孕二烯酮在制备紧急避孕药物中的应用的制作方法
专利名称：孕二烯酮在制备紧急避孕药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及孕二烯酮的新用途，具体涉及孕二烯酮在制备紧急避孕药物中的应用。
背景技术：
紧急避孕是指那些在无防护性生活后或者避孕失败后数小时或数日内，妇女为防 止非意愿性妊娠的发生而采用的避孕方法，它不同于常规避孕方法，属常规避孕的补救措 施。目前用于紧急避孕的方法有四种一是大剂量的雌激素一方面作用于输卵管， 使其蠕动增强，加速孕卵输送；另一方面作用于子宫内膜使之增生延长，同时致内膜酸酐酶 减少，一氧化碳蓄积而改变PH值不利于着床。但是大剂量雌激素不能防止异位妊娠，且副 反应发生率较高。二是Yuzpe法1977年加拿大医生Yuzpe等首次报道了用雌激素加孕激 素的EC法，在无保护性性交72h内给妇女服用却雌醇0. lmg和炔诺孕酮lmg或左炔诺孕酮 0. 5mg, 12h重复1次。三是单纯孕激素——左炔诺孕酮(LNG)方案1978年匈牙利科学家 研究了在围排卵期采用18-甲基炔诺酮紧急避孕。四是抗孕激素方案一米非司酮米非 司酮用于紧急避孕开始于20世纪90年代，经历了从大剂量到小剂量，从单药到配伍用药的 不断完善过程。米非司酮用于紧急避孕是安全有效的，但其生产成本很高。(《中国妇幼保 健》2008年第23卷，马小云等的“紧急避孕技术的发展及应用”)左炔诺孕酮是一种合成的孕激素衍生物，主要作用于下丘脑和垂体，可使月经中 期的促卵泡素和促黄体生成素水平高峰降低或消失，抑制排卵；同时可使子宫内膜变薄， 分泌功能不良，不利于孕卵着床而达到避孕的目的。左炔诺孕酮在紧急避孕中的用途被 发现于二十世纪九十年代。其研究结果刊登在两个收载量很大的出版物上[Lancet，352， 428-433，(1998)与 Human Reproduction, 8 (3), 389-392, (1993) ]。LNG法恶心、呕吐的副反 应很少，对月经周期影响小，同时适用于有血栓疾病、高血压病、心脏病及子宫肌瘤等患者。 有研究表明，双剂量左炔诺孕酮方案避孕效果比Yuzpe方案好，且副反应发生率也比Yuzpe 方案低，国际计划生育联合会(LPPF)认为左炔诺孕酮方案的避孕有效率达到60%-93%， 而Yuzpe方案时56% -89%，左炔诺孕酮方案更有效，而且胃肠道不良反应小，因此左炔诺 孕酮方案可作为首选(Medicaland service delivery guidelines. 2nd ed, 2004,7-15),并 已发展为国内外应用最广的紧急避孕药物。目前左炔诺孕酮用于紧急避孕的治疗方案有两种，一种是在无保护措施的性交后 72小时内，每隔12小时服用含0. 75-0. 75mg左炔诺孕酮的两剂药物组合物，如毓婷 ’另一 种是在无保护的性交后72小时内同时使用1. 5mg左炔诺孕酮，如CN02813752. 3。此外，在孕激素去氧孕烯用于紧急避孕的用途方面，有文献报道了 150mg去氧孕 烯+0. 30mg炔雌醇用于紧急避孕，取得了很好的效果(Minerva Ginecol. 1988Feb ；40 (2) 109-11)，这属于Yuzpe方案的应用。孕二烯酮于1987年由德国先灵公司作为避孕药(Gynera )推出，即从月经周期的第一天开始服用Gynera(0. 075mg孕二烯酮+0. 03mg炔雌醇)，连续服用21天，然 后服用7天无活性物质的空白片。孕二烯酮自问世以来被广泛研究，如孕二烯酮和炔 雌醇避孕(Contraception，43 (5)，423-33，1991)、孕 二烯酮用于治疗癌症(DE3916381、 AnticancerRes. ,7(1), 45-8,1987.)、激素替代治疗(W08800469)、治疗女性痤疮(《广州医 学院学报》第36卷第2期“复方孕二烯酮治疗女性痤疮的临床应用”)等。尽管几十年来，本领域的科技工作者对孕二烯酮的研究已经很广泛和深入，但却 没有发现关于孕二烯酮用作紧急避孕药物的文献及使用报道。我公司通过对孕二烯酮的进 一步研究，出人意料地发现孕二烯酮用于紧急避孕，取得了比LNG方案还要好的疗效，并且 也明显优于去氧孕烯。
发明内容
本发明的目的之一为提供一种孕二烯酮的新用途，即孕二烯酮用于制备紧急避孕 药的新用途，为本领域科技工作者提供一个新的科研思路。本发明的目的之二为提供一种比左炔诺孕酮疗效更好、副作用更低的紧急避孕药 物。一种新的紧急避孕药，含有治疗有效量的孕二烯酮，通过口服或胃肠道以外的形 式给药，孕二烯酮可与常规的药物载体混合给药。所述的紧急避孕药经口给药、子宫内给药或其他适合的给药形式。所述的紧急避孕药，孕二烯酮的含量为(重量份)0. 02-0. 15份，优选0. 06-0. 075 份。所述的紧急避孕药，可以制备为固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、膜剂、滴丸 剂、栓剂等，优选片剂和胶囊。其中片剂包括普通片、包衣片、多层片、泡腾片、分散片、舌下片、口含片、口崩片、 阴道片、溶液片等，优选普通片、口崩片、口含片、阴道片。所述的紧急避孕药还可加入雌激素，如雌二醇及其衍生物、炔雌醇、美雌醇等。孕二烯酮与左炔诺孕酮和去氧孕烯用于紧急避孕的药效学对比试验1、试验方法取性成熟大鼠，适应性饲养一周。于下午5点雌雄2 1合笼，第二 天早晨8:00-9:00进行阴道涂片检查，如阴道内可见大量精子出现，表明交配成功，交配成 功者分笼饲养，并将该日定为妊娠第一天(dl)。交配成功的大鼠随机分组，分别于dl、d2和 d3天灌胃给药。于dl2天脱白法处死动物，解剖，检查。2、试验结果2. 1、孕鼠数、妊娠率(％ )、妊娠抑制率(％ ) #与空白对照组相比P < 0. 05，#与空白对照组相比P < 0. 0001
从以上试验结果可以看出，25mg/kg孕二烯酮的妊娠抑制率比200mg/kg左炔诺孕 酮和100mg/kg去氧孕烯明显提高，50mg/kg和100mg/kg孕二烯酮的妊娠抑制率比200mg/ kg左炔诺孕酮和100mg/kg去氧孕烯更是显著性提高。以上动物实验数据显示几个药物的 妊娠抑制率均不理想，明显不如临床数据，这与动物种属特性，特别是大鼠多胎属性，有很 大的关系，另外还与样本量有关。2. 2、胎仔总数、平均活胎数和平均活胎仔数抑制率(％ ) #与空白对照组相比P < 0. 05，*与空白对照组相比P < 0. 01，**与空白对照组 相比 P < 0. 001以上试验结果表明，25mg/kg孕二烯酮的活胎仔抑制率较200mg/kg左炔诺孕酮和 100mg/kg去氧孕烯明显提高，50mg/kg和100mg/kg孕二烯酮活胎仔抑制率与200mg左炔诺 孕酮相比具有显著性差异。本发明的有益效果如下1、本发明提供的孕二烯酮用于紧急避孕的新用途，为本领域科技工作者提供一个 新的科研思路。2、有效剂量低从上面的孕二烯酮和左炔诺孕酮用于紧急避孕的药效学对比试验 可以看出，25mg/kg孕二烯酮比200mg/kg左炔诺孕酮和100mg/kg孕二烯酮的妊娠抑制率和 活胎抑制率还要好，所以孕二烯酮用于紧急避孕的有效剂量比左炔诺孕酮低得多。3、副反应少孕二烯酮的有效剂量比左炔诺孕酮低很多，相应地由使用孕激素导 致的副作用也相应减少。
具体实施例方式为了进一步理解本发明的技术方案，以下实施例进行了详细说明，实施例中的成 分均用重量份表示。实施例1 普通片配方孕二烯酮0. 02份
总重量份为100份
将以上配方制备成舌下膜剂。
实施例5:阴道片
配方孕二烯酮0. 15 份
微晶纤维素88. 85 份
低取代羟丙基纤维素10份
硬脂酸镁1份
将以上配方制备成阴道片。
以上实施例均用常规工艺制备。本发明不限于以上实施例，本领域技术人员由本
发明所能想到的其他剂型均属于本发明的保护范围。
权利要求
孕二烯酮的用途，孕二烯酮在制备紧急避孕药物中的应用。
2.应用权利要求1所述的用途，孕二烯酮制备的一种新的紧急避孕药。
3.根据权利要求2所述的紧急避孕药，其特征在于含有治疗有效量的孕二烯酮。
4.根据权利要求3所述的紧急避孕药，其特征在于孕二烯酮的用量为0.02-0. 15重量份。
5.根据权利要求3所述的紧急避孕药，其特征在于孕二烯酮的用量为0.06-0. 075重量份。
6.根据权利要求2或3或4或5所述的紧急避孕药，其特征在于制备成经口给药的制剂。
7.根据权利要求6所述的紧急避孕药，其特征在于制备成固体制剂。
8.根据权利要求7所述的紧急避孕药，其特征在于制备成片剂和胶囊。
全文摘要
本发明涉及孕二烯酮的新用途。本发明提供孕二烯酮的一种新用途，即孕二烯酮在制备紧急避孕药物的应用，以及应用该用途制备的药物。
文档编号A61P15/18GK101890025SQ20101017651
公开日2010年11月24日 申请日期2010年5月19日 优先权日2009年5月20日
发明者周敏, 赵红欣, 郑焱, 陈华 申请人:北京紫竹药业有限公司
技术领域：
本发明涉及孕二烯酮的新用途，具体涉及孕二烯酮在制备紧急避孕药物中的应用。
背景技术：
紧急避孕是指那些在无防护性生活后或者避孕失败后数小时或数日内，妇女为防 止非意愿性妊娠的发生而采用的避孕方法，它不同于常规避孕方法，属常规避孕的补救措 施。目前用于紧急避孕的方法有四种一是大剂量的雌激素一方面作用于输卵管， 使其蠕动增强，加速孕卵输送；另一方面作用于子宫内膜使之增生延长，同时致内膜酸酐酶 减少，一氧化碳蓄积而改变PH值不利于着床。但是大剂量雌激素不能防止异位妊娠，且副 反应发生率较高。二是Yuzpe法1977年加拿大医生Yuzpe等首次报道了用雌激素加孕激 素的EC法，在无保护性性交72h内给妇女服用却雌醇0. lmg和炔诺孕酮lmg或左炔诺孕酮 0. 5mg, 12h重复1次。三是单纯孕激素——左炔诺孕酮(LNG)方案1978年匈牙利科学家 研究了在围排卵期采用18-甲基炔诺酮紧急避孕。四是抗孕激素方案一米非司酮米非 司酮用于紧急避孕开始于20世纪90年代，经历了从大剂量到小剂量，从单药到配伍用药的 不断完善过程。米非司酮用于紧急避孕是安全有效的，但其生产成本很高。(《中国妇幼保 健》2008年第23卷，马小云等的“紧急避孕技术的发展及应用”)左炔诺孕酮是一种合成的孕激素衍生物，主要作用于下丘脑和垂体，可使月经中 期的促卵泡素和促黄体生成素水平高峰降低或消失，抑制排卵；同时可使子宫内膜变薄， 分泌功能不良，不利于孕卵着床而达到避孕的目的。左炔诺孕酮在紧急避孕中的用途被 发现于二十世纪九十年代。其研究结果刊登在两个收载量很大的出版物上[Lancet，352， 428-433，(1998)与 Human Reproduction, 8 (3), 389-392, (1993) ]。LNG法恶心、呕吐的副反 应很少，对月经周期影响小，同时适用于有血栓疾病、高血压病、心脏病及子宫肌瘤等患者。 有研究表明，双剂量左炔诺孕酮方案避孕效果比Yuzpe方案好，且副反应发生率也比Yuzpe 方案低，国际计划生育联合会(LPPF)认为左炔诺孕酮方案的避孕有效率达到60%-93%， 而Yuzpe方案时56% -89%，左炔诺孕酮方案更有效，而且胃肠道不良反应小，因此左炔诺 孕酮方案可作为首选(Medicaland service delivery guidelines. 2nd ed, 2004,7-15),并 已发展为国内外应用最广的紧急避孕药物。目前左炔诺孕酮用于紧急避孕的治疗方案有两种，一种是在无保护措施的性交后 72小时内，每隔12小时服用含0. 75-0. 75mg左炔诺孕酮的两剂药物组合物，如毓婷 ’另一 种是在无保护的性交后72小时内同时使用1. 5mg左炔诺孕酮，如CN02813752. 3。此外，在孕激素去氧孕烯用于紧急避孕的用途方面，有文献报道了 150mg去氧孕 烯+0. 30mg炔雌醇用于紧急避孕，取得了很好的效果(Minerva Ginecol. 1988Feb ；40 (2) 109-11)，这属于Yuzpe方案的应用。孕二烯酮于1987年由德国先灵公司作为避孕药(Gynera )推出，即从月经周期的第一天开始服用Gynera(0. 075mg孕二烯酮+0. 03mg炔雌醇)，连续服用21天，然 后服用7天无活性物质的空白片。孕二烯酮自问世以来被广泛研究，如孕二烯酮和炔 雌醇避孕(Contraception，43 (5)，423-33，1991)、孕 二烯酮用于治疗癌症(DE3916381、 AnticancerRes. ,7(1), 45-8,1987.)、激素替代治疗(W08800469)、治疗女性痤疮(《广州医 学院学报》第36卷第2期“复方孕二烯酮治疗女性痤疮的临床应用”)等。尽管几十年来，本领域的科技工作者对孕二烯酮的研究已经很广泛和深入，但却 没有发现关于孕二烯酮用作紧急避孕药物的文献及使用报道。我公司通过对孕二烯酮的进 一步研究，出人意料地发现孕二烯酮用于紧急避孕，取得了比LNG方案还要好的疗效，并且 也明显优于去氧孕烯。
发明内容
本发明的目的之一为提供一种孕二烯酮的新用途，即孕二烯酮用于制备紧急避孕 药的新用途，为本领域科技工作者提供一个新的科研思路。本发明的目的之二为提供一种比左炔诺孕酮疗效更好、副作用更低的紧急避孕药 物。一种新的紧急避孕药，含有治疗有效量的孕二烯酮，通过口服或胃肠道以外的形 式给药，孕二烯酮可与常规的药物载体混合给药。所述的紧急避孕药经口给药、子宫内给药或其他适合的给药形式。所述的紧急避孕药，孕二烯酮的含量为(重量份)0. 02-0. 15份，优选0. 06-0. 075 份。所述的紧急避孕药，可以制备为固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、膜剂、滴丸 剂、栓剂等，优选片剂和胶囊。其中片剂包括普通片、包衣片、多层片、泡腾片、分散片、舌下片、口含片、口崩片、 阴道片、溶液片等，优选普通片、口崩片、口含片、阴道片。所述的紧急避孕药还可加入雌激素，如雌二醇及其衍生物、炔雌醇、美雌醇等。孕二烯酮与左炔诺孕酮和去氧孕烯用于紧急避孕的药效学对比试验1、试验方法取性成熟大鼠，适应性饲养一周。于下午5点雌雄2 1合笼，第二 天早晨8:00-9:00进行阴道涂片检查，如阴道内可见大量精子出现，表明交配成功，交配成 功者分笼饲养，并将该日定为妊娠第一天(dl)。交配成功的大鼠随机分组，分别于dl、d2和 d3天灌胃给药。于dl2天脱白法处死动物，解剖，检查。2、试验结果2. 1、孕鼠数、妊娠率(％ )、妊娠抑制率(％ ) #与空白对照组相比P < 0. 05，#与空白对照组相比P < 0. 0001
从以上试验结果可以看出，25mg/kg孕二烯酮的妊娠抑制率比200mg/kg左炔诺孕 酮和100mg/kg去氧孕烯明显提高，50mg/kg和100mg/kg孕二烯酮的妊娠抑制率比200mg/ kg左炔诺孕酮和100mg/kg去氧孕烯更是显著性提高。以上动物实验数据显示几个药物的 妊娠抑制率均不理想，明显不如临床数据，这与动物种属特性，特别是大鼠多胎属性，有很 大的关系，另外还与样本量有关。2. 2、胎仔总数、平均活胎数和平均活胎仔数抑制率(％ ) #与空白对照组相比P < 0. 05，*与空白对照组相比P < 0. 01，**与空白对照组 相比 P < 0. 001以上试验结果表明，25mg/kg孕二烯酮的活胎仔抑制率较200mg/kg左炔诺孕酮和 100mg/kg去氧孕烯明显提高，50mg/kg和100mg/kg孕二烯酮活胎仔抑制率与200mg左炔诺 孕酮相比具有显著性差异。本发明的有益效果如下1、本发明提供的孕二烯酮用于紧急避孕的新用途，为本领域科技工作者提供一个 新的科研思路。2、有效剂量低从上面的孕二烯酮和左炔诺孕酮用于紧急避孕的药效学对比试验 可以看出，25mg/kg孕二烯酮比200mg/kg左炔诺孕酮和100mg/kg孕二烯酮的妊娠抑制率和 活胎抑制率还要好，所以孕二烯酮用于紧急避孕的有效剂量比左炔诺孕酮低得多。3、副反应少孕二烯酮的有效剂量比左炔诺孕酮低很多，相应地由使用孕激素导 致的副作用也相应减少。
具体实施例方式为了进一步理解本发明的技术方案，以下实施例进行了详细说明，实施例中的成 分均用重量份表示。实施例1 普通片配方孕二烯酮0. 02份
总重量份为100份
将以上配方制备成舌下膜剂。
实施例5:阴道片
配方孕二烯酮0. 15 份
微晶纤维素88. 85 份
低取代羟丙基纤维素10份
硬脂酸镁1份
将以上配方制备成阴道片。
以上实施例均用常规工艺制备。本发明不限于以上实施例，本领域技术人员由本
发明所能想到的其他剂型均属于本发明的保护范围。
权利要求
孕二烯酮的用途，孕二烯酮在制备紧急避孕药物中的应用。
2.应用权利要求1所述的用途，孕二烯酮制备的一种新的紧急避孕药。
3.根据权利要求2所述的紧急避孕药，其特征在于含有治疗有效量的孕二烯酮。
4.根据权利要求3所述的紧急避孕药，其特征在于孕二烯酮的用量为0.02-0. 15重量份。
5.根据权利要求3所述的紧急避孕药，其特征在于孕二烯酮的用量为0.06-0. 075重量份。
6.根据权利要求2或3或4或5所述的紧急避孕药，其特征在于制备成经口给药的制剂。
7.根据权利要求6所述的紧急避孕药，其特征在于制备成固体制剂。
8.根据权利要求7所述的紧急避孕药，其特征在于制备成片剂和胶囊。
全文摘要
本发明涉及孕二烯酮的新用途。本发明提供孕二烯酮的一种新用途，即孕二烯酮在制备紧急避孕药物的应用，以及应用该用途制备的药物。
文档编号A61P15/18GK101890025SQ20101017651
公开日2010年11月24日 申请日期2010年5月19日 优先权日2009年5月20日
发明者周敏, 赵红欣, 郑焱, 陈华 申请人:北京紫竹药业有限公司
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