一种噻唑并嘧啶化合物的制备方法和应用的制作方法
专利名称：一种噻唑并嘧啶化合物的制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种噻唑并嘧啶化合物的制备方法，用于肺动脉高压，包括低氧性肺 动脉高压的治疗。本发明属于药物化学和临床应用领域。
背景技术：
肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension，PAH)是一类以肺血管阻力进行 性增高为特点，最终导致右心衰竭甚至死亡的极度恶性进展性疾病。临床上主要表现为劳 力性呼吸困难、气短、乏力、胸痛、晕厥等。肺动脉高压的发病原因较为复杂且确切机制还没 有完全阐明，环境因素、遗传因素以及其他因素都在肺动脉高压的发病过程中产生作用，这 些因素导致心血管的结构和功能发生变化，主要累及肺动脉和右心，表现为右心室肥厚，右 心房扩张。肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏。肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大， 血管内膜纤维化增厚，中膜肥厚，管腔狭窄，闭塞，扭曲变形，呈丛状改变。平均发病年龄是 36岁，75%患者集中于20 40岁年龄段，还有15%患者年龄在20岁以下。肺动脉高压患 者75%病人死于诊断后的5年内，症状出现后平均生存期为1. 9年；有右心衰表现者，平均 生存时间小于1年。其预后是灾难性的，可以说，这种病就是心血管疾病中的癌症，目前仍 缺乏有效的治疗方案。肺动脉高压的传统内科治疗主要是针对右心功能不全和肺动脉原位血栓的形成， 包括吸氧、利尿、强心和抗凝。此外，一些药物和治疗方法也应用于临床，使患者的生活质量 和临床预后不断改善。这些药物有钙离子拮抗剂(仅10%的患者有效)；前列环素类药物 (依前列醇、曲前列环素、贝前列环素、伊洛前列环素)；内皮索受体拮抗剂(波生坦、安贝 生坦、塞他生坦)；磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂(西地那非、他达拉非)；Rho激酶抑制剂 (法舒地尔)；以及目前研究最多的治疗PAH的他汀类药物辛伐他汀。药物之外，近几年基 因治疗、活体肺移植、房间隔造瘘等新疗法也不断出现，也就是说，对于肺动脉高压，现在已 经有了多种治疗手段。然而，尽管如此，目前临床上各种药物和治疗方法应用后都存在着不同程度的限 制因素(疗效不理想、长期使用不良反应大、价格昂贵、给药途径不方便等。如钙离子拮抗 剂应用后仅10%的患者有效，且只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能应用钙通道阻滞 剂治疗；西地那非用于治疗肺动脉高压时间短，有抑制磷酸二酯酶6的作用，可能造成不可 逆的肾损害，是否能长期使用目前仍有争议；前列环素类制剂大多需要静脉应用、皮下注射 或者吸入用药，用药途径相对不太方便；内皮索受体拮抗剂的大剂量使用会引起肝功能的 损害)，目前肺动脉高压没有特效治愈方法。PAH发病机制研究的不断深入，给PAH治疗开辟了广阔的前景。5-羟色胺(5_HT) 作为一种血管活性物质于1955年被首次提出，广泛存在于动物体内，尤其在心血管系统， 除一小部分被重新摄取并储存在血小板中外，几乎所有的5-HT均被肝脏和肺脏的内皮细 胞灭活。5-HT通过与其受体结合产生各种生物学效应，目前广泛接受的5-HT分类方法是将 其受体分为7类，其中5-HT2受体分为5-HT2A，2B, 2C，是G蛋白受体超大家族的一员，主要
3分布于血管壁、血管内皮细胞、血小板、肾脏等组织和器官。多年来，5-HT系统一直与肺动脉 高压的病理生理学有牵涉，一些研究提示5-HT2受体拮抗剂可以特异性地与5-HT2受体结 合，抑制5-HT的作用，发挥一系列生物学效应。尤其是在血管内皮保护、防止血管平滑肌增 生、冠心病等方面的研究备受医药工作者所关注。现时，有几种5-羟色胺(5-HT)受体拮抗 剂和5-羟色胺转运蛋白阻滞剂正在研究用于PAH，尽管这些临床试验都还未完成，暂没有 上市的药物，但相关新药开发研究已经成为PAH治疗的研究热点，具有重要的临床和现实
眉、o
发明内容
本发明所要解决的技术问题是合成一种噻唑并嘧啶化合物，将这种化合物用于 肺动脉高压(包括低氧性肺动脉高压的治疗)有良好的疗效。本发明解决该技术问题所采用的技术方案是一种噻唑并嘧啶化合物，其化学名 称为5-((4-(2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马 酸盐(1)，其结构式如下 上述化合物的制备方法，其合成路线如下 操作步骤是以叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯和2-氟-5-甲酰苯腈为原料，合成 叔丁基-1_(3-氰基-4-氟苄基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，然后加入TFA-DCM进一步反应， 脱去对氨基的保护得到5- ((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈，将产物与2，7-2-氯噻 唑并[5，4-d]嘧啶在？^6〔6朋50311存在的条件下反应，生成5-((4-(2-氯噻唑并[5，4_d]
4嘧啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈，然后与富马酸反应得到单富马酸盐。上述化合物5-((4-(2_氯噻唑并[5，4_d]嘧啶_7_氨基)哌啶基)甲 基)-2-氟苯腈单富马酸盐的应用用作肺动脉高压的防治。建立野百合碱(MCT)诱发的肺动脉高压大鼠模型和缺氧性肺动脉高压大鼠模型， 在整体水平采用PowerLab/4SP系统测定平均肺动脉压(mPAP)和平均右心室压(mRVP) 等；上述动物实验结束后，取血并立即处死大鼠，剖开胸腔取出心脏、肺脏，取右肺下叶放入 10%福尔马林中固定1周，梯度乙醇脱水，取相同部位肺组织、右心室制成标本，石蜡包埋， 常规切片，苏木素伊红染色，光学显微镜下观察右心室厚度、细胞形态、肺组织和肺小动脉 形态学改变。通过以上实验，评价上述化合物(受试化合物)对PAH的干预效果。发现受 试化合物5-((4-(2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单 富马酸盐具有良好的防治野百合碱(MCT)诱发的肺动脉高压大鼠和缺氧性肺动脉高压的 作用。本发明的有益效果是本发明的化合物5-((4-(2-氯噻唑并[5，4_d]嘧啶_7_氨 基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐，结构设计新颖、合成路线合理可行，步骤简 单、条件温和、收率较高。本发明的化合物5-((4-(2_氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌 啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐有更好的防治肺动脉高压的活性，详见实施例2和 3，然而这些数据并不作为本发明权利要求的限制。
具体实施例方式以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。下面列举典型实施例，对本发明进一步说明，但不以任何形式构成对本发明的限 制。实施例1第一步混合叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(lOmmol)和2_氟_5_甲酰苯腈 (lOmmol)于40ml 二氯甲烷中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(15mmol)和醋酸(20mmol)， 通N2反应。混悬液在室温下搅拌16h后用氢氧化钠溶液终止，所的产物用乙酸乙酯萃取， 用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到叔丁基-1_(3-氰基-4-氟苄基)哌啶-4-基氨基甲酸 酯，产率为85-95%。第二步得到的叔丁基-1- (3-氰基-4-氟苄基)哌啶-4-基氨基甲酸酯加入到25 % 的三氟乙酸-二氯甲烷中，在室温下反应3h脱去对氨基的保护，挥干溶剂，加入乙酸乙酯， 过滤，用乙酸乙酯洗数次，真空干燥得到5- ((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈。第三步5_((4_氨基哌啶-1-基)甲基)_2_氟苯腈(lmmol)溶于乙腈，充N2保 护，加入2，7-2_氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(lmmol)，再加入p-MeC6H4S03H，于125°C反应2h。 反应液蒸发后溶于20ml乙酸乙酯中，再加入10ml碳酸氢钠和10ml氯化钠溶液混勻，有机 层加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到5-((4-(2_氯噻唑并[5，4-d]嘧 啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈，产率为40-50%。第四步上述产物(lmmol)溶于lml 二氯甲烷中，然后加入2M的富马酸与乙酸乙 酯10ml于0°C反应lh，过滤沉淀并用乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得到单富马酸盐，产率为 80-90%。经波普学方法确证了该产物的结构为5-((4-(2_氯噻唑并[5，4-d]嘧啶_7_氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐。实施例2受试化合物5- ((4- (2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶_7_氨基)哌啶基)甲 基)-2-氟苯腈单富马酸盐对野百合碱诱发的肺动脉高压的防治作用大鼠分别予一次性腹腔注射2% MCT (剂量60mg kg-1)复制肺动脉高压大鼠模 型，正常对照组一次性腹腔注射等量生理盐水，各组动物数为10只。以西地那非为阳性对 照，结果显示对照组、模型组、西地那非组(i.g.，100mg/kg/d，造模前预先给药一周)和 受试化合物组(i. g.，100mg/kg/d,造模前预先给药一周)mPAP分别为17. 8士2. 5mmHg、 35. 3士4. 6mmHg、29. 8士3. 4mmHg 和 24. 1 士2. 3mmHg,受试化合物显著降低 mPAP(P < 0. 01) 且效果优于西地那非组；mRVP 分别为 21. 6士2. 0mmHg、35. 1 士3. 3mmHg、26. 8士2. 4mmHg 和 23. 2士2. 2mmHg，受试化合物显著降低mRVP(P < 0. 01)且效果优于西地那非组。正常对照 组肺动脉管壁菲薄，内皮细胞扁平连续，细胞分布均勻，大小厚薄比较一致；右心室无增厚， 右心室心肌细胞横纹清晰，核居中。模型组右心室明显肥厚，可见肥大的心肌细胞，核轻度 增大及深染，肌间质见炎性细胞浸润；肺小动脉壁增厚，管腔狭窄，肺组织可见大量炎性细 胞浸润，以淋巴细胞为主。受试化合物组与模型组相比心肌肥厚和心肌水肿减轻，肺小动脉 管壁增厚、管腔狭窄减轻，肺组织炎性细胞浸润减轻。实施例3受试化合物5- ((4- (2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶_7_氨基)哌啶基)甲 基)-2-氟苯腈单富马酸盐对低氧性肺动脉高压的防治作用正常对照组大鼠在常压环境饲养，其余各组大鼠再给要厚在给药后置于低压低 氧舱内饲养，模拟海拔5000米高度(约50kPa)，每天进行8小时，持续3周，各组动物数 为10只。以西地那非为阳性对照，结果显示对照组、模型组、西地那非(i. g. , 100mg/kg/ d)组和受试化合物组(i. g.，100mg/kg/d) :mPAP 分别为 18. 9士2. 7mmHg、37. 3士4. 2mmHg、 29. 3 士 3. 7mmHg和25. 1 士 2. 2mmHg,受试化合物显著降低mPAP(P < 0. 01)且效果优于西地 那非组；mRVP 分别为 22. 8士2. 5mmHg、36. 4士3. 4mmHg、27. 4士2. 6mmHg 和 24. 1 士2. OmmHg, 受试化合物显著降低mRVP (P< 0.01)且效果优于西地那非组。正常对照组肺动脉管壁菲 薄，内皮细胞扁平连续，细胞分布均勻，大小厚薄比较一致；右心室无增厚，右心室心肌细胞 横纹清晰，核居中。模型组右心室明显肥厚，可见肥大的心肌细胞，核轻度增大及深染，肌间 质见炎性细胞浸润；肺小动脉壁增厚，管腔狭窄，肺组织可见大量炎性细胞浸润，以淋巴细 胞为主。受试化合物组与模型组相比心肌肥厚和心肌水肿减轻，肺小动脉管壁增厚、管腔狭 窄减轻，肺组织炎性细胞浸润减轻。应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换， 而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
权利要求
一种新型噻唑并嘧啶化合物的制备方法和应用，其化学名为5 ((4 (2 氯噻唑并[5，4 d]嘧啶 7 氨基)哌啶 1 基)甲基) 2 氟苯腈单富马酸盐(1)，其结构式如下FSA00000115143200011.tif
2.根据权利要求1所述的一种新型噻唑并嘧啶化合物的制备方法，其特征在于合成路 线如下 操作步骤是以叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯和2-氟-5-甲酰苯腈为原料，合成叔丁 基-l-(3-氰基-4-氟苄基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，然后加入TFA-DCM进一步反应，脱去 对氨基的保护得到5-( (4-氨基哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈，将产物与2，7-2-氯噻唑 并[5，4-d]嘧啶在？^606朋503!1存在的条件下反应，生成5-((4-(2-氯噻唑并[5，4_d]嘧 啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈，然后与富马酸反应得到单富马酸盐。
3.根据权利要求1所述的化合物5-((4-(2_氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌 啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐的应用，其特征在于用作肺动脉高压，包括低氧性 肺动脉高压的防治药物。
全文摘要
本发明公开了一种新型噻唑并嘧啶化合物的制备方法和应用，其化学名为5-((4-(2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐(1)，其结构式如下用于肺动脉高压，包括低氧性肺动脉高压的治疗。
文档编号A61P11/00GK101899058SQ20101017963
公开日2010年12月1日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者侯颖, 招明高, 曹蔚, 李小强 申请人:中国人民解放军第四军医大学
技术领域：
本发明涉及一种噻唑并嘧啶化合物的制备方法，用于肺动脉高压，包括低氧性肺 动脉高压的治疗。本发明属于药物化学和临床应用领域。
背景技术：
肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension，PAH)是一类以肺血管阻力进行 性增高为特点，最终导致右心衰竭甚至死亡的极度恶性进展性疾病。临床上主要表现为劳 力性呼吸困难、气短、乏力、胸痛、晕厥等。肺动脉高压的发病原因较为复杂且确切机制还没 有完全阐明，环境因素、遗传因素以及其他因素都在肺动脉高压的发病过程中产生作用，这 些因素导致心血管的结构和功能发生变化，主要累及肺动脉和右心，表现为右心室肥厚，右 心房扩张。肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏。肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大， 血管内膜纤维化增厚，中膜肥厚，管腔狭窄，闭塞，扭曲变形，呈丛状改变。平均发病年龄是 36岁，75%患者集中于20 40岁年龄段，还有15%患者年龄在20岁以下。肺动脉高压患 者75%病人死于诊断后的5年内，症状出现后平均生存期为1. 9年；有右心衰表现者，平均 生存时间小于1年。其预后是灾难性的，可以说，这种病就是心血管疾病中的癌症，目前仍 缺乏有效的治疗方案。肺动脉高压的传统内科治疗主要是针对右心功能不全和肺动脉原位血栓的形成， 包括吸氧、利尿、强心和抗凝。此外，一些药物和治疗方法也应用于临床，使患者的生活质量 和临床预后不断改善。这些药物有钙离子拮抗剂(仅10%的患者有效)；前列环素类药物 (依前列醇、曲前列环素、贝前列环素、伊洛前列环素)；内皮索受体拮抗剂(波生坦、安贝 生坦、塞他生坦)；磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂(西地那非、他达拉非)；Rho激酶抑制剂 (法舒地尔)；以及目前研究最多的治疗PAH的他汀类药物辛伐他汀。药物之外，近几年基 因治疗、活体肺移植、房间隔造瘘等新疗法也不断出现，也就是说，对于肺动脉高压，现在已 经有了多种治疗手段。然而，尽管如此，目前临床上各种药物和治疗方法应用后都存在着不同程度的限 制因素(疗效不理想、长期使用不良反应大、价格昂贵、给药途径不方便等。如钙离子拮抗 剂应用后仅10%的患者有效，且只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能应用钙通道阻滞 剂治疗；西地那非用于治疗肺动脉高压时间短，有抑制磷酸二酯酶6的作用，可能造成不可 逆的肾损害，是否能长期使用目前仍有争议；前列环素类制剂大多需要静脉应用、皮下注射 或者吸入用药，用药途径相对不太方便；内皮索受体拮抗剂的大剂量使用会引起肝功能的 损害)，目前肺动脉高压没有特效治愈方法。PAH发病机制研究的不断深入，给PAH治疗开辟了广阔的前景。5-羟色胺(5_HT) 作为一种血管活性物质于1955年被首次提出，广泛存在于动物体内，尤其在心血管系统， 除一小部分被重新摄取并储存在血小板中外，几乎所有的5-HT均被肝脏和肺脏的内皮细 胞灭活。5-HT通过与其受体结合产生各种生物学效应，目前广泛接受的5-HT分类方法是将 其受体分为7类，其中5-HT2受体分为5-HT2A，2B, 2C，是G蛋白受体超大家族的一员，主要
3分布于血管壁、血管内皮细胞、血小板、肾脏等组织和器官。多年来，5-HT系统一直与肺动脉 高压的病理生理学有牵涉，一些研究提示5-HT2受体拮抗剂可以特异性地与5-HT2受体结 合，抑制5-HT的作用，发挥一系列生物学效应。尤其是在血管内皮保护、防止血管平滑肌增 生、冠心病等方面的研究备受医药工作者所关注。现时，有几种5-羟色胺(5-HT)受体拮抗 剂和5-羟色胺转运蛋白阻滞剂正在研究用于PAH，尽管这些临床试验都还未完成，暂没有 上市的药物，但相关新药开发研究已经成为PAH治疗的研究热点，具有重要的临床和现实
眉、o
发明内容
本发明所要解决的技术问题是合成一种噻唑并嘧啶化合物，将这种化合物用于 肺动脉高压(包括低氧性肺动脉高压的治疗)有良好的疗效。本发明解决该技术问题所采用的技术方案是一种噻唑并嘧啶化合物，其化学名 称为5-((4-(2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马 酸盐(1)，其结构式如下 上述化合物的制备方法，其合成路线如下 操作步骤是以叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯和2-氟-5-甲酰苯腈为原料，合成 叔丁基-1_(3-氰基-4-氟苄基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，然后加入TFA-DCM进一步反应， 脱去对氨基的保护得到5- ((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈，将产物与2，7-2-氯噻 唑并[5，4-d]嘧啶在？^6〔6朋50311存在的条件下反应，生成5-((4-(2-氯噻唑并[5，4_d]
4嘧啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈，然后与富马酸反应得到单富马酸盐。上述化合物5-((4-(2_氯噻唑并[5，4_d]嘧啶_7_氨基)哌啶基)甲 基)-2-氟苯腈单富马酸盐的应用用作肺动脉高压的防治。建立野百合碱(MCT)诱发的肺动脉高压大鼠模型和缺氧性肺动脉高压大鼠模型， 在整体水平采用PowerLab/4SP系统测定平均肺动脉压(mPAP)和平均右心室压(mRVP) 等；上述动物实验结束后，取血并立即处死大鼠，剖开胸腔取出心脏、肺脏，取右肺下叶放入 10%福尔马林中固定1周，梯度乙醇脱水，取相同部位肺组织、右心室制成标本，石蜡包埋， 常规切片，苏木素伊红染色，光学显微镜下观察右心室厚度、细胞形态、肺组织和肺小动脉 形态学改变。通过以上实验，评价上述化合物(受试化合物)对PAH的干预效果。发现受 试化合物5-((4-(2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单 富马酸盐具有良好的防治野百合碱(MCT)诱发的肺动脉高压大鼠和缺氧性肺动脉高压的 作用。本发明的有益效果是本发明的化合物5-((4-(2-氯噻唑并[5，4_d]嘧啶_7_氨 基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐，结构设计新颖、合成路线合理可行，步骤简 单、条件温和、收率较高。本发明的化合物5-((4-(2_氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌 啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐有更好的防治肺动脉高压的活性，详见实施例2和 3，然而这些数据并不作为本发明权利要求的限制。
具体实施例方式以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。下面列举典型实施例，对本发明进一步说明，但不以任何形式构成对本发明的限 制。实施例1第一步混合叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(lOmmol)和2_氟_5_甲酰苯腈 (lOmmol)于40ml 二氯甲烷中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(15mmol)和醋酸(20mmol)， 通N2反应。混悬液在室温下搅拌16h后用氢氧化钠溶液终止，所的产物用乙酸乙酯萃取， 用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到叔丁基-1_(3-氰基-4-氟苄基)哌啶-4-基氨基甲酸 酯，产率为85-95%。第二步得到的叔丁基-1- (3-氰基-4-氟苄基)哌啶-4-基氨基甲酸酯加入到25 % 的三氟乙酸-二氯甲烷中，在室温下反应3h脱去对氨基的保护，挥干溶剂，加入乙酸乙酯， 过滤，用乙酸乙酯洗数次，真空干燥得到5- ((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈。第三步5_((4_氨基哌啶-1-基)甲基)_2_氟苯腈(lmmol)溶于乙腈，充N2保 护，加入2，7-2_氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(lmmol)，再加入p-MeC6H4S03H，于125°C反应2h。 反应液蒸发后溶于20ml乙酸乙酯中，再加入10ml碳酸氢钠和10ml氯化钠溶液混勻，有机 层加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到5-((4-(2_氯噻唑并[5，4-d]嘧 啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈，产率为40-50%。第四步上述产物(lmmol)溶于lml 二氯甲烷中，然后加入2M的富马酸与乙酸乙 酯10ml于0°C反应lh，过滤沉淀并用乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得到单富马酸盐，产率为 80-90%。经波普学方法确证了该产物的结构为5-((4-(2_氯噻唑并[5，4-d]嘧啶_7_氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐。实施例2受试化合物5- ((4- (2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶_7_氨基)哌啶基)甲 基)-2-氟苯腈单富马酸盐对野百合碱诱发的肺动脉高压的防治作用大鼠分别予一次性腹腔注射2% MCT (剂量60mg kg-1)复制肺动脉高压大鼠模 型，正常对照组一次性腹腔注射等量生理盐水，各组动物数为10只。以西地那非为阳性对 照，结果显示对照组、模型组、西地那非组(i.g.，100mg/kg/d，造模前预先给药一周)和 受试化合物组(i. g.，100mg/kg/d,造模前预先给药一周)mPAP分别为17. 8士2. 5mmHg、 35. 3士4. 6mmHg、29. 8士3. 4mmHg 和 24. 1 士2. 3mmHg,受试化合物显著降低 mPAP(P < 0. 01) 且效果优于西地那非组；mRVP 分别为 21. 6士2. 0mmHg、35. 1 士3. 3mmHg、26. 8士2. 4mmHg 和 23. 2士2. 2mmHg，受试化合物显著降低mRVP(P < 0. 01)且效果优于西地那非组。正常对照 组肺动脉管壁菲薄，内皮细胞扁平连续，细胞分布均勻，大小厚薄比较一致；右心室无增厚， 右心室心肌细胞横纹清晰，核居中。模型组右心室明显肥厚，可见肥大的心肌细胞，核轻度 增大及深染，肌间质见炎性细胞浸润；肺小动脉壁增厚，管腔狭窄，肺组织可见大量炎性细 胞浸润，以淋巴细胞为主。受试化合物组与模型组相比心肌肥厚和心肌水肿减轻，肺小动脉 管壁增厚、管腔狭窄减轻，肺组织炎性细胞浸润减轻。实施例3受试化合物5- ((4- (2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶_7_氨基)哌啶基)甲 基)-2-氟苯腈单富马酸盐对低氧性肺动脉高压的防治作用正常对照组大鼠在常压环境饲养，其余各组大鼠再给要厚在给药后置于低压低 氧舱内饲养，模拟海拔5000米高度(约50kPa)，每天进行8小时，持续3周，各组动物数 为10只。以西地那非为阳性对照，结果显示对照组、模型组、西地那非(i. g. , 100mg/kg/ d)组和受试化合物组(i. g.，100mg/kg/d) :mPAP 分别为 18. 9士2. 7mmHg、37. 3士4. 2mmHg、 29. 3 士 3. 7mmHg和25. 1 士 2. 2mmHg,受试化合物显著降低mPAP(P < 0. 01)且效果优于西地 那非组；mRVP 分别为 22. 8士2. 5mmHg、36. 4士3. 4mmHg、27. 4士2. 6mmHg 和 24. 1 士2. OmmHg, 受试化合物显著降低mRVP (P< 0.01)且效果优于西地那非组。正常对照组肺动脉管壁菲 薄，内皮细胞扁平连续，细胞分布均勻，大小厚薄比较一致；右心室无增厚，右心室心肌细胞 横纹清晰，核居中。模型组右心室明显肥厚，可见肥大的心肌细胞，核轻度增大及深染，肌间 质见炎性细胞浸润；肺小动脉壁增厚，管腔狭窄，肺组织可见大量炎性细胞浸润，以淋巴细 胞为主。受试化合物组与模型组相比心肌肥厚和心肌水肿减轻，肺小动脉管壁增厚、管腔狭 窄减轻，肺组织炎性细胞浸润减轻。应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换， 而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
权利要求
一种新型噻唑并嘧啶化合物的制备方法和应用，其化学名为5 ((4 (2 氯噻唑并[5，4 d]嘧啶 7 氨基)哌啶 1 基)甲基) 2 氟苯腈单富马酸盐(1)，其结构式如下FSA00000115143200011.tif
2.根据权利要求1所述的一种新型噻唑并嘧啶化合物的制备方法，其特征在于合成路 线如下 操作步骤是以叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯和2-氟-5-甲酰苯腈为原料，合成叔丁 基-l-(3-氰基-4-氟苄基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，然后加入TFA-DCM进一步反应，脱去 对氨基的保护得到5-( (4-氨基哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈，将产物与2，7-2-氯噻唑 并[5，4-d]嘧啶在？^606朋503!1存在的条件下反应，生成5-((4-(2-氯噻唑并[5，4_d]嘧 啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈，然后与富马酸反应得到单富马酸盐。
3.根据权利要求1所述的化合物5-((4-(2_氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌 啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐的应用，其特征在于用作肺动脉高压，包括低氧性 肺动脉高压的防治药物。
全文摘要
本发明公开了一种新型噻唑并嘧啶化合物的制备方法和应用，其化学名为5-((4-(2-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯腈单富马酸盐(1)，其结构式如下用于肺动脉高压，包括低氧性肺动脉高压的治疗。
文档编号A61P11/00GK101899058SQ20101017963
公开日2010年12月1日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者侯颖, 招明高, 曹蔚, 李小强 申请人:中国人民解放军第四军医大学
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