要求1所表述的特征峰以外，还在 16. 3士0. 2,17. 1 士0. 2,21. 3士0. 2,22. O士0. 2 处有特征峰。
3.如权利要求1-2任一项所述的碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型，其特征在于，其 DSC在56-64°C存在第一个吸热转变峰，在115-122°C存在第二个吸热转变峰，最大分解温度在 168-178°C。
4.如权利要求1-2任一项所述的碳青霉烯衍生物水合物的晶型，其特征在于，其含水量为 2% -10%。
5.如权利要求4所述的碳青霉烯衍生物水合物的晶型，其特征在于，其含水量为 5% -10%。
6.如权利要求1-2任一项所述的碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型的制备方法，其特征在于，将碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S) -3-[(3S, 5S) _5_[ (4-磺酰胺基苯-1-基甲基) 胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫_6-[ (R)-I-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0] 庚-2-烯-2-羧酸用N，N’ - 二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)的含水溶液溶解，然后将不良溶剂滴入此溶液中，得到晶体，过滤，干燥，即得。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的不良溶剂，是指对碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]_3_吡咯烷] 硫-6- [ (R) -1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸溶解度较小的溶剂，选自含有1-4个碳原子的低级醇、含有1-6个碳原子的低级酮、乙腈、丙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、碳酸二甲酯或者四氢呋喃。
8.如权利要求1-2任一项所述的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)_3_[ (3S，5S) _5_[ (4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6-[(R)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型在制备治疗和/或预防感染性疾病药物中的应用。
9.包括权利要求1-2任一项所述的(4R，5S，6S)-3- [ (3S，5S) -5- [ (4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6-[(R)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及结构式(I)所示的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(4-磺酰胺基苯-1-基甲基)胺甲酰基]-3-吡咯烷]硫-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-11-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型及其制备方法。结构式(I)所示碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.3±0.2、14.5±0.2、18.0±0.2、20.8±0.2、23.3±0.2处有特征峰。式(I)
文档编号A61P31/04GK102250095SQ201010178970
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月21日 优先权日2010年5月21日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司
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