喷替酸盐吸入剂的制作方法

xiaoxiao2020-6-23  402

专利名称:喷替酸盐吸入剂的制作方法
技术领域
本发明涉及医疗领域和辐射医学领域,特别涉及一种喷替酸盐吸入剂。
背景技术
喷替酸是一种络合剂,化学名二乙撑三胺五乙酸。它主要临床使用的形式是它的两种盐喷替酸三钠钙和喷替酸三钠锌。它们在体内能选择性地与体内沉积的放射性锕 系核素,如镧(14tlLa)、铈(144Ce)、镨(143Pr)、钕(147Nd)、钷(147Pm)Jg (95&)、铌(95Nb)和钚 (239Pu)等阳离子结合,形成稳定可溶性络合物,很快地经肾脏排出体外,从而减少了体内放 射性核素沉积量。目前的剂型是喷替酸三钠钙注射液和喷替酸三钠锌注射液,规格为5ml 500mg,使用方法为肌注,每天500mg,1天1次。2004年这两种注射液获得美国FDA正式批 准。核事故中常释放出含有多种放射性核素的气溶胶,易经肺吸入进入人体。当空气 中放射性核素浓度明显增高,有可能使吸入核素超过年摄入量限值。经动物实验证实,喷替 酸三钠钙注射液和喷替酸三钠锌注射液通过雾化装置吸入肺中,能明显减少经吸入肺内钚 在体内的沉积量和注入钚在体内的沉积量。但静脉或腹腔喷替酸三钠钙注射液或喷替酸三 钠锌注射液只能减少非吸入途径所致的体内钚污染,而不能减少钚在肺内的沉积量。但喷 替酸三钠钙注射液和喷替酸三钠锌注射液不是专门的肺吸入剂型,难以获得有效的肺部药 物沉积和分布,同时也不能作为肺部给药制剂商品在市场上销售和供患者使用。

发明内容
本发明公开了 一种喷替酸盐吸入剂。喷替酸盐吸入剂可通过肺吸入喷替酸盐,直 接作用于吸入放射性核素的肺部,与放射性核素直接络合作用,通过咳出或吸收到血液中 再经肾排出,有效地清除肺部污染。同时肺吸入喷替酸盐吸入剂,也可以通过吸收到血液 中,与血液中的放射性核素发生络合作用,经肾排出,有效地清除全身污染。本发明中的喷替酸盐吸入剂,其中含有的喷替酸盐选自喷替酸三钠钙、喷替酸三 钠锌。喷替酸三钠钙、喷替酸三钠锌可以从市场上购得,也可以通过喷替酸加工获得相应的 喷替酸盐,如喷替酸与相对应的氢氧化钠、氧化钙、氧化锌反应分别获得喷替酸三钠钙、喷 替酸三钠锌。本发明中的喷替酸盐吸入剂,剂型选自气雾剂、喷雾剂、粉雾剂,即选自喷替酸盐 气雾剂、喷替酸盐喷雾剂、喷替酸盐粉雾剂,优选的剂型是粉雾剂,即喷替酸盐粉雾剂。粉雾 剂也称为干粉吸入剂。本发明中的喷替酸盐气雾剂,制备方法可参考专业书籍和文献。一般地,将喷替 酸盐粉碎成粉末态,粉末混悬在抛射剂中,其中可加入助悬剂,然后灌装于定量气雾剂装置 中。将喷替酸粉碎的工艺包括研磨、气流粉碎。抛射剂选自二甲醚、二氧化碳、低级烷烃、氟 烷烃、氟氯烷烃。低级烷烃选自丙烷、丁烷、异丁烷、己烷。氟烷烃选自四氟乙烷、二氟乙烷、 八氟异丁烷、七氟乙烷。氟氯烷烃选自二氯二氟甲烷、二氯一氟甲烷、一氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、一氯五氟乙烷、一氯二氟乙烷、三氯一氟甲烷。助悬剂选自磷脂、胆酸盐、泊洛沙姆、 吐温、司盘、油酸乙酯、甘油。本发明中的喷替酸盐喷雾剂,制备方法可参考专业书籍和文献。一般地,将喷替酸 盐溶于水,水中一般加入缓冲剂、渗透压调节剂、吸收促进剂,然后灌装于定量喷雾剂装置 中。缓冲剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸二氢钠、磷酸 二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵。缓冲剂的主要作用是维持喷雾剂一定程度 的PH值,以获得药物稳定性、给药、减少刺激等效果。渗透压调节剂选自葡萄糖、蔗糖、氯化 钠、甘露醇、山梨醇。吸收促进剂磷脂、胆酸盐、泊洛沙姆、乙醇。乙醇还有减少粘度,减小雾 滴粒径的效果。胆酸盐选自胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氢胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、 熊去氧胆酸钠,优选自胆酸钠、牛磺胆酸钠。本发明中的喷替酸盐粉雾剂,其制备的关键步骤是用于吸入粉末的制备。粒径对 粉末粒子的肺部沉积部位有直接影响。一般粒子小于0. 5微米时易随气流呼出,1 5微米 时易沉积于肺泡,4 7微米时沉积于气道,大于7微米时易沉积于口咽部。因此粒径不应 超过7 10微米范围。但过小的粒子在呼吸道内流动性较差。因此有时加入流动性好的 辅料作为载体,携带药物粒子进入呼吸道。用于吸入粉末的制备方法选自喷雾干燥法、研磨 过筛法、重结晶法,优选的是喷雾干燥法。参考相关的专业书籍和文献,可以设计得到喷替 酸盐用于吸入粉末。本发明中的喷替酸盐粉雾剂,当采用喷雾干燥法制备时,制备步骤包括(1)将喷替酸盐、水溶性辅料溶于水,将吸收促进剂溶于乙醇;(2)上述水溶液和乙醇溶液混合,在喷雾干燥机上进行喷雾干燥,收集得到的粉 末;(3)上述粉末与适量润滑剂混勻,灌装胶囊,得到喷替酸盐粉雾剂。上述步骤中的水溶性辅料选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、聚乙烯吡咯烷 酮、碳酸氢铵、亮氨酸、葡聚糖、聚乙二醇,优选自乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、聚乙烯吡咯烷 酮,更优选的是乳糖。吸收促进剂选自磷脂、胆酸盐、泊洛沙姆。其中胆酸盐选自胆酸钠、去 氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氢胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、熊去氧胆酸钠,优选自胆酸钠、牛磺胆 酸钠。润滑剂选自聚乙二醇、硬脂酸镁。喷替酸盐和水溶性辅料的比例范围为1 0. 1 1 10,优选自1 0.5 1 5。吸入促进剂在整个吸入粉末中占重量比< 10%,优选自 < 5%,更优选自< 1%。制备得到的喷替酸盐粉雾剂,可预先装入胶囊或铝箔泡罩中,在使用前填入专用 的吸入装置。粉末吸入装置国内外均有生产,如南京中狮化学品有限公司生产的英乐牌胶 囊型药粉吸入器。喷替酸盐粉雾剂(包括吸入装置)携带方便,操作简单(呼吸促发式),价格合理, 不含抛射剂。干燥粉末增加了制剂稳定性,且具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。药 物通过呼吸道粘膜下丰富毛细血管吸收,药物吸收迅速,起效快,患者顺应性好,毒副作用 小。本发明中的喷替酸盐粉雾剂,当用于吸入粉末的制备方法为研磨过筛法时,可将 喷替酸盐与辅料共同研磨,然后用200目以上的筛网过筛,获得极细的颗粒,然后加入润滑 剂或不加润滑剂,灌装胶囊或装入泡罩中。
本发明中的喷替酸盐粉雾剂,当用于吸入粉末的制备方法为重结晶法时,选择适 当与水互溶溶剂,加入喷替酸盐水溶液中,并不断搅拌,喷替酸盐逐渐以极细的颗粒析出, 然后加入润滑剂或不加润滑剂,灌装胶囊或装入泡罩中。与水互溶溶剂选自喷替酸盐的不 良溶剂,具体选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰 胺、二乙基甲酰胺、二甲基亚砜。
具体实施方式

实施例1.喷替酸三钠钙气雾剂取喷替酸三钠钙经过气流粉碎,获得高度分散的粉末,在显微镜下观察,大部分粒 子小于10微米。取Ig喷替酸三钠钙粉末加入溶解0. 3g泊洛沙姆P188的15g四氟乙烷中, 加压灌装于气雾剂瓶中,加上定量泵,得到喷替酸三钠钙气雾剂。该气雾剂喷出非常细的粒 子,可吸至肺内。 喷替酸三钠锌气雾剂制备工艺与上面相同。实施例2.喷替酸三钠锌喷雾剂取25%的喷替酸三钠锌水溶液,加入缓冲剂磷酸盐、渗透压调节剂氯化钠、吸收促 进剂去氧胆酸钠,得到250mg/ml的喷替酸三钠锌喷雾剂。该喷雾剂加入定量喷雾装置中, 喷雾效果好,能吸入肺内。喷替酸三钠钙喷雾剂制备工艺与上面相同。实施例3.喷替酸三钠钙粉雾剂将5g喷替酸三钠钙、5g乳糖溶于20ml水,将0. 2g牛磺胆酸钠溶于5ml乙醇。将上 述溶液混合在一起,迅速加入喷雾干燥机进行喷雾干燥操作,其中进风温度为90 94°C, 出风温度为60 62°C,加料速度5ml/min,压缩空气流量为600NL/h。得到极细的粒子,显 微镜下观察,大部分粒子在10微米以下。取上述粉末加入1 %的硬脂酸镁,混勻,灌装于2 号胶囊,得到喷替酸三钠钙粉雾剂(干粉吸入剂)。根据药典方法,测定其肺部沉积率达到 46%。使用时,将胶囊放入吸入装置中,刺破胶囊,吸入粉末到肺部。喷替酸三钠锌粉雾剂制备工艺与上面相同。
权利要求
一种喷替酸盐吸入剂。
2.如权利要求1所述的喷替酸盐吸入剂,其中含有的喷替酸盐选自喷替酸三钠钙、喷替酸三钠锌。
3.如权利要求1所述的喷替酸盐吸入剂,选自喷替酸盐气雾剂、喷替酸盐喷雾剂、喷替 酸盐粉雾剂。
4.如权利要求1所述的喷替酸盐吸入剂,是喷替酸盐粉雾剂。
5.如权利要求1所述的喷替酸盐吸入剂,是喷替酸盐粉雾剂,并且其制备方法选自喷 雾干燥法、研磨过筛法、重结晶法。
6.如权利要求1所述的喷替酸盐吸入剂,是喷替酸盐粉雾剂,并且其用于吸入粉末的 制备方法是喷雾干燥法。
7.如权利要求6所述的喷替酸盐吸入剂,喷雾干燥法制备喷替酸盐粉雾剂的步骤包括(1)将喷替酸盐、水溶性辅料溶于水,将吸收促进剂溶于乙醇;(2)上述水溶液和乙醇溶液混合,在喷雾干燥机上进行喷雾干燥,收集得到的粉末;(3)上述粉末与适量润滑剂混勻,灌装胶囊,得到喷替酸盐粉雾剂。
8.如权利要求7所述的喷替酸盐吸入剂,水溶性辅料选自乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、 聚乙烯吡咯烷酮。
9.如权利要求7所述的喷替酸盐吸入剂,吸收促进剂选自磷脂、胆酸盐、泊洛沙姆。
全文摘要
本发明公开了一种喷替酸盐吸入剂。喷替酸盐选自喷替酸三钠钙盐、喷替酸三钠锌盐。喷替酸盐吸入剂选自喷替酸盐气雾剂、喷替酸盐喷雾剂、喷替酸盐粉雾剂(干粉吸入剂)。喷替酸盐吸入剂可通过肺吸入喷替酸盐,直接作用于吸入放射性核素的肺部,与放射性核素直接络合作用,通过咳出或吸收到血液中再经肾排出,有效地清除肺部沉积的放射性核素,包括镧、铈、镨、钕、钷、锆、铌、钚。同时肺吸入喷替酸盐吸入剂,也可以通过吸收到血液中,与血液中的放射性核素发生络合作用,经肾排出,有效地清除全身污染。喷替酸盐吸入剂携带和使用方便。
文档编号A61P7/00GK101822654SQ20101018014
公开日2010年9月8日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者李淼, 杜丽娜, 苏畅, 董俊兴, 金义光, 陈立 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所

最新回复(0)