溴新斯的明缓释片剂及其制备方法
专利名称：溴新斯的明缓释片剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及溴新斯的明缓释片剂及其制备方法。
背景技术：
溴新斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂，能使神经_肌肉接头部位乙酰胆碱浓度增高，有效地从其后膜上取代非去极化肌松药的分子，使乙酰胆碱发挥递质的兴奋传导作用， 从而使肌张力恢复，临床上常用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留。口服达峰时间为1 3小时，平均血浆半衰期为0. 87小时，国内市场上市制剂为溴新斯的明的普通片剂，规格为每片15mg，口服，常用量为一次15mg (1片)，一日3次，重症肌无力的患者用量视病情而定。该药物在临床治疗时需要长期服用，长时间频繁给药给患者带来不便，体内血药浓度波动较大，易引发毒副作用。为了减少给药次数，提高患者的顺应性，降低由于峰浓度过高而引起的副作用，保持较长时间的有效血药浓度，有必要研制缓释效果可达24小时的缓释片。经查询专利及文献，目前尚无溴新斯的明缓释片的任何研究报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种缓释效果可达24小时的溴新斯的明缓释片及其制备方法。可以每天给药一次，具有低服用频率，副作用少的优点。本发明制备得到的溴新斯的明缓释片可用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留。溴新斯的明缓释片能克服目前上市产品溴新斯的明普通片剂的缺点，缓慢释放较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用小，服用更加方便的优点。溴新斯的明缓释片可保持较长时间的有效血药浓度，可以减少给药次数，提高患者的顺应性，降低峰浓度过高引起的副作用。本发明提供的溴新斯的明缓释片制备工艺简单，成本较低，易于控制，易于工业化生产。本发明的首先要解决的技术问题是提供了一种溴新斯的明缓释片的处方。片芯为骨架片，包括以下各组分，其重量组成为溴新斯的明600-800份羟丙甲纤维素 1500-2500份乳糖800-1200 份硬脂酸镁3000-3500份滑石粉100-180 份95% 乙醇溶液 100-150 份以上片芯组分中羟丙甲纤维素(HPMC)可以是HPMC K4M,HPMC K15M或HPMCK100M。包括以下各组分的包衣液I组成的包衣层I，其重量组成为缓释型包衣材料 200-300份聚乙二醇PEG10-20 份溴新斯的明5-10份包括以下各组分的包衣液II组成的包衣层II，其重量组成为
缓释型包衣材料 10-15份聚乙二醇PEG1-2 份包衣层中的缓释型包衣材料可以是乙基纤维素，醋酸纤维素或者两者的组合，包衣层中的PEG可以是PEG6000，PEG4000,或者两者的组合。1.本发明的另一所要解决的技术问题是提供了一种溴新斯的明缓释片的制备方法。该方法包括下列步骤(1)片芯制备按片芯处方量称取溴新斯的明、HPMC、乳糖并过筛，混合均勻，以95%乙醇 溶液为润湿剂剂制软材，过筛制粒，将湿颗粒干燥后，整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混勻，将上述混合物放入压片机中压制成片，得到片芯。(2)包衣用包衣液I的水分散体或丙酮溶液，进行包衣，至增重至片芯重的5% -8%。再用包衣液II的水分散体或丙酮溶液进行包衣，至增重至片芯重的0.3% -1%。干燥，即得。本发明制剂的活性成分为溴新斯的明，采用骨架型结合膜控型实现药物的缓释。本发明涉及的片芯为骨架片，采用高分子物质羟丙甲基纤维素HPMC为骨架材料。 羟丙甲基纤维素HPMC为亲水凝胶材料，具有膨胀和粘附性能，能够延长药物在胃肠道的停留时间。水溶性药物溴新斯的明的释放速度主要取决于药物通过凝胶层的扩散速度，但仅靠亲水凝胶材料不能得到理想的控释效果，即使采用不同的骨架材料，且骨架材料的重量达到片重的50%左右，前两小时内药物释放仍然过快，见表1。处方1 溴新斯的明4. 5g，HPMC K4M 12. Og,乳糖6. Og,硬脂酸镁0. 45g，滑石粉 0. 95g。处方2 溴新斯的明4. 5g，HPMC K100M 12. 5g，乳糖5. 5g，硬脂酸镁0. 45g，滑石粉 0. 95g 处方 3 溴新斯的明 4. 5g，HPMC K100M 7. 0g, HPMC K15M 5. 5g，乳糖 5. 5g，硬脂酸镁 0. 45g，滑石粉 0. 95g表1为6片分别按照处方1、处方2和处方3，按本发明所述片芯制备方法，制备得到的溴新斯的明缓释片，按照中国药典2005版，采用杯法测定的平均累计释放度(％)。表1
时间(h)05 12468 α 12 24~
处方 124.7335.2849.65 66.03 77.34 86.14 9051 95.56 97.45
处方 224.76 31.15 43.02 56.74 74.18 80.12 84.51 90.05 97.05
处方 324.25 36.29 50.76 67.66 78.91 82.72 84.25 87.62 96.6故本发明骨架控释的基础上，考虑结合膜控释，双重控释机理得到药物的较理想控制释放，使一日只需口服给药一次，即可达到疗效。本发明涉及的包衣膜，以不溶性高分子材料醋酸纤维素为包衣材料，PEG6000为释放速度调节剂(致孔剂)，较里层的包衣层(包衣液I形成的包衣层)中加入的少量药物既可以从制剂中迅速释放起到一定的速释效果，同时也可以产生释放速度调节剂(致孔剂) 的作用，使片芯中的药物缓慢释放出来发挥疗效。在包衣液I形成的衣层外再包上包衣液 II形成的包衣膜层，则可使水溶性药物与外界隔离开来，避免由于药物的吸湿性引起药物缓释片不稳定。采用醋酸纤维素为膜包衣材料，只用PEG 6000为释放速度调节剂，得到的缓释片释放效果不够理想。见表2。片芯处方为溴新斯的明4. 5g，HPMC K4M 12. 0g，乳糖6. 0g，硬脂酸镁0. 87g，滑石粉0.75g。按本发明片芯制备方法制备。包衣处方1 包衣液1为醋酸纤维素0. 75g，PEG60000. 045g,丙酮25ml。包衣增重
达片重的5%。包衣处方2 包衣液1为醋酸纤维素0. 75g，PEG60000. 045g,丙酮25ml。包衣增重
达片重的8%。包衣处方3 包衣液2 醋酸纤维素0. 75g，PEG60000. 06g,丙酮25ml。包衣增重达
片重的8%。包衣处方4 包衣液3 醋酸纤维素0. 75g，PEG60000. 09g,丙酮25ml。包衣增重达
片重的8%。表2为6片分别在上述片芯上用包衣处方1-4，即包衣液1、包衣液1、包衣液2和包衣液3包衣(包衣增重依次达片重的5%，8%，8%，8%)后制备得到的溴新斯的明缓释片，按照中国药典2005版，采用杯法测定的平均累计释放度(％ )。表 权利要求
1.一种每日服用一次的可用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留的溴新斯的明缓释片，其特征在于该片剂由片芯和包衣层组成含有溴新斯的明和以下辅料组成的片芯，其重量组成为溴新斯的明600-800份羟丙甲纤维素1500-2500份乳糖800-1200份硬脂酸镁3000-3500份滑石粉100-180份95%乙醇溶液100-150份包括以下各组分的包衣液I组成的包衣层I，其重量组成为缓释型包衣材料200-300份聚乙二醇PEG10-20份溴新斯的明5-10份包括以下各组分的包衣液II组成的包衣层II，其重量组成为缓释型包衣材料10-15份聚乙二醇PEG1-2份
2.根据权利要求1所述的溴新斯的明缓释片，其特征在于其包衣层可由包衣层I和包衣层II组成，或其包衣层含包衣层I，不含包衣层II。
3.根据权利要求1所述的溴新斯的明缓释片，片芯组分中羟丙甲纤维素(HPMC)可以是 HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M或者任意两种或三种的组合。
4.根据权利要求1所述的溴新斯的明缓释片，包衣层中的缓释型包衣材料可以是乙基纤维素，醋酸纤维素或者两者的组合。
5.根据权利要求1所述的溴新斯的明缓释片，包衣层中的PEG可以是PEG6000， PEG4000，或者两者的组合。
6.根据权利要求1所述的溴新斯的明缓释片，包衣液可以是水分散体或丙酮溶液。
7.一种每日服用一次的溴新斯的明缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)片芯制备按片芯处方量称取溴新斯的明、HPMC、乳糖并过筛，混合均勻，以95%乙醇溶液为润湿剂剂制软材，过筛制粒，将湿颗粒干燥后，整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混勻， 将上述混合物放入压片机中压制成片，得到片芯。(2)包衣用包衣液I各组分的水分散体或丙酮溶液，进行包衣，至增重至片芯重的5% -8%。再用包衣液II各组分的水分散体或丙酮溶液进行包衣，至增重至片芯重的0. 3% -1%。干燥，即得。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种每日服用一次的可用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留的溴新斯的明缓释片的配方及制备工艺。该制剂由为溴新斯的明与缓释剂等组成的骨架片芯和包衣组成的缓释片形式。本发明的溴新斯的明缓释片能克服目前上市产品药物普通片剂的缺点，缓慢释放较为平稳的血药浓度和作用更长的时间，具有毒副作用小，服用更加方便的优点，可保持较长时间的有效血药浓度，减少给药次数，提高患者的顺应性，降低峰浓度过高引起的副作用。本发明提供的溴新斯的明缓释片制备工艺简单，成本较低，易于控制，易于工业化生产。
文档编号A61K9/36GK102258492SQ20101017989
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者张景勍, 熊华蓉, 罗文 , 赵春景 申请人:重庆医科大学
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及溴新斯的明缓释片剂及其制备方法。
背景技术：
溴新斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂，能使神经_肌肉接头部位乙酰胆碱浓度增高，有效地从其后膜上取代非去极化肌松药的分子，使乙酰胆碱发挥递质的兴奋传导作用， 从而使肌张力恢复，临床上常用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留。口服达峰时间为1 3小时，平均血浆半衰期为0. 87小时，国内市场上市制剂为溴新斯的明的普通片剂，规格为每片15mg，口服，常用量为一次15mg (1片)，一日3次，重症肌无力的患者用量视病情而定。该药物在临床治疗时需要长期服用，长时间频繁给药给患者带来不便，体内血药浓度波动较大，易引发毒副作用。为了减少给药次数，提高患者的顺应性，降低由于峰浓度过高而引起的副作用，保持较长时间的有效血药浓度，有必要研制缓释效果可达24小时的缓释片。经查询专利及文献，目前尚无溴新斯的明缓释片的任何研究报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种缓释效果可达24小时的溴新斯的明缓释片及其制备方法。可以每天给药一次，具有低服用频率，副作用少的优点。本发明制备得到的溴新斯的明缓释片可用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留。溴新斯的明缓释片能克服目前上市产品溴新斯的明普通片剂的缺点，缓慢释放较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用小，服用更加方便的优点。溴新斯的明缓释片可保持较长时间的有效血药浓度，可以减少给药次数，提高患者的顺应性，降低峰浓度过高引起的副作用。本发明提供的溴新斯的明缓释片制备工艺简单，成本较低，易于控制，易于工业化生产。本发明的首先要解决的技术问题是提供了一种溴新斯的明缓释片的处方。片芯为骨架片，包括以下各组分，其重量组成为溴新斯的明600-800份羟丙甲纤维素 1500-2500份乳糖800-1200 份硬脂酸镁3000-3500份滑石粉100-180 份95% 乙醇溶液 100-150 份以上片芯组分中羟丙甲纤维素(HPMC)可以是HPMC K4M,HPMC K15M或HPMCK100M。包括以下各组分的包衣液I组成的包衣层I，其重量组成为缓释型包衣材料 200-300份聚乙二醇PEG10-20 份溴新斯的明5-10份包括以下各组分的包衣液II组成的包衣层II，其重量组成为
缓释型包衣材料 10-15份聚乙二醇PEG1-2 份包衣层中的缓释型包衣材料可以是乙基纤维素，醋酸纤维素或者两者的组合，包衣层中的PEG可以是PEG6000，PEG4000,或者两者的组合。1.本发明的另一所要解决的技术问题是提供了一种溴新斯的明缓释片的制备方法。该方法包括下列步骤(1)片芯制备按片芯处方量称取溴新斯的明、HPMC、乳糖并过筛，混合均勻，以95%乙醇 溶液为润湿剂剂制软材，过筛制粒，将湿颗粒干燥后，整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混勻，将上述混合物放入压片机中压制成片，得到片芯。(2)包衣用包衣液I的水分散体或丙酮溶液，进行包衣，至增重至片芯重的5% -8%。再用包衣液II的水分散体或丙酮溶液进行包衣，至增重至片芯重的0.3% -1%。干燥，即得。本发明制剂的活性成分为溴新斯的明，采用骨架型结合膜控型实现药物的缓释。本发明涉及的片芯为骨架片，采用高分子物质羟丙甲基纤维素HPMC为骨架材料。 羟丙甲基纤维素HPMC为亲水凝胶材料，具有膨胀和粘附性能，能够延长药物在胃肠道的停留时间。水溶性药物溴新斯的明的释放速度主要取决于药物通过凝胶层的扩散速度，但仅靠亲水凝胶材料不能得到理想的控释效果，即使采用不同的骨架材料，且骨架材料的重量达到片重的50%左右，前两小时内药物释放仍然过快，见表1。处方1 溴新斯的明4. 5g，HPMC K4M 12. Og,乳糖6. Og,硬脂酸镁0. 45g，滑石粉 0. 95g。处方2 溴新斯的明4. 5g，HPMC K100M 12. 5g，乳糖5. 5g，硬脂酸镁0. 45g，滑石粉 0. 95g 处方 3 溴新斯的明 4. 5g，HPMC K100M 7. 0g, HPMC K15M 5. 5g，乳糖 5. 5g，硬脂酸镁 0. 45g，滑石粉 0. 95g表1为6片分别按照处方1、处方2和处方3，按本发明所述片芯制备方法，制备得到的溴新斯的明缓释片，按照中国药典2005版，采用杯法测定的平均累计释放度(％)。表1
时间(h)05 12468 α 12 24~
处方 124.7335.2849.65 66.03 77.34 86.14 9051 95.56 97.45
处方 224.76 31.15 43.02 56.74 74.18 80.12 84.51 90.05 97.05
处方 324.25 36.29 50.76 67.66 78.91 82.72 84.25 87.62 96.6故本发明骨架控释的基础上，考虑结合膜控释，双重控释机理得到药物的较理想控制释放，使一日只需口服给药一次，即可达到疗效。本发明涉及的包衣膜，以不溶性高分子材料醋酸纤维素为包衣材料，PEG6000为释放速度调节剂(致孔剂)，较里层的包衣层(包衣液I形成的包衣层)中加入的少量药物既可以从制剂中迅速释放起到一定的速释效果，同时也可以产生释放速度调节剂(致孔剂) 的作用，使片芯中的药物缓慢释放出来发挥疗效。在包衣液I形成的衣层外再包上包衣液 II形成的包衣膜层，则可使水溶性药物与外界隔离开来，避免由于药物的吸湿性引起药物缓释片不稳定。采用醋酸纤维素为膜包衣材料，只用PEG 6000为释放速度调节剂，得到的缓释片释放效果不够理想。见表2。片芯处方为溴新斯的明4. 5g，HPMC K4M 12. 0g，乳糖6. 0g，硬脂酸镁0. 87g，滑石粉0.75g。按本发明片芯制备方法制备。包衣处方1 包衣液1为醋酸纤维素0. 75g，PEG60000. 045g,丙酮25ml。包衣增重
达片重的5%。包衣处方2 包衣液1为醋酸纤维素0. 75g，PEG60000. 045g,丙酮25ml。包衣增重
达片重的8%。包衣处方3 包衣液2 醋酸纤维素0. 75g，PEG60000. 06g,丙酮25ml。包衣增重达
片重的8%。包衣处方4 包衣液3 醋酸纤维素0. 75g，PEG60000. 09g,丙酮25ml。包衣增重达
片重的8%。表2为6片分别在上述片芯上用包衣处方1-4，即包衣液1、包衣液1、包衣液2和包衣液3包衣(包衣增重依次达片重的5%，8%，8%，8%)后制备得到的溴新斯的明缓释片，按照中国药典2005版，采用杯法测定的平均累计释放度(％ )。表 权利要求
1.一种每日服用一次的可用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留的溴新斯的明缓释片，其特征在于该片剂由片芯和包衣层组成含有溴新斯的明和以下辅料组成的片芯，其重量组成为溴新斯的明600-800份羟丙甲纤维素1500-2500份乳糖800-1200份硬脂酸镁3000-3500份滑石粉100-180份95%乙醇溶液100-150份包括以下各组分的包衣液I组成的包衣层I，其重量组成为缓释型包衣材料200-300份聚乙二醇PEG10-20份溴新斯的明5-10份包括以下各组分的包衣液II组成的包衣层II，其重量组成为缓释型包衣材料10-15份聚乙二醇PEG1-2份
2.根据权利要求1所述的溴新斯的明缓释片，其特征在于其包衣层可由包衣层I和包衣层II组成，或其包衣层含包衣层I，不含包衣层II。
3.根据权利要求1所述的溴新斯的明缓释片，片芯组分中羟丙甲纤维素(HPMC)可以是 HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M或者任意两种或三种的组合。
4.根据权利要求1所述的溴新斯的明缓释片，包衣层中的缓释型包衣材料可以是乙基纤维素，醋酸纤维素或者两者的组合。
5.根据权利要求1所述的溴新斯的明缓释片，包衣层中的PEG可以是PEG6000， PEG4000，或者两者的组合。
6.根据权利要求1所述的溴新斯的明缓释片，包衣液可以是水分散体或丙酮溶液。
7.一种每日服用一次的溴新斯的明缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)片芯制备按片芯处方量称取溴新斯的明、HPMC、乳糖并过筛，混合均勻，以95%乙醇溶液为润湿剂剂制软材，过筛制粒，将湿颗粒干燥后，整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混勻， 将上述混合物放入压片机中压制成片，得到片芯。(2)包衣用包衣液I各组分的水分散体或丙酮溶液，进行包衣，至增重至片芯重的5% -8%。再用包衣液II各组分的水分散体或丙酮溶液进行包衣，至增重至片芯重的0. 3% -1%。干燥，即得。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种每日服用一次的可用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留的溴新斯的明缓释片的配方及制备工艺。该制剂由为溴新斯的明与缓释剂等组成的骨架片芯和包衣组成的缓释片形式。本发明的溴新斯的明缓释片能克服目前上市产品药物普通片剂的缺点，缓慢释放较为平稳的血药浓度和作用更长的时间，具有毒副作用小，服用更加方便的优点，可保持较长时间的有效血药浓度，减少给药次数，提高患者的顺应性，降低峰浓度过高引起的副作用。本发明提供的溴新斯的明缓释片制备工艺简单，成本较低，易于控制，易于工业化生产。
文档编号A61K9/36GK102258492SQ20101017989
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者张景勍, 熊华蓉, 罗文 , 赵春景 申请人:重庆医科大学
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