吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
专利名称：吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组 合物以及其作为治疗剂特别是作为C-Met蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术：
信号传导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细 胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶O3Ks)在这一过程中有着重要 作用。PKs可分为酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)。PTKs可使蛋白质 上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可分为受体型 (receptor tyrosine kinase, RTKs)禾口非受体型(non-receptortyrosine kinase)。RTKs家族又可划分为许多亚族，主要包括(I)ErbB(Her)家族，包括EGFR (Her-I)， Her-2, Her-3, Her-4 ； (2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体顶、胰岛素样生长因子I受体 (IGFlR)等；(3) III型家族，包括血小板衍生生长因子受体PDGFR，干细胞因子SCFR(c-Kit) 等。此外，肝细胞生长因子受体Ofepatocytegrowth factor rec印tor ；以下简称“HGFR”， 又称“c-Met”)，血管内皮生长因子受体VEGFR等也属于RTKs家族。它们作为信号传递者 在调节细胞增殖和分化凋零方面均起着关键作用。(Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992，9，383)。肝细胞生长因子Ofepatocyte growth fator 以下，简称“HGF”)，亦称离散因子 (Scatter factor, SF)，是诱导细胞有丝分裂、组织生命活动的多效生长因子，能增强转移 和癌的生长，而且，HGF还能由各种的信号通路通过刺激细胞的运动性和浸润来促进转移。 为了产生这些细胞效应，它必须通过结合它的受体，才能发生作用，参见Maggiora等人， J.Cell. Physiol.，173 :183-186,1997。肝细胞生长因子受体Ofepatocyte growth factor rec印tor ；以下简称 “HGFR，，， 又称“c-Met”)是一种受体型酪氨酸激酶，糖基化的成熟受体的分子量为190kD，是一个由 50kD的胞外α亚单位与145kD的跨膜β亚单位借二硫键相连的异二聚体(MPark等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA,84 :6379-6383,1987)。已有报道指出在胰腺癌、胃癌、结肠直肠 癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌、食道癌等各种肿瘤中，c-Met均有过量表达 的情况(参见 Christine Τ. Τ.等人，OncologyR印orts，5 1013-1024，1998)，它在多种肿瘤 中高度表达。一般认为，上述肿瘤细胞中，高表达的c-Met和恶性肿瘤的生长有关(包括异 常增殖、浸润或转移功能亢进)。在HGF的介导下，c-Met细胞内区域的酪氨酸残基自身磷 酸化，激活调节细胞增殖的相关信号通路，促进癌细胞的生长。另外，有报道指出c-Met在血管内皮细胞中也被表达，c-Met通过促进血管内皮 细胞的增殖及迁移，实现对肿瘤血管生成过程的调节(Advance in Cancer Research, 67 257-279，1995)。因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作为抗肿瘤剂、血管生成抑制 剂或癌细胞转移抑制剂。
RTKs的另一个重要成员是血管内皮生长因子受体(VEGFR)。VEGFR与血管生成过 程直接相关，它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进毛细血管生成，形成超渗透不成熟的 血管网络，为肿瘤生长提供营养。除了促血管生成活性，VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞内直 接通过pro-survival机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤中，如 肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有大量表达，因此通过抑制VEGFR活性而实现 抑制肿瘤生长对于肿瘤治疗有很大的应用价值。已有文献报道，靶向HGF或Met的生物试剂，如核酶、抗体和反义RNA等能抑制 肿瘤生成(参见 Mabile 等人，Gene Therapy，11 :325_35，2004 和 Genentech U. S. Pat. No. 6，214，344，2001)。HGF拮抗肽NK4通过阻断HGF-HGFR相互作用，抑制癌细胞的浸润， 阻碍肿瘤血管生成(British Journal of Cancer, 84 :864-873, 2001 和 Cancer Sci. ,94 321-327,2003)，但多肽类物质因分子量大，生物利用度差等方面的原因，开发成药的难度 较大，迫切需要开发新一类活性高，毒性低的小分子c-Met抑制剂。到目前为止，已公开报 道一系列专利作为小分子c-Met抑制剂的用途，其中包括大体积疏水基团取代衍生物(参 见专利 W02006116713 和 W02005117867 等)。现阶段仍无小分子C-Met蛋白激酶抑制剂上市使用，本发明的目的就是提供一种 具有c-Met抑制活性并且可以用于癌症或类似疾病的治疗或缓解性的药物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新颖 的类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产 物和代谢前体或前药，
权利要求
1. 一种通式(I)所示的化合物或可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，包括通式(II)所示的化合物或其可 药用的盐，
3.根据权利要求1所述的化合物或可药用的盐，其中R1选自芳基，其中所述芳基任 选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-C(O)OR9、-OC(O)R9, -O(CH2) mC(0)0R9、-OC(O) NRiciR11、-S (O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 或-NRiciR11 的取代基所取 代；m，η, R9 R11的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1所述的化合物或可药用的盐，其中R7选自烷基，R8选自双环辛烷 基或氮杂双环辛烷基，其中所述的双环辛烷基或氮杂双环辛烷基任选进一步被一个或多个 烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O) NRiqR11、-S (O)nR9、-OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 或-NRiqR11 的取代基所取代；m，η, R9 R11的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求1所述的化合物或可药用的盐，其中R7和R8与其相连的氮原子一起 形成双环辛烷或氮杂双环辛烷，其中所述的双环辛烷基或氮杂双环辛烷基任选进一步被 一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O) OR9、-OC (0) NRiqR11、-S (0)nR9、-OSO2R9, -SO2NRiqR1^-NHC(O)R9 或-NRiqR11 的取代基所取代；m，η, R9 R11的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中该化合物选自
7. 一种制备根据权利要求1 3任何一项所述的化合物或其可药用的盐的方法，该方 法包括
8. —种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1 3中任何 一项所述的化合物或其可药用的盐，或其可药用的载体或赋形剂。
9.一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求1 3 中任何一项所述的化合物或其可药用的盐，根据权利要求8所述的药物组合物相接触，所 述蛋白激酶选自C-met和VEGFR受体酪氨酸激酶。
10.根据权利要求1 3任何一项所述的化合物或其可药用的盐，根据权利要求8所述 的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白激酶选 自C-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。
11.根据权利要求1 3任何一项所述的化合物或其可药用的盐，根据权利要求8所述 的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或 胃癌。
全文摘要
本发明涉及吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的吡啶酮酰胺类衍生物或其可药用的盐，以及它们作为治疗剂特别是作为c-Met蛋白激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
文档编号A61K31/455GK102140093SQ20101017527
公开日2011年8月3日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年2月3日
发明者别平彦, 奚倬勋, 杨式波, 邓炳初, 钱广桃 申请人:上海源力生物技术有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新的吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组 合物以及其作为治疗剂特别是作为C-Met蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术：
信号传导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细 胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶O3Ks)在这一过程中有着重要 作用。PKs可分为酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)。PTKs可使蛋白质 上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可分为受体型 (receptor tyrosine kinase, RTKs)禾口非受体型(non-receptortyrosine kinase)。RTKs家族又可划分为许多亚族，主要包括(I)ErbB(Her)家族，包括EGFR (Her-I)， Her-2, Her-3, Her-4 ； (2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体顶、胰岛素样生长因子I受体 (IGFlR)等；(3) III型家族，包括血小板衍生生长因子受体PDGFR，干细胞因子SCFR(c-Kit) 等。此外，肝细胞生长因子受体Ofepatocytegrowth factor rec印tor ；以下简称“HGFR”， 又称“c-Met”)，血管内皮生长因子受体VEGFR等也属于RTKs家族。它们作为信号传递者 在调节细胞增殖和分化凋零方面均起着关键作用。(Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992，9，383)。肝细胞生长因子Ofepatocyte growth fator 以下，简称“HGF”)，亦称离散因子 (Scatter factor, SF)，是诱导细胞有丝分裂、组织生命活动的多效生长因子，能增强转移 和癌的生长，而且，HGF还能由各种的信号通路通过刺激细胞的运动性和浸润来促进转移。 为了产生这些细胞效应，它必须通过结合它的受体，才能发生作用，参见Maggiora等人， J.Cell. Physiol.，173 :183-186,1997。肝细胞生长因子受体Ofepatocyte growth factor rec印tor ；以下简称 “HGFR，，， 又称“c-Met”)是一种受体型酪氨酸激酶，糖基化的成熟受体的分子量为190kD，是一个由 50kD的胞外α亚单位与145kD的跨膜β亚单位借二硫键相连的异二聚体(MPark等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA,84 :6379-6383,1987)。已有报道指出在胰腺癌、胃癌、结肠直肠 癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌、食道癌等各种肿瘤中，c-Met均有过量表达 的情况(参见 Christine Τ. Τ.等人，OncologyR印orts，5 1013-1024，1998)，它在多种肿瘤 中高度表达。一般认为，上述肿瘤细胞中，高表达的c-Met和恶性肿瘤的生长有关(包括异 常增殖、浸润或转移功能亢进)。在HGF的介导下，c-Met细胞内区域的酪氨酸残基自身磷 酸化，激活调节细胞增殖的相关信号通路，促进癌细胞的生长。另外，有报道指出c-Met在血管内皮细胞中也被表达，c-Met通过促进血管内皮 细胞的增殖及迁移，实现对肿瘤血管生成过程的调节(Advance in Cancer Research, 67 257-279，1995)。因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作为抗肿瘤剂、血管生成抑制 剂或癌细胞转移抑制剂。
RTKs的另一个重要成员是血管内皮生长因子受体(VEGFR)。VEGFR与血管生成过 程直接相关，它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进毛细血管生成，形成超渗透不成熟的 血管网络，为肿瘤生长提供营养。除了促血管生成活性，VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞内直 接通过pro-survival机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤中，如 肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有大量表达，因此通过抑制VEGFR活性而实现 抑制肿瘤生长对于肿瘤治疗有很大的应用价值。已有文献报道，靶向HGF或Met的生物试剂，如核酶、抗体和反义RNA等能抑制 肿瘤生成(参见 Mabile 等人，Gene Therapy，11 :325_35，2004 和 Genentech U. S. Pat. No. 6，214，344，2001)。HGF拮抗肽NK4通过阻断HGF-HGFR相互作用，抑制癌细胞的浸润， 阻碍肿瘤血管生成(British Journal of Cancer, 84 :864-873, 2001 和 Cancer Sci. ,94 321-327,2003)，但多肽类物质因分子量大，生物利用度差等方面的原因，开发成药的难度 较大，迫切需要开发新一类活性高，毒性低的小分子c-Met抑制剂。到目前为止，已公开报 道一系列专利作为小分子c-Met抑制剂的用途，其中包括大体积疏水基团取代衍生物(参 见专利 W02006116713 和 W02005117867 等)。现阶段仍无小分子C-Met蛋白激酶抑制剂上市使用，本发明的目的就是提供一种 具有c-Met抑制活性并且可以用于癌症或类似疾病的治疗或缓解性的药物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新颖 的类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产 物和代谢前体或前药，
权利要求
1. 一种通式(I)所示的化合物或可药用的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，包括通式(II)所示的化合物或其可 药用的盐，
3.根据权利要求1所述的化合物或可药用的盐，其中R1选自芳基，其中所述芳基任 选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-C(O)OR9、-OC(O)R9, -O(CH2) mC(0)0R9、-OC(O) NRiciR11、-S (O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 或-NRiciR11 的取代基所取 代；m，η, R9 R11的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1所述的化合物或可药用的盐，其中R7选自烷基，R8选自双环辛烷 基或氮杂双环辛烷基，其中所述的双环辛烷基或氮杂双环辛烷基任选进一步被一个或多个 烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O) NRiqR11、-S (O)nR9、-OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 或-NRiqR11 的取代基所取代；m，η, R9 R11的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求1所述的化合物或可药用的盐，其中R7和R8与其相连的氮原子一起 形成双环辛烷或氮杂双环辛烷，其中所述的双环辛烷基或氮杂双环辛烷基任选进一步被 一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O) OR9、-OC (0) NRiqR11、-S (0)nR9、-OSO2R9, -SO2NRiqR1^-NHC(O)R9 或-NRiqR11 的取代基所取代；m，η, R9 R11的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中该化合物选自
7. 一种制备根据权利要求1 3任何一项所述的化合物或其可药用的盐的方法，该方 法包括
8. —种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1 3中任何 一项所述的化合物或其可药用的盐，或其可药用的载体或赋形剂。
9.一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求1 3 中任何一项所述的化合物或其可药用的盐，根据权利要求8所述的药物组合物相接触，所 述蛋白激酶选自C-met和VEGFR受体酪氨酸激酶。
10.根据权利要求1 3任何一项所述的化合物或其可药用的盐，根据权利要求8所述 的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白激酶选 自C-Met和VEGFR受体酪氨酸激酶。
11.根据权利要求1 3任何一项所述的化合物或其可药用的盐，根据权利要求8所述 的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或 胃癌。
全文摘要
本发明涉及吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的吡啶酮酰胺类衍生物或其可药用的盐，以及它们作为治疗剂特别是作为c-Met蛋白激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
文档编号A61K31/455GK102140093SQ20101017527
公开日2011年8月3日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年2月3日
发明者别平彦, 奚倬勋, 杨式波, 邓炳初, 钱广桃 申请人:上海源力生物技术有限公司
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