新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，涉及新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
背景技术：
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌 (MRSE)、耐药性肺炎链球菌(rasp)、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE) 是当前临床抗感染治疗中最为棘手的问题[Exp. Opin. Ther. Patents, 2000,10 (9) :1405 ； Exp. Opin. Ther. Patents, 2004,14(9) :1309]。面对多药耐药菌带来的挑战，必须开发全新作用机制的抗菌药物。截短侧耳素类抗菌药物作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，抑制细菌蛋白质的合成，作用位点独特，不同于其他已上市的抗菌药物。因此，截短侧耳素类抗菌药物对多药耐药的革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐药性支原体等以及敏感的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌等，均具有很强的抗菌活性[Drug of the Future, 2000, 25 (11), 1163]。60-70年代，Sandoz公司对截短侧耳素的构效关系进行了详细研究后发现，C14位硫醚侧链的截短侧耳素类化合物具有很强的抗菌活性，其中泰妙菌素(Tiamulin)成功开发为兽用抗感染药物。1999年Novatis公司的兽用抗菌药物沃尼妙林(Valnemulin)在英国上市。2007年GSK在美国上市的瑞他帕林(Retapamul in)成为第一个人用的截短侧耳素类抗生素，但因水溶性较差，仅仅是作为外用制剂用于皮肤和软组织感染[Drugs，2008，6， 885]。SmithKline Beecham公司研究发现C-14位具有氨基甲酸酯侧链的截短侧耳素化合物保留了硫醚侧链化合物很好的抗菌活性，且体内代谢性质有所改善，其中代表化合物为 SB-222734 和 SB-225586[W09725309]。
权利要求
1. 一种具有结构如通式(I )所示的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐 其中，
2.如权利要求1所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，η为 1或2出2、民、1 4和R5各自独立地选自氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、硝基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中。
3.如权利要求1或2所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 其为具有如下结构的化合物
4.如权利要求1或2所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 所述药学上可接受的盐为截短侧耳素类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
5.如权利要求4所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自如下化合物
6. 一种如权利要求3所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 该方法包括 方法1:以流程IA制备化合物1-6 取代的二氢异吲哚酮(I -4)与14-0-氯甲酰-(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-姆替林(I _5)在极性非质子性溶剂中，强碱的作用下发生氮酰化反应获得甲酰酯中间体I _6 ；甲酰酯中间体I _6溶解于1，4_ 二氧六环，在盐酸的氯化锌溶液中经重排反应得到系列化合物1 6 ；方法2:以流程II制备化合物12-18
7.—种抗感染药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1-5所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.如权利要求1-5所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述感染性疾病为多药耐药菌引起的感染性疾病。
全文摘要
本发明涉及具有结构如通式(I)所示的新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。实验数据证明，本发明的化合物具有优异的抗菌活性和水溶性，方便制成各种剂型。
文档编号A61P31/04GK102249982SQ20101017647
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日
发明者付利强, 嵇汝运, 李战, 李炜, 杨玉社 申请人:中国科学院上海药物研究所, 南京长澳医药科技有限公司
技术领域：
本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，涉及新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
背景技术：
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌 (MRSE)、耐药性肺炎链球菌(rasp)、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE) 是当前临床抗感染治疗中最为棘手的问题[Exp. Opin. Ther. Patents, 2000,10 (9) :1405 ； Exp. Opin. Ther. Patents, 2004,14(9) :1309]。面对多药耐药菌带来的挑战，必须开发全新作用机制的抗菌药物。截短侧耳素类抗菌药物作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，抑制细菌蛋白质的合成，作用位点独特，不同于其他已上市的抗菌药物。因此，截短侧耳素类抗菌药物对多药耐药的革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐药性支原体等以及敏感的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌等，均具有很强的抗菌活性[Drug of the Future, 2000, 25 (11), 1163]。60-70年代，Sandoz公司对截短侧耳素的构效关系进行了详细研究后发现，C14位硫醚侧链的截短侧耳素类化合物具有很强的抗菌活性，其中泰妙菌素(Tiamulin)成功开发为兽用抗感染药物。1999年Novatis公司的兽用抗菌药物沃尼妙林(Valnemulin)在英国上市。2007年GSK在美国上市的瑞他帕林(Retapamul in)成为第一个人用的截短侧耳素类抗生素，但因水溶性较差，仅仅是作为外用制剂用于皮肤和软组织感染[Drugs，2008，6， 885]。SmithKline Beecham公司研究发现C-14位具有氨基甲酸酯侧链的截短侧耳素化合物保留了硫醚侧链化合物很好的抗菌活性，且体内代谢性质有所改善，其中代表化合物为 SB-222734 和 SB-225586[W09725309]。
权利要求
1. 一种具有结构如通式(I )所示的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐 其中，
2.如权利要求1所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，η为 1或2出2、民、1 4和R5各自独立地选自氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、硝基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中。
3.如权利要求1或2所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 其为具有如下结构的化合物
4.如权利要求1或2所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 所述药学上可接受的盐为截短侧耳素类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
5.如权利要求4所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自如下化合物
6. 一种如权利要求3所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 该方法包括 方法1:以流程IA制备化合物1-6 取代的二氢异吲哚酮(I -4)与14-0-氯甲酰-(3R)-3-脱氧代-11-脱氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-姆替林(I _5)在极性非质子性溶剂中，强碱的作用下发生氮酰化反应获得甲酰酯中间体I _6 ；甲酰酯中间体I _6溶解于1，4_ 二氧六环，在盐酸的氯化锌溶液中经重排反应得到系列化合物1 6 ；方法2:以流程II制备化合物12-18
7.—种抗感染药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1-5所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.如权利要求1-5所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述感染性疾病为多药耐药菌引起的感染性疾病。
全文摘要
本发明涉及具有结构如通式(I)所示的新型截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。实验数据证明，本发明的化合物具有优异的抗菌活性和水溶性，方便制成各种剂型。
文档编号A61P31/04GK102249982SQ20101017647
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日
发明者付利强, 嵇汝运, 李战, 李炜, 杨玉社 申请人:中国科学院上海药物研究所, 南京长澳医药科技有限公司
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