酪醇糖苷在制备抗失血性休克药物中的应用的制作方法
专利名称：酪醇糖苷在制备抗失血性休克药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及酪醇糖苷在制备抗失血性休克药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
由各种外伤引起的大出血导致休克是一种常见的临床危重症。如果患者的失血量 过大或救治不及时，就可发展至不可逆损害以至死亡。如果出现失血性休克的是海上作业 人员，还很容易受到海水浸泡的影响，情况就会更加危及。以红景天苷为主要成分的红景天被誉为“高原人参”，其应用在藏医《四部医典》和 《本草纲目》都有记载。近年来研究证明红景天苷(即酪醇葡萄糖苷)具有抗疲劳、抗缺氧、 抗寒冷、抗辐射，提高免疫力等多重功效。发明人进一步的研究表明，酪醇葡萄糖苷和酪醇 半乳糖苷具有显著的抗失血性休克的药理作用。
发明内容
本发明的目的是提供酪醇糖苷(酪醇葡萄糖苷和酪醇半乳糖苷)在制备抗失血性 休克药物中的应用，特别是在制备抗失血性休克合并海水浸泡伤害药物中的应用。所述的酪醇糖苷为酪醇葡萄糖苷或酪醇半乳糖苷。有效成分含有酪醇糖苷的药物可采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、控释剂、缓释剂或注 射剂。上述制剂中可含有药物载体或者赋形剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸镁、石膏粉、 蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸、甘露 醇等，可按照各种制剂常规的制备工艺制成。发明人以红景天苷元酪醇为先导化合物，合成了多种红景天苷类似物。发明人的 药理学试验证明酪醇葡萄糖苷和酪醇半乳糖苷具有显著的抗失血性休克活性，特别是在 抗失血性休克合并海水浸泡伤时活性更为显著，有望开发成为抗失血性休克药物。
具体实施例方式将35只健康成年新西兰大白兔分为为7组，并分别采用20mg/(kg · d)，30mg/ (kg · d),450mg/(kg · d)的β -酪醇葡萄糖苷(TGCl)、β -酪醇半乳糖苷(TGC2)和同样体 积蒸馏水(对照组)灌服，连续灌胃7d，末次给药Ih后开始实验。实验前12h动物禁食，自由饮水。戊巴比妥钠3ml/kg耳缘静脉麻醉，行气管插 管，股动脉插管观察血压，右侧颈总动脉插管至左心室，接压力传感器至RM6208八导生理 记录仪，心电图测量II导联，测定血液动力学各指标的变化。采用匕首于动物后肢股部肌肉丰满处(避开骨骼和大血管、神经)，造成软组织贯通伤，用纱布、棉花包扎伤口。A、B、C、D组动物均行创伤模型制备。动物快速放血至收缩压70mmHg，维持低血压lOmin。即可达到失血性休克状态。通过实验动物的存活率和存活时间等特性分析β-酪醇糖苷对创伤引起的失血 性休克合并海水浸泡伤的保护作用。
实施例1 β -酪醇糖苷对新西兰兔存活率的影响对创伤引起的失血性休克及海水浸泡保护作用最直接和最客观的表现就是存活 率的提高和存活时间的延长。浸入海水150min后，对照组新西兰兔已经全部死亡，而低剂 量组新西兰兔存活率为40%，中剂量组存活率为80%，高剂量组全部存活；240min后，低剂 量组也已全部死亡，中剂量和高剂量组的存活率分别为20%和60% ；300min后只有高剂量 组有新西兰兔存活，存活率为20% (表1)。表1不同处理组对新西兰兔生存率的影响(％ ) 注与对照组(A组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比*P < 0. 05。从表1可以看出，与对照组相比，各给药组生存时间较长，生存率较高；而高剂量 组的生存时间最长，能显著提高实验动物的生存率。表明β-酪醇葡萄糖苷和β-酪醇半 乳糖苷均能显著地提高新西兰兔的生存率和延长新西兰兔的生存时间。以高剂量组最为显 著，低、中剂量组同样也表现出了显著的效果。说明二者对创伤引起的失血性休克合并海水 浸泡伤有很好的预防作用。实施例2 β _酪醇糖苷对新西兰兔血流动力学指标的影响(1) β -酪醇糖苷对新西兰兔心率(HR)的影响海水浸泡早期，新西兰兔HR略有增快，随后下降。但中剂量和高剂量组下降幅度 缓慢，在入海水30min和60min时，HR都显著高于对照组。在60min时，中剂量和高剂量组 的HR也显著高于低剂量组。入水ISOmin时，高剂量组HR显著高于低剂量组(表2)。表2不同处理组对新西兰兔HR的影响(X士 s，mirT1) 注与对照组(A组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比:*P < 0. 05。(2) β -酪醇糖苷对新西兰兔平均动脉压(MAP)的影响海水浸泡早期，新西兰兔MAP略有升高。随着浸泡时间的延长，对照组和低剂量组 MAP下降最快，其次为中剂量组，再其次为高剂量组。海水浸泡60min，中高剂量组新西兰兔 MAP显著高于对照组。浸泡180min，对照组全部死亡，但中高剂量组MAP仍显著高于低剂量 组(表3)。表3不同处理组对新西兰兔MAP的影响(X士 s，mmHg) 注与对照组(Α组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比:*Ρ < 0. 05。(3) β -酪醇糖苷对新西兰兔LVSP的影响海水浸泡早期LVSP升高。随着浸泡时间的延长，入海水30min，对照组LVSP显著 下降，而低中剂量组变化较小。浸泡60min时，对照组和低中剂量组LVSP急剧下降，高剂 量组略有回升，LVSP显著高于对照组和低剂量组。在海水浸泡180min，高剂量组新西兰兔 LVSP显著高于低剂量组(表4)。
表4不同处理组对新西兰兔LVSP的影响(X士 s，mmHg)
注与对照组(A组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比:*P < 0. 05。(4) β -酪醇糖苷对新西兰兔+dP/dtmax的影响海水浸泡早期(IOmin)，低中高剂量组+dP/dtmax都略有回升，各组之间差别不显 著，随后逐渐下降。浸泡30min时，对照组下降最快，显著低于各给药组。浸泡60min时，对 照组和低剂量组+dP/dtmax都明显下降，与中高剂量组有显著差异。直到ISOmin时，低剂 量组较中高剂量组的+dP/dtmax依然存在显著差异(表5)。表5不同处理组对新西兰兔+dP/dtmax的影响(X士s，mmHg/s) 注与对照组(A组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比:*P < 0. 05。(5) β -酪醇糖苷对新西兰兔-dP/dtmax的影响海水浸泡早期(IOmin)，低中高剂量组-dP/dtmax都略有回升，且中高剂量组显著 高于对照组，随后逐渐下降。浸泡30min时，对照组下降最快，显著低于各给药组，高剂量 组-dP/dtmax也显著高于低剂量组。浸泡60min时，对照组和低剂量组+dP/dtmax都明显 下降，各给药组-dP/dtmax显著高于对照组，且高剂量组与低剂量组也有显著差异。浸泡 ISOmin时，低剂量组较中高剂量组的-dP/dtmax依然存在显著差异(表6)。表6不同处理组对新西兰兔-dP/dtmax的影响(X士 s，-mmHg/s) 注与对照组(A组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比:*Ρ < 0. 05。在海水浸泡过程中，血流动力学的各项指标，如HR、MAP、LVSP, 士dP/dtmax，都存 在先升后降的现象。上升阶段虽然属于休克后的应激回升，但回升的程度有明显的不同。 β -酪醇糖苷中高剂量组显著高于对照组和低剂量组。而在下降阶段，中高剂量组下降幅度 明显低于对照组和低剂量组。这些现象表明经酪醇糖苷中高剂量组预防治疗后的新西 兰兔，能显著改善心脏功能，维持血压和心率，增加心输出量和左室等容收缩期压力最大变 化率，进而缓解缺血缺氧造成的严重组织或器官的损伤。发明人推测酪醇糖苷具有内 在强心作用，能增加心肌的收缩舒张速度，增加冠脉血流量，降低冠脉阻力，改善了心肌的 顺应性，提高了做功效率，在不明显增加耗氧量的情况下，有利于缺血心肌症状的改善。在失血性休克过程中，β-酪醇糖苷对缺氧诱导的心肌细胞凋亡具有良好的抑制 作用，并且这种抑制作用具有剂量依赖性，而且还可以降低MDA和LDH含量，增加SOD活性。 其机制可能是通过激活Akt的磷酸化进而诱导了 HIF-I α的稳定表达途径而实现的。并且 休克时由于微血管的改变限制了营养性血流。红细胞和中性粒细胞的变形能力降低，妨碍 了它们通过微循环，导致血管阻塞。内皮细胞肿胀，纤维蛋白沉积，中性粒细胞内皮细胞粘 附增加，以及中性粒细胞、血小板和红细胞的聚集更加重了上述改变。系统血管阻力明显升 高使组织灌注不足而开始产生乳酸，引起器官缺血性的损失。有关研究已经证实β-酪醇 糖苷可增强血液载氧能力，增强肌糖元氧化供能，同时显著减少缺氧对大鼠红细胞膜的损 伤，其机理与降低缺氧对大鼠红细胞膜结构的改变及纠正红细胞自由基代谢失衡有关。此外，心肌抑制性物质，如N0、TNF- α及1L_1等，在心肌功能紊乱中也起着重要作 用。NO是休克时血管扩张和低血压的主要介质。休克时NO也能介导心肌抑制因子的生成 并增加肠管的渗透性。同样，TNF-α和IL-I也能增加内皮细胞上组织因子的表达，激活外 源性途径，从而导致纤维蛋白的沉积而发生广泛血管内凝血。而酪醇糖苷减轻缺血再 灌注造成的损失，降低组织内TNF-α水平。综上所述，高剂量的β -酪醇糖苷对创伤引起的失血性休克合并海水浸泡伤有显 著的保护作用，酪醇糖苷将有望开发成为抗失血性休克药物。
权利要求
酪醇糖苷在制备治疗抗失血性休克药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于酪醇糖苷用于制备抗失血性休克合并海水 浸泡伤害药物。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于所述的酪醇糖苷为酪醇葡萄糖苷或酪 醇半乳糖苷。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于所述的酪醇葡萄糖苷或酪醇半乳糖苷是其 与药物载体或者赋形剂组成的药物组合物。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、控 释剂、缓释剂或注射剂。
全文摘要
本发明涉及酪醇糖苷在制备抗失血性休克药物中的应用，所述酪醇糖苷为酪醇葡萄糖苷或酪醇半乳糖苷。酪醇糖苷的相关药理学实验研究结果显示，酪醇葡萄糖苷和酪醇半乳糖苷具有显著的抗失血性休克活性，特别是在抗创伤引起的失血性休克合并海水浸泡伤时活性更为显著，可作为抗失血性休克药物。
文档编号A61P7/08GK101836998SQ201010175779
公开日2010年9月22日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者刘雪英, 刘鹏, 姜茹, 孙晓莉, 王海波, 石天尧 申请人:中国人民解放军第四军医大学
技术领域：
本发明涉及酪醇糖苷在制备抗失血性休克药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
由各种外伤引起的大出血导致休克是一种常见的临床危重症。如果患者的失血量 过大或救治不及时，就可发展至不可逆损害以至死亡。如果出现失血性休克的是海上作业 人员，还很容易受到海水浸泡的影响，情况就会更加危及。以红景天苷为主要成分的红景天被誉为“高原人参”，其应用在藏医《四部医典》和 《本草纲目》都有记载。近年来研究证明红景天苷(即酪醇葡萄糖苷)具有抗疲劳、抗缺氧、 抗寒冷、抗辐射，提高免疫力等多重功效。发明人进一步的研究表明，酪醇葡萄糖苷和酪醇 半乳糖苷具有显著的抗失血性休克的药理作用。
发明内容
本发明的目的是提供酪醇糖苷(酪醇葡萄糖苷和酪醇半乳糖苷)在制备抗失血性 休克药物中的应用，特别是在制备抗失血性休克合并海水浸泡伤害药物中的应用。所述的酪醇糖苷为酪醇葡萄糖苷或酪醇半乳糖苷。有效成分含有酪醇糖苷的药物可采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、控释剂、缓释剂或注 射剂。上述制剂中可含有药物载体或者赋形剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸镁、石膏粉、 蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸、甘露 醇等，可按照各种制剂常规的制备工艺制成。发明人以红景天苷元酪醇为先导化合物，合成了多种红景天苷类似物。发明人的 药理学试验证明酪醇葡萄糖苷和酪醇半乳糖苷具有显著的抗失血性休克活性，特别是在 抗失血性休克合并海水浸泡伤时活性更为显著，有望开发成为抗失血性休克药物。
具体实施例方式将35只健康成年新西兰大白兔分为为7组，并分别采用20mg/(kg · d)，30mg/ (kg · d),450mg/(kg · d)的β -酪醇葡萄糖苷(TGCl)、β -酪醇半乳糖苷(TGC2)和同样体 积蒸馏水(对照组)灌服，连续灌胃7d，末次给药Ih后开始实验。实验前12h动物禁食，自由饮水。戊巴比妥钠3ml/kg耳缘静脉麻醉，行气管插 管，股动脉插管观察血压，右侧颈总动脉插管至左心室，接压力传感器至RM6208八导生理 记录仪，心电图测量II导联，测定血液动力学各指标的变化。采用匕首于动物后肢股部肌肉丰满处(避开骨骼和大血管、神经)，造成软组织贯通伤，用纱布、棉花包扎伤口。A、B、C、D组动物均行创伤模型制备。动物快速放血至收缩压70mmHg，维持低血压lOmin。即可达到失血性休克状态。通过实验动物的存活率和存活时间等特性分析β-酪醇糖苷对创伤引起的失血 性休克合并海水浸泡伤的保护作用。
实施例1 β -酪醇糖苷对新西兰兔存活率的影响对创伤引起的失血性休克及海水浸泡保护作用最直接和最客观的表现就是存活 率的提高和存活时间的延长。浸入海水150min后，对照组新西兰兔已经全部死亡，而低剂 量组新西兰兔存活率为40%，中剂量组存活率为80%，高剂量组全部存活；240min后，低剂 量组也已全部死亡，中剂量和高剂量组的存活率分别为20%和60% ；300min后只有高剂量 组有新西兰兔存活，存活率为20% (表1)。表1不同处理组对新西兰兔生存率的影响(％ ) 注与对照组(A组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比*P < 0. 05。从表1可以看出，与对照组相比，各给药组生存时间较长，生存率较高；而高剂量 组的生存时间最长，能显著提高实验动物的生存率。表明β-酪醇葡萄糖苷和β-酪醇半 乳糖苷均能显著地提高新西兰兔的生存率和延长新西兰兔的生存时间。以高剂量组最为显 著，低、中剂量组同样也表现出了显著的效果。说明二者对创伤引起的失血性休克合并海水 浸泡伤有很好的预防作用。实施例2 β _酪醇糖苷对新西兰兔血流动力学指标的影响(1) β -酪醇糖苷对新西兰兔心率(HR)的影响海水浸泡早期，新西兰兔HR略有增快，随后下降。但中剂量和高剂量组下降幅度 缓慢，在入海水30min和60min时，HR都显著高于对照组。在60min时，中剂量和高剂量组 的HR也显著高于低剂量组。入水ISOmin时，高剂量组HR显著高于低剂量组(表2)。表2不同处理组对新西兰兔HR的影响(X士 s，mirT1) 注与对照组(A组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比:*P < 0. 05。(2) β -酪醇糖苷对新西兰兔平均动脉压(MAP)的影响海水浸泡早期，新西兰兔MAP略有升高。随着浸泡时间的延长，对照组和低剂量组 MAP下降最快，其次为中剂量组，再其次为高剂量组。海水浸泡60min，中高剂量组新西兰兔 MAP显著高于对照组。浸泡180min，对照组全部死亡，但中高剂量组MAP仍显著高于低剂量 组(表3)。表3不同处理组对新西兰兔MAP的影响(X士 s，mmHg) 注与对照组(Α组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比:*Ρ < 0. 05。(3) β -酪醇糖苷对新西兰兔LVSP的影响海水浸泡早期LVSP升高。随着浸泡时间的延长，入海水30min，对照组LVSP显著 下降，而低中剂量组变化较小。浸泡60min时，对照组和低中剂量组LVSP急剧下降，高剂 量组略有回升，LVSP显著高于对照组和低剂量组。在海水浸泡180min，高剂量组新西兰兔 LVSP显著高于低剂量组(表4)。
表4不同处理组对新西兰兔LVSP的影响(X士 s，mmHg)
注与对照组(A组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比:*P < 0. 05。(4) β -酪醇糖苷对新西兰兔+dP/dtmax的影响海水浸泡早期(IOmin)，低中高剂量组+dP/dtmax都略有回升，各组之间差别不显 著，随后逐渐下降。浸泡30min时，对照组下降最快，显著低于各给药组。浸泡60min时，对 照组和低剂量组+dP/dtmax都明显下降，与中高剂量组有显著差异。直到ISOmin时，低剂 量组较中高剂量组的+dP/dtmax依然存在显著差异(表5)。表5不同处理组对新西兰兔+dP/dtmax的影响(X士s，mmHg/s) 注与对照组(A组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比:*P < 0. 05。(5) β -酪醇糖苷对新西兰兔-dP/dtmax的影响海水浸泡早期(IOmin)，低中高剂量组-dP/dtmax都略有回升，且中高剂量组显著 高于对照组，随后逐渐下降。浸泡30min时，对照组下降最快，显著低于各给药组，高剂量 组-dP/dtmax也显著高于低剂量组。浸泡60min时，对照组和低剂量组+dP/dtmax都明显 下降，各给药组-dP/dtmax显著高于对照组，且高剂量组与低剂量组也有显著差异。浸泡 ISOmin时，低剂量组较中高剂量组的-dP/dtmax依然存在显著差异(表6)。表6不同处理组对新西兰兔-dP/dtmax的影响(X士 s，-mmHg/s) 注与对照组(A组)比，sP < 0. 05 ；与低剂量组(B组)比:*Ρ < 0. 05。在海水浸泡过程中，血流动力学的各项指标，如HR、MAP、LVSP, 士dP/dtmax，都存 在先升后降的现象。上升阶段虽然属于休克后的应激回升，但回升的程度有明显的不同。 β -酪醇糖苷中高剂量组显著高于对照组和低剂量组。而在下降阶段，中高剂量组下降幅度 明显低于对照组和低剂量组。这些现象表明经酪醇糖苷中高剂量组预防治疗后的新西 兰兔，能显著改善心脏功能，维持血压和心率，增加心输出量和左室等容收缩期压力最大变 化率，进而缓解缺血缺氧造成的严重组织或器官的损伤。发明人推测酪醇糖苷具有内 在强心作用，能增加心肌的收缩舒张速度，增加冠脉血流量，降低冠脉阻力，改善了心肌的 顺应性，提高了做功效率，在不明显增加耗氧量的情况下，有利于缺血心肌症状的改善。在失血性休克过程中，β-酪醇糖苷对缺氧诱导的心肌细胞凋亡具有良好的抑制 作用，并且这种抑制作用具有剂量依赖性，而且还可以降低MDA和LDH含量，增加SOD活性。 其机制可能是通过激活Akt的磷酸化进而诱导了 HIF-I α的稳定表达途径而实现的。并且 休克时由于微血管的改变限制了营养性血流。红细胞和中性粒细胞的变形能力降低，妨碍 了它们通过微循环，导致血管阻塞。内皮细胞肿胀，纤维蛋白沉积，中性粒细胞内皮细胞粘 附增加，以及中性粒细胞、血小板和红细胞的聚集更加重了上述改变。系统血管阻力明显升 高使组织灌注不足而开始产生乳酸，引起器官缺血性的损失。有关研究已经证实β-酪醇 糖苷可增强血液载氧能力，增强肌糖元氧化供能，同时显著减少缺氧对大鼠红细胞膜的损 伤，其机理与降低缺氧对大鼠红细胞膜结构的改变及纠正红细胞自由基代谢失衡有关。此外，心肌抑制性物质，如N0、TNF- α及1L_1等，在心肌功能紊乱中也起着重要作 用。NO是休克时血管扩张和低血压的主要介质。休克时NO也能介导心肌抑制因子的生成 并增加肠管的渗透性。同样，TNF-α和IL-I也能增加内皮细胞上组织因子的表达，激活外 源性途径，从而导致纤维蛋白的沉积而发生广泛血管内凝血。而酪醇糖苷减轻缺血再 灌注造成的损失，降低组织内TNF-α水平。综上所述，高剂量的β -酪醇糖苷对创伤引起的失血性休克合并海水浸泡伤有显 著的保护作用，酪醇糖苷将有望开发成为抗失血性休克药物。
权利要求
酪醇糖苷在制备治疗抗失血性休克药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于酪醇糖苷用于制备抗失血性休克合并海水 浸泡伤害药物。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于所述的酪醇糖苷为酪醇葡萄糖苷或酪 醇半乳糖苷。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于所述的酪醇葡萄糖苷或酪醇半乳糖苷是其 与药物载体或者赋形剂组成的药物组合物。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、控 释剂、缓释剂或注射剂。
全文摘要
本发明涉及酪醇糖苷在制备抗失血性休克药物中的应用，所述酪醇糖苷为酪醇葡萄糖苷或酪醇半乳糖苷。酪醇糖苷的相关药理学实验研究结果显示，酪醇葡萄糖苷和酪醇半乳糖苷具有显著的抗失血性休克活性，特别是在抗创伤引起的失血性休克合并海水浸泡伤时活性更为显著，可作为抗失血性休克药物。
文档编号A61P7/08GK101836998SQ201010175779
公开日2010年9月22日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者刘雪英, 刘鹏, 姜茹, 孙晓莉, 王海波, 石天尧 申请人:中国人民解放军第四军医大学
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