兽用复方泰乐菌素注射液及其制备方法

专利名称：：兽用复方泰乐菌素注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种兽用复方泰乐菌素注射液，特别是一种由泰乐菌素、盐酸多西环素、甲氧苄啶、氨茶碱、地塞米松磷酸钠制成的注射液及其制备方法。
背景技术：
：泰乐菌素(Enrofloxacin)，是新一代喹诺酮类药物的代表，被指定为动物专用药，对多种细菌引起的各种感染有显著疗效，特别是对各种霉形体的杀伤力显著高于喹诺酮类其它药物和各种已使用多年的泰乐菌素、泰牧霉素等药物，广谱、高效、低毒、吸收良好、给药方便。对大多数菌株的MIC均低于lyg/ml，对敏感菌有明显的抗菌后效应(PAE)。适用于牛、猪、禽、犬、猫和水生动物的敏感细菌及支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织的各种感染性疾病，主要用于支原体病、巴氏杆菌病、嗜血杆菌、大肠杆菌病、沙门氏菌、链球菌病等。特别是在治疗嗜血杆菌引起的猪、禽疾病方面具有起效快，疗效高的特点。盐酸多西环素(DoxycyclineHyclate)属四环素类广谱抗生素类，对葡萄球菌、溶血性链球菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌和梭状芽孢杆菌等革兰氏阳性菌作用较强，对大肠杆菌、沙门氏菌、布鲁氏菌和巴氏杆菌等革兰氏阴性菌较敏感。体外和体内抗菌活性均土霉素、四环素强，临床主要用于治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热等。其代谢方式部分在肠内以螯合的形式灭活，犬有75%用药量以此种方式消除。肾排泄仅约25%，胆汁排泄少于5%，其毒性在四环素类抗生素中毒性最小，但有马属动物静脉注射后出现心律不齐、虚脱和死亡的报道。氨茶碱(Aminophylline)对支气管平滑肌有直接松弛作用。其作用机制是抑制磷酸二酯酶，使cAMP的水解速度变慢，升高组织中cAMP/cGMP比值，抑制组胺和慢反应物质等过敏介质的释放，促进儿茶酚胺释放，使支气管平滑肌松弛；同时还有直接松弛支支气管平滑肌的作用，从而解除支气管平滑肌痉挛，缓解支气管黏膜的充血水肿，发挥平喘功效。另夕卜，本品还有较弱的强心和利尿作用。主要用于缓解支气管哮喘症状，也用于心功能不全或肺水肿的患畜。增效因子选用甲氧苄啶(Trimethoprim)(TMP)，抗菌谱广，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻断敏感叶酸代谢和利用，从而防碍菌体核酸合成。单用易引起细菌耐药性，故多与磺胺药、抗生素类药、喹诺酮类药联用，可增强药物作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，而且可减少耐药菌株的产生，对磺胺药有耐药性的菌株也可抑制。甲氧苄啶注射后吸收迅速，用药2-3小时血中可达有效抑菌浓度，广泛分布于各组织和体液中，在肝、肾、肺、皮肤中的浓度可超过血中浓度，在酸性介质组织中分布较多，甲氧苄啶主要从肾中排出，在酸性尿中排出增多，少量从乳汁、胆汁排泻。用于呼吸道、消化道、泌尿生殖道感染。地塞米松磷酸钠(DexamethasoneSodiumPhosphate)属糖皮质激素类药，具有明显的药理作用，包括抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克、影响代谢等，常用于严重的感染性疾病、过敏性疾病、休克、局部炎症、奶牛酮血症和羊妊娠毒血症，引产和预防手术后遗症，其作用的应用与氢化可的松相似，但作用较强，显效时间长，副作用较小，抗炎作用与糖原异生作用为氢化可的松的25倍，而水纳潴留和排泄的作用仅为氢化可的松的3/4，对垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用较强。注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的特点，主要表现在给药途径不以过消化系统和防御组织(肝脏)而直接注入组织或血管中，因此药效迅速，适用于急救。但也有些注射剂的疗效长，以适应医疗上的需要。注射剂的剂量准确，作用可靠，不像内服药物那样可能遭受消化液、食物等的影响，而使用的剂量不能完全发生疗效。另外，又可使某些药物发挥定位的作用。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种兽用复方泰乐菌素注射液及其制备方法。本发明将泰乐菌素、盐酸多西环素、甲氧苄啶、氨茶碱、地塞米松磷酸钠配伍成复方制剂，用于治疗猪、禽支原体病，如鸡的慢性呼吸道病和传染性窦腔炎及猪的支原体肺炎和支原体关节炎，对敏感菌并发的支原体感染有特效。也用于治疗牛巴斯德氏菌引起的牛肺炎、猪肺炎等。动物肌注后易吸收，作用时间长，局部受刺激作用小，标本兼治，而且使用方便，疗程短，耐药性低。本发明的技术方案如下一种兽用复方泰乐菌素注射液，组分如下，均为重量份泰乐菌素520，盐酸多西环素310，氯化镁1.413.3，甲醛合次硫酸氢钠0.10.5，硫代硫酸钠0.10.2，甲氧苄啶24，氨茶碱36，地塞米松磷酸钠0.020.15，有机溶剂5070，注射用水1030；所述的有机溶剂为α-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和丙二醇，α-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和丙二醇的重量比为(25)(12)(12)。优选的，组分如下，均为重量份泰乐菌素10，盐酸多西环素5，甲氧苄啶3.75，氨茶碱4，地塞米松磷酸钠0.05，氯化镁2.35，甲醛合次硫酸氢钠0.25，硫代硫酸钠0.15，α-吡咯烷酮30，N,N-二甲基甲酰胺15，丙二醇15，注射用水20。上述兽用复方泰乐菌素注射液的制备方法，步骤如下1)将氯化镁溶解于注射用水后，加入α-吡咯烷酮，再加入盐酸多西环素，搅拌溶解，得盐酸多西环素溶液；2)将甲醛合次硫酸氢钠溶解于注射用水后，加入到步骤1)制得的盐酸多西环素溶液中，再加入乙醇胺搅拌均勻后，再加入泰乐菌素，搅拌使溶解，得泰乐菌素混合溶液；3)将甲氧苄啶溶解于Ν，Ν_二甲基甲酰胺后，加入到步骤2)制得的泰乐菌素混合溶液中，得甲氧苄啶混合溶液；4)将地塞米松磷酸钠溶解于注射用水中，得地塞米松磷酸钠溶液；5)将氨茶碱溶解于注射用水中，得氨茶碱溶液；6)将硫代硫酸钠溶解于注射用水中，得硫代硫酸钠溶液；7)将步骤4)制得的地塞米松磷酸钠溶液、步骤5)制得的氨茶碱溶液、步骤6)制得的硫代硫酸钠溶液分别搅拌加入到步骤3)制得的甲氧苄啶混合溶液中，再加入丙二醇，充分搅拌均勻，注射用水滴定后，用0.220.45um的有机滤膜过滤，得滤液；8)将步骤7)制得的滤液在121°C、0.15mpa灭菌1520分钟，即得兽用复方泰乐菌素注射液。优选的，所述步骤1)中α-吡咯烷酮、步骤3)中N，N-二甲基甲酰胺与步骤7)中丙二醇的重量比为(25)(12)(12)。优选的，所述步骤7)中，注射用水滴定后，还包括调ρΗ至8.59.0。进一步优选的，调ρΗ至8.59.0中的ρΗ调节剂为乙醇胺溶液。ρΗ值调节可按本领域现有技术操作。以上各原料组分均为医用市售产品。本发明的技术效果如下1、泰乐菌素为动物专用药，它不仅具有广谱、高效、低毒、吸收良好、给药方便的特点，而且对多种细菌引起的感染有显著疗效。适用于牛、猪、禽、犬、猫和水生动物的敏感细菌及支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织的各种感染性疾病，主要用于治疗支原体病、巴氏杆菌病、嗜血杆菌、大肠杆菌病、沙门氏菌、链球菌病等。特别是治疗嗜血杆菌引起的猪、禽的嗜血杆菌病起效快，疗效高。磺胺甲噁唑是一种广谱抑菌剂，对多数革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都有效，在血中的浓度维持时间较长，用于治疗各种动物敏感菌所致的全身感染，是治疗嗜血杆菌引起的肺炎、支气管炎的首选药物。泰乐菌素是大环内酯类中对支原体作用最强的药物之一，主要用于防治猪、禽支原体病，如鸡的慢性呼吸道病和传染性窦腔炎及猪的支原体肺炎和支原体关节炎等。三者的有机结合即拓宽了抗菌谱，又增强了对嗜血杆菌的靶向作用，标本兼治，一针见效。2、加入甲氧苄啶(TMP)，使泰乐菌素、盐酸多西环素抗菌作用增强数倍至数十倍。3、加入糖皮质类激素药地塞米松磷酸钠和平喘药氨茶碱，可迅速解除表面症状。4、本发明所述注射液ρΗ值8.5-9.0，即能满足机体的适应性要求，加速机体组织对药物的吸收，减少局部刺激，又可维持药液的稳定性和最大抗菌活性，保证质量，确保疗效。具体实施例方式下面结合实施例对本发明的技术方案详加说明，但保护范围不限于此。实施例中各原料说明如下泰乐菌素(Tylosin)，宁夏多维泰瑞制药有限公司售；盐酸多西环素，邯郸久鹏药业有限公司售；氨茶碱，寿光富康制药有限公司售；甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP)，寿光市圣邦生物科技有限公司售。氯化镁、甲醛合次硫酸氢钠、硫代硫酸钠、地塞米松磷酸钠、α“吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和丙二醇均为医用市售产品。兽用复方泰乐菌素注射液的试验方法该兽用复方泰乐菌素注射液的试验数据如下受治动物按体重给药，第一天注射一次兽用复方泰乐菌素注射液，注射量为0.lml/kg；第二天改用药物饮水给药，继续治疗三天，药物饮水配制是取兽用复方泰乐菌素注射液100ml，兑水100kg，按每天每千克(动物体重)0.Iml复方泰乐菌素注射液的给药量供动物药物饮水，然后按常规方法检测。实施例1一种兽用复方泰乐菌素注射液，组分如下泰乐菌素10g，盐酸多西环素5g，甲氧苄啶3.75g，氨茶碱4g，地塞米松磷酸钠0.05g，氯化镁2.35g，甲醛合次硫酸氢钠0.25g，硫代硫酸钠0.15g，α-吡咯烷酮30g,N，N-二甲基甲酰胺15g，丙二醇15g，注射用水20g。上述兽用复方泰乐菌素注射液采用如下步骤制备1)将氯化镁2.35g溶解于注射用水3g后，加入α-吡咯烷酮30g，再加入盐酸多西环素5g，搅拌溶解，得盐酸多西环素溶液；2)将甲醛合次硫酸氢钠0.25g溶解于注射用水3g后，加入到步骤1)制得的溶液中，再加入2g乙醇胺搅拌均勻后，再加入泰乐菌素10g，搅拌使溶解，得泰乐菌素混合溶液；3)用N，N_二甲基甲酰胺15g溶解甲氧苄啶3.75g后，加入到步骤2)制得的泰乐菌素溶液中，得甲氧苄啶混合溶液；4)将地塞米松磷酸钠0.05g溶解于3g注射用水中，得地塞米松磷酸钠溶液；5)将氨茶碱4g溶解于IOg注射用水中，得氨茶碱溶液6)将硫代硫酸钠溶解于Ig注射用水中，得硫代硫酸钠溶液；7)将步骤4)制得的地塞米松磷酸钠溶液、步骤5)制得的氨茶碱溶液、步骤6)制得的硫代硫酸钠溶液搅拌加入到步骤3)制得的甲氧苄啶混合溶液中，再加入15g丙二醇，充分搅拌均勻，注射用水滴定后，乙醇胺溶液调PH值至8.7，用0.25um的有机滤膜过滤，得滤液；8)将步骤7)制得的滤液在121°C、0.15mpa灭菌20分钟，即得兽用复方泰乐菌素注射液。本实施例临床治疗效果如下表1复方泰乐菌素注射液临床治疗效果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2本发明与泰乐菌素注射液临床治疗比较试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>具体病例邹平县韩店镇张某饲养猪400头，突然发病，表现为明显的呼吸困难，张嘴喘气，头下垂，站立一隅或趴伏在地，有时呈犬坐式，经病理剖检，发现死亡猪的肺有不同程度的水肿和气肿，在心叶、尖叶、中间叶出现融合性支气管肺炎，呈肉样或肝样病变，以心叶最为显著，综合诊断为猪气喘病。用本发明注射液治疗，注射一次后，气喘症状明显减轻，继续治疗，三天后，基本康复，治愈率达95.64%。安全性试验结果注射后病猪无异常死亡。观察30天，给药后的患畜长势良好，无任何疾病发生，对照组死亡2只。通过以上实验表明，本发明注射液在临床中治疗主要用于防治猪、禽支原体病，如鸡的慢性呼吸道病和传染性窦腔炎及猪的支原体肺炎和支原体关节炎，对敏感菌并发的支原体感染有特效。也用于治疗牛巴斯德氏菌引起的牛肺炎、猪肺炎等。动物肌注后易吸收，作用时间长，局部受刺激作用小，标本兼治，而且使用方便，疗程短，耐药性低。对比治疗结果表明，本发明注射液治疗对猪气喘病的治愈率为95.62%，高于对照组，优于泰乐菌素注射液组。安全试验证明，本发明未显出毒副作用。产品的稳定性试验稳定性试验方法兽用复方泰乐菌素注射液(IOml普通注射安瓿瓶盛装)置于恒温箱(温度38°C42°C，湿度70%80%)条件下加速试验三个月，在生产时、存放一个月、存放二个月及存放三个月各取样一次，对其性状、PH值、含量进行检测。稳定性试验结果产品各类指标，详见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>从以上数据可以看出，在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，pH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化后符合国家兽药标准有效成分为标示量90%110%范围内的规定。结果表明，在温度38°C42°C，湿度70%80%的条件下，pH值在8.59.0之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定。在常规储存条件下可保存两年。实施例2一种兽用复方泰乐菌素注射液，组分如下泰乐菌素5g，盐酸多西环素3g，申氧苄啶2g，氨茶碱3g，地塞米松磷酸钠0.02g,氯化镁1.41g，甲醛合次硫酸氢钠0.lg，硫代硫酸钠0.Ig,α-吡咯烷酮20g，N,N-二甲基甲酰胺20g，丙二醇20g；注射用水30g；制备步骤同实施例1，得兽用复方泰乐菌素注射液，pH为8.5。本实施例临床治疗效果如下表1复方泰乐菌素注射液临床治疗效果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2本发明与泰乐菌素注射液临床治疗比较试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>产品的稳定性试验同实施例1。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>从以上数据可以看出，在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，pH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化后符合国家兽药标准有效成分为标示量90％一110％范围内的规定。结果表明，在温度38℃一42℃，湿度70%80%的条件下，pH值在8.59.0之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定。在常规储存条件下可保存两年。实施例3—种兽用复方泰乐菌素注射液，组分如下泰乐菌素15g，盐酸多西环素7g，甲氧苄啶3g，氨茶碱3g，地塞米松磷酸钠0.Ig,氯化镁3.3g，甲醛合次硫酸氢钠0.25g，硫代硫酸钠0.15g，α-吡咯烷酮40g,N,N-二甲基甲酰胺15g，丙二醇15g；注射用水20g；制备步骤同实施例1，得兽用复方泰乐菌素注射液，pH为8.7。本实施例临床治疗效果如下表1复方泰乐菌素注射液临床治疗效果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2本发明与泰乐菌素注射液临床治疗比较试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>产品的稳定性试验同实施例1。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>从以上数据可以看出，在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，PH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化后符合国家兽药标准有效成分为标示量90%110%范围内的规定。结果表明，在温度38°C42°C，湿度70%80%的条件下，pH值在8.59.0之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定。在常规储存条件下可保存两年。实施例4一种兽用复方泰乐菌素注射液，组分如下泰乐菌素20g，盐酸多西环素10g，甲氧苄啶3.5g，氨茶碱4g，地塞米松磷酸钠0.15g，氯化镁5.7g，甲醛合次硫酸氢钠0.4g，硫代硫酸钠0.15g，α-吡咯烷酮50g，N，N_二甲基甲酰胺10g，丙二醇IOg；注射用水15g；制备步骤同实施例1，得兽用复方泰乐菌素注射液，pH为8.9。本实施例临床治疗效果如下表1复方泰乐菌素注射液临床治疗效果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2本发明与泰乐菌素注射液临床治疗比较试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>产品的稳定性试验同实施例1。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>从以上数据可以看出，在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，PH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化后符合国家兽药标准有效成分为标示量90%110%范围内的规定。结果表明，在温度38°C42°C，湿度70%80%的条件下，pH值在8.59.0之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定。在常规储存条件下可保存两年。实施例5一种兽用复方泰乐菌素注射液，组分如下，均为重量份泰乐菌素10g，盐酸多西环素10g，甲氧苄啶4g，氨茶碱2.5g，地塞米松磷酸钠0.Ig,氯化镁5.7g，甲醛合次硫酸氢钠0.5g，硫代硫酸钠0.2g，α-吡咯烷酮30g,N,N-二甲基甲酰胺25g，丙二醇25g；注射用水IOg；制备步骤同实施例1，得兽用复方泰乐菌素注射液，pH为9.0。本实施例临床治疗效果如下表1复方泰乐菌素注射液临床治疗效果Γ1Μ病例总数I总治愈数平均治愈率％气喘病3θ29192.09%IM857992.94%表2本发明与泰乐菌素注射液临床治疗比较试验结果组别病名病例数治愈(自)数治愈(自)率％本发明注射趴—^^9^^液治疗组牛肺炎878193.10%猪气喘病29321071.67%泰乐菌素.注射液----牛肺炎564071.43%治疗组猪气喘病.23834.78%对照组(不治疗)牛肺炎11436.36%产品的稳定性试验同实施例1。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>从以上数据可以看出，在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，PH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化后符合国家兽药标准有效成分为标示量90%110%范围内的规定。结果表明，在温度38°C42°C，湿度70%80%的条件下，pH值在8.59.0之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定。在常规储存条件下可保存两年。权利要求一种兽用复方泰乐菌素注射液，其特征在于，组分如下，均为重量份泰乐菌素5～20，盐酸多西环素3～10，氯化镁1.41～3.3，甲醛合次硫酸氢钠0.1～0.5，硫代硫酸钠0.1～0.2，甲氧苄啶2～4，氨茶碱3～6，地塞米松磷酸钠0.02～0.15，有机溶剂50～70，注射用水10～30；所述的有机溶剂为α-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和丙二醇，α-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和丙二醇的重量比为(2～5)∶(1～2)∶(1～2)。2.如权利要求1所述的兽用复方泰乐菌素注射液，其特征在于，组分如下，均为重量份泰乐菌素10，盐酸多西环素5，甲氧苄啶3.75，氨茶碱4，地塞米松磷酸钠0.05，氯化镁2.35，甲醛合次硫酸氢钠0.25，硫代硫酸钠0.15，α-吡咯烷酮30，N,N-二甲基甲酰胺15，丙二醇15，注射用水20。3.权利要求1或2所述的兽用复方泰乐菌素注射液的制备方法，步骤如下1)将氯化镁溶解于注射用水后，加入α-吡咯烷酮，再加入盐酸多西环素，搅拌溶解，得盐酸多西环素溶液；2)将甲醛合次硫酸氢钠溶解于注射用水后，加入到步骤1)制得的盐酸多西环素溶液中，再加入乙醇胺搅拌均勻后，再加入泰乐菌素，搅拌使溶解，得泰乐菌素混合溶液；3)将甲氧苄啶溶解于Ν，Ν-二甲基甲酰胺后，加入到步骤2)制得的泰乐菌素混合溶液中，得甲氧苄啶混合溶液；4)将地塞米松磷酸钠溶解于注射用水中，得地塞米松磷酸钠溶液；5)将氨茶碱溶解于注射用水中，得氨茶碱溶液；6)将硫代硫酸钠溶解于注射用水中，得硫代硫酸钠溶液；7)将步骤4)制得的地塞米松磷酸钠溶液、步骤5)制得的氨茶碱溶液、步骤6)制得的硫代硫酸钠溶液分别搅拌加入到步骤3)制得的甲氧苄啶混合溶液中，再加入丙二醇，充分搅拌均勻，注射用水滴定后，用0.220.45um的有机滤膜过滤，得滤液；8)将步骤7)制得的滤液在121°C、0.15mpa灭菌1520分钟，即得兽用复方泰乐菌素注射液。4.如权利要求3所述的兽用复方泰乐菌素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中α-吡咯烷酮、步骤3)中N，N-二甲基甲酰胺与步骤7)中丙二醇的重量比为(25)(12)(12)。5.如权利要求3所述的兽用复方泰乐菌素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤7)中，注射用水滴定后，还包括调ρΗ至8.59.0。6.如权利要求5所述的兽用复方泰乐菌素注射液的制备方法，其特征在于，调ρΗ至8.59.0中的ρΗ调节剂为乙醇胺溶液。全文摘要本发明涉及一种兽用复方泰乐菌素注射液及其制备方法。它包括泰乐菌素、盐酸多西环素、甲氧苄啶、氨茶碱、地塞米松磷酸钠，有机溶剂和注射用水组成。本发明作为一种兽用专用复方制剂，用于治疗畜禽敏感菌引起的呼吸道感染及猪、禽支原体病有特效。具有使用方便、疗程短、耐药性低等优点。文档编号A61K31/522GK101822688SQ20101017640公开日2010年9月8日申请日期2010年5月19日优先权日2010年5月19日发明者陈建波,陈抗申请人:陈建波