复方头孢氨苄胶囊及其制备方法
专利名称：复方头孢氨苄胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于广谱抗菌药领域，特别涉及一种复方头孢氨苄胶囊及其制备方法。
背景技术：
复方头孢氨苄胶囊为国家3. 2类新药。其主要应用于治疗呼吸道感染，但是对于 目前临床上的治疗伴有痰液粘稠的下呼吸道细菌性感染则效果不佳。我国目前在复方制剂 的研发上，大多数企业似乎更倾向于中药复方制剂，化学药复方制剂的研发往往不受重视， 缺乏创新思维，在2005年的市场表现中，阿莫西林/克拉维酸钾、利托那韦+洛匹那韦等复 方制剂分别在各自的治疗领域里大放异彩，成为医生重点选择的药品。从目前诸多医院用 药的情况来看，采用复方制剂已成为在抗感染领域逐渐被广泛应用的一种用药手法。在新 药研发日渐捉襟见肘而释药技术却蓬勃发展的今天，复方制剂的研究与应用已成为医药产 业发展的一大趋势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗呼吸道感染新药复方头孢氨苄胶囊，药物的溶出 度高，服用方便，疗效好，副作用小。本发明采用的技术方案如下复方头孢氨苄胶囊，以1号胶囊大小计，每粒含头孢氨苄225_275mg，盐酸溴己新 3. 6-4. 4mg。进一步，每1000粒胶囊由下列原料制成头孢氨苄225_275g盐酸溴己新 3. 6-4. 4g乳糖25g_35g预胶化淀粉5g_10g3-10%羟丙甲纤维素溶液 80g_120g本发明配方有效成分中采用了盐酸溴己新，盐酸溴己新又名必嗽平、必消痰、溴己 铵、溴苄环己铵，属粘液调节剂。本品具有较强溶解粘液作用，可使痰中的粘多糖纤维断裂， 粘多糖分解，稀化痰液，还可抑制粘多糖的合成，减少痰中唾液酸(酸性粘多糖成分之一) 含量，降低痰粘度，便于排出；还能促进呼吸道粘膜的纤毛运动，具有恶心性祛痰作用，使痰 液易于咳出，保持呼吸道畅通。盐酸溴己新主要用于急慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺 气肿、矽肺，尤其适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的气急等症。 由于溴己新是促进粘液产生和液化的特效药，虽已上市多年，仍为治疗普通感染性咳嗽的 首选药。本发明为复方制剂，复方制剂既不是药物作用在数量上的简单相加，也不是毒副 反应相互间机械地抵销，而是通过药物合理配伍，在药理学上发挥了互补及协同作用，产生 出整体综合效应。
头孢氨苄和盐酸溴己新合用可减慢唾液粘蛋白的分解代谢，唾液粘蛋白可抑制缓 激肽的降解；而且，由于痰液中白细胞的数量减少，酶活性降低，应用抗生素治疗实际增加 了痰液的粘度。因此，应用抗生素治疗时必须同时使用粘液调节剂，以增强抗菌效果。临床 上头孢氨苄和盐酸溴己新合用后治疗伴有痰液粘稠的下呼吸道细菌性感染，既可治疗敏感 细菌的感染，又可通过粘液调节剂使痰液易排出，同时具有抗菌和祛痰作用，增强疗效。需要说明的是，头孢氨苄和盐酸溴己新均为临床应用多年的药物，其疗效确切，不 良反应发生率低，服用方便，可提高患者依从性，医生在对待这类患者时不必过多考虑两种 药物间的配比及安全性。另外辅料物质以及比例的确定都会对药物的生物利用度产生影响。本身头孢氨苄和盐酸溴己新微溶于水，溶出度不易控制，但采用本发明配方后，复 方头孢氨苄胶囊产品质量得到提高和保证，研究结果表明，可使产品溶出度达到90%以上。当然所述复方头孢氨苄胶囊也可采用以上有效成分与常规制剂用辅料配合，经常 规步骤制备得到。本发明还提供了一种较好的复方头孢氨苄胶囊制备方法，具体如下取头孢氨苄225-275g、盐酸溴己新3. 6-4. 4g、乳糖25_35g、预胶化淀粉5_10g、 3% -10%羟丙甲纤维素溶液80g-120g ；将头孢氨苄、盐酸溴己新粉碎，然后与其他原料混 合喷雾造粒、干燥，填充1000粒1号胶囊。将头孢氨苄、盐酸溴己新优选粉碎至能过80-100目筛。乳糖、预胶化淀粉与其他 原料混合前过80-100目筛。喷雾造粒过程的速率为40-120g/min，雾化压力为0. 3MPa-0. 6MPa，进风温度为 600C -90°C，出风温度为 30°C -40°C。较为具体的，将头孢氨苄、盐酸溴己新、乳糖、预胶化淀粉倒入流化床中；调节气压 至0. 45MPa ；调节蠕动泵泵浆速度为100-200转/分，加热进行沸腾制粒，进风温度为75°C， 出风温度为35°C，制粒30-50分钟；制粒过程应保持物料始终处于良好沸腾状态，制粒完毕 关闭蠕动泵。本发明选用了一步制粒工艺，其中合适的参数的确定对于颗粒的重量以及含水量 的影响较大。一步制粒技术作用原理主要为采用合适的粘合剂将具有生物活性的原料药与 辅料在沸腾状态下结合为颗粒，因此将常规的几个制粒步骤如物料的干混、湿混和搅拌、颗 粒成型、干燥都在同一台流化床设备内一次性完成，减少了大量的操作，生产过程中，颗粒 在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好，填充胶囊时比较均勻，同时，由于制粒过程在封闭 的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量能得到更好的保障。本发明相对于现有技术，有以下优点本发明提供的复方头孢氨苄配方合理，具有抗菌活性强，可显著改善痰液粘稠及 相关症状，细菌清除率高，不良反应发生率低以及药物溶出度高、病人耐受性好的特点；制 备工艺简单、污染少；另外，复方制剂在生产、运输、药品分发等方面均具有明显优势，因而 具有临床推广价值。
具体实施例方式以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此
实施例1复方头孢氨苄胶囊，制备方法如下①磨粉称取头孢氨苄250g、盐酸溴己新4g，用粉碎机粉碎并过80目筛。②筛粉称取乳糖30g、预胶化淀粉8g，过80目筛；③羟丙甲纤维素溶液的配制准确称量羟丙甲纤维素8g，放入打浆盆中，首先加入16g沸腾的纯化水，搅拌至糊 状，再加入凉纯化水至100g，搅拌至半透明状即可。④使用一步沸腾制粒机一步制粒将头孢氨苄、盐酸溴己新、乳糖、预胶化淀粉倒入流化床中；调节气压至0. 45MPa ； 调节蠕动泵泵浆速度170转/分；打开电加热进行沸腾制粒，进风温度设定为75°C，出风 温度为35°C ；保持物料始终处于良好沸腾状态，制粒42分钟，关闭蠕动泵。继续加热烘干 16分钟至颗粒干燥。⑤整粒将上述制好的颗粒用14目尼龙筛网整粒。⑥胶囊填充将整好的颗粒用全自动胶囊填充机填充至1000粒1号胶囊中即得。所得胶囊的溶出度为92%。实施例2复方头孢氨苄胶囊，制备方法如下①磨粉称取头孢氨苄225g、盐酸溴己新3. 6g，用粉碎机粉碎并过100目筛。②筛粉称取乳糖35g、预胶化淀粉10g，过100目筛；③羟丙甲纤维素溶液的配制准确称量羟丙甲纤维素6g，放入打浆盆中，首先加入16g沸腾的纯化水，搅拌至糊 状，再加入凉纯化水至100g，搅拌至半透明状即可。④使用一步沸腾制粒机一步制粒将头孢氨苄、盐酸溴己新、乳糖、预胶化淀粉倒入流化床中；调节气压至0. 6MPa ； 调节蠕动泵泵浆速度150转/分；打开电加热进行沸腾制粒，进风温度设定为60°C，出风 温度为30°C ；保持物料始终处于良好沸腾状态，制粒30分钟，关闭蠕动泵。继续加热烘干 16分钟至颗粒干燥。⑤整粒将上述制好的颗粒用18目尼龙筛网整粒。⑥胶囊填充将整好的颗粒用全自动胶囊填充机填充至1000粒1号胶囊中即得。所得胶囊的溶出度为90%。实施例3
复方头孢氨苄胶囊，制备方法如下①磨粉称取头孢氨苄275g、盐酸溴己新4. 4g，用粉碎机粉碎并过100目筛。②筛粉称取乳糖25g、预胶化淀粉5g，过100目筛；③羟丙甲纤维素溶液的配制准确称量羟丙甲纤维素10g，放入打浆盆中，首先加入16g沸腾的纯化水，搅拌至 糊状，再加入凉纯化水至100g，搅拌至半透明状即可。④使用一步沸腾制粒机一步制粒将头孢氨苄、盐酸溴己新、乳糖、预胶化淀粉倒入流化床中；调节气压至0. 3MPa ； 调节蠕动泵泵浆速度200转/分；打开电加热进行沸腾制粒，进风温度设定为90°C，出风 温度为40°C ；保持物料始终处于良好沸腾状态，制粒50分钟，关闭蠕动泵。继续加热烘干 16分钟至颗粒干燥。⑤整粒将上述制好的颗粒用18目尼龙筛网整粒。⑥胶囊填充将整好的颗粒用全自动胶囊填充机填充至1000粒1号胶囊中即得。所得胶囊的溶出度为89%。临床试验对本发明复方头孢氨苄胶囊进行治疗下呼吸道感染伴有痰液粘稠随机双盲阳性 药对照多中心临床试验，本临床试验共入组下呼吸道感染伴有痰液粘稠症状病例207例。 其中，试验组入组105例，分别因疗前未做细菌学检查和细菌对试验药物耐药而剔除2例 (1.90%)，分别因患者已到外地工作不能复诊、失访以及依从性差而脱落3例(2.86%)； 对照组入组102例，分别因疗前未做细菌学检查和疗前查ALT超出正常上限1. 5倍而剔除 2例(1.96% )，无脱落病例。试验组复方头孢氨苄胶囊，一次3粒，一日4次，空腹口服，连服7 14天。模拟 头孢氨苄胶囊，一次3粒，一日4次，空腹口服，连服7 14天。对照组模拟复方头孢氨苄胶囊，一次3粒，一日4次，空腹口服，连服7 14天。 头孢氨苄胶囊，一次3粒，一日4次，空腹口服，连服7 14天。统计分析方法计量资料采用成组t检验、配对t检验、Wilc0x0n秩和检验、符号 秩和检验等方法。计数资料采用纩检验、Fisher精确检验等；等级资料采用Wilcoxon秩 和检验、CMH法。综合疗效的多中心分析计数资料采用CMH法；计量资料用方差分析。FAS 分析和PPS分析对全局评价指标、主要疗效指标，同时进行FAS分析和PPS分析。研究结果两组病例按照试验方案给药，试验结束后，两组均取得显著疗效。试验 组和对照组疗前的病情总积分分别为8. 86士2. 51和8. 58士2. 39，疗后病情总积分均比治 疗前降低，分别为1.99士2. 16和1.85士 1.90，前后差异有统计学意义(P < 0. 001)。试验 组与对照组疗前、疗后的病情总积分及治疗前后病情总积分的差值，差异均无统计学意义 (P >0.05)。FAS分析和PPS分析的结论一致。咳嗽情况分析试验组治疗前、后咳嗽评分 分别为1. 93士0. 48和0. 60士0. 59，对照组分别为1. 85士0. 56和0. 53士0. 54，两组间差异无统计学意义(P > 0. 05)。FAS分析和PPS分析的结论一致。咯痰量、痰液粘稠情况分析试验组治疗前、后咯痰量评分分别为1. 49士0. 52和 0. 20士0. 52，对照组分别为1. 49士0. 58和0. 28士0. 47 ；试验组治疗前、后痰液粘稠情况评 分分别为2. 04士0. 20和0. 23士0. 47，对照组分别为2. 03士0. 17和0. 29士0. 50，前后差异 有统计学意义(P <0.001)，治疗后咯痰量、痰液粘稠情况组间比较差异有统计学意义(P <0. 05)。表明本试验药通过稀释痰液以及抗菌消炎，对改善痰液粘稠情况以及咳嗽吐痰等 症状效果显著。综合疗效试验组与对照组的总有效率分别为73. 00%和70. 00%，其中痊愈率分 别为26. 00%和24. 00%。经校正中心效应的CMH卡方检验，两组的综合疗效等级分布、痊愈 率和总有效率，差异无统计学意义(P >0.05)。FAS分析和PPS分析结论一致。细菌学疗 效试验组和对照组的细菌阴转率分别为80. 28%和83. 82% ；细菌清除率分别为79. 45% 和83. 82%，经校正中心效应的CMH卡方检验，差异均无统计学意义(P > 0. 05)。FAS/MBE 分析和PPS/MBE分析的结论一致。分菌种细菌学疗效试验组和对照组的G+菌清除率分别为90. 00%和100. 00% ； G-菌清除率分别为77. 78%和81. 03%，经校正中心效应的CMH卡方检验，差异均无统计学 意义(P > 0. 05)。FAS/MBE分析和PPS/MBE分析的结论一致。说明两组对G+菌的效果优 于G-菌。分离菌MIC 共分离到144株病原菌。通过对141株存活菌MIC分析，结果显示复 方头孢氨苄对肺炎克雷伯菌、奈瑟球菌、流感嗜血杆菌等均有较好的抗菌活性。症状体征 疗效试验组和对照组的症状疗效总有效率分别为93. 00%和90. 00%，其中痊愈率分别为 43. 00%和48. 00%;试验组和对照组的体征疗效总有效率均为97. 00%，其中痊愈率分别为 89. 00%和90. 00%。经校正中心效应的CMH卡方检验，对照组与试验组的症状疗效和体征 疗效的等级分布、痊愈率和总有效率，差异均无统计学意义(P > 0. 05)。FAS分析和PPS分 析结论一致。祛痰疗效评价试验组和对照组祛痰疗效的有效率分别为87. 25%和55. 00%，经 单侧优效性检验(Δ =30%, α =0.05)，两组祛痰疗效的有效率的差值及其95%置信区 间(95% Cl)，FAS 为 29. 10% (27. 47%, 31. 13% ), PPS 32. 25% (28. 87%, 32. 75% ) 即95% CIH > Δ，检验合格，说明试验组祛痰疗效优于对照组。PPS与FAS分析结论一致。实验室检查疗效治疗后，试验组和对照组的实验室检查总有效率分别为 95. 00%和90. 00%，经校正中心效应的CMH卡方检验，试验组与对照组的实验室检查疗效 的等级分布、完全复常率和总有效率，差异无统计学意义(P >0.05)。治疗后试验组和对 照组的白细胞总数比治疗前降低，治疗前、后试验组白细胞总数的均值分别为7. 49士2. 08 和6. 44 士 1. 70 ；对照组的白细胞总数的均值分别为6. 87 士 1. 76和6. 45 士 1. 94，经符号秩和 检验，前后差异有统计学意义(P < 0. 05)。组间差异无统计学意义(P > 0. 05)。FAS分析 和PPS分析结论一致。X线疗效试验组与对照组的X线疗效总有效率分别为63. 77%和 69. 57%。经校正中心效应的CMH卡方检验，对照组与试验组的X线疗效的等级分布、完全 吸收率和总有效率，差异无统计学意义(P > 0. 05)。FAS分析和PPS分析结论一致。结论临床试验结果表明，复方头孢氨苄胶囊口服治疗伴有痰液粘稠的下呼吸道 细菌性感染，可显著改善痰液粘稠及相关症状，抗菌活性强，细菌清除率高，不良反应发生率低，与对照药相比，其总体有效性和安全性差异无统计学意义，但试验组祛痰疗效优于对 照组。
权利要求
复方头孢氨苄胶囊，其特征在于，以1号胶囊大小计，每粒胶囊含头孢氨苄225mg 275mg，盐酸溴己新3.6mg 4.4mg。
2.如权利要求1所述的复方头孢氨苄胶囊，其特征在于，每1000粒胶囊由下列原料制成头孢氨苄225g-275g盐酸溴己新3. 6g-4. 4g乳糖25g-35g预胶化淀粉5g-10g3-10% (wt% )羟丙甲纤维素溶液 80g-120g
3.权利要求2所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，取头孢氨苄 225-275g、盐酸溴己新3. 6-4. 4g、乳糖25_35g、预胶化淀粉5-10g、3_10 %羟丙甲纤维素溶 液80-120g ；将头孢氨苄、盐酸溴己新粉碎，然后与其他原料混合喷雾造粒、干燥，填充1000 粒1号胶囊。
4.如权利要求3所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，喷雾造粒过程的 速率为 40-120g/min。
5.如权利要求4所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，雾化压力为 0. 3MPa-0. 6MPa，进风温度为 60°C _90°C，出风温度为 30°C -40°C。
6.如权利要求5所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，将头孢氨苄、盐 酸溴己新、乳糖、预胶化淀粉倒入流化床中；调节气压至0. 45MPa ；调节蠕动泵泵浆速度为 100-200转/分，加热进行沸腾制粒，进风温度为75°C，出风温度为35°C，制粒30-50分钟。
7.如权利要求3所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，将头孢氨苄、盐酸 溴己新粉碎至能过80-100目筛。
8.如权利要求3所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，乳糖、预胶化淀粉 与其他原料混合前过80-100目筛。
全文摘要
本发明属于广谱抗菌药领域，特别涉及一种复方头孢氨苄胶囊及其制备方法。所述复方头孢氨苄胶囊，每粒含头孢氨苄225-275mg，盐酸溴己新3.6-4.4mg。本发明提供的复方头孢氨苄配方合理，药物溶出度高；制备工艺简单、污染少。
文档编号A61P31/04GK101912401SQ20101018092
公开日2010年12月15日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者杨军强, 梅拥军 申请人:江苏平光制药(焦作)有限公司
技术领域：
本发明属于广谱抗菌药领域，特别涉及一种复方头孢氨苄胶囊及其制备方法。
背景技术：
复方头孢氨苄胶囊为国家3. 2类新药。其主要应用于治疗呼吸道感染，但是对于 目前临床上的治疗伴有痰液粘稠的下呼吸道细菌性感染则效果不佳。我国目前在复方制剂 的研发上，大多数企业似乎更倾向于中药复方制剂，化学药复方制剂的研发往往不受重视， 缺乏创新思维，在2005年的市场表现中，阿莫西林/克拉维酸钾、利托那韦+洛匹那韦等复 方制剂分别在各自的治疗领域里大放异彩，成为医生重点选择的药品。从目前诸多医院用 药的情况来看，采用复方制剂已成为在抗感染领域逐渐被广泛应用的一种用药手法。在新 药研发日渐捉襟见肘而释药技术却蓬勃发展的今天，复方制剂的研究与应用已成为医药产 业发展的一大趋势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗呼吸道感染新药复方头孢氨苄胶囊，药物的溶出 度高，服用方便，疗效好，副作用小。本发明采用的技术方案如下复方头孢氨苄胶囊，以1号胶囊大小计，每粒含头孢氨苄225_275mg，盐酸溴己新 3. 6-4. 4mg。进一步，每1000粒胶囊由下列原料制成头孢氨苄225_275g盐酸溴己新 3. 6-4. 4g乳糖25g_35g预胶化淀粉5g_10g3-10%羟丙甲纤维素溶液 80g_120g本发明配方有效成分中采用了盐酸溴己新，盐酸溴己新又名必嗽平、必消痰、溴己 铵、溴苄环己铵，属粘液调节剂。本品具有较强溶解粘液作用，可使痰中的粘多糖纤维断裂， 粘多糖分解，稀化痰液，还可抑制粘多糖的合成，减少痰中唾液酸(酸性粘多糖成分之一) 含量，降低痰粘度，便于排出；还能促进呼吸道粘膜的纤毛运动，具有恶心性祛痰作用，使痰 液易于咳出，保持呼吸道畅通。盐酸溴己新主要用于急慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺 气肿、矽肺，尤其适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的气急等症。 由于溴己新是促进粘液产生和液化的特效药，虽已上市多年，仍为治疗普通感染性咳嗽的 首选药。本发明为复方制剂，复方制剂既不是药物作用在数量上的简单相加，也不是毒副 反应相互间机械地抵销，而是通过药物合理配伍，在药理学上发挥了互补及协同作用，产生 出整体综合效应。
头孢氨苄和盐酸溴己新合用可减慢唾液粘蛋白的分解代谢，唾液粘蛋白可抑制缓 激肽的降解；而且，由于痰液中白细胞的数量减少，酶活性降低，应用抗生素治疗实际增加 了痰液的粘度。因此，应用抗生素治疗时必须同时使用粘液调节剂，以增强抗菌效果。临床 上头孢氨苄和盐酸溴己新合用后治疗伴有痰液粘稠的下呼吸道细菌性感染，既可治疗敏感 细菌的感染，又可通过粘液调节剂使痰液易排出，同时具有抗菌和祛痰作用，增强疗效。需要说明的是，头孢氨苄和盐酸溴己新均为临床应用多年的药物，其疗效确切，不 良反应发生率低，服用方便，可提高患者依从性，医生在对待这类患者时不必过多考虑两种 药物间的配比及安全性。另外辅料物质以及比例的确定都会对药物的生物利用度产生影响。本身头孢氨苄和盐酸溴己新微溶于水，溶出度不易控制，但采用本发明配方后，复 方头孢氨苄胶囊产品质量得到提高和保证，研究结果表明，可使产品溶出度达到90%以上。当然所述复方头孢氨苄胶囊也可采用以上有效成分与常规制剂用辅料配合，经常 规步骤制备得到。本发明还提供了一种较好的复方头孢氨苄胶囊制备方法，具体如下取头孢氨苄225-275g、盐酸溴己新3. 6-4. 4g、乳糖25_35g、预胶化淀粉5_10g、 3% -10%羟丙甲纤维素溶液80g-120g ；将头孢氨苄、盐酸溴己新粉碎，然后与其他原料混 合喷雾造粒、干燥，填充1000粒1号胶囊。将头孢氨苄、盐酸溴己新优选粉碎至能过80-100目筛。乳糖、预胶化淀粉与其他 原料混合前过80-100目筛。喷雾造粒过程的速率为40-120g/min，雾化压力为0. 3MPa-0. 6MPa，进风温度为 600C -90°C，出风温度为 30°C -40°C。较为具体的，将头孢氨苄、盐酸溴己新、乳糖、预胶化淀粉倒入流化床中；调节气压 至0. 45MPa ；调节蠕动泵泵浆速度为100-200转/分，加热进行沸腾制粒，进风温度为75°C， 出风温度为35°C，制粒30-50分钟；制粒过程应保持物料始终处于良好沸腾状态，制粒完毕 关闭蠕动泵。本发明选用了一步制粒工艺，其中合适的参数的确定对于颗粒的重量以及含水量 的影响较大。一步制粒技术作用原理主要为采用合适的粘合剂将具有生物活性的原料药与 辅料在沸腾状态下结合为颗粒，因此将常规的几个制粒步骤如物料的干混、湿混和搅拌、颗 粒成型、干燥都在同一台流化床设备内一次性完成，减少了大量的操作，生产过程中，颗粒 在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好，填充胶囊时比较均勻，同时，由于制粒过程在封闭 的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量能得到更好的保障。本发明相对于现有技术，有以下优点本发明提供的复方头孢氨苄配方合理，具有抗菌活性强，可显著改善痰液粘稠及 相关症状，细菌清除率高，不良反应发生率低以及药物溶出度高、病人耐受性好的特点；制 备工艺简单、污染少；另外，复方制剂在生产、运输、药品分发等方面均具有明显优势，因而 具有临床推广价值。
具体实施例方式以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此
实施例1复方头孢氨苄胶囊，制备方法如下①磨粉称取头孢氨苄250g、盐酸溴己新4g，用粉碎机粉碎并过80目筛。②筛粉称取乳糖30g、预胶化淀粉8g，过80目筛；③羟丙甲纤维素溶液的配制准确称量羟丙甲纤维素8g，放入打浆盆中，首先加入16g沸腾的纯化水，搅拌至糊 状，再加入凉纯化水至100g，搅拌至半透明状即可。④使用一步沸腾制粒机一步制粒将头孢氨苄、盐酸溴己新、乳糖、预胶化淀粉倒入流化床中；调节气压至0. 45MPa ； 调节蠕动泵泵浆速度170转/分；打开电加热进行沸腾制粒，进风温度设定为75°C，出风 温度为35°C ；保持物料始终处于良好沸腾状态，制粒42分钟，关闭蠕动泵。继续加热烘干 16分钟至颗粒干燥。⑤整粒将上述制好的颗粒用14目尼龙筛网整粒。⑥胶囊填充将整好的颗粒用全自动胶囊填充机填充至1000粒1号胶囊中即得。所得胶囊的溶出度为92%。实施例2复方头孢氨苄胶囊，制备方法如下①磨粉称取头孢氨苄225g、盐酸溴己新3. 6g，用粉碎机粉碎并过100目筛。②筛粉称取乳糖35g、预胶化淀粉10g，过100目筛；③羟丙甲纤维素溶液的配制准确称量羟丙甲纤维素6g，放入打浆盆中，首先加入16g沸腾的纯化水，搅拌至糊 状，再加入凉纯化水至100g，搅拌至半透明状即可。④使用一步沸腾制粒机一步制粒将头孢氨苄、盐酸溴己新、乳糖、预胶化淀粉倒入流化床中；调节气压至0. 6MPa ； 调节蠕动泵泵浆速度150转/分；打开电加热进行沸腾制粒，进风温度设定为60°C，出风 温度为30°C ；保持物料始终处于良好沸腾状态，制粒30分钟，关闭蠕动泵。继续加热烘干 16分钟至颗粒干燥。⑤整粒将上述制好的颗粒用18目尼龙筛网整粒。⑥胶囊填充将整好的颗粒用全自动胶囊填充机填充至1000粒1号胶囊中即得。所得胶囊的溶出度为90%。实施例3
复方头孢氨苄胶囊，制备方法如下①磨粉称取头孢氨苄275g、盐酸溴己新4. 4g，用粉碎机粉碎并过100目筛。②筛粉称取乳糖25g、预胶化淀粉5g，过100目筛；③羟丙甲纤维素溶液的配制准确称量羟丙甲纤维素10g，放入打浆盆中，首先加入16g沸腾的纯化水，搅拌至 糊状，再加入凉纯化水至100g，搅拌至半透明状即可。④使用一步沸腾制粒机一步制粒将头孢氨苄、盐酸溴己新、乳糖、预胶化淀粉倒入流化床中；调节气压至0. 3MPa ； 调节蠕动泵泵浆速度200转/分；打开电加热进行沸腾制粒，进风温度设定为90°C，出风 温度为40°C ；保持物料始终处于良好沸腾状态，制粒50分钟，关闭蠕动泵。继续加热烘干 16分钟至颗粒干燥。⑤整粒将上述制好的颗粒用18目尼龙筛网整粒。⑥胶囊填充将整好的颗粒用全自动胶囊填充机填充至1000粒1号胶囊中即得。所得胶囊的溶出度为89%。临床试验对本发明复方头孢氨苄胶囊进行治疗下呼吸道感染伴有痰液粘稠随机双盲阳性 药对照多中心临床试验，本临床试验共入组下呼吸道感染伴有痰液粘稠症状病例207例。 其中，试验组入组105例，分别因疗前未做细菌学检查和细菌对试验药物耐药而剔除2例 (1.90%)，分别因患者已到外地工作不能复诊、失访以及依从性差而脱落3例(2.86%)； 对照组入组102例，分别因疗前未做细菌学检查和疗前查ALT超出正常上限1. 5倍而剔除 2例(1.96% )，无脱落病例。试验组复方头孢氨苄胶囊，一次3粒，一日4次，空腹口服，连服7 14天。模拟 头孢氨苄胶囊，一次3粒，一日4次，空腹口服，连服7 14天。对照组模拟复方头孢氨苄胶囊，一次3粒，一日4次，空腹口服，连服7 14天。 头孢氨苄胶囊，一次3粒，一日4次，空腹口服，连服7 14天。统计分析方法计量资料采用成组t检验、配对t检验、Wilc0x0n秩和检验、符号 秩和检验等方法。计数资料采用纩检验、Fisher精确检验等；等级资料采用Wilcoxon秩 和检验、CMH法。综合疗效的多中心分析计数资料采用CMH法；计量资料用方差分析。FAS 分析和PPS分析对全局评价指标、主要疗效指标，同时进行FAS分析和PPS分析。研究结果两组病例按照试验方案给药，试验结束后，两组均取得显著疗效。试验 组和对照组疗前的病情总积分分别为8. 86士2. 51和8. 58士2. 39，疗后病情总积分均比治 疗前降低，分别为1.99士2. 16和1.85士 1.90，前后差异有统计学意义(P < 0. 001)。试验 组与对照组疗前、疗后的病情总积分及治疗前后病情总积分的差值，差异均无统计学意义 (P >0.05)。FAS分析和PPS分析的结论一致。咳嗽情况分析试验组治疗前、后咳嗽评分 分别为1. 93士0. 48和0. 60士0. 59，对照组分别为1. 85士0. 56和0. 53士0. 54，两组间差异无统计学意义(P > 0. 05)。FAS分析和PPS分析的结论一致。咯痰量、痰液粘稠情况分析试验组治疗前、后咯痰量评分分别为1. 49士0. 52和 0. 20士0. 52，对照组分别为1. 49士0. 58和0. 28士0. 47 ；试验组治疗前、后痰液粘稠情况评 分分别为2. 04士0. 20和0. 23士0. 47，对照组分别为2. 03士0. 17和0. 29士0. 50，前后差异 有统计学意义(P <0.001)，治疗后咯痰量、痰液粘稠情况组间比较差异有统计学意义(P <0. 05)。表明本试验药通过稀释痰液以及抗菌消炎，对改善痰液粘稠情况以及咳嗽吐痰等 症状效果显著。综合疗效试验组与对照组的总有效率分别为73. 00%和70. 00%，其中痊愈率分 别为26. 00%和24. 00%。经校正中心效应的CMH卡方检验，两组的综合疗效等级分布、痊愈 率和总有效率，差异无统计学意义(P >0.05)。FAS分析和PPS分析结论一致。细菌学疗 效试验组和对照组的细菌阴转率分别为80. 28%和83. 82% ；细菌清除率分别为79. 45% 和83. 82%，经校正中心效应的CMH卡方检验，差异均无统计学意义(P > 0. 05)。FAS/MBE 分析和PPS/MBE分析的结论一致。分菌种细菌学疗效试验组和对照组的G+菌清除率分别为90. 00%和100. 00% ； G-菌清除率分别为77. 78%和81. 03%，经校正中心效应的CMH卡方检验，差异均无统计学 意义(P > 0. 05)。FAS/MBE分析和PPS/MBE分析的结论一致。说明两组对G+菌的效果优 于G-菌。分离菌MIC 共分离到144株病原菌。通过对141株存活菌MIC分析，结果显示复 方头孢氨苄对肺炎克雷伯菌、奈瑟球菌、流感嗜血杆菌等均有较好的抗菌活性。症状体征 疗效试验组和对照组的症状疗效总有效率分别为93. 00%和90. 00%，其中痊愈率分别为 43. 00%和48. 00%;试验组和对照组的体征疗效总有效率均为97. 00%，其中痊愈率分别为 89. 00%和90. 00%。经校正中心效应的CMH卡方检验，对照组与试验组的症状疗效和体征 疗效的等级分布、痊愈率和总有效率，差异均无统计学意义(P > 0. 05)。FAS分析和PPS分 析结论一致。祛痰疗效评价试验组和对照组祛痰疗效的有效率分别为87. 25%和55. 00%，经 单侧优效性检验(Δ =30%, α =0.05)，两组祛痰疗效的有效率的差值及其95%置信区 间(95% Cl)，FAS 为 29. 10% (27. 47%, 31. 13% ), PPS 32. 25% (28. 87%, 32. 75% ) 即95% CIH > Δ，检验合格，说明试验组祛痰疗效优于对照组。PPS与FAS分析结论一致。实验室检查疗效治疗后，试验组和对照组的实验室检查总有效率分别为 95. 00%和90. 00%，经校正中心效应的CMH卡方检验，试验组与对照组的实验室检查疗效 的等级分布、完全复常率和总有效率，差异无统计学意义(P >0.05)。治疗后试验组和对 照组的白细胞总数比治疗前降低，治疗前、后试验组白细胞总数的均值分别为7. 49士2. 08 和6. 44 士 1. 70 ；对照组的白细胞总数的均值分别为6. 87 士 1. 76和6. 45 士 1. 94，经符号秩和 检验，前后差异有统计学意义(P < 0. 05)。组间差异无统计学意义(P > 0. 05)。FAS分析 和PPS分析结论一致。X线疗效试验组与对照组的X线疗效总有效率分别为63. 77%和 69. 57%。经校正中心效应的CMH卡方检验，对照组与试验组的X线疗效的等级分布、完全 吸收率和总有效率，差异无统计学意义(P > 0. 05)。FAS分析和PPS分析结论一致。结论临床试验结果表明，复方头孢氨苄胶囊口服治疗伴有痰液粘稠的下呼吸道 细菌性感染，可显著改善痰液粘稠及相关症状，抗菌活性强，细菌清除率高，不良反应发生率低，与对照药相比，其总体有效性和安全性差异无统计学意义，但试验组祛痰疗效优于对 照组。
权利要求
复方头孢氨苄胶囊，其特征在于，以1号胶囊大小计，每粒胶囊含头孢氨苄225mg 275mg，盐酸溴己新3.6mg 4.4mg。
2.如权利要求1所述的复方头孢氨苄胶囊，其特征在于，每1000粒胶囊由下列原料制成头孢氨苄225g-275g盐酸溴己新3. 6g-4. 4g乳糖25g-35g预胶化淀粉5g-10g3-10% (wt% )羟丙甲纤维素溶液 80g-120g
3.权利要求2所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，取头孢氨苄 225-275g、盐酸溴己新3. 6-4. 4g、乳糖25_35g、预胶化淀粉5-10g、3_10 %羟丙甲纤维素溶 液80-120g ；将头孢氨苄、盐酸溴己新粉碎，然后与其他原料混合喷雾造粒、干燥，填充1000 粒1号胶囊。
4.如权利要求3所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，喷雾造粒过程的 速率为 40-120g/min。
5.如权利要求4所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，雾化压力为 0. 3MPa-0. 6MPa，进风温度为 60°C _90°C，出风温度为 30°C -40°C。
6.如权利要求5所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，将头孢氨苄、盐 酸溴己新、乳糖、预胶化淀粉倒入流化床中；调节气压至0. 45MPa ；调节蠕动泵泵浆速度为 100-200转/分，加热进行沸腾制粒，进风温度为75°C，出风温度为35°C，制粒30-50分钟。
7.如权利要求3所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，将头孢氨苄、盐酸 溴己新粉碎至能过80-100目筛。
8.如权利要求3所述的复方头孢氨苄胶囊的制备方法，其特征在于，乳糖、预胶化淀粉 与其他原料混合前过80-100目筛。
全文摘要
本发明属于广谱抗菌药领域，特别涉及一种复方头孢氨苄胶囊及其制备方法。所述复方头孢氨苄胶囊，每粒含头孢氨苄225-275mg，盐酸溴己新3.6-4.4mg。本发明提供的复方头孢氨苄配方合理，药物溶出度高；制备工艺简单、污染少。
文档编号A61P31/04GK101912401SQ20101018092
公开日2010年12月15日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者杨军强, 梅拥军 申请人:江苏平光制药(焦作)有限公司
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