具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法
专利名称：具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法，属于化学制药领域。
背景技术：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是由红豆杉属植物提取的一种具有抗癌活性的四环二萜类化合物，美国布迈-施贵宝公司的制剂-紫杉醇浓缩注射液(泰素)经FDA 审批，于1992年12月获准上市。用于治疗卵巢癌。最新调查资料表明，目前，世界最畅销的抗癌药物中，紫杉醇列为首位，美国国立癌研究所推测紫杉醇在今后15年内仍为世界上最重要的抗癌药物。国内目前也有数家企业生产紫杉醇注射液。由于紫杉醇难溶于水，目前国内外紫杉醇制剂均采用同一配方，即以聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇为助溶载体。但这些助溶剂会引起多种毒副反应，如过敏反应、中毒性肾损伤、神经毒性、心脏血管毒性等。即使在紫杉醇注射给药前预先注射皮质醇类(如西塞米松)、苯海拉明和H受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁等)，仍不能有效彻底防止所有患者的毒副反应，仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应。常引起中等程度以上的变态反应，多数为I型变态反应，包括支气管痉挛引起的呼吸困难、荨麻疹和低血压以及面部潮红和皮疹。变态反应多发生于给药后24h 1周，以皮疹、面部潮红及四肢疼痛为主，发生率18.2%。临床仍然有很多病人会出现危及生命的超过敏反应的症状，另外高血压、糖尿病、溃疡病和过敏性体质患者也因无法应用普通紫杉醇药物，只能眼看着最佳治疗时机的丧失。另外，临床给药时，制剂经水稀释时会产生沉淀，静脉滴注时，尚需加用一个 0. 22 μ m微孔膜滤过装置，使用不便。目前国内外对紫杉醇制剂进行了研究，注射用紫杉醇脂质体工艺较复杂，不稳定。紫杉醇微乳制剂使用大量的表面活性剂，毒性大。多烯紫杉醇是在对紫杉醇结构改造过程中合成出来的紫杉醇衍生物，为紫杉醇类抗肿瘤药。其性质跟紫杉醇类似，生物利用度比紫杉醇好，毒副作用稍小。通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多烯紫杉醇多烯他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。本领域需要开发更多的低毒新化合物，为抗癌领域提供更多的选择。
发明内容
本发明的目的在于为抗肿瘤药物领域提供一种高效低毒的新的化合物。本发明的技术方案具有式(I)所示结构的化合物
权利要求
1.具有式(I)所示结构的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1为
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1为-H时，R2为
4.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
5.一种抗肿瘤药物，其特征在于它是以权利要求1-3任一项所述的化合物中的至少一种为活性成分，加入药用载体或赋形剂制成的制剂。
6.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于由式(II)所示的化合物和保护的胸腺五肽的C-端羧基在缩合试剂的存在下，缩合反应后得到的产品用去保试剂去保护， 纯化、冻干而得，
7.根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于保护的胸腺五肽为 保护胸腺五肽结构 I fmoc-Arg (Pbf)-Lys (Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-OH ； 保护胸腺五肽结构 II =Fmoc-Arg-Lys (Boc) -Asp (OtBu) -Val-Tyr (tBu) -OH ； 保护胸腺五肽结构 III :Boc-Arg (Pbf)-Lys (Boc)-Asp (OtBu)-Val-Tyr (tBu)-OH ； 保护胸腺五肽结构 IV =Boc-Arg-Lys (Boc) -Asp (OtBu) -Val-Tyr (tBu) -OH ；优选保护胸腺五肽结构III。
8.根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于所述的缩合试剂，选N， N' - 二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N' - 二异丙基碳二酰亚胺(DIC)和苯并三氮唑-N，N， N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HTBU)，优选缩合试剂为N，N' -二异丙基碳二酰亚胺；优选N，N' -二异丙基碳二酰亚胺。
9.根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于所述去保试剂为三氟醋酸、 三异丙基硅烷、二巯基乙二醇、水的混合。
10.根据权利要求9所述的化合物的制备方法，其特征在于三氟醋酸、三异丙基硅烷、 二巯基乙二醇、水的重量配比为三氟醋酸三异丙基硅烷二巯基乙二醇水=80-100 1-5 1-5 1-5， 优选三氟醋酸三异丙基硅烷二巯基乙二醇水=94 2 2 2。
全文摘要
本发明涉及一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法，属于化学制药领域。本发明提供的化合物具有式(I)所示结构，该化合物具备良好的水溶性、治疗靶向性，且药效学指标高，药物毒性低，为制备抗肿瘤药物提供了一种新的思路。
文档编号A61P35/00GK102260320SQ201010180618
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者文永均, 王晓莉, 谢期林, 韩玉 申请人:成都圣诺科技发展有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法，属于化学制药领域。
背景技术：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是由红豆杉属植物提取的一种具有抗癌活性的四环二萜类化合物，美国布迈-施贵宝公司的制剂-紫杉醇浓缩注射液(泰素)经FDA 审批，于1992年12月获准上市。用于治疗卵巢癌。最新调查资料表明，目前，世界最畅销的抗癌药物中，紫杉醇列为首位，美国国立癌研究所推测紫杉醇在今后15年内仍为世界上最重要的抗癌药物。国内目前也有数家企业生产紫杉醇注射液。由于紫杉醇难溶于水，目前国内外紫杉醇制剂均采用同一配方，即以聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇为助溶载体。但这些助溶剂会引起多种毒副反应，如过敏反应、中毒性肾损伤、神经毒性、心脏血管毒性等。即使在紫杉醇注射给药前预先注射皮质醇类(如西塞米松)、苯海拉明和H受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁等)，仍不能有效彻底防止所有患者的毒副反应，仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应。常引起中等程度以上的变态反应，多数为I型变态反应，包括支气管痉挛引起的呼吸困难、荨麻疹和低血压以及面部潮红和皮疹。变态反应多发生于给药后24h 1周，以皮疹、面部潮红及四肢疼痛为主，发生率18.2%。临床仍然有很多病人会出现危及生命的超过敏反应的症状，另外高血压、糖尿病、溃疡病和过敏性体质患者也因无法应用普通紫杉醇药物，只能眼看着最佳治疗时机的丧失。另外，临床给药时，制剂经水稀释时会产生沉淀，静脉滴注时，尚需加用一个 0. 22 μ m微孔膜滤过装置，使用不便。目前国内外对紫杉醇制剂进行了研究，注射用紫杉醇脂质体工艺较复杂，不稳定。紫杉醇微乳制剂使用大量的表面活性剂，毒性大。多烯紫杉醇是在对紫杉醇结构改造过程中合成出来的紫杉醇衍生物，为紫杉醇类抗肿瘤药。其性质跟紫杉醇类似，生物利用度比紫杉醇好，毒副作用稍小。通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多烯紫杉醇多烯他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。本领域需要开发更多的低毒新化合物，为抗癌领域提供更多的选择。
发明内容
本发明的目的在于为抗肿瘤药物领域提供一种高效低毒的新的化合物。本发明的技术方案具有式(I)所示结构的化合物
权利要求
1.具有式(I)所示结构的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1为
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1为-H时，R2为
4.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
5.一种抗肿瘤药物，其特征在于它是以权利要求1-3任一项所述的化合物中的至少一种为活性成分，加入药用载体或赋形剂制成的制剂。
6.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于由式(II)所示的化合物和保护的胸腺五肽的C-端羧基在缩合试剂的存在下，缩合反应后得到的产品用去保试剂去保护， 纯化、冻干而得，
7.根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于保护的胸腺五肽为 保护胸腺五肽结构 I fmoc-Arg (Pbf)-Lys (Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-OH ； 保护胸腺五肽结构 II =Fmoc-Arg-Lys (Boc) -Asp (OtBu) -Val-Tyr (tBu) -OH ； 保护胸腺五肽结构 III :Boc-Arg (Pbf)-Lys (Boc)-Asp (OtBu)-Val-Tyr (tBu)-OH ； 保护胸腺五肽结构 IV =Boc-Arg-Lys (Boc) -Asp (OtBu) -Val-Tyr (tBu) -OH ；优选保护胸腺五肽结构III。
8.根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于所述的缩合试剂，选N， N' - 二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N' - 二异丙基碳二酰亚胺(DIC)和苯并三氮唑-N，N， N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HTBU)，优选缩合试剂为N，N' -二异丙基碳二酰亚胺；优选N，N' -二异丙基碳二酰亚胺。
9.根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于所述去保试剂为三氟醋酸、 三异丙基硅烷、二巯基乙二醇、水的混合。
10.根据权利要求9所述的化合物的制备方法，其特征在于三氟醋酸、三异丙基硅烷、 二巯基乙二醇、水的重量配比为三氟醋酸三异丙基硅烷二巯基乙二醇水=80-100 1-5 1-5 1-5， 优选三氟醋酸三异丙基硅烷二巯基乙二醇水=94 2 2 2。
全文摘要
本发明涉及一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法，属于化学制药领域。本发明提供的化合物具有式(I)所示结构，该化合物具备良好的水溶性、治疗靶向性，且药效学指标高，药物毒性低，为制备抗肿瘤药物提供了一种新的思路。
文档编号A61P35/00GK102260320SQ201010180618
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者文永均, 王晓莉, 谢期林, 韩玉 申请人:成都圣诺科技发展有限公司
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