匹多莫德注射类制剂的制备方法
专利名称：匹多莫德注射类制剂的制备方法
技术领域：
本发明属于药品注射用冻干制剂及注射液的生产方法，具体涉及匹多莫德溶解方 法。
背景技术：
匹多莫德化学名称(R) -3-[⑶-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]_四氢噻唑-4-羧酸化学结构式 分子式=C9H12N2O4S分子量244·27匹多莫德是一个安全有效的免疫功能促进剂，主要用于抗细菌及病毒感染，促进 人体非特异性和特异性免疫反应，使人体发挥出对抗细菌和病毒的抵抗力。本品虽无直接 杀菌及抗病毒作用，但可增强特异性及非特异性免疫功能，适用于细胞免疫功能低下患者 如呼吸道反复感染(气管炎、支气管炎)；耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎、咽炎、扁 桃体炎)；泌尿系统反复感染；妇科反复感染。匹多莫德可用于预防感染急性期病症，缩短病程，减轻疾病的严重度，减少反复发 作次数，也可作为急性感染时抗菌药物治疗的辅助用药。临床用于儿童反复发作的呼吸道 感染、泌尿系统感染、儿童过敏性鼻炎、哮喘、上呼吸道感染、慢性支气管炎急性发作、病毒 感染、肿瘤患者和其他免疫功能低下者。大量临床试验表明匹多莫德耐受性好、毒副反应发 生率低。匹多莫德首先由意大利Poli化学工业公司研制开发，1993年上市并进入临床 应用，商品名Polimod，同时Poli公司将生产许可转让给Fidia制药公司、Boehringer Mannheim及Max制药公司，商品名分别为Pigitil、Axil和Onaka。国外上市的剂型有颗 粒剂(规格800mg)、口服溶液剂(规格400mg)、片剂(规格400mg)。2002年12月，意大利 Poli化学工业公司的匹多莫德注射液上市，商品名P0LIM0D，规格3m :200mg/支。目前国内上市剂型主要有口服溶液、颗粒剂、片剂等，暂没有粉针及注射液销售。 目前，国内已有多家单位申报注册匹多莫德注射液和注射用匹多莫德。
发明内容
本发明的目的在于提供用一种匹多莫德溶解方法。匹多莫德原料水溶性差，且酸 碱热条件下不稳定，通常的配制方法是在溶解的过程中先加入氢氧化钠使之溶解，在用盐酸回调到合适PH值，配制过程中难免会酸碱过量，就得不断调整酸碱用量，一方面延长配 制时间，另一方面过酸或过碱可能会破坏主药。而我们选用碱性物质三羟甲基氨基甲烷以 一定的比例将匹多莫德溶解，可以不用进行PH值调节，两种物质溶解后即达到最佳pH值， 方法简便易行，制剂产品更加稳定；三羟甲基氨基甲烷为常用的碱性调节剂，安全性较高， 国内已有原料及制剂上市，在我国已有部颁标准，USP27版也有收载。采取技术方案 匹多莫德注射类制剂，其特征在于由匹多莫德药物和碱性助溶剂制备成的更加稳 定的供注射用的冻干制剂及注射液；每包装单位含匹多莫德0. 05 0. Sg。根据权利要求 2、3所述中的用于注射用匹多莫德，其特征在于所述碱性助溶剂三羟甲基氨基甲烷、冷冻 干燥赋型剂以及在冷冻干燥之前配制成溶液状态下的溶剂注射用水配置比例为匹多莫德 0. 05 0. 8g在配制成溶液时加注射用水0. 5 10ml，加三羟甲基氨基甲烷0. 025 1. 6g， 加赋型剂0 2g。根据权利要求2、3所述中的匹多莫德注射液，其特征在于所述碱性助溶剂 三羟甲基氨基甲烷、抗氧剂、金属络合剂以及溶剂注射用水的配制比例为匹多莫德0. 05 0. 8g在配制成溶液时加注射用水0. 5 10ml，加三羟甲基氨基甲烷0. 025 1. 6g，加抗氧 剂0. 005 0. 2g，金属络合剂0. 0002 0. 05g。
具体实施方案实施例1 注射用匹多莫德，200mg规格称取甘露醇300g至适宜容器中，加入1600ml的注射用水，搅拌使之充分溶解；称 取匹多莫德200g和三羟甲基氨基甲烷IOOg加入上述溶液，搅拌使药物完全溶解，加注射 用水至2000ml，溶液pH值至6. 0左右，。加入2g针用活性炭，室温搅拌15min，脱炭，经 0. 45um、0. 22um微孔滤膜过滤至澄清，检测中间体溶液的pH值及含量，确定分装体积后进 行分装_冻干操作(冷冻干燥过程如下)，最后密塞、压盖，半成品检验合格后进行包装，得 到均勻疏松块状物。 实施例2 匹多莫德注射液，400mg规格称取匹多莫德400g和三羟甲基氨基甲烷200g加入注射用水5000ml，搅拌使药物完全溶解；加入亚硫酸氢钠3g和EDTA钠盐0. 3g完全溶解，加注射用水至6000ml。加入6g 针用活性炭，室温搅拌15min，脱炭，经0. 45um、0. 22um微孔滤膜过滤至澄清，中间体溶液的 pH值5. 5 6. 5，经含量测定后，确定分装体积后灌封棕色安瓿，121°C灭菌15分钟制成注 射液。稳定性试验样品来源南京威尔曼药物研究所样品批号070901、070902、070903对照品来源及批号中国药品生物制品检定所100588-200501考察项目参照《新药(化学药品)研究指导原则》、《药品注册管理办法》及《中国 药典》2005版，确定本品的稳定性考察项目为外观性状、酸碱度、有关物质、含量。
考察方法外观性状目测。酸碱度 照《中国药典》2005版二部附录VI H项下测定。有关物质高效液相色谱法(《中国药典》2005版二部附录V D)含量测定高效液相色谱法(《中国药典》2005版二部附录V D)加速试验将本品(批号070901、070902、070903)按市售包装于相对湿度75% 士5%的环境，40°C 士2°C恒温箱中放置，分别于第1、2、3、6个月末取样检验，考察本品的稳 定性。结果见下表注射用匹多莫德加速试验结果 长期考察将本品(批号070901、070902、070903)按市售包装于相对湿度60% 士 10% (盛有饱和亚硝酸钠溶液的密闭容器)的环境，25°C 士2°C恒温箱中放置，分别于第 3、6、9、12、18、24个月末取样检验，考察本品的稳定性，结果见下表注射用匹多莫德长期留样试验结果
权利要求
匹多莫德注射类制剂，其特征在于由匹多莫德和碱性助溶剂制备成的更加稳定的供注射用的冻干制剂及注射液；每包装单位含匹多莫德0.05～0.8g。
2.根据权利要求1中匹多莫德注射类制剂，其特征在于所述碱性助溶剂为三羟甲基氨 基甲烷。
3.根据权利要求2中匹多莫德和碱性助溶剂三羟甲基氨基甲烷质量比为1 0.5 2。
4.根据权利要求2、3所述中的用于注射用匹多莫德，其特征在于所述碱性助溶剂三羟 甲基氨基甲烷、冷冻干燥赋型剂以及在冷冻干燥之前配制成溶液状态下的溶剂注射用水配 置比例为匹多莫德0. 05 0. 8g在配制成溶液时加注射用水0. 5 10ml，加三羟甲基氨基 甲烷0. 025 1. 6g，加赋型剂0 2g。
5.根据权利要求4中注射用匹多莫德，其特征在于所述冷冻干燥赋型剂为甘露醇，右 旋糖酐，氯化钠，氯化钙，乳糖，葡萄糖中的一种或几种的混合。
6.根据权利要求2、3所述中的匹多莫德注射液，其特征在于所述碱性助溶剂三羟甲基 氨基甲烷、抗氧剂、金属络合剂以及溶剂注射用水的配制比例为匹多莫德0. 05 0. 8g在配 制成溶液时加注射用水0. 5 10ml，加三羟甲基氨基甲烷0. 025 1. 6g，加抗氧剂0. 005 0. 2g，金属络合剂0. 0002 0. 05g。
7.根据权利要求6中注射用匹多莫德，其特征在于所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫 酸钠、抗坏血酸中的一种或几种的混合；金属络合剂为EDTA。
8.根据权利要求1、2中匹多莫德的注射液及冻干制剂中间体溶液pH值范围在4.5 8. 0，最佳为5. 0 7. 0。
9.根据权利要求1所述的匹多德冻干制剂的生产方法，其特征包括但不仅限于以下几 个方面(1).赋型剂0 2g加入注射用水0.5 IOml中，溶解；(2).将匹多莫德0.05 0. Sg和三羟甲基氨基甲烷0. 025 0. 16g，加入上述溶液，搅 拌使其完全溶解，再加注射用水至足量；(3)·加入0. 1 %的活性炭，搅拌15 30min,脱炭，经0. 45um、0. 22um微孔滤膜过滤至澄清；(4).按照1 IOml分装，进行冷冻干燥。(5).冷冻干燥过程包括预冻过程2 10小时；升华干燥过程以0.5 2°C /小时升 温速率干燥20 72小时；保温干燥过程3 8小时。
10.根据权利要求1所述的匹多莫德注射液的生产方法，其特征包括但不仅限于以下 几个方面(1).将匹多莫德0.05 0. 8g与三羟甲基氨基甲烷0. 025 0. 16g加入注射用水至 1 10ml，充分搅拌至溶解；(2)·加入金属络合剂0. 0002 0. 05g及抗氧剂0. 005 0. 2g溶解，加注射用水至足量；(3)·加入0. 1 %的活性炭，搅拌15 30min,脱炭，经0. 45um、0. 22um微孔滤膜过滤至澄清；(4).按照1 IOml分装棕色安瓿。(5). 121°C灭菌15分钟制成注射液.
全文摘要
本发明公开了匹多莫德注射类制剂的制备方法，其特征在于使用碱性助溶剂三羟甲基氨基甲烷溶解匹多莫德，其优点在于不用调节溶液pH值，配制完成即得到最佳pH值，操作简便省时，易于工业化大生产。
文档编号A61K9/00GK101843580SQ20101018071
公开日2010年9月29日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者任金山, 张峰, 赵晖, 霍立茹 申请人:南京威尔曼药物研究所;南京大海医药有限公司
技术领域：
本发明属于药品注射用冻干制剂及注射液的生产方法，具体涉及匹多莫德溶解方 法。
背景技术：
匹多莫德化学名称(R) -3-[⑶-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]_四氢噻唑-4-羧酸化学结构式 分子式=C9H12N2O4S分子量244·27匹多莫德是一个安全有效的免疫功能促进剂，主要用于抗细菌及病毒感染，促进 人体非特异性和特异性免疫反应，使人体发挥出对抗细菌和病毒的抵抗力。本品虽无直接 杀菌及抗病毒作用，但可增强特异性及非特异性免疫功能，适用于细胞免疫功能低下患者 如呼吸道反复感染(气管炎、支气管炎)；耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎、咽炎、扁 桃体炎)；泌尿系统反复感染；妇科反复感染。匹多莫德可用于预防感染急性期病症，缩短病程，减轻疾病的严重度，减少反复发 作次数，也可作为急性感染时抗菌药物治疗的辅助用药。临床用于儿童反复发作的呼吸道 感染、泌尿系统感染、儿童过敏性鼻炎、哮喘、上呼吸道感染、慢性支气管炎急性发作、病毒 感染、肿瘤患者和其他免疫功能低下者。大量临床试验表明匹多莫德耐受性好、毒副反应发 生率低。匹多莫德首先由意大利Poli化学工业公司研制开发，1993年上市并进入临床 应用，商品名Polimod，同时Poli公司将生产许可转让给Fidia制药公司、Boehringer Mannheim及Max制药公司，商品名分别为Pigitil、Axil和Onaka。国外上市的剂型有颗 粒剂(规格800mg)、口服溶液剂(规格400mg)、片剂(规格400mg)。2002年12月，意大利 Poli化学工业公司的匹多莫德注射液上市，商品名P0LIM0D，规格3m :200mg/支。目前国内上市剂型主要有口服溶液、颗粒剂、片剂等，暂没有粉针及注射液销售。 目前，国内已有多家单位申报注册匹多莫德注射液和注射用匹多莫德。
发明内容
本发明的目的在于提供用一种匹多莫德溶解方法。匹多莫德原料水溶性差，且酸 碱热条件下不稳定，通常的配制方法是在溶解的过程中先加入氢氧化钠使之溶解，在用盐酸回调到合适PH值，配制过程中难免会酸碱过量，就得不断调整酸碱用量，一方面延长配 制时间，另一方面过酸或过碱可能会破坏主药。而我们选用碱性物质三羟甲基氨基甲烷以 一定的比例将匹多莫德溶解，可以不用进行PH值调节，两种物质溶解后即达到最佳pH值， 方法简便易行，制剂产品更加稳定；三羟甲基氨基甲烷为常用的碱性调节剂，安全性较高， 国内已有原料及制剂上市，在我国已有部颁标准，USP27版也有收载。采取技术方案 匹多莫德注射类制剂，其特征在于由匹多莫德药物和碱性助溶剂制备成的更加稳 定的供注射用的冻干制剂及注射液；每包装单位含匹多莫德0. 05 0. Sg。根据权利要求 2、3所述中的用于注射用匹多莫德，其特征在于所述碱性助溶剂三羟甲基氨基甲烷、冷冻 干燥赋型剂以及在冷冻干燥之前配制成溶液状态下的溶剂注射用水配置比例为匹多莫德 0. 05 0. 8g在配制成溶液时加注射用水0. 5 10ml，加三羟甲基氨基甲烷0. 025 1. 6g， 加赋型剂0 2g。根据权利要求2、3所述中的匹多莫德注射液，其特征在于所述碱性助溶剂 三羟甲基氨基甲烷、抗氧剂、金属络合剂以及溶剂注射用水的配制比例为匹多莫德0. 05 0. 8g在配制成溶液时加注射用水0. 5 10ml，加三羟甲基氨基甲烷0. 025 1. 6g，加抗氧 剂0. 005 0. 2g，金属络合剂0. 0002 0. 05g。
具体实施方案实施例1 注射用匹多莫德，200mg规格称取甘露醇300g至适宜容器中，加入1600ml的注射用水，搅拌使之充分溶解；称 取匹多莫德200g和三羟甲基氨基甲烷IOOg加入上述溶液，搅拌使药物完全溶解，加注射 用水至2000ml，溶液pH值至6. 0左右，。加入2g针用活性炭，室温搅拌15min，脱炭，经 0. 45um、0. 22um微孔滤膜过滤至澄清，检测中间体溶液的pH值及含量，确定分装体积后进 行分装_冻干操作(冷冻干燥过程如下)，最后密塞、压盖，半成品检验合格后进行包装，得 到均勻疏松块状物。 实施例2 匹多莫德注射液，400mg规格称取匹多莫德400g和三羟甲基氨基甲烷200g加入注射用水5000ml，搅拌使药物完全溶解；加入亚硫酸氢钠3g和EDTA钠盐0. 3g完全溶解，加注射用水至6000ml。加入6g 针用活性炭，室温搅拌15min，脱炭，经0. 45um、0. 22um微孔滤膜过滤至澄清，中间体溶液的 pH值5. 5 6. 5，经含量测定后，确定分装体积后灌封棕色安瓿，121°C灭菌15分钟制成注 射液。稳定性试验样品来源南京威尔曼药物研究所样品批号070901、070902、070903对照品来源及批号中国药品生物制品检定所100588-200501考察项目参照《新药(化学药品)研究指导原则》、《药品注册管理办法》及《中国 药典》2005版，确定本品的稳定性考察项目为外观性状、酸碱度、有关物质、含量。
考察方法外观性状目测。酸碱度 照《中国药典》2005版二部附录VI H项下测定。有关物质高效液相色谱法(《中国药典》2005版二部附录V D)含量测定高效液相色谱法(《中国药典》2005版二部附录V D)加速试验将本品(批号070901、070902、070903)按市售包装于相对湿度75% 士5%的环境，40°C 士2°C恒温箱中放置，分别于第1、2、3、6个月末取样检验，考察本品的稳 定性。结果见下表注射用匹多莫德加速试验结果 长期考察将本品(批号070901、070902、070903)按市售包装于相对湿度60% 士 10% (盛有饱和亚硝酸钠溶液的密闭容器)的环境，25°C 士2°C恒温箱中放置，分别于第 3、6、9、12、18、24个月末取样检验，考察本品的稳定性，结果见下表注射用匹多莫德长期留样试验结果
权利要求
匹多莫德注射类制剂，其特征在于由匹多莫德和碱性助溶剂制备成的更加稳定的供注射用的冻干制剂及注射液；每包装单位含匹多莫德0.05～0.8g。
2.根据权利要求1中匹多莫德注射类制剂，其特征在于所述碱性助溶剂为三羟甲基氨 基甲烷。
3.根据权利要求2中匹多莫德和碱性助溶剂三羟甲基氨基甲烷质量比为1 0.5 2。
4.根据权利要求2、3所述中的用于注射用匹多莫德，其特征在于所述碱性助溶剂三羟 甲基氨基甲烷、冷冻干燥赋型剂以及在冷冻干燥之前配制成溶液状态下的溶剂注射用水配 置比例为匹多莫德0. 05 0. 8g在配制成溶液时加注射用水0. 5 10ml，加三羟甲基氨基 甲烷0. 025 1. 6g，加赋型剂0 2g。
5.根据权利要求4中注射用匹多莫德，其特征在于所述冷冻干燥赋型剂为甘露醇，右 旋糖酐，氯化钠，氯化钙，乳糖，葡萄糖中的一种或几种的混合。
6.根据权利要求2、3所述中的匹多莫德注射液，其特征在于所述碱性助溶剂三羟甲基 氨基甲烷、抗氧剂、金属络合剂以及溶剂注射用水的配制比例为匹多莫德0. 05 0. 8g在配 制成溶液时加注射用水0. 5 10ml，加三羟甲基氨基甲烷0. 025 1. 6g，加抗氧剂0. 005 0. 2g，金属络合剂0. 0002 0. 05g。
7.根据权利要求6中注射用匹多莫德，其特征在于所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫 酸钠、抗坏血酸中的一种或几种的混合；金属络合剂为EDTA。
8.根据权利要求1、2中匹多莫德的注射液及冻干制剂中间体溶液pH值范围在4.5 8. 0，最佳为5. 0 7. 0。
9.根据权利要求1所述的匹多德冻干制剂的生产方法，其特征包括但不仅限于以下几 个方面(1).赋型剂0 2g加入注射用水0.5 IOml中，溶解；(2).将匹多莫德0.05 0. Sg和三羟甲基氨基甲烷0. 025 0. 16g，加入上述溶液，搅 拌使其完全溶解，再加注射用水至足量；(3)·加入0. 1 %的活性炭，搅拌15 30min,脱炭，经0. 45um、0. 22um微孔滤膜过滤至澄清；(4).按照1 IOml分装，进行冷冻干燥。(5).冷冻干燥过程包括预冻过程2 10小时；升华干燥过程以0.5 2°C /小时升 温速率干燥20 72小时；保温干燥过程3 8小时。
10.根据权利要求1所述的匹多莫德注射液的生产方法，其特征包括但不仅限于以下 几个方面(1).将匹多莫德0.05 0. 8g与三羟甲基氨基甲烷0. 025 0. 16g加入注射用水至 1 10ml，充分搅拌至溶解；(2)·加入金属络合剂0. 0002 0. 05g及抗氧剂0. 005 0. 2g溶解，加注射用水至足量；(3)·加入0. 1 %的活性炭，搅拌15 30min,脱炭，经0. 45um、0. 22um微孔滤膜过滤至澄清；(4).按照1 IOml分装棕色安瓿。(5). 121°C灭菌15分钟制成注射液.
全文摘要
本发明公开了匹多莫德注射类制剂的制备方法，其特征在于使用碱性助溶剂三羟甲基氨基甲烷溶解匹多莫德，其优点在于不用调节溶液pH值，配制完成即得到最佳pH值，操作简便省时，易于工业化大生产。
文档编号A61K9/00GK101843580SQ20101018071
公开日2010年9月29日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者任金山, 张峰, 赵晖, 霍立茹 申请人:南京威尔曼药物研究所;南京大海医药有限公司
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