一种新型的糖皮质激素与支气管扩张剂的吸入剂的制作方法
专利名称：一种新型的糖皮质激素与支气管扩张剂的吸入剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以糖皮质激素与其它药物为活性成分的用于治疗呼吸道炎症的新型吸入制剂。
背景技术：
本发明涉及稳定性已改善的以糖皮质激素与其它药物为活性成分的用于治疗呼吸道炎症的新型吸入干粉药物组合物。干粉吸入剂(DPI)是一种或多种药物制成一定范围的微小颗粒，单独或与辅料混合后，经特殊的给药装置使药物以粉雾状进入呼吸道和肺部，发挥局部或全身作用，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。根据给药部位的不同，可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用 (肺吸入)粉雾剂。DPI可有效地用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药。粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂，粉雾剂具有以下一些特点1.患者主动吸入药粉，不存在给药协同配合困难；2.无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激；3.药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；4.不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性；5.给药剂量大，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。DPI特别适合于用于治疗例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿和鼻炎等疾病的活性试剂的给药。由于药物直接作用于靶器官，因此活性成分的用量可以大大减少，从而降低任何潜在的毒副作用。干粉吸入剂优点是药物的输出是以患者的吸气为动力，无须患者手按压储药罐动作与吸气动作同步，易于操作，且不含氟里昂，对患者和环境均无不良影响，药物在肺组织沉积率较高。缺点是干粉吸入器需要用力吸气，对患者的吸气流速有不同程度的依赖性，支气管哮喘严重发作时使用可能有困难， 所以不适用于严重哮喘发作者及小于6岁年幼儿童和老人。近10年来，干粉吸入剂迅速发展，从国内外市场情况来看，自1990年美国 Wmrbita公司的硫酸沙丁胺醇干粉吸入剂(胶囊型)进入国内市场后，迄今已有近10个干粉吸入剂品种进入国内市场。国内随之也有一些干粉吸入剂产品进入到开发和生产的阶段，毋庸置疑，这是一个有待开发、具有巨大市场潜力的新剂型。除干粉吸入装置日益增多外，品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素(如妥布霉素)、生化药物及基因药物发展，并有多种复方干粉吸入剂上市，尤其是皮质激素类药物与β 2受体激动剂的组合的干粉吸入剂，如丙酸氟替卡松与沙美特罗的组合已经成为国际上治疗哮喘销售量最大的药物。在DPI中用作可吸入性药物的干粉组合物通常含有药物活性成分和与所述活性试剂充分混合的过量的一种或多种可药用赋形剂(常常称作载体)。这些赋形剂不仅起到稀释各个剂量中施用的活性成分剂量的作用，而且能够使粉末混合物容易制备成制剂，提高肺部沉积率，降低不良反应的诸多作用。赋形剂可以增加粉末的流动性，提高产品的均一性，并且有助于药物的烟雾化作用。由于不同药物具有不同的微粒性质，复方药物干粉吸入剂的制备过程往往是由单一药物进行微粒化，再将不同药物的微粒与载体混合而成；而不是将两种药物共同混合后微粒化处理，再与载体混合。在干粉吸入剂中不同物质微粒化后的粉末的大小、形态、流动性、电性、分散性和吸湿性等性质差别较大，这直接影响干粉吸入剂的稳定性、均勻度、分装过程中的流动性，直接决定着产品的质量、吸入效果和疗效。众所周知，干粉吸入剂配方中药物粉末种类越多，其需要考虑粉末性质就越多，更加复杂和难于处理，混合工艺也越复杂。因此，复方干粉吸入剂由于是两种药物和赋形剂分别进行微粒化处理后进行混合组成， 其粉粒学性质较为复杂，尤其是在混合后由于各种粒子间的大小、形态、流动性、电性、分散性和吸湿性等特性不同，在将分装过程中复方制剂产品两种药物的均勻度将将受到较大的影响，同时在储藏过程也会存在颗粒间的粘连，从而使干粉颗粒的粒径增大，影响干粉吸入剂的稳定性，直接降低肺部沉积率，尤其是在复方药物干粉在吸入到达肺部的炎症部位的过程中，不同药物粒子间分离，既不能同时到达炎症部位，也不能保证不同药物较为均勻的分散在炎症部位。
发明内容
通过长时间的研究，发明人将两种药物通过制剂手段形成可吸入的颗粒，即在该可吸入颗粒的每一个颗粒中含有两种药物。与现有技术中两种药物颗粒混合相比，这样的颗粒，可以明显改善可吸入制剂粉末的总体性质，如大小、形态、流动性、电性、分散性和吸湿性等性质，从而提高肺部沉积率，增强制剂的稳定性；同时发明人惊奇的发现通过使用不同制剂手段，控制不同药物在颗粒中的位置，如内层、外层，可以使容易受到外界环境影响、 稳定性差的药物受到保护，提高稳定性。本发明中的技术方案如下一种含有糖皮质激素和其他药物的可吸入颗粒，其他药物是β 2受体激动剂、抗胆碱药物、茶碱类药物、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂、抗组胺剂中的一种。上述可吸入颗粒，其特征是在制备干粉吸入剂药物中的应用。上述可吸入颗粒，其特征是与一种或几种药用辅料组成干粉吸入组合物。上述可吸入颗粒，其特征在于其他药物与糖皮质激素均勻的形成颗粒。上述可吸入颗粒，其特征在于其它药物包裹在糖皮质激素外层。上述可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为两层，其内层是糖皮质激素，其外层是其它药物。上述可吸入颗粒，其特征在于糖皮质激素包裹在其它药物外层。上述可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为两层，其内层是其它药物，其外层是糖皮质激素。上述可吸入颗粒，其特征是可吸入颗粒中可以有载体，该载体优选乳糖、甘露醇、 L-亮氨酸。上述可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为三层，其内层是载体，中间层为糖皮质激素，外层是其它药物。上述可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为两层，其外层由糖皮质激素、其他药物均勻的形成，其内层为载体。上述可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为三层，其内层是载体，中间层为其它药物， 外层是糖皮质激素。
上述可吸入颗粒，其特征在于其他药物为β 2受体激动剂中的一种。上述可吸入颗粒，其特征在于其他药物为长效β 2受体激动剂中的一种。上述可吸入颗粒，其特征在于其他药物为沙美特罗、福莫特罗、班布特罗中的一种。上述可吸入颗粒，其特征在于其他药物为抗胆碱药物中的一种。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料为颗粒状的糖类、氨基酸或环糊精。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料为果糖、葡萄糖、甘露醇、麦芽糖、海藻糖、 纤维素二糖、乳糖和蔗糖及其衍生物的一种或几种。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料为甘露醇、海藻糖、乳糖及上述糖的衍生物的一种或几种，上述衍生物为果糖、葡萄糖、甘露醇、麦芽糖、海藻糖、纤维素二糖、乳糖、蔗糖的至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代物中的一种或几种；优选上述糖的衍生物为纤维素二糖八醋酸酯、蔗糖八醋酸酯、葡萄糖五醋酸酯、甘露醇六醋酸酯和海藻糖八醋酸酯一种或几种。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料为L-亮氨酸。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料为羟丙基- β -环糊精。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料可以为润滑剂，润滑剂优选为硬脂酸镁。上述可吸入颗粒，其特征在于可以装入吸入装置中。上述可吸入颗粒，其特征在于可以装入胶囊中。上述可吸入颗粒，其特征在于可以装入植物胶囊中。上述可吸入颗粒，其特征在于可以装入羟丙基甲基纤维素胶囊中。上述可吸入颗粒，其特征在于作为制备治疗呼吸道炎症疾病药物中的应用，呼吸道炎症疾病优选为哮喘、阻塞性肺炎、慢性支气管肺炎。在制备上述可吸入颗粒中，根据颗粒中不同药物的分布，可以分成不同的方法制备。在制备其他药物与糖皮质激素均勻形成的颗粒，可以使用有机溶剂将其他药物与糖皮质激素溶解后，采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒。在制备载体、其他药物与糖皮质激素均勻形成的颗粒，可以使用有机溶剂将载体、 其他药物与糖皮质激素溶解后，采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒。在制备内层为载体与一种药物均勻形成，外层为另一种药物的颗粒，可以使用有机溶剂将载体、一种药物溶解后，采用喷雾干燥法形成微粒，再将上述微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。在制备其他药物与糖皮质激素分层形成的颗粒，如果颗粒中没有载体仅是两种药物，则里层药物可以采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒，再将上述微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。在制备内层为载体，中层为一种药物，外层为另一种药物的颗粒，可以将载体均勻的混悬于含有中层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，得到半成品微粒，再将上述半成品微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。所述的糖皮质激素可选自可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。所述糖皮质激素优选为可的松、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、氟替卡松、倍氯米松、莫米松、布地奈德、环索奈德、曲安奈德、甲泼尼龙或其可药用的盐或酯。更优选倍氯米松、莫米松、布地奈德、环索奈德、曲安奈德、氟替卡松、甲泼尼龙或其可药用的盐或酯。本发明所述的平均粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。本发明所述的载体是指在含有复方药物的可吸入颗粒内的可药用的赋形剂，优选乳糖。本发明所述的药物辅料是指与含有复方药物的可吸入颗粒共同组成干粉吸入剂的可药用辅料。所述的药物辅料是糖类、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利W099/33853 的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯； 在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖， 无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选结晶干燥乳糖。优选在所述的药物辅料中可以加入附加剂，所述附加剂包括但不仅限于表面活性齐U、润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如 “药剂学”(崔福德等，2006-11-1，人民卫生出版社)所公开。所述的表面活性剂优选泊洛沙姆。活性成分泊洛沙姆重量比为1 0.01 5。 泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的0. 01 % 1 %。本发明提供的其它药物中的活性成分包括但不仅限于β 2-受体激动剂，如福莫特罗、沙美特罗或其可药用盐；抗胆碱药，如噻托溴铵、罗库溴铵、维库溴铵；肥大细胞膜稳定剂，如色甘酸钠；茶碱类药物如氨茶碱、二羟丙茶碱；白三烯受体拮抗剂如孟鲁斯特、扎鲁斯特；抗组胺药如氯雷他定。所述糖皮质激素和其他药物的组合包括不仅限于上述举例中的一种或几种，特别优选氟替卡松和沙美特罗、布地奈德与福莫特罗、环索奈德与福莫特罗或沙美特罗、糠酸莫米松与福莫特罗或沙美特罗的组合。所述的活性成分与载体的重量比为1 10 1000;优选1 10 200。本发明提供的干粉吸入剂可以采用单次或多次剂量的形式包装，优选采用胶囊剂的方式分装，每个胶囊含有5 40mg上述的粉雾剂，优选含有10 30mg上述粉雾剂。本发明所述的粉雾剂的制备方法是将含有复方药物的可吸入颗粒与上面提到药物辅料混勻，过200目筛3次后装在胶囊中。本发明提供的复方干粉吸入剂，由于将复方药物形成了一种可吸入颗粒与复方药物分别形成两种可吸入颗粒相比，在制剂过程中具有明显的优势。首先，单一的药物颗粒于两种药物颗粒相比更容易混合均勻，混合工艺得到简化，也更容易使可吸入颗粒的总体性质如大小、形态、流动性、电性、分散性、吸湿性等得到某些程度的改善，而这些性质的改善， 可以使制剂等稳定性得到改善，提高所有活性成分的肺部沉积率。同时通过控制不同药物在颗粒中的位置，如内层、外层或是均勻分布，都可以使容易受到外界环境影响、稳定性差的药物受到保护，提高制剂稳定性。优选了载体的平均粒径，使得微粉化的活性成分能够吸附在载体表面，用药吸入时经气流吸入从粒径较大的载体表面脱附，进入肺部，达到更好的肺部沉积率，而较大粒径的载体微粉则被截留在口喉部，避免了吸入肺部产生不良反应。通过实施例表明，虽然不同的药物间通过优选载体平均粒径达到的提高肺部沉积率的效果有一定差异，但是与现有技术中载体平均粒径为0. 1 ομπι的方案相比，肺部沉积率均有所提高。本发明的技术方案克服了现有技术中由于载体的粒径过小引起的粉雾剂储存稳定性差，微粉易产生静电聚集的问题，更加利于长期和湿度较高环境下的储存。同时由于不同的活性成分微粉具有不同的物理性质与表面性质。特别地，我们发现当活性成分为糖皮质激素时，上述粉雾剂的肺部沉积率比活性成分为其他药物时有明显提高。对于粉雾剂来说，其特点在于活性成分在肺部直接吸收起效，避免了肝脏的首过代谢作用，降低活性成分的副作用，提高了疗效。粉雾剂的肺部沉积率决定了活性成分的生物利用度，也直接决定了其疗效，与现有技术相比， 本发明提供的粉雾剂具有更高的肺部沉积率，从而能够提高疗效或者将降低活性成分的用量从而降低潜在的副作用。此外，由于将载体粉碎至平均粒径20 45 μ m与现有技术中粉碎至平均粒径0. 1 10 μ m相比，更容易实现工业化生产，也更加节省能源与物料。
具体实施例方式—、糖皮质激素物与其它药物复方颗粒的制备在制备上述可吸入颗粒中，根据颗粒中不同药物的分布，可以分成不同的方法制备。在制备其他药物与糖皮质激素均勻形成的颗粒，可以使用有机溶剂或水将其他药物与糖皮质激素溶解后，采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒。在制备载体、其他药物与糖皮质激素均勻形成的颗粒，可以使用有机溶剂或水将载体、其他药物与糖皮质激素溶解后，采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒。在制备内层为载体与一种药物均勻形成，外层为另一种药物的颗粒，可以使用有机溶剂或水将载体、一种药物混勻后，采用喷雾干燥法形成微粒，再将上述微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。在制备其他药物与糖皮质激素分层形成的颗粒，颗粒中没有载体仅是两种药物， 里层药物可以采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒，再将上述微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。在制备内层为载体，中层为一种药物，外层为另一种药物的颗粒，可以将载体均勻的混悬于含有中层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，得到半成品微粒，再将上述半成品微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。使用仪器=SD-Basic型喷雾干燥仪，英国LabWian对照实施例1丙酸氟替卡松、昔萘沙美特罗颗粒的制备配制5mg/ml的丙酸氟替卡松的甲醇溶液IOOml进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为3. 16 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOml/min，进口温度85°C，附加空气 0. 55MPa。配制lmg/ml的昔萘沙美特罗的甲醇溶液IOOml进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为2. 79 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOml/min，进口温度85°C，附加空气 0. 55MPa。对照实施例2布地奈德、富马酸福莫特罗颗粒的制备准确称取Ig布地奈德原料药，均勻分散在IOOml去离子水中，高速搅拌20min使之成为均勻的混悬液。对上述混悬液在一定压力下多次循环进行高压均质，管路用-20°C 乙醇冷却。高压均质后的布地奈德浆料经喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为3. 59μπι，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20ml/min，进口温度115°C，附加空气0. 55MPa。准确称取0. 06g富马酸福莫特罗原料药，均勻分散在IOOmL去离子水中，高速搅拌 lOmin，经喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为1. 92 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20mL/min，进口温度115°C，附加空气0. 55MPa。对照实施例3糠酸莫米松颗粒的制备准确称取Ig糠酸莫米松原料药，均勻分散在IOOmL去离子水中，高速搅拌20min 使之成为均勻的混悬液。对上述混悬液在一定压力下多次循环进行高压均质，管路用_20°C 乙醇冷却。高压均质后的糠酸莫米松浆料经喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为2.99 μ m， 备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20mL/min，进口温度115°C，附加空气0. 55MPa。对照实施例4环索奈德颗粒的制备配制％ig/mL的丙酸氟替卡松的无水乙醇溶液IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒， 平均粒径为2. 87 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min，进口温度85°C，附加空气0. 55MPa。对照实施例5醋丙甲泼尼龙颗粒的制备配制8mg/mL的醋丙甲泼尼龙的无水乙醇溶液IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒， 平均粒径为3. 04 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min，进口温度85°C，附加空气0. 55MPa。实施例1丙酸氟替卡松与昔萘沙美特罗均勻颗粒的制备配制5mg/mL的丙酸氟替卡松与lmg/mL昔萘沙美特罗的甲醇溶液IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为3. 47 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min， 进口温度85 °C，附加空气0. 55MPa。实施例2布地奈德、富马酸福莫特罗、乳糖均勻颗粒的制备准确称取4g乳糖、Ig布地奈德、0.06g富马酸福莫特罗原料药，均勻分散在IOOOmL 去离子水中，高速搅拌20min使之成为均勻的混悬液。对上述混悬液在一定压力下多次循环进行高压均质，管路用-20°C乙醇冷却。高压均质后的布地奈德浆料经喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为3.94 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20mL/min，进口温度115°C，附加空气 0. 55MPa。实施例3糠酸莫米松、甘露醇均勻颗粒的制备准确称取4g甘露醇、Ig糠酸莫米松原料药，均勻分散在IOOOmL去离子水中，高速搅拌20min使之成为均勻的混悬液。对上述混悬液在一定压力下多次循环进行高压均质，采用高压均质技术在均质压力为lOOMPa，循环多次后可得到平均粒径为1. 17 μ m, 管路用-20°C乙醇冷却。高压均质后的糠酸莫米松浆料经喷雾干燥得到干粉，平均粒径为3.89 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20mL/min，进口温度115°C，附加空气 0.55MPa。实施例4内层为糠酸莫米松、甘露醇均勻颗粒，外层为富马酸福莫特罗的颗粒的制备将0. 06g富马酸福莫特罗原料药分散在IOOmL环己烷中，高速搅拌20min，将实施例3得到的颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将环己烷挥发，得到干粉，平均粒径为5. 36 μ m,实施例5富马酸福莫特罗、L-亮氨酸均勻颗粒的制备准确称取0. 5g赖氨酸为活性保护剂和IgL-亮氨酸为分散剂，0. 06g福莫特罗原料药，溶于四氢呋喃IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为2. 85 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min，进口温度85°C，附加空气0. 55MPa。实施例6内层为富马酸福莫特罗、L-亮氨酸均勻颗粒，外层为环索奈德的颗粒的制备将0. 4g环索奈德原料药分散在无水乙醇150mL中，高速搅拌20min，将实施例5得到的颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将乙醇挥发，得到干粉，平均粒径为6. Ι μπι，备用。实施例7糠酸莫米松、甘露醇均勻颗粒的制备准确称取2g甘露醇、Ig糠酸莫米松原料药，均勻分散在IOOOmL去离子水中，高速搅拌20min使之成为均勻的混悬液。对上述混悬液在一定压力下多次循环进行高压均质，采用高压均质技术在均质压力为lOOMPa，循环多次后可得到平均粒径为1. 17 μ m, 管路用-20°C乙醇冷却。高压均质后的糠酸莫米松浆料经喷雾干燥得到干粉，平均粒径为3. 67 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20mL/min，进口温度115°C，附加空气 0.55MPa。实施例8内层为糠酸莫米松、甘露醇颗粒，外层为富马酸福莫特罗的颗粒的制备将0. 06g富马酸福莫特罗原料药分散在IOOmL环己烷中，高速搅拌20min，将实施例7得到的颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将环己烷挥发，得到干粉，平均粒径为5. 58 μ m,实施例9噻托溴铵颗粒的制备准确称取0. 18g噻托溴铵原料药，溶于四氢呋喃IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为2. 04 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min，进口温度80°C， 附加空气0. 55MPa。实施例10内层为噻托溴铵颗粒，外层为环索奈德的颗粒的制备将0. 4环索奈德原料药分散在二氯甲烷IOOmL中，高速搅拌20min，将实施例9得到的颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将乙醇挥发，得到干粉，平均粒径为5. 04 μ m，备用。
实施例11昔萘沙美特罗颗粒的制备配制lmg/mL昔萘沙美特罗的甲醇溶液IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为1. 55 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min，进口温度85°C，附加空气 0.55MPa。实施例12内层为昔萘沙美特罗颗粒，外层为糠酸氟替卡松的颗粒的制备将0. 5g糠酸氟替卡松原料药分散在环己烷IOOmL中，高速搅拌20min，将实施例 11得到的颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将环己烷挥发，得到干粉，平均粒径为5. 88 μ m，备用。实施例13内层为乳糖、中层为醋丙甲泼尼龙、外层为富马酸福莫特罗的颗粒的制备室温下将平均粒径为1 μ m的Ig乳糖均勻混悬于含有0. Sg醋丙甲泼尼龙的IOOml 无水乙醇中，高速搅拌，再将无水乙醇挥发，得到干粉，平均粒径为4. 88 μ m，备用。将0. 06g富马酸福莫特罗原料药分散在IOOmL环己烷中，高速搅拌20min，将上述醋丙甲泼尼龙颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将环己烷挥发，得到干粉，平均粒径为 7. 64 μ m，备用。实施例1-1丙酸氟替卡松与昔萘沙美特罗均勻颗粒干粉吸入剂将实施例1中得到的，含有50mg丙酸氟替卡松的均勻颗粒，乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒径20 μ m,混合后，过200目筛3次混勻后分装在1000粒3号胶囊中。实施例1-2丙酸氟替卡松与昔萘沙美特罗均勻颗粒干粉吸入剂将实施例1中得到的，含有50mg丙酸氟替卡松的均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m, Ig乳糖流能磨微粉化至平均粒径7 μ m混合后，过200目筛3次混勻后分装在1000粒3号胶囊中。实施例2-1布地奈德、富马酸福莫特罗、乳糖均勻颗粒干粉吸入剂将含有布地奈德IOOmg的实施例2得到均勻颗粒，IOg乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m，用200目筛3次混勻后分装到1000粒3号胶囊内。实施例2-2布地奈德、富马酸福莫特罗、乳糖均勻颗粒干粉吸入剂将含有布地奈德IOOmg的实施例2得到均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30ym，lg乳糖流能磨微粉化至平均粒径7μπι混合后，用200目筛3次混勻后分装到 1000粒3号胶囊内。实施例4-1内层为糠酸莫米松、甘露醇均勻颗粒，外层为富马酸福莫特罗颗粒干粉吸入剂将含有糠酸莫米松IOOmg的实施例4得到均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m, Ig乳糖流能磨微粉化至平均粒径7 μ m混合后，用200目筛3次混勻后分装到1000粒3号胶囊内。实施例6-1、内层为富马酸福莫特罗、L-亮氨酸均勻颗粒，外层为环索奈德颗粒干粉吸入剂将含有环索奈德80mg的实施例6得到均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m, Ig乳糖流能磨微粉化至平均粒径7 μ m混合后，用200目筛3次混勻后分装到 1000粒3号胶囊内。
实施例8-1内层为糠酸莫米松、甘露醇颗粒，外层为富马酸福莫特罗颗粒干粉吸入剂将含有糠酸莫米松IOOmg的实施例8得到均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m, Ig乳糖流能磨微粉化至平均粒径7 μ m混合后，用200目筛3次混勻后分装到1000粒3号胶囊内。实施例10-1内层为噻托溴铵颗粒，外层为环索奈德颗粒干粉吸入剂将含有环索奈德IOOmg的实施例10得到均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30ym，lg乳糖流能磨微粉化至平均粒径7μπι混合后，用200目筛3次混勻后分装到 1000粒3号胶囊内。实施例12-1内层为昔萘沙美特罗颗粒，外层为糠酸氟替卡松颗粒干粉吸入剂将含有糠酸氟替卡松50mg的实施例10得到颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m, Ig乳糖流能磨微粉化至平均粒径7 μ m混合后，用200目筛3次混勻后分装到 1000粒3号胶囊内。实施例13-1内层为乳糖、中层为醋丙甲泼尼龙、外层为富马酸福莫特罗颗粒干粉吸入剂将含有醋丙甲泼尼龙80mg的实施例13得到颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30ym，lg乳糖流能磨微粉化至平均粒径7μπι混合后，用200目筛3次混勻后分装到 1000粒3号胶囊内。实施例14混合均勻度的测定药物活性成分混合方法将含有药物活性成分的颗粒与平均粒径30 μ m的IOg乳糖通过50转/分机械搅拌混合10分钟后过200目筛，反复3次后测量药粉的均勻度。均勻度测量方法在干粉的不同位置取10个点，每个点取0.05g，通过HPLC测定药物活性成分含量与理论量的比值，按照《中国药典2005年版二部》中附录75页含量均勻度检查法的计算方法进行分析。
权利要求
1.一种含有糖皮质激素和其他药物的可吸入颗粒，其他药物是β 2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱类药物、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂、抗组胺剂。
2.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征是与一种或几种药用辅料组成干粉吸入组合物。
3.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征在于其他药物与糖皮质激素均勻的形成颗 粒。
4.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征在于其它药物包裹在糖皮质激素外层。
5.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为两层，其内层是糖皮质激素， 其外层是其它药物。
6.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征在于糖皮质激素包裹在其它药物外层。
7.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为两层，其内层是其它药物，其外层是糖皮质激素。
8.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征是可吸入颗粒中可以有载体。
9.如权利要求9所述的可吸入颗粒，其特征是所述的载体是乳糖。
10.如权利要求1-9任一所述的可吸入颗粒，其特征在于作为制备治疗呼吸道炎症疾病药物中的应用。
全文摘要
一种新型的糖皮质激素与支气管扩张剂的吸入剂，含有糖皮质激素和其他药物的可吸入颗粒，其他药物是β2受体激动剂、抗胆碱药物、茶碱类药物、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂、抗组胺剂中的一种。
文档编号A61K45/00GK102247597SQ20101017564
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者孙亮 申请人:天津金耀集团有限公司
技术领域：
本发明涉及一种以糖皮质激素与其它药物为活性成分的用于治疗呼吸道炎症的新型吸入制剂。
背景技术：
本发明涉及稳定性已改善的以糖皮质激素与其它药物为活性成分的用于治疗呼吸道炎症的新型吸入干粉药物组合物。干粉吸入剂(DPI)是一种或多种药物制成一定范围的微小颗粒，单独或与辅料混合后，经特殊的给药装置使药物以粉雾状进入呼吸道和肺部，发挥局部或全身作用，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。根据给药部位的不同，可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用 (肺吸入)粉雾剂。DPI可有效地用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药。粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂，粉雾剂具有以下一些特点1.患者主动吸入药粉，不存在给药协同配合困难；2.无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激；3.药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；4.不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性；5.给药剂量大，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。DPI特别适合于用于治疗例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿和鼻炎等疾病的活性试剂的给药。由于药物直接作用于靶器官，因此活性成分的用量可以大大减少，从而降低任何潜在的毒副作用。干粉吸入剂优点是药物的输出是以患者的吸气为动力，无须患者手按压储药罐动作与吸气动作同步，易于操作，且不含氟里昂，对患者和环境均无不良影响，药物在肺组织沉积率较高。缺点是干粉吸入器需要用力吸气，对患者的吸气流速有不同程度的依赖性，支气管哮喘严重发作时使用可能有困难， 所以不适用于严重哮喘发作者及小于6岁年幼儿童和老人。近10年来，干粉吸入剂迅速发展，从国内外市场情况来看，自1990年美国 Wmrbita公司的硫酸沙丁胺醇干粉吸入剂(胶囊型)进入国内市场后，迄今已有近10个干粉吸入剂品种进入国内市场。国内随之也有一些干粉吸入剂产品进入到开发和生产的阶段，毋庸置疑，这是一个有待开发、具有巨大市场潜力的新剂型。除干粉吸入装置日益增多外，品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素(如妥布霉素)、生化药物及基因药物发展，并有多种复方干粉吸入剂上市，尤其是皮质激素类药物与β 2受体激动剂的组合的干粉吸入剂，如丙酸氟替卡松与沙美特罗的组合已经成为国际上治疗哮喘销售量最大的药物。在DPI中用作可吸入性药物的干粉组合物通常含有药物活性成分和与所述活性试剂充分混合的过量的一种或多种可药用赋形剂(常常称作载体)。这些赋形剂不仅起到稀释各个剂量中施用的活性成分剂量的作用，而且能够使粉末混合物容易制备成制剂，提高肺部沉积率，降低不良反应的诸多作用。赋形剂可以增加粉末的流动性，提高产品的均一性，并且有助于药物的烟雾化作用。由于不同药物具有不同的微粒性质，复方药物干粉吸入剂的制备过程往往是由单一药物进行微粒化，再将不同药物的微粒与载体混合而成；而不是将两种药物共同混合后微粒化处理，再与载体混合。在干粉吸入剂中不同物质微粒化后的粉末的大小、形态、流动性、电性、分散性和吸湿性等性质差别较大，这直接影响干粉吸入剂的稳定性、均勻度、分装过程中的流动性，直接决定着产品的质量、吸入效果和疗效。众所周知，干粉吸入剂配方中药物粉末种类越多，其需要考虑粉末性质就越多，更加复杂和难于处理，混合工艺也越复杂。因此，复方干粉吸入剂由于是两种药物和赋形剂分别进行微粒化处理后进行混合组成， 其粉粒学性质较为复杂，尤其是在混合后由于各种粒子间的大小、形态、流动性、电性、分散性和吸湿性等特性不同，在将分装过程中复方制剂产品两种药物的均勻度将将受到较大的影响，同时在储藏过程也会存在颗粒间的粘连，从而使干粉颗粒的粒径增大，影响干粉吸入剂的稳定性，直接降低肺部沉积率，尤其是在复方药物干粉在吸入到达肺部的炎症部位的过程中，不同药物粒子间分离，既不能同时到达炎症部位，也不能保证不同药物较为均勻的分散在炎症部位。
发明内容
通过长时间的研究，发明人将两种药物通过制剂手段形成可吸入的颗粒，即在该可吸入颗粒的每一个颗粒中含有两种药物。与现有技术中两种药物颗粒混合相比，这样的颗粒，可以明显改善可吸入制剂粉末的总体性质，如大小、形态、流动性、电性、分散性和吸湿性等性质，从而提高肺部沉积率，增强制剂的稳定性；同时发明人惊奇的发现通过使用不同制剂手段，控制不同药物在颗粒中的位置，如内层、外层，可以使容易受到外界环境影响、 稳定性差的药物受到保护，提高稳定性。本发明中的技术方案如下一种含有糖皮质激素和其他药物的可吸入颗粒，其他药物是β 2受体激动剂、抗胆碱药物、茶碱类药物、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂、抗组胺剂中的一种。上述可吸入颗粒，其特征是在制备干粉吸入剂药物中的应用。上述可吸入颗粒，其特征是与一种或几种药用辅料组成干粉吸入组合物。上述可吸入颗粒，其特征在于其他药物与糖皮质激素均勻的形成颗粒。上述可吸入颗粒，其特征在于其它药物包裹在糖皮质激素外层。上述可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为两层，其内层是糖皮质激素，其外层是其它药物。上述可吸入颗粒，其特征在于糖皮质激素包裹在其它药物外层。上述可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为两层，其内层是其它药物，其外层是糖皮质激素。上述可吸入颗粒，其特征是可吸入颗粒中可以有载体，该载体优选乳糖、甘露醇、 L-亮氨酸。上述可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为三层，其内层是载体，中间层为糖皮质激素，外层是其它药物。上述可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为两层，其外层由糖皮质激素、其他药物均勻的形成，其内层为载体。上述可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为三层，其内层是载体，中间层为其它药物， 外层是糖皮质激素。
上述可吸入颗粒，其特征在于其他药物为β 2受体激动剂中的一种。上述可吸入颗粒，其特征在于其他药物为长效β 2受体激动剂中的一种。上述可吸入颗粒，其特征在于其他药物为沙美特罗、福莫特罗、班布特罗中的一种。上述可吸入颗粒，其特征在于其他药物为抗胆碱药物中的一种。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料为颗粒状的糖类、氨基酸或环糊精。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料为果糖、葡萄糖、甘露醇、麦芽糖、海藻糖、 纤维素二糖、乳糖和蔗糖及其衍生物的一种或几种。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料为甘露醇、海藻糖、乳糖及上述糖的衍生物的一种或几种，上述衍生物为果糖、葡萄糖、甘露醇、麦芽糖、海藻糖、纤维素二糖、乳糖、蔗糖的至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代物中的一种或几种；优选上述糖的衍生物为纤维素二糖八醋酸酯、蔗糖八醋酸酯、葡萄糖五醋酸酯、甘露醇六醋酸酯和海藻糖八醋酸酯一种或几种。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料为L-亮氨酸。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料为羟丙基- β -环糊精。上述可吸入颗粒，其特征在于药用辅料可以为润滑剂，润滑剂优选为硬脂酸镁。上述可吸入颗粒，其特征在于可以装入吸入装置中。上述可吸入颗粒，其特征在于可以装入胶囊中。上述可吸入颗粒，其特征在于可以装入植物胶囊中。上述可吸入颗粒，其特征在于可以装入羟丙基甲基纤维素胶囊中。上述可吸入颗粒，其特征在于作为制备治疗呼吸道炎症疾病药物中的应用，呼吸道炎症疾病优选为哮喘、阻塞性肺炎、慢性支气管肺炎。在制备上述可吸入颗粒中，根据颗粒中不同药物的分布，可以分成不同的方法制备。在制备其他药物与糖皮质激素均勻形成的颗粒，可以使用有机溶剂将其他药物与糖皮质激素溶解后，采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒。在制备载体、其他药物与糖皮质激素均勻形成的颗粒，可以使用有机溶剂将载体、 其他药物与糖皮质激素溶解后，采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒。在制备内层为载体与一种药物均勻形成，外层为另一种药物的颗粒，可以使用有机溶剂将载体、一种药物溶解后，采用喷雾干燥法形成微粒，再将上述微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。在制备其他药物与糖皮质激素分层形成的颗粒，如果颗粒中没有载体仅是两种药物，则里层药物可以采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒，再将上述微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。在制备内层为载体，中层为一种药物，外层为另一种药物的颗粒，可以将载体均勻的混悬于含有中层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，得到半成品微粒，再将上述半成品微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。所述的糖皮质激素可选自可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。所述糖皮质激素优选为可的松、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、氟替卡松、倍氯米松、莫米松、布地奈德、环索奈德、曲安奈德、甲泼尼龙或其可药用的盐或酯。更优选倍氯米松、莫米松、布地奈德、环索奈德、曲安奈德、氟替卡松、甲泼尼龙或其可药用的盐或酯。本发明所述的平均粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。本发明所述的载体是指在含有复方药物的可吸入颗粒内的可药用的赋形剂，优选乳糖。本发明所述的药物辅料是指与含有复方药物的可吸入颗粒共同组成干粉吸入剂的可药用辅料。所述的药物辅料是糖类、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利W099/33853 的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯； 在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖， 无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选结晶干燥乳糖。优选在所述的药物辅料中可以加入附加剂，所述附加剂包括但不仅限于表面活性齐U、润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如 “药剂学”(崔福德等，2006-11-1，人民卫生出版社)所公开。所述的表面活性剂优选泊洛沙姆。活性成分泊洛沙姆重量比为1 0.01 5。 泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的0. 01 % 1 %。本发明提供的其它药物中的活性成分包括但不仅限于β 2-受体激动剂，如福莫特罗、沙美特罗或其可药用盐；抗胆碱药，如噻托溴铵、罗库溴铵、维库溴铵；肥大细胞膜稳定剂，如色甘酸钠；茶碱类药物如氨茶碱、二羟丙茶碱；白三烯受体拮抗剂如孟鲁斯特、扎鲁斯特；抗组胺药如氯雷他定。所述糖皮质激素和其他药物的组合包括不仅限于上述举例中的一种或几种，特别优选氟替卡松和沙美特罗、布地奈德与福莫特罗、环索奈德与福莫特罗或沙美特罗、糠酸莫米松与福莫特罗或沙美特罗的组合。所述的活性成分与载体的重量比为1 10 1000;优选1 10 200。本发明提供的干粉吸入剂可以采用单次或多次剂量的形式包装，优选采用胶囊剂的方式分装，每个胶囊含有5 40mg上述的粉雾剂，优选含有10 30mg上述粉雾剂。本发明所述的粉雾剂的制备方法是将含有复方药物的可吸入颗粒与上面提到药物辅料混勻，过200目筛3次后装在胶囊中。本发明提供的复方干粉吸入剂，由于将复方药物形成了一种可吸入颗粒与复方药物分别形成两种可吸入颗粒相比，在制剂过程中具有明显的优势。首先，单一的药物颗粒于两种药物颗粒相比更容易混合均勻，混合工艺得到简化，也更容易使可吸入颗粒的总体性质如大小、形态、流动性、电性、分散性、吸湿性等得到某些程度的改善，而这些性质的改善， 可以使制剂等稳定性得到改善，提高所有活性成分的肺部沉积率。同时通过控制不同药物在颗粒中的位置，如内层、外层或是均勻分布，都可以使容易受到外界环境影响、稳定性差的药物受到保护，提高制剂稳定性。优选了载体的平均粒径，使得微粉化的活性成分能够吸附在载体表面，用药吸入时经气流吸入从粒径较大的载体表面脱附，进入肺部，达到更好的肺部沉积率，而较大粒径的载体微粉则被截留在口喉部，避免了吸入肺部产生不良反应。通过实施例表明，虽然不同的药物间通过优选载体平均粒径达到的提高肺部沉积率的效果有一定差异，但是与现有技术中载体平均粒径为0. 1 ομπι的方案相比，肺部沉积率均有所提高。本发明的技术方案克服了现有技术中由于载体的粒径过小引起的粉雾剂储存稳定性差，微粉易产生静电聚集的问题，更加利于长期和湿度较高环境下的储存。同时由于不同的活性成分微粉具有不同的物理性质与表面性质。特别地，我们发现当活性成分为糖皮质激素时，上述粉雾剂的肺部沉积率比活性成分为其他药物时有明显提高。对于粉雾剂来说，其特点在于活性成分在肺部直接吸收起效，避免了肝脏的首过代谢作用，降低活性成分的副作用，提高了疗效。粉雾剂的肺部沉积率决定了活性成分的生物利用度，也直接决定了其疗效，与现有技术相比， 本发明提供的粉雾剂具有更高的肺部沉积率，从而能够提高疗效或者将降低活性成分的用量从而降低潜在的副作用。此外，由于将载体粉碎至平均粒径20 45 μ m与现有技术中粉碎至平均粒径0. 1 10 μ m相比，更容易实现工业化生产，也更加节省能源与物料。
具体实施例方式—、糖皮质激素物与其它药物复方颗粒的制备在制备上述可吸入颗粒中，根据颗粒中不同药物的分布，可以分成不同的方法制备。在制备其他药物与糖皮质激素均勻形成的颗粒，可以使用有机溶剂或水将其他药物与糖皮质激素溶解后，采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒。在制备载体、其他药物与糖皮质激素均勻形成的颗粒，可以使用有机溶剂或水将载体、其他药物与糖皮质激素溶解后，采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒。在制备内层为载体与一种药物均勻形成，外层为另一种药物的颗粒，可以使用有机溶剂或水将载体、一种药物混勻后，采用喷雾干燥法形成微粒，再将上述微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。在制备其他药物与糖皮质激素分层形成的颗粒，颗粒中没有载体仅是两种药物， 里层药物可以采用喷雾干燥法形成可吸入的微粒，再将上述微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。在制备内层为载体，中层为一种药物，外层为另一种药物的颗粒，可以将载体均勻的混悬于含有中层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，得到半成品微粒，再将上述半成品微粒均勻的混悬于含有外层药物的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成可吸入颗粒。使用仪器=SD-Basic型喷雾干燥仪，英国LabWian对照实施例1丙酸氟替卡松、昔萘沙美特罗颗粒的制备配制5mg/ml的丙酸氟替卡松的甲醇溶液IOOml进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为3. 16 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOml/min，进口温度85°C，附加空气 0. 55MPa。配制lmg/ml的昔萘沙美特罗的甲醇溶液IOOml进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为2. 79 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOml/min，进口温度85°C，附加空气 0. 55MPa。对照实施例2布地奈德、富马酸福莫特罗颗粒的制备准确称取Ig布地奈德原料药，均勻分散在IOOml去离子水中，高速搅拌20min使之成为均勻的混悬液。对上述混悬液在一定压力下多次循环进行高压均质，管路用-20°C 乙醇冷却。高压均质后的布地奈德浆料经喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为3. 59μπι，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20ml/min，进口温度115°C，附加空气0. 55MPa。准确称取0. 06g富马酸福莫特罗原料药，均勻分散在IOOmL去离子水中，高速搅拌 lOmin，经喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为1. 92 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20mL/min，进口温度115°C，附加空气0. 55MPa。对照实施例3糠酸莫米松颗粒的制备准确称取Ig糠酸莫米松原料药，均勻分散在IOOmL去离子水中，高速搅拌20min 使之成为均勻的混悬液。对上述混悬液在一定压力下多次循环进行高压均质，管路用_20°C 乙醇冷却。高压均质后的糠酸莫米松浆料经喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为2.99 μ m， 备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20mL/min，进口温度115°C，附加空气0. 55MPa。对照实施例4环索奈德颗粒的制备配制％ig/mL的丙酸氟替卡松的无水乙醇溶液IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒， 平均粒径为2. 87 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min，进口温度85°C，附加空气0. 55MPa。对照实施例5醋丙甲泼尼龙颗粒的制备配制8mg/mL的醋丙甲泼尼龙的无水乙醇溶液IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒， 平均粒径为3. 04 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min，进口温度85°C，附加空气0. 55MPa。实施例1丙酸氟替卡松与昔萘沙美特罗均勻颗粒的制备配制5mg/mL的丙酸氟替卡松与lmg/mL昔萘沙美特罗的甲醇溶液IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为3. 47 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min， 进口温度85 °C，附加空气0. 55MPa。实施例2布地奈德、富马酸福莫特罗、乳糖均勻颗粒的制备准确称取4g乳糖、Ig布地奈德、0.06g富马酸福莫特罗原料药，均勻分散在IOOOmL 去离子水中，高速搅拌20min使之成为均勻的混悬液。对上述混悬液在一定压力下多次循环进行高压均质，管路用-20°C乙醇冷却。高压均质后的布地奈德浆料经喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为3.94 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20mL/min，进口温度115°C，附加空气 0. 55MPa。实施例3糠酸莫米松、甘露醇均勻颗粒的制备准确称取4g甘露醇、Ig糠酸莫米松原料药，均勻分散在IOOOmL去离子水中，高速搅拌20min使之成为均勻的混悬液。对上述混悬液在一定压力下多次循环进行高压均质，采用高压均质技术在均质压力为lOOMPa，循环多次后可得到平均粒径为1. 17 μ m, 管路用-20°C乙醇冷却。高压均质后的糠酸莫米松浆料经喷雾干燥得到干粉，平均粒径为3.89 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20mL/min，进口温度115°C，附加空气 0.55MPa。实施例4内层为糠酸莫米松、甘露醇均勻颗粒，外层为富马酸福莫特罗的颗粒的制备将0. 06g富马酸福莫特罗原料药分散在IOOmL环己烷中，高速搅拌20min，将实施例3得到的颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将环己烷挥发，得到干粉，平均粒径为5. 36 μ m,实施例5富马酸福莫特罗、L-亮氨酸均勻颗粒的制备准确称取0. 5g赖氨酸为活性保护剂和IgL-亮氨酸为分散剂，0. 06g福莫特罗原料药，溶于四氢呋喃IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为2. 85 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min，进口温度85°C，附加空气0. 55MPa。实施例6内层为富马酸福莫特罗、L-亮氨酸均勻颗粒，外层为环索奈德的颗粒的制备将0. 4g环索奈德原料药分散在无水乙醇150mL中，高速搅拌20min，将实施例5得到的颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将乙醇挥发，得到干粉，平均粒径为6. Ι μπι，备用。实施例7糠酸莫米松、甘露醇均勻颗粒的制备准确称取2g甘露醇、Ig糠酸莫米松原料药，均勻分散在IOOOmL去离子水中，高速搅拌20min使之成为均勻的混悬液。对上述混悬液在一定压力下多次循环进行高压均质，采用高压均质技术在均质压力为lOOMPa，循环多次后可得到平均粒径为1. 17 μ m, 管路用-20°C乙醇冷却。高压均质后的糠酸莫米松浆料经喷雾干燥得到干粉，平均粒径为3. 67 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度20mL/min，进口温度115°C，附加空气 0.55MPa。实施例8内层为糠酸莫米松、甘露醇颗粒，外层为富马酸福莫特罗的颗粒的制备将0. 06g富马酸福莫特罗原料药分散在IOOmL环己烷中，高速搅拌20min，将实施例7得到的颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将环己烷挥发，得到干粉，平均粒径为5. 58 μ m,实施例9噻托溴铵颗粒的制备准确称取0. 18g噻托溴铵原料药，溶于四氢呋喃IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为2. 04 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min，进口温度80°C， 附加空气0. 55MPa。实施例10内层为噻托溴铵颗粒，外层为环索奈德的颗粒的制备将0. 4环索奈德原料药分散在二氯甲烷IOOmL中，高速搅拌20min，将实施例9得到的颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将乙醇挥发，得到干粉，平均粒径为5. 04 μ m，备用。
实施例11昔萘沙美特罗颗粒的制备配制lmg/mL昔萘沙美特罗的甲醇溶液IOOmL进行喷雾干燥得到干粉颗粒，平均粒径为1. 55 μ m，备用。喷雾干燥操作参数为进料速度lOmL/min，进口温度85°C，附加空气 0.55MPa。实施例12内层为昔萘沙美特罗颗粒，外层为糠酸氟替卡松的颗粒的制备将0. 5g糠酸氟替卡松原料药分散在环己烷IOOmL中，高速搅拌20min，将实施例 11得到的颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将环己烷挥发，得到干粉，平均粒径为5. 88 μ m，备用。实施例13内层为乳糖、中层为醋丙甲泼尼龙、外层为富马酸福莫特罗的颗粒的制备室温下将平均粒径为1 μ m的Ig乳糖均勻混悬于含有0. Sg醋丙甲泼尼龙的IOOml 无水乙醇中，高速搅拌，再将无水乙醇挥发，得到干粉，平均粒径为4. 88 μ m，备用。将0. 06g富马酸福莫特罗原料药分散在IOOmL环己烷中，高速搅拌20min，将上述醋丙甲泼尼龙颗粒混悬在其中，充分搅拌，再将环己烷挥发，得到干粉，平均粒径为 7. 64 μ m，备用。实施例1-1丙酸氟替卡松与昔萘沙美特罗均勻颗粒干粉吸入剂将实施例1中得到的，含有50mg丙酸氟替卡松的均勻颗粒，乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒径20 μ m,混合后，过200目筛3次混勻后分装在1000粒3号胶囊中。实施例1-2丙酸氟替卡松与昔萘沙美特罗均勻颗粒干粉吸入剂将实施例1中得到的，含有50mg丙酸氟替卡松的均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m, Ig乳糖流能磨微粉化至平均粒径7 μ m混合后，过200目筛3次混勻后分装在1000粒3号胶囊中。实施例2-1布地奈德、富马酸福莫特罗、乳糖均勻颗粒干粉吸入剂将含有布地奈德IOOmg的实施例2得到均勻颗粒，IOg乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m，用200目筛3次混勻后分装到1000粒3号胶囊内。实施例2-2布地奈德、富马酸福莫特罗、乳糖均勻颗粒干粉吸入剂将含有布地奈德IOOmg的实施例2得到均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30ym，lg乳糖流能磨微粉化至平均粒径7μπι混合后，用200目筛3次混勻后分装到 1000粒3号胶囊内。实施例4-1内层为糠酸莫米松、甘露醇均勻颗粒，外层为富马酸福莫特罗颗粒干粉吸入剂将含有糠酸莫米松IOOmg的实施例4得到均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m, Ig乳糖流能磨微粉化至平均粒径7 μ m混合后，用200目筛3次混勻后分装到1000粒3号胶囊内。实施例6-1、内层为富马酸福莫特罗、L-亮氨酸均勻颗粒，外层为环索奈德颗粒干粉吸入剂将含有环索奈德80mg的实施例6得到均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m, Ig乳糖流能磨微粉化至平均粒径7 μ m混合后，用200目筛3次混勻后分装到 1000粒3号胶囊内。
实施例8-1内层为糠酸莫米松、甘露醇颗粒，外层为富马酸福莫特罗颗粒干粉吸入剂将含有糠酸莫米松IOOmg的实施例8得到均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m, Ig乳糖流能磨微粉化至平均粒径7 μ m混合后，用200目筛3次混勻后分装到1000粒3号胶囊内。实施例10-1内层为噻托溴铵颗粒，外层为环索奈德颗粒干粉吸入剂将含有环索奈德IOOmg的实施例10得到均勻颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30ym，lg乳糖流能磨微粉化至平均粒径7μπι混合后，用200目筛3次混勻后分装到 1000粒3号胶囊内。实施例12-1内层为昔萘沙美特罗颗粒，外层为糠酸氟替卡松颗粒干粉吸入剂将含有糠酸氟替卡松50mg的实施例10得到颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m, Ig乳糖流能磨微粉化至平均粒径7 μ m混合后，用200目筛3次混勻后分装到 1000粒3号胶囊内。实施例13-1内层为乳糖、中层为醋丙甲泼尼龙、外层为富马酸福莫特罗颗粒干粉吸入剂将含有醋丙甲泼尼龙80mg的实施例13得到颗粒，9g乳糖用流能磨微粉化至平均粒径30ym，lg乳糖流能磨微粉化至平均粒径7μπι混合后，用200目筛3次混勻后分装到 1000粒3号胶囊内。实施例14混合均勻度的测定药物活性成分混合方法将含有药物活性成分的颗粒与平均粒径30 μ m的IOg乳糖通过50转/分机械搅拌混合10分钟后过200目筛，反复3次后测量药粉的均勻度。均勻度测量方法在干粉的不同位置取10个点，每个点取0.05g，通过HPLC测定药物活性成分含量与理论量的比值，按照《中国药典2005年版二部》中附录75页含量均勻度检查法的计算方法进行分析。
权利要求
1.一种含有糖皮质激素和其他药物的可吸入颗粒，其他药物是β 2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱类药物、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂、抗组胺剂。
2.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征是与一种或几种药用辅料组成干粉吸入组合物。
3.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征在于其他药物与糖皮质激素均勻的形成颗 粒。
4.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征在于其它药物包裹在糖皮质激素外层。
5.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为两层，其内层是糖皮质激素， 其外层是其它药物。
6.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征在于糖皮质激素包裹在其它药物外层。
7.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征在于颗粒分为两层，其内层是其它药物，其外层是糖皮质激素。
8.如权利要求1所述的可吸入颗粒，其特征是可吸入颗粒中可以有载体。
9.如权利要求9所述的可吸入颗粒，其特征是所述的载体是乳糖。
10.如权利要求1-9任一所述的可吸入颗粒，其特征在于作为制备治疗呼吸道炎症疾病药物中的应用。
全文摘要
一种新型的糖皮质激素与支气管扩张剂的吸入剂，含有糖皮质激素和其他药物的可吸入颗粒，其他药物是β2受体激动剂、抗胆碱药物、茶碱类药物、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂、抗组胺剂中的一种。
文档编号A61K45/00GK102247597SQ20101017564
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者孙亮 申请人:天津金耀集团有限公司
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