茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类茚并喹啉酮类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药、抗真菌药和抗病毒药物中的用途。
背景技术：
恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。据2007年底卫生部公布的数据，恶性肿瘤已经成为我国城乡居民的第一死因。近年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了较大突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤(包括肺癌、肝癌、膀胱癌及结肠癌等)的治疗依然未能达到满意效果。随着生命科学研究的飞速进展，肿瘤机制被逐步阐明，相继出现了抑制肿瘤生长因子、干预肿瘤信号传导、抑制肿瘤血管生成以及诱导肿瘤细胞凋亡等新方向；但是，由于恶性肿瘤的发病机制非常复杂，近年的临床实践表明它们只有和细胞毒药物联合应用才能取得较好的临床疗效。因此，以肿瘤细胞中与分化增殖相关的关键酶作为药物筛选靶标，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物具有重要意义。拓扑异构酶I (Topl)已成为设计新型抗癌药物的关键靶酶之一。它是细胞生存的必需酶，参与DNA复制、转录、重组、修复的全过程；而且多种肿瘤细胞中尤其是肺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌等Topl的含量明显高于正常细胞。这些都使得Topl抑制剂类药物不仅疗效高、抗瘤谱广，而且对肿瘤细胞还具有很好的选择性，现已被美国国家癌症研究所列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。在各类Topl抑制剂中，喜树碱(CPT)类衍生物研究最为深入，也是最经典的Topl 特异性的抑制剂，已成为近年来抗肿瘤药物研究的一个亮点。该类化合物中，伊诺替康 (CPT-Il)和拓扑替康已成功上市，被用于转移性的结直肠癌和顽固性的卵巢癌等的治疗， 取得了良好的疗效。因此，喜树碱衍生物与紫杉醇和维甲酸类化合物已被誉为二十世纪90 年代抗癌药物的三大发现。然而，该类化合物还存在如下突出问题1)体内代谢不稳定，活性必需的E环内酯结构在人体内过快地水解成羧酸盐形式，羧酸盐形式不仅对Topl无效， 而且更易与人血清白蛋白结合；2)Topl切割复合物(Toplcc)需要维持一定长的时间才能转化为DNA损伤，然而喜树碱易于从Toplcc解离，因此临床上使用喜树碱类药物时必须延长静滴时间；幻水溶性差，喜树碱独特的五环共轭平面结构具有较强的疏水性，导致其水溶性较差；4)喜树碱类药物存在一定的毒副作用，比如白细胞减少、恶心、呕吐等，限制了安全剂量并进而限制了药物疗效力)耐药性，现在已有数个Topl的喜树碱耐受突变株报道，最常见的有Asn722，Arg364等的突变均可导致喜树碱耐药性的产生。非喜树碱类Topl抑制剂已经成为近年来抗癌药研究热点。Indolocartazole类化合物是目前研究较为深入的一类，该类化合物中的J-107088 (Edotecarin)已进入临床研究，然而有研究表明该类化合物并不是Topl特异性的抑制剂，还有抑制蛋白激酶C或检查点激酶Chk-I的活性。此外，LuotonineA, Lamellarin D也是近年来从自然界分离得到的Topl抑制剂，但它们大都存在结构复杂、特异性差、毒副作用较大等问题，目前临床广为使用的仍然只有喜树碱类抗肿瘤药物。在非喜树碱类Topl抑制剂中，茚并异喹啉类化合物日益引起人们的关注。该类化合物中，NSC 314622在1978年被美国普渡大学Cushman课题组首次合成得到，发现具有较强的抗肿瘤活性。但其研究作用机制一直都不清楚。直到1998年NCI的Pommier等发现 Topl是茚并异喹啉类抗肿瘤化合物的作用靶点。这一结果的阐明推动了对该类化合物的深入研究。Cushman课题组和NCI合作，迄今已合成了四、五百个茚并异喹啉类化合物，进行了系统的Topl抑制作用以及抗肿瘤活性研究，阐明了该类化合物的构效关系，获得了该类化合物与iTopl-DNA共价复合物的晶体结构。茚并异喹啉类化合物中，NSC 706744，NSC 725776和NSC724998显示了突出的体外、体内抗肿瘤活性和Topl抑制活性，其中后二者已进入NCI的临床研究。
权利要求
1. 一类如通式(I )所示的茚并喹啉酮类化合物
2.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R1的取代位置可位于2和3 位中的任一个或两个,R1为下列基团中的任一类a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8 的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；1)卤素；m)亚甲二氧基；η)亚乙二氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个, 为下列基团中的任一类a)氢；b) 取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基； d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；1)卤素；m)亚甲二氧基；η)亚乙二氧基；R3为-(CH2)mR4，其中m为1-8，R4可为饱和或不饱和的含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、 &为下列基团中的任一类a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基；c)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代Cl-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、 C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。
3.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R1的取代位置可位于2和 3位中的任一个或两个，R1为下列基团中的任一类a.氢；b. C1-8的直链或支链烷氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个，R2为下列基团中的任一类a.氢； b. C1-8的直链或支链烷氧基；c.卤素；R3为-(CH2)mR4，其中m为1-4，R4可为饱和或不饱和的4_7元含氮杂环、卤素或NR5I 6， 其中为下列基团中的任一类a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。
4.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R1的取代位置可位于2和 3位中的任一个或两个，R1为下列基团中的任一类a.氢；b. C1-8的直链或支链烷氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个，R2为下列基团中的任一类a.氢； b. C1-8的直链或支链烷氧基；c.卤素；R3为-(CH2)mR4，其中m为1-4，R4可为饱和或不饱和的5_6元含氮杂环、卤素或NR5I 6， 其中为下列基团中的任一类a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。
5.如权利要求1至4所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R3的m为2-3，R4可为饱和或不饱和的5-6元含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类a)氢； b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。
6.如权利要求1至5所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R1为单取代时，取代位置在3位，其取代基为C1-8的直链或支链烷氧基；礼为双取代时；取代位置在2、3位，其取代基为C1-8的直链或支链烷氧基。
7.如权利要求1至6所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于 的取代位置在9位， 其取代基为氢、商素、C1-8的直链或支链烷氧基。
8.如权利要求1至7所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R4为卤素、二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、吡咯烷基乙基、咪唑基乙基、溴乙基、二甲胺基丙基、二乙胺基丙基、哌啶基丙基、吗啉基丙基、吡咯烷基丙基、咪唑基丙基。
9.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于各取代基团组合如下
10. 一种如权利要求1至9所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，包括下列步骤
11.一种如权利要求IO所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的中间体II的合成的中使用的无机酸为盐酸。
12.—种如权利要求10-11所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的中间体III的合成的中使用的有机酸为浓硫酸或甲磺酸。
13.—种如权利要求10-12所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的中间体IV的合成的中使用的有机酸钠为乙酸钠。
14.一种如权利要求10-13所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的中间体VI的合成的中使用的有机溶剂为无水DMF。
15.一种如权利要求1-9所述的茚并喹啉酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药、抗真菌药、抗病毒药物中的应用。
16.一种组合物，含有权利要求1-9所述的任一茚并喹啉酮类化合物或其药学上可接受的盐及药学上接受的载体。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类结构如式(I)所示的茚并喹啉酮类化合物。这些化合物可以特异性的抑制拓扑异构酶I，对人肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌等多种肿瘤细胞均有良好的活性，因此可以用于制备抗肿瘤药物。与喜树碱类药物相比，该类化合物结构稳定，溶解度好，具有较大的应用价值。本发明还公开了茚并喹啉酮类化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。
文档编号A61P31/12GK102250000SQ201010176288
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月17日 优先权日2010年5月17日
发明者亓云鹏, 付小旦, 吕加国, 周有骏, 宋云龙, 张万年, 朱驹, 章玲 申请人:中国人民解放军第二军医大学
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类茚并喹啉酮类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药、抗真菌药和抗病毒药物中的用途。
背景技术：
恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。据2007年底卫生部公布的数据，恶性肿瘤已经成为我国城乡居民的第一死因。近年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了较大突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤(包括肺癌、肝癌、膀胱癌及结肠癌等)的治疗依然未能达到满意效果。随着生命科学研究的飞速进展，肿瘤机制被逐步阐明，相继出现了抑制肿瘤生长因子、干预肿瘤信号传导、抑制肿瘤血管生成以及诱导肿瘤细胞凋亡等新方向；但是，由于恶性肿瘤的发病机制非常复杂，近年的临床实践表明它们只有和细胞毒药物联合应用才能取得较好的临床疗效。因此，以肿瘤细胞中与分化增殖相关的关键酶作为药物筛选靶标，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物具有重要意义。拓扑异构酶I (Topl)已成为设计新型抗癌药物的关键靶酶之一。它是细胞生存的必需酶，参与DNA复制、转录、重组、修复的全过程；而且多种肿瘤细胞中尤其是肺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌等Topl的含量明显高于正常细胞。这些都使得Topl抑制剂类药物不仅疗效高、抗瘤谱广，而且对肿瘤细胞还具有很好的选择性，现已被美国国家癌症研究所列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。在各类Topl抑制剂中，喜树碱(CPT)类衍生物研究最为深入，也是最经典的Topl 特异性的抑制剂，已成为近年来抗肿瘤药物研究的一个亮点。该类化合物中，伊诺替康 (CPT-Il)和拓扑替康已成功上市，被用于转移性的结直肠癌和顽固性的卵巢癌等的治疗， 取得了良好的疗效。因此，喜树碱衍生物与紫杉醇和维甲酸类化合物已被誉为二十世纪90 年代抗癌药物的三大发现。然而，该类化合物还存在如下突出问题1)体内代谢不稳定，活性必需的E环内酯结构在人体内过快地水解成羧酸盐形式，羧酸盐形式不仅对Topl无效， 而且更易与人血清白蛋白结合；2)Topl切割复合物(Toplcc)需要维持一定长的时间才能转化为DNA损伤，然而喜树碱易于从Toplcc解离，因此临床上使用喜树碱类药物时必须延长静滴时间；幻水溶性差，喜树碱独特的五环共轭平面结构具有较强的疏水性，导致其水溶性较差；4)喜树碱类药物存在一定的毒副作用，比如白细胞减少、恶心、呕吐等，限制了安全剂量并进而限制了药物疗效力)耐药性，现在已有数个Topl的喜树碱耐受突变株报道，最常见的有Asn722，Arg364等的突变均可导致喜树碱耐药性的产生。非喜树碱类Topl抑制剂已经成为近年来抗癌药研究热点。Indolocartazole类化合物是目前研究较为深入的一类，该类化合物中的J-107088 (Edotecarin)已进入临床研究，然而有研究表明该类化合物并不是Topl特异性的抑制剂，还有抑制蛋白激酶C或检查点激酶Chk-I的活性。此外，LuotonineA, Lamellarin D也是近年来从自然界分离得到的Topl抑制剂，但它们大都存在结构复杂、特异性差、毒副作用较大等问题，目前临床广为使用的仍然只有喜树碱类抗肿瘤药物。在非喜树碱类Topl抑制剂中，茚并异喹啉类化合物日益引起人们的关注。该类化合物中，NSC 314622在1978年被美国普渡大学Cushman课题组首次合成得到，发现具有较强的抗肿瘤活性。但其研究作用机制一直都不清楚。直到1998年NCI的Pommier等发现 Topl是茚并异喹啉类抗肿瘤化合物的作用靶点。这一结果的阐明推动了对该类化合物的深入研究。Cushman课题组和NCI合作，迄今已合成了四、五百个茚并异喹啉类化合物，进行了系统的Topl抑制作用以及抗肿瘤活性研究，阐明了该类化合物的构效关系，获得了该类化合物与iTopl-DNA共价复合物的晶体结构。茚并异喹啉类化合物中，NSC 706744，NSC 725776和NSC724998显示了突出的体外、体内抗肿瘤活性和Topl抑制活性，其中后二者已进入NCI的临床研究。
权利要求
1. 一类如通式(I )所示的茚并喹啉酮类化合物
2.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R1的取代位置可位于2和3 位中的任一个或两个,R1为下列基团中的任一类a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8 的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；1)卤素；m)亚甲二氧基；η)亚乙二氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个, 为下列基团中的任一类a)氢；b) 取代或未取代的C1-8的直链或支链烷氧基；c)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基； d)取代或未取代的C2-6的直链或支链的烯基；e)取代或未取代的C2-6的直链或支链的炔基；f)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氨基；g)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；h)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；i)硝基；j)氨基；k)羟基；1)卤素；m)亚甲二氧基；η)亚乙二氧基；R3为-(CH2)mR4，其中m为1-8，R4可为饱和或不饱和的含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、 &为下列基团中的任一类a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基；c)取代或未取代的芳基或5-6元杂环芳基；所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代Cl-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、 C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。
3.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R1的取代位置可位于2和 3位中的任一个或两个，R1为下列基团中的任一类a.氢；b. C1-8的直链或支链烷氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个，R2为下列基团中的任一类a.氢； b. C1-8的直链或支链烷氧基；c.卤素；R3为-(CH2)mR4，其中m为1-4，R4可为饱和或不饱和的4_7元含氮杂环、卤素或NR5I 6， 其中为下列基团中的任一类a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。
4.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R1的取代位置可位于2和 3位中的任一个或两个，R1为下列基团中的任一类a.氢；b. C1-8的直链或支链烷氧基；R2的取代位置可位于8和9位中的任一个或两个，R2为下列基团中的任一类a.氢； b. C1-8的直链或支链烷氧基；c.卤素；R3为-(CH2)mR4，其中m为1-4，R4可为饱和或不饱和的5_6元含氮杂环、卤素或NR5I 6， 其中为下列基团中的任一类a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。
5.如权利要求1至4所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R3的m为2-3，R4可为饱和或不饱和的5-6元含氮杂环、卤素或NR5R6，其中R5、R6为下列基团中的任一类a)氢； b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基。
6.如权利要求1至5所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R1为单取代时，取代位置在3位，其取代基为C1-8的直链或支链烷氧基；礼为双取代时；取代位置在2、3位，其取代基为C1-8的直链或支链烷氧基。
7.如权利要求1至6所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于 的取代位置在9位， 其取代基为氢、商素、C1-8的直链或支链烷氧基。
8.如权利要求1至7所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于=R4为卤素、二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、吡咯烷基乙基、咪唑基乙基、溴乙基、二甲胺基丙基、二乙胺基丙基、哌啶基丙基、吗啉基丙基、吡咯烷基丙基、咪唑基丙基。
9.如权利要求1所述的茚并喹啉酮类化合物，其特征在于各取代基团组合如下
10. 一种如权利要求1至9所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，包括下列步骤
11.一种如权利要求IO所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的中间体II的合成的中使用的无机酸为盐酸。
12.—种如权利要求10-11所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的中间体III的合成的中使用的有机酸为浓硫酸或甲磺酸。
13.—种如权利要求10-12所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的中间体IV的合成的中使用的有机酸钠为乙酸钠。
14.一种如权利要求10-13所述的茚并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的中间体VI的合成的中使用的有机溶剂为无水DMF。
15.一种如权利要求1-9所述的茚并喹啉酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药、抗真菌药、抗病毒药物中的应用。
16.一种组合物，含有权利要求1-9所述的任一茚并喹啉酮类化合物或其药学上可接受的盐及药学上接受的载体。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类结构如式(I)所示的茚并喹啉酮类化合物。这些化合物可以特异性的抑制拓扑异构酶I，对人肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌等多种肿瘤细胞均有良好的活性，因此可以用于制备抗肿瘤药物。与喜树碱类药物相比，该类化合物结构稳定，溶解度好，具有较大的应用价值。本发明还公开了茚并喹啉酮类化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。
文档编号A61P31/12GK102250000SQ201010176288
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月17日 优先权日2010年5月17日
发明者亓云鹏, 付小旦, 吕加国, 周有骏, 宋云龙, 张万年, 朱驹, 章玲 申请人:中国人民解放军第二军医大学
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