结合雌激素药物缓释组合物及其制备方法
专利名称：结合雌激素药物缓释组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含结合雌激素的药物组合物及其制备方法，该结合雌激素药物缓释组合物口服给药后有规律地缓慢释放药物以治疗和预防女性生理或人工绝经期出现的更年期综合症，预防和治疗骨质疏松症与冠心病，预防和治疗男性老年痴呆症。
背景技术：
自1930年，有人建议应用雌激素对绝经期综合症进行预防治疗，因而建立了雌激素替代治疗的基础。50年代美国最先开始了雌激素替代治疗产品的商品化生产。目前认为，绝经后缺乏雌激素应与其它内分泌腺体功能失调一样需要进行调整，补充和治疗，对治疗绝经潮热和阴道萎缩，延缓或预防骨质疏松，心血管保护，改善更年期症状，提高生活质量均有作用。Plunkett和Wolfe(美国专利4826831)公开了激素治疗妇女绝经疾病的方法。给药方案包括单用雌激素，主要用于那些不需要保护子宫内膜的妇女；单用孕激素，用于有雌激素禁忌症的妇女；雌、孕激素联合用药，在服用雌激素后10天左右联合给与10天左右的安宫黄体酮和雌激素，然后同时停药，可促使增生期子宫内膜的转化。
Christenson和Dale(美国专利3065143)公开了特定的亲水凝胶，包括羟丙基甲基纤维素，在制备“缓释”制剂的用途。公开的片剂主要由与亲水粘胶混合的药物组成，在片剂与胃肠道中的含水液体接触时，所述亲水粘胶水合膨胀，在所述片剂表面形成(软粘凝胶屏障)形成软粘凝胶屏障的能力取决于亲水胶的分子量。
Schor等(美国专利4369172)描述了与治疗活性药物结合的载体基质材料的用途，结合物被压制成在施用后产生规律，缓慢释放方式的固体单位剂型。载体基质含有羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素与高达30％(重量)甲基纤维素的混合物或与高达30％(重量)羧甲基纤维素钠的混合物形成的混合物，值得注意的是，所述制剂并不形成软粘凝胶。此外，载体中的水分对缓释特性没有或几乎没有影响。此外，与载体的化学结构对药物释放速率的作用相比，水分只有很小的作用。所公开的药物并不含有结合雌激素，药物的缓释取决于载体的化学结构，而不象美国专利3065143中所公开的，取决于片剂表面上软粘凝胶屏障的形成或片剂的水分。
但是，上述两项美国专利都存在的缺点是药物释放速率不够稳定和准确，没有对药芯的保护作用而影响药物的稳定性。
Dopper等(美国专利5395627)公开了制备颗粒剂的方法，所述颗粒剂含有包含稀释剂和粘合剂的载体和包被载体的膜，其中所述膜含有甲烯甲炔诺和润滑剂。最终颗粒剂的药物释放不取决于膜的作用。并且稳定性不取决于其水分含量，此外，公开的药物不含结合雌激素。
H.E.胡贝尔等(美国专利1197387A)公开了制备结合雌激素片剂的方法。所述片剂是将高分子量羟丙基甲基纤维单独或与其它亲水凝胶结合用于制备缓释固体药物单位剂型，通过软、粘凝胶的形成控制共轭雌激素的释放。此外，用防止结合雌激素降解的无机赋形剂组成结合雌激素组合物，并且无机赋形剂提供了不崩解的片剂基质，该基质延缓结合雌激素从片剂中释放，载体基质材料占缓释剂型重量的约1/3以上。所述发明强调严格控制制剂的水分含量，可以使结合雌激素的稳定性最佳。此外，所述的制剂采用了水屏障包衣。而水性分散体包衣是近年发展起来的，系将高分子材料与其它基质材料分散在水中形成乳胶液，虽然避免了使用有机溶媒，但是乳胶液的稳定性问题限制了它的应用。synder等考察了实验环境温度及湿度对胶乳成膜过程的影响，指出较低的温度或湿度将阻碍胶乳粒子的聚集，并导致膜机械性质的变化。Vecchio等研究了温度依赖性参数对水胶乳制备膜结构的影响，指出底物温度对水胶乳成膜过程有重要意义。水分散体是高分散度的多相体系，属热力学不稳定体系，动力学稳定体系，极易受温度的影响，水分散体包衣时必须经过膜愈合过程才可形成连续的衣膜，在热处理过程中，由于衣膜软化作用，物料之间易发生粘结现象。增塑剂用量决定了水分散体包衣膜的连续性、渗透性。因此，水分散体需要更多的增塑剂用量，在工艺上与传统薄膜包衣工艺相比，水性包衣需要更高的干燥效率，因此对包衣设备要求较高，传统的包衣锅则较难实现良好的包衣质量。
美国药典(即USP24)所述的结合雌激素是雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠的混合物，全部或部分来自马尿或从雌酮和马烯雌酮合成得到。在标准混合物中，雌激素中最丰富的是雌酮和马烯雌酮的硫酸酯。本文所述制剂的活性成分是雌酮和马烯雌酮的硫酸酯。并且还含有从妊娠牝马的尿液中提取的其它结合雌激素物质。与雌酮和马烯雌酮的硫酸酯共存的是化合物17α-二氢马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮和17α-雌二醇。由马烯雌酮降解产生的特征杂质是17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮和马萘雌酮。在结合雌激素中可能存在的甾类物质的其它硫酸酯钠是17β-雌二醇和Δ8，9-去氢雌酮。
美国药典(即USP24)要求雌酮、马烯雌酮以及并存组分17α-二氢马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮和17α-雌二醇的硫酸酯钠存在于结合雌激素的所有剂型中，这些化合物的浓度有上限和下限。
应用雌激素补充疗法，根据临床用药的需要，即激素类药物适宜于长期小剂量用药，要求药物缓慢释放，维持平稳血药浓度。因此，服用结合雌激素剂型的患者必须控制结合雌激素的释放，以防止胃肠道迅速吸收。如果结合雌激素立即释放，会产生不利的生理作用(Federd Register，55卷，N0.30.1990年2月13日，5074-5078)，有人已经用持续释放片剂对早期制剂进行了临床安全性研究.(参见NDA20-303)。
发明内容
本发明解决了口服给药后结合雌激素药物有规律地被缓慢释放的问题，从而减少了不利的生理作用。
本发明的技术方案是这样实现的本发明的结合雌激素药物缓释组合物包括药芯和缓释层，药芯被缓释层包衣而形成包衣膜，而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米，药芯含有结合雌激素，或者药芯含有结合雌激素和孕激素。当上述结合雌激素药物缓释组合物与胃肠道中的含水液体接触时，使结合雌激素及孕激素均匀释放。
根据需要，上述药芯可为片剂芯或颗粒剂芯。
上述药芯最好含有惰性赋形剂，这样有利于药芯的生产，并且该惰性赋形剂可采用乳糖或预胶化淀粉或硬脂酸镁或聚维酮，或者可采用乳糖、预胶化淀粉、硬脂酸镁和聚维酮中的任意两种以上的混合物。上述赋形剂与结合雌激素无任何相互作用，不影响其稳定性，并且也不防碍结合雌激素从药芯中的释放。
上述缓释层即包衣膜最好含有增塑剂或/和致孔剂，以利于进一步控制缓释速度。
上述缓释层即包衣膜最好采用丙烯酸树脂类聚合物，该丙烯酸树脂类聚合物可为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物，商品名为Eudragit RL；或者可为甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物，商品名为EudragitRS；或者可为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物和甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物的混合物，即商品名为EudragitRL和商品名为Eudragit RS的混合物，其中它们的重量比为4∶6至7∶3。
在上述缓释层外最好包衣有防潮层，减少因受潮而使结合雌激素发生降解，从而既增加了上述结合雌激素药物缓释组合物的稳定性也改善了其外观，该防潮层可采用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者可采用羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物。
本发明的结合雌激素药物缓释组合物的制备方法，其按下述步骤进行首先制备含有结合雌激素或含有结合雌激素和孕激素的药芯，然后在药芯外包衣上述缓释层即包衣膜，而上述缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米，药芯含有结合雌激素，或者药芯含有结合雌激素和孕激素。最好在缓释层即包衣膜外包衣上述防潮层。
本发明中所用的结合雌激素原料药采用符合美国药典(即USP24)中规定的结合雌激素原料药。
本发明的结合雌激素药物缓释组合物，在口服给药后，其结合雌激素药物能有规律地被缓慢释放，从而减少了不利的生理作用，达到利用结合雌激素预防和治疗女性生理或人工绝经期出现的更年期综合症、预防和治疗骨质疏松症与冠心病，并且还可预防和治疗男性老年痴呆症。该结合雌激素药物缓释组合物还具有较好的稳定性。
具体实施例方式
下面结合代表性实例及药物释放试验对本发明作进一步论述本发明的结合雌激素药物缓释组合物的代表性的片剂或颗粒剂含下列成份每个药芯成份 毫克乳糖68.8预胶化淀粉 24结合雌激素原料药20硬脂酸镁1.2聚维酮(PVP) 6.0
每个药芯外的缓释层即包衣膜成份 毫克Eudragit RS9.7Eudragit RL6.5增塑剂 4.8致孔剂 6.0每个药芯的缓释层即包衣膜外的防潮层成份 毫克防潮层材料40上述代表性的片剂或颗粒剂的结合雌激素缓释片的制备方法，是按下列步骤进行的第一步将上述所需量的结合雌激素原料药和聚维酮(PVP)与各种所需量的惰性赋形剂混合后制备成药芯(片剂芯或颗粒剂芯)；第二步在上述药芯外包衣缓释层即包衣膜，而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米，该缓释层即包衣膜采用上述丙烯酸树脂类聚合物，并且该缓释层即包衣膜可含有增塑剂或/和致孔剂；第三步在上述缓释层即包衣膜外包衣防潮层，该防潮层采用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者采用羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物。
这样就得到了本发明的上述代表性的结合雌激素药物缓释组合物。
以下为药物释放试验药物释放试验1研究评估丙烯酸树脂包衣材料对缓释片剂释放的影响，选择EHdragit RS与EHdragitRL进行评估。以膜包衣材料控制药物的释放，通常与膜材的渗透性有关。由于EHdragit RS与EHdragit RL有着不同渗透性，以此对丙烯酸树脂膜材进行评估，用不同比例量的EHdragit RS与Ehdragit RL为膜材生产出不同缓释片剂，以片剂的释放度评估膜材的情况。
比例如表1所示释放度(％)包衣材料2h 5h 8hEndragit RS/Endragit RL＝6∶4 28.1677.8486.49Endragit RS/Endragit RL＝3∶7 26.2972.2582.74从结果可知均符合美国药典(即USP24)药典规定。
药物释放试验2研究评估增塑剂对缓释片剂释放的影响。增塑剂一般采用能使聚合物材料增加塑性的物质，通常是沸点高、较难挥发的液体或低熔点的固体，水溶性增塑剂主要是多元醇类化合物，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇，脂溶性增塑剂主要是有机羧酸酯类化合物，例如三醋酸甘油酯、枸橼酸酯邻苯二甲酸酯。选择聚乙二醇即PEG对膜控缓释片剂进行评估。用不同增塑剂生产出不同缓释片剂，以片剂的释放度评估增塑剂的情况。
如表2所示释放度(％)增塑剂 外观2h 5h 8h光滑平PEG 400 43.03 62.3 88.16整光滑平PEG6000 42.07 83.8291.18整从结果可知均符合美国药典(即USP24)药典规定。
药物释放试验3研究评估致孔剂对缓释片剂释放的影响。致孔剂一般采用水溶性高分子聚合物，常用的有羟丙基甲基纤维素(即HPMC)或聚维酮(即PVP)。选择羟丙基甲基纤维素(即HPMC)和聚维酮(即PVP)进行评估。致孔剂在包衣膜上遇水部分溶解或脱落，使衣膜上形成许多，不可见微孔或弯曲小道，使衣膜具有通透性.由于PVP与HPMC在水中有不同的溶解性，以此对致孔剂进行评估.用不同用量的PVP，HPMC为致孔剂生产出不同缓释片剂，以片剂的释放度评估致孔剂的情况。
如表3所示释放度(％)致孔剂的类型 用量2h 5h 8hPVP+HPMC 30％/30％35.28 80.3295.65PVP+HPMC 15％/15％20.12 56.3686.59从结果可知均符合美国药典(即USP24)药典规定。
药物释放试验4研究评估衣膜厚度对缓释片剂释放的影响。选择不同衣膜厚度进行评估。衣膜厚度以每平方厘米的包衣片表面积所需聚合物的量(即L值)来表示。L值大小与衣膜的通透性有关，由于L值太小，则衣膜不起缓释作用，而L值太大，则药物无法从衣膜中释放，即衣膜通透性太差。以此对L值进行评估。以相同处方量生产出不同L值的缓释片剂，以片剂的释放度评估膜厚度的情况。
如表4所示释放度(％)L值(mg/cm2)2h 5h 8h0.628.5179.2381.433.021.0473.7384.02从结果可知均符合美国药典(即USP24)药典规定。
试验5通过将安宫黄体酮直接加入上述本发明的代表性的片芯中，以制备含有结合雌激素和孕激素的组合片剂。在组合片芯外包以膜控材料及防潮层，以使实施例1的片剂每片含有4mg的安宫黄体酮。
试验6
通过将安宫黄体酮直接加入上述本发明的代表性的片芯中，以制备含有结合雌激素和孕激素的组合片剂。在组合片芯外包以膜控材料及防潮层，使实施例1的片剂每片含有10mg的安宫黄体酮。
试验7研究本发明制剂的稳定性。赋形剂之一是乳糖。结合雌激素的量为0.625mg，其它赋形剂的量与上述本发明的代表性的片剂基本相同，表5说明，用于商业分销而包装并于25℃保存了6个月的片剂未发生结合雌激素的降解，总水分含量为2.5％(重量)。
表6同样表明用于商业分销而包装的片剂在40℃，75％相对湿度(RH)下保存了6个月未发生降解。表5结合雌激素0.625mg片最终缓释片在室温(25℃)下的稳定性总雌酮和马烯雌马烯雌观测时间 马烯雌酮 雌酮％ 酮与雌 含水量(％)酮(％)(％) 酮比开始74.8652.33 22.53 0.431 2.163个月 77.6454.02 23.62 0.437 2.416个月 71.2750.14 21.13 0.421 2.33表6结合雌激素0.625mg片最终缓释片在40℃和75％相对湿度下的稳定性总雌酮和 马烯雌马烯雌观测时间 马烯雌酮 雌酮％ 酮与雌 含水量(％)酮(％)(％)酮比开始 74.8652.33 22.53 0.431 2.161个月 75.2553.17 22.72 0.427 1.982个月 84.2 58.99 25.01 0.369 2.053个月 77.6454.02 23.62 0.437 2.416个月 71.2750.14 21.13 0.421 2.3权利要求
1.一种结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于该组合物包括药芯和缓释层，药芯被缓释层包衣而形成包衣膜，而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米，药芯含有结合雌激素，或者药芯含有结合雌激素和孕激素。
2.如权利要求1所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于药芯为片剂芯或颗粒剂芯。
3.如权利要求1所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于药芯含有惰性赋形剂，该惰性赋形剂采用乳糖或预胶化淀粉或硬脂酸镁或聚维酮，或者采用乳糖、预胶化淀粉、硬脂酸镁和聚维酮中的任意两种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于缓释层即包衣膜含有增塑剂或/和致孔剂。
5.如权利要求1或2或3或4所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于缓释层即包衣膜采用丙烯酸树脂类聚合物，该丙烯酸树脂类聚合物为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物，商品名为Eudragit RL；或者为甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物，商品名为Eudragit RS；或者为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物和甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物的混合物，即商品名为Eudragit RL和商品名为EudragitRS的混合物，其中它们的重量比为4∶6至7∶3。
6.如权利要求1或2或3或4所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于缓释层外包衣有防潮层，该防潮层采用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者采用羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物。
7.如权利要求5所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于缓释层外包衣有防潮层，该防潮层采用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者采用羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物。
8.一种如权利要求1所述的结合雌激素药物缓释组合物制备方法，其特征在于按下述步骤进行首先制备含有结合雌激素或含有结合雌激素和孕激素的药芯，然后在药芯外包衣缓释层即包衣膜，而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米，药芯含有结合雌激素，或者药芯含有结合雌激素和孕激素。
9.如权利要求8所述的结合雌激素药物缓释组合物制备方法，其特征在于缓释层即包衣膜外包衣防潮层，该防潮层采用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者采用羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物。
10.如权利要求8或9所述的结合雌激素药物缓释组合物制备方法，其特征在于缓释层即包衣膜采用丙烯酸树脂类聚合物，该丙烯酸树脂类聚合物为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物，商品名为Eudragit RL；或者为甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物，商品名为Eudragit RS；或者为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物和甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物的混合物，即商品名为Eudragit RL和商品名为EudragitRS的混合物，其中它们的重量比为4∶6至7∶3。
全文摘要
一种结合雌激素药物缓释组合物及其制备方法,该组合物包括药芯和缓释层,药芯被缓释层包衣而形成包衣膜,而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米,药芯含有结合雌激素,或者药芯含有结合雌激素和孕激素。当上述结合雌激素药物缓释组合物与胃肠道中的含水液体接触时,使结合雌激素及孕激素均匀释放。该结合雌激素药物缓释组合物,在口服给药后,其结合雌激素药物能有规律地被缓慢释放,从而减少了不利的生理作用,可利用结合雌激素预防和治疗女性生理或人工绝经期出现的更年期综合症、预防和治疗骨质疏松症与冠心病,并且还可预防和治疗男性老年痴呆症。该结合雌激素药物缓释组合物还具有较好的稳定性。
文档编号A61P15/00GK1378840SQ0210887
公开日2002年11月13日 申请日期2002年4月20日 优先权日2002年4月20日
发明者高晓黎, 胡海梅 申请人:新疆特丰药业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及含结合雌激素的药物组合物及其制备方法，该结合雌激素药物缓释组合物口服给药后有规律地缓慢释放药物以治疗和预防女性生理或人工绝经期出现的更年期综合症，预防和治疗骨质疏松症与冠心病，预防和治疗男性老年痴呆症。
背景技术：
自1930年，有人建议应用雌激素对绝经期综合症进行预防治疗，因而建立了雌激素替代治疗的基础。50年代美国最先开始了雌激素替代治疗产品的商品化生产。目前认为，绝经后缺乏雌激素应与其它内分泌腺体功能失调一样需要进行调整，补充和治疗，对治疗绝经潮热和阴道萎缩，延缓或预防骨质疏松，心血管保护，改善更年期症状，提高生活质量均有作用。Plunkett和Wolfe(美国专利4826831)公开了激素治疗妇女绝经疾病的方法。给药方案包括单用雌激素，主要用于那些不需要保护子宫内膜的妇女；单用孕激素，用于有雌激素禁忌症的妇女；雌、孕激素联合用药，在服用雌激素后10天左右联合给与10天左右的安宫黄体酮和雌激素，然后同时停药，可促使增生期子宫内膜的转化。
Christenson和Dale(美国专利3065143)公开了特定的亲水凝胶，包括羟丙基甲基纤维素，在制备“缓释”制剂的用途。公开的片剂主要由与亲水粘胶混合的药物组成，在片剂与胃肠道中的含水液体接触时，所述亲水粘胶水合膨胀，在所述片剂表面形成(软粘凝胶屏障)形成软粘凝胶屏障的能力取决于亲水胶的分子量。
Schor等(美国专利4369172)描述了与治疗活性药物结合的载体基质材料的用途，结合物被压制成在施用后产生规律，缓慢释放方式的固体单位剂型。载体基质含有羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素与高达30％(重量)甲基纤维素的混合物或与高达30％(重量)羧甲基纤维素钠的混合物形成的混合物，值得注意的是，所述制剂并不形成软粘凝胶。此外，载体中的水分对缓释特性没有或几乎没有影响。此外，与载体的化学结构对药物释放速率的作用相比，水分只有很小的作用。所公开的药物并不含有结合雌激素，药物的缓释取决于载体的化学结构，而不象美国专利3065143中所公开的，取决于片剂表面上软粘凝胶屏障的形成或片剂的水分。
但是，上述两项美国专利都存在的缺点是药物释放速率不够稳定和准确，没有对药芯的保护作用而影响药物的稳定性。
Dopper等(美国专利5395627)公开了制备颗粒剂的方法，所述颗粒剂含有包含稀释剂和粘合剂的载体和包被载体的膜，其中所述膜含有甲烯甲炔诺和润滑剂。最终颗粒剂的药物释放不取决于膜的作用。并且稳定性不取决于其水分含量，此外，公开的药物不含结合雌激素。
H.E.胡贝尔等(美国专利1197387A)公开了制备结合雌激素片剂的方法。所述片剂是将高分子量羟丙基甲基纤维单独或与其它亲水凝胶结合用于制备缓释固体药物单位剂型，通过软、粘凝胶的形成控制共轭雌激素的释放。此外，用防止结合雌激素降解的无机赋形剂组成结合雌激素组合物，并且无机赋形剂提供了不崩解的片剂基质，该基质延缓结合雌激素从片剂中释放，载体基质材料占缓释剂型重量的约1/3以上。所述发明强调严格控制制剂的水分含量，可以使结合雌激素的稳定性最佳。此外，所述的制剂采用了水屏障包衣。而水性分散体包衣是近年发展起来的，系将高分子材料与其它基质材料分散在水中形成乳胶液，虽然避免了使用有机溶媒，但是乳胶液的稳定性问题限制了它的应用。synder等考察了实验环境温度及湿度对胶乳成膜过程的影响，指出较低的温度或湿度将阻碍胶乳粒子的聚集，并导致膜机械性质的变化。Vecchio等研究了温度依赖性参数对水胶乳制备膜结构的影响，指出底物温度对水胶乳成膜过程有重要意义。水分散体是高分散度的多相体系，属热力学不稳定体系，动力学稳定体系，极易受温度的影响，水分散体包衣时必须经过膜愈合过程才可形成连续的衣膜，在热处理过程中，由于衣膜软化作用，物料之间易发生粘结现象。增塑剂用量决定了水分散体包衣膜的连续性、渗透性。因此，水分散体需要更多的增塑剂用量，在工艺上与传统薄膜包衣工艺相比，水性包衣需要更高的干燥效率，因此对包衣设备要求较高，传统的包衣锅则较难实现良好的包衣质量。
美国药典(即USP24)所述的结合雌激素是雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠的混合物，全部或部分来自马尿或从雌酮和马烯雌酮合成得到。在标准混合物中，雌激素中最丰富的是雌酮和马烯雌酮的硫酸酯。本文所述制剂的活性成分是雌酮和马烯雌酮的硫酸酯。并且还含有从妊娠牝马的尿液中提取的其它结合雌激素物质。与雌酮和马烯雌酮的硫酸酯共存的是化合物17α-二氢马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮和17α-雌二醇。由马烯雌酮降解产生的特征杂质是17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮和马萘雌酮。在结合雌激素中可能存在的甾类物质的其它硫酸酯钠是17β-雌二醇和Δ8，9-去氢雌酮。
美国药典(即USP24)要求雌酮、马烯雌酮以及并存组分17α-二氢马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮和17α-雌二醇的硫酸酯钠存在于结合雌激素的所有剂型中，这些化合物的浓度有上限和下限。
应用雌激素补充疗法，根据临床用药的需要，即激素类药物适宜于长期小剂量用药，要求药物缓慢释放，维持平稳血药浓度。因此，服用结合雌激素剂型的患者必须控制结合雌激素的释放，以防止胃肠道迅速吸收。如果结合雌激素立即释放，会产生不利的生理作用(Federd Register，55卷，N0.30.1990年2月13日，5074-5078)，有人已经用持续释放片剂对早期制剂进行了临床安全性研究.(参见NDA20-303)。
发明内容
本发明解决了口服给药后结合雌激素药物有规律地被缓慢释放的问题，从而减少了不利的生理作用。
本发明的技术方案是这样实现的本发明的结合雌激素药物缓释组合物包括药芯和缓释层，药芯被缓释层包衣而形成包衣膜，而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米，药芯含有结合雌激素，或者药芯含有结合雌激素和孕激素。当上述结合雌激素药物缓释组合物与胃肠道中的含水液体接触时，使结合雌激素及孕激素均匀释放。
根据需要，上述药芯可为片剂芯或颗粒剂芯。
上述药芯最好含有惰性赋形剂，这样有利于药芯的生产，并且该惰性赋形剂可采用乳糖或预胶化淀粉或硬脂酸镁或聚维酮，或者可采用乳糖、预胶化淀粉、硬脂酸镁和聚维酮中的任意两种以上的混合物。上述赋形剂与结合雌激素无任何相互作用，不影响其稳定性，并且也不防碍结合雌激素从药芯中的释放。
上述缓释层即包衣膜最好含有增塑剂或/和致孔剂，以利于进一步控制缓释速度。
上述缓释层即包衣膜最好采用丙烯酸树脂类聚合物，该丙烯酸树脂类聚合物可为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物，商品名为Eudragit RL；或者可为甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物，商品名为EudragitRS；或者可为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物和甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物的混合物，即商品名为EudragitRL和商品名为Eudragit RS的混合物，其中它们的重量比为4∶6至7∶3。
在上述缓释层外最好包衣有防潮层，减少因受潮而使结合雌激素发生降解，从而既增加了上述结合雌激素药物缓释组合物的稳定性也改善了其外观，该防潮层可采用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者可采用羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物。
本发明的结合雌激素药物缓释组合物的制备方法，其按下述步骤进行首先制备含有结合雌激素或含有结合雌激素和孕激素的药芯，然后在药芯外包衣上述缓释层即包衣膜，而上述缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米，药芯含有结合雌激素，或者药芯含有结合雌激素和孕激素。最好在缓释层即包衣膜外包衣上述防潮层。
本发明中所用的结合雌激素原料药采用符合美国药典(即USP24)中规定的结合雌激素原料药。
本发明的结合雌激素药物缓释组合物，在口服给药后，其结合雌激素药物能有规律地被缓慢释放，从而减少了不利的生理作用，达到利用结合雌激素预防和治疗女性生理或人工绝经期出现的更年期综合症、预防和治疗骨质疏松症与冠心病，并且还可预防和治疗男性老年痴呆症。该结合雌激素药物缓释组合物还具有较好的稳定性。
具体实施例方式
下面结合代表性实例及药物释放试验对本发明作进一步论述本发明的结合雌激素药物缓释组合物的代表性的片剂或颗粒剂含下列成份每个药芯成份 毫克乳糖68.8预胶化淀粉 24结合雌激素原料药20硬脂酸镁1.2聚维酮(PVP) 6.0
每个药芯外的缓释层即包衣膜成份 毫克Eudragit RS9.7Eudragit RL6.5增塑剂 4.8致孔剂 6.0每个药芯的缓释层即包衣膜外的防潮层成份 毫克防潮层材料40上述代表性的片剂或颗粒剂的结合雌激素缓释片的制备方法，是按下列步骤进行的第一步将上述所需量的结合雌激素原料药和聚维酮(PVP)与各种所需量的惰性赋形剂混合后制备成药芯(片剂芯或颗粒剂芯)；第二步在上述药芯外包衣缓释层即包衣膜，而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米，该缓释层即包衣膜采用上述丙烯酸树脂类聚合物，并且该缓释层即包衣膜可含有增塑剂或/和致孔剂；第三步在上述缓释层即包衣膜外包衣防潮层，该防潮层采用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者采用羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物。
这样就得到了本发明的上述代表性的结合雌激素药物缓释组合物。
以下为药物释放试验药物释放试验1研究评估丙烯酸树脂包衣材料对缓释片剂释放的影响，选择EHdragit RS与EHdragitRL进行评估。以膜包衣材料控制药物的释放，通常与膜材的渗透性有关。由于EHdragit RS与EHdragit RL有着不同渗透性，以此对丙烯酸树脂膜材进行评估，用不同比例量的EHdragit RS与Ehdragit RL为膜材生产出不同缓释片剂，以片剂的释放度评估膜材的情况。
比例如表1所示释放度(％)包衣材料2h 5h 8hEndragit RS/Endragit RL＝6∶4 28.1677.8486.49Endragit RS/Endragit RL＝3∶7 26.2972.2582.74从结果可知均符合美国药典(即USP24)药典规定。
药物释放试验2研究评估增塑剂对缓释片剂释放的影响。增塑剂一般采用能使聚合物材料增加塑性的物质，通常是沸点高、较难挥发的液体或低熔点的固体，水溶性增塑剂主要是多元醇类化合物，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇，脂溶性增塑剂主要是有机羧酸酯类化合物，例如三醋酸甘油酯、枸橼酸酯邻苯二甲酸酯。选择聚乙二醇即PEG对膜控缓释片剂进行评估。用不同增塑剂生产出不同缓释片剂，以片剂的释放度评估增塑剂的情况。
如表2所示释放度(％)增塑剂 外观2h 5h 8h光滑平PEG 400 43.03 62.3 88.16整光滑平PEG6000 42.07 83.8291.18整从结果可知均符合美国药典(即USP24)药典规定。
药物释放试验3研究评估致孔剂对缓释片剂释放的影响。致孔剂一般采用水溶性高分子聚合物，常用的有羟丙基甲基纤维素(即HPMC)或聚维酮(即PVP)。选择羟丙基甲基纤维素(即HPMC)和聚维酮(即PVP)进行评估。致孔剂在包衣膜上遇水部分溶解或脱落，使衣膜上形成许多，不可见微孔或弯曲小道，使衣膜具有通透性.由于PVP与HPMC在水中有不同的溶解性，以此对致孔剂进行评估.用不同用量的PVP，HPMC为致孔剂生产出不同缓释片剂，以片剂的释放度评估致孔剂的情况。
如表3所示释放度(％)致孔剂的类型 用量2h 5h 8hPVP+HPMC 30％/30％35.28 80.3295.65PVP+HPMC 15％/15％20.12 56.3686.59从结果可知均符合美国药典(即USP24)药典规定。
药物释放试验4研究评估衣膜厚度对缓释片剂释放的影响。选择不同衣膜厚度进行评估。衣膜厚度以每平方厘米的包衣片表面积所需聚合物的量(即L值)来表示。L值大小与衣膜的通透性有关，由于L值太小，则衣膜不起缓释作用，而L值太大，则药物无法从衣膜中释放，即衣膜通透性太差。以此对L值进行评估。以相同处方量生产出不同L值的缓释片剂，以片剂的释放度评估膜厚度的情况。
如表4所示释放度(％)L值(mg/cm2)2h 5h 8h0.628.5179.2381.433.021.0473.7384.02从结果可知均符合美国药典(即USP24)药典规定。
试验5通过将安宫黄体酮直接加入上述本发明的代表性的片芯中，以制备含有结合雌激素和孕激素的组合片剂。在组合片芯外包以膜控材料及防潮层，以使实施例1的片剂每片含有4mg的安宫黄体酮。
试验6
通过将安宫黄体酮直接加入上述本发明的代表性的片芯中，以制备含有结合雌激素和孕激素的组合片剂。在组合片芯外包以膜控材料及防潮层，使实施例1的片剂每片含有10mg的安宫黄体酮。
试验7研究本发明制剂的稳定性。赋形剂之一是乳糖。结合雌激素的量为0.625mg，其它赋形剂的量与上述本发明的代表性的片剂基本相同，表5说明，用于商业分销而包装并于25℃保存了6个月的片剂未发生结合雌激素的降解，总水分含量为2.5％(重量)。
表6同样表明用于商业分销而包装的片剂在40℃，75％相对湿度(RH)下保存了6个月未发生降解。表5结合雌激素0.625mg片最终缓释片在室温(25℃)下的稳定性总雌酮和马烯雌马烯雌观测时间 马烯雌酮 雌酮％ 酮与雌 含水量(％)酮(％)(％) 酮比开始74.8652.33 22.53 0.431 2.163个月 77.6454.02 23.62 0.437 2.416个月 71.2750.14 21.13 0.421 2.33表6结合雌激素0.625mg片最终缓释片在40℃和75％相对湿度下的稳定性总雌酮和 马烯雌马烯雌观测时间 马烯雌酮 雌酮％ 酮与雌 含水量(％)酮(％)(％)酮比开始 74.8652.33 22.53 0.431 2.161个月 75.2553.17 22.72 0.427 1.982个月 84.2 58.99 25.01 0.369 2.053个月 77.6454.02 23.62 0.437 2.416个月 71.2750.14 21.13 0.421 2.3权利要求
1.一种结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于该组合物包括药芯和缓释层，药芯被缓释层包衣而形成包衣膜，而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米，药芯含有结合雌激素，或者药芯含有结合雌激素和孕激素。
2.如权利要求1所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于药芯为片剂芯或颗粒剂芯。
3.如权利要求1所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于药芯含有惰性赋形剂，该惰性赋形剂采用乳糖或预胶化淀粉或硬脂酸镁或聚维酮，或者采用乳糖、预胶化淀粉、硬脂酸镁和聚维酮中的任意两种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于缓释层即包衣膜含有增塑剂或/和致孔剂。
5.如权利要求1或2或3或4所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于缓释层即包衣膜采用丙烯酸树脂类聚合物，该丙烯酸树脂类聚合物为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物，商品名为Eudragit RL；或者为甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物，商品名为Eudragit RS；或者为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物和甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物的混合物，即商品名为Eudragit RL和商品名为EudragitRS的混合物，其中它们的重量比为4∶6至7∶3。
6.如权利要求1或2或3或4所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于缓释层外包衣有防潮层，该防潮层采用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者采用羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物。
7.如权利要求5所述的结合雌激素药物缓释组合物，其特征在于缓释层外包衣有防潮层，该防潮层采用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者采用羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物。
8.一种如权利要求1所述的结合雌激素药物缓释组合物制备方法，其特征在于按下述步骤进行首先制备含有结合雌激素或含有结合雌激素和孕激素的药芯，然后在药芯外包衣缓释层即包衣膜，而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米，药芯含有结合雌激素，或者药芯含有结合雌激素和孕激素。
9.如权利要求8所述的结合雌激素药物缓释组合物制备方法，其特征在于缓释层即包衣膜外包衣防潮层，该防潮层采用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者采用羟丙基甲基纤维素与甲基纤维素的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者采用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物。
10.如权利要求8或9所述的结合雌激素药物缓释组合物制备方法，其特征在于缓释层即包衣膜采用丙烯酸树脂类聚合物，该丙烯酸树脂类聚合物为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物，商品名为Eudragit RL；或者为甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物，商品名为Eudragit RS；或者为甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物和甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯与甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物的混合物，即商品名为Eudragit RL和商品名为EudragitRS的混合物，其中它们的重量比为4∶6至7∶3。
全文摘要
一种结合雌激素药物缓释组合物及其制备方法,该组合物包括药芯和缓释层,药芯被缓释层包衣而形成包衣膜,而缓释层即包衣膜的厚度为0.6至3.0毫克/平方厘米,药芯含有结合雌激素,或者药芯含有结合雌激素和孕激素。当上述结合雌激素药物缓释组合物与胃肠道中的含水液体接触时,使结合雌激素及孕激素均匀释放。该结合雌激素药物缓释组合物,在口服给药后,其结合雌激素药物能有规律地被缓慢释放,从而减少了不利的生理作用,可利用结合雌激素预防和治疗女性生理或人工绝经期出现的更年期综合症、预防和治疗骨质疏松症与冠心病,并且还可预防和治疗男性老年痴呆症。该结合雌激素药物缓释组合物还具有较好的稳定性。
文档编号A61P15/00GK1378840SQ0210887
公开日2002年11月13日 申请日期2002年4月20日 优先权日2002年4月20日
发明者高晓黎, 胡海梅 申请人:新疆特丰药业股份有限公司
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