鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法
专利名称：鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物领域，具体涉及鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法。
背景技术：
鸦胆子油为为苦木科植物鸦胆子Brucea javanica(L. )Merr.的干燥成熟果实经石油醚提取后所得到的脂肪油。鸦胆子的毒性主要存在于水溶性苦味质部分，油脂部分无明显毒性。相关林宏英、吴建梅等[1]研究对鸦胆子油的研究报道中提到鸦胆子油中主要含有85%的三油酸甘油酯，以及饱和和不饱和脂肪酸。鸦胆子油的抗癌活性成分主要是油酸， 对油酸的H标记物的药代动力学试验证明其分布具有脏器的指向性在脾、肝、肺、心、肾、大脑、肪、胃及淋巴组织内药物浓度较高，并可迅速透过血脑屏障进入脑内及肿瘤组织内。鸦胆子油在临床上用于治疗多种中晚期恶性肿瘤，如肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、胰腺癌、肝癌和乳腺癌等，能明显改善患者的免疫功能，显著提高患者的生存质量。此外，对胸腹水、消化性溃疡、尖锐湿疣等也有很好的作用β]。I960年李宝实等用鸦胆子油外涂治疗外耳道乳头状瘤有效率达85. 7%。1972年李家栋等用鸦胆子油针及水针剂局部注射治疗富颈癌取得完全缓解(CR) 10.6%，部分缓解(PR) 40.0%的良好效果。1976年沈阳药学院将鸦胆子油经豆磷脂乳化再经高压乳勻机勻化成10%水包油型鸦胆子油静脉乳剂，其乳粒大小95%在1 μ m左右，5%在1 5μ m，pH为4. 4 4. 6，在常温下有较好的稳定性。目前，在国内上市的鸦胆子油的剂型主要有静脉乳剂、口服乳剂和软胶囊等。其相关简介如下口服制剂主要有口服乳剂和口服胶囊剂。鸦胆子油口服乳液处方为鸦胆子油 100ml，豆磷脂15g，[处方来源药品标准-中药成方制剂标准1998年]。该口服乳液剂具有用量准确、服用剂量小、吸收快、奏效迅速、质量稳定、便于服用和携带等优点。但是乳液久置易发生凝聚、分层、破乳等现象，稳定性较差。生产设备、工艺条件要求高，制备时需借助强烈的搅拌力，因而成本较高。中国专利申请CN1634341A(申请号200410066766. 6)公开了一种鸦胆子油软胶囊，具有该软胶囊给药方便、起效快、生物利用度高，其制备工艺简单， 易于控制，产品质量稳定，无有害残留，患者服用方便。但是选取软胶囊囊壳材料较困难，囊壳材料对于药物的相容性，稳定性要求高。久置出现渗油等现象。鸦胆子油注射乳液报道较多，如中国专利申请CN1539481A(申请号为 200310108329. 1)公开了每IOOml乳剂中含有纯鸦胆子油5 20g、药用可接受的乳化剂 0. 75 2. 5g及与人体等渗剂量药用可接受的等渗剂，余量为水的鸦胆子油乳注射液，以及制备方法。或处方为精制鸦胆子油100ml、精制豆磷脂15g、甘油25ml。制法为取精制豆磷脂与温热的甘油与适量注射用水混合，转入到高速组织捣碎机内搅拌均勻后，加入温热的鸦胆子油，搅拌使成初乳剂，加入注射用水至IOOOml，勻化，滤过，取滤液，灌封，灭菌，即得。 注射乳液的优点是作用迅速可靠，血液浓度可迅速到达高峰发挥作用，又因其不经过消化道，不受PH、酶、食物等影响，无首过效应，药物含量不易损失，故疗效可靠，适用于不能口服药物的病人等。但是研制和生产过程复杂，生产条件和设备要求高，生产成本高，而且鸦胆子油注射剂中药物以微小的液滴分散在水中，分散度很大；经过高温灭菌往往产生药物水解、氧化、固体粒子聚结变大或油滴合并破裂等稳定性问题，贮存过程中也比固体制剂稳定性差，安全性及机体适用性差，给患者带来的危害性更大。此外注射时的疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。综上，乳剂属于多相的动力学不稳定的分散体系，在受热、冷冻及长期贮存的过程中，均能引起乳析或破裂；鸦胆子油注射液虽起效迅速，但存在生产成本高，患者顺应性差， 存在很大的潜在危害。鸦胆子油软胶囊存放时间过长稳定性受到影响。本领域技术人员欲寻求新的手段解决鸦胆子油现有剂型存在不稳定、生产成本高等技术问题。自乳化释药系统是在没有水相存在的情况下，由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂形成的均一、透明溶液，一股分装于软胶囊中，口服后，在体温37°C左右和胃肠道的蠕动下，自发形成热力学稳定的0/W型微乳液。根据其形成乳滴粒径的大小可以分为ω 自乳化药物传递系统(Self-EmulsifyingDrugDeliverySystem，SEDDS)粒径在 100 500nm 左右；自微乳化药物传递系统(Self-microemulsifyingdrugdeliverysystern，SMEDDS)粒径在 50 IOOnm 左右；自毫微乳化释药系统(Self-nanoemulsifyingdrugdeliverysyste m, SNEDDS)粒径小于 50nm。自乳化机制尚未完全明了，目前，主要有增溶理论、界面膜-液晶体理论、负界面张力学说、热力学理论等几种理论解释。自乳化释药系统主要是由药物、油相、乳化剂及助乳化剂组成的，其乳化性能与药物性质、油相溶剂、表面活性剂的性质、表面活性剂浓度及油/表面活性剂比值、助乳化剂等相关，只有一些特殊的组合才能得到自乳化。SEDDS主要适用于活性成分多为脂溶性或水难溶性的药物或其它药剂成分以及某些理化性质不甚明了的中药或中药复方提取物，多数制成0/W型微乳，少数的水溶性活性成分可制成W/0型，经淋巴转运，避免肝脏的首过消除。对于某些药物，特别是中药有效组分，化学成分复杂，与油、乳化剂及助乳化剂间产生较复杂的相互作用和影响，从而对SEDDS 的微粒结构、粒径、微粒表面电荷、体内运行等产生影响。加入药物在某种程度上会影响自乳化的过程，而且对每一个SEDDS的影响都可能不同，药物可能与体系中其它成分相互作用，影响液晶相；可能渗入界面单层膜，从而改变系统的释药行为，通常可分为三种情况， ①降低自乳化性能。如果药物能和水分子竞争表面活性剂的乙氧基链的氢键结合作用，则该药物包合在SEDDS中就会影响其自乳化效果；②增强自乳化性能；⑧对自乳化系统无明显影响。如果药物疏水性很强，不太可能和表面活性剂发生作用，则即使在较高浓度下，对 SEDDS影响也很小或几乎没有。对药物会降低自乳化的情况，可以通过改变油/乳化剂的比例对处方进行优化。通常处方越复杂，SEDDS就越易受到药物的影响。制剂的难点在于尚无处方组成规律，需要做大量探索工作才能确定其处方组成。目前，尚未见以鸦胆子油为原料制成的自乳化制剂。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种鸦胆子油自乳化制剂，以解决鸦胆子油现有剂型，如乳剂、注射乳剂等在受热、冷冻及长期贮存的情况下稳定差的技术问题。本发明鸦胆子油自乳化制剂是由以下重量配比的组分制成
鸦胆子油0. 8-1. 5份、油相0. 8-6份、乳化剂1_7份、助乳化剂0. 5-4份。发明人曾经考察过以下处方鸦胆子油0.8-1. 5份、乳化剂1-7份、助乳化剂 0. 5-4份，因鸦胆子油本身为油状物，所以该处方以鸦胆子油自身作为油相应用，发明人研究发发现无合适的处方形成乳滴较小的透明或半透明乳液，实现自乳化。通过试验筛选，发明人确定采用由以下重量配比的鸦胆子油0. 8-1. 5份、油相0. 8-6份、乳化剂1-7份、助乳化剂0. 5-4份制备鸦胆子油自乳化制剂能形成自乳化制剂。其中，油相为单油酸甘油酯、油酸乙酯、辛葵酸甘油三酯中至少一种；乳化剂为吐温、十二烷基磺酸钠，优选的，乳化剂可采用吐温-85、吐温-80中的一种，或其混合；助乳化剂为无水乙醇、甘油、PEG、乙二醇、乙二醇乙醚中至少一种。其中，PEG即为聚乙二醇类，PEG400因其广泛的粘度范围及吸湿性而用作软胶囊基质，尤其适用于中药软胶囊和速效软胶囊，故本发明自乳化制剂优选PEG-400作为助乳化剂。进一步地，乳化剂可采用吐温-85、吐温-80中的一种，或其混合。发明人对单一乳化剂和复合乳化剂考察后发现，使用单一乳化剂及助乳化剂时，各处方加水后形成的均为乳白色或乳黄色混浊液，不能形成具乳光的透明乳液，虽能进行自乳化，但乳化效果较差； 复合乳化剂较单一乳化剂使用效果较好，未有分层的乳液出现，而且大部分能发生自乳化。 以下为发明人优选的处方1、油相采用单油酸甘油酯、乳化剂采用吐温的处方为(按重量配比计)鸦胆子油0.75-1. 25份单油酸甘油酯0. 75-1. 25份吐温2. 5-3. 6 份助乳化剂0. 5-3份。其中，吐温采用吐温-80、吐温-85中至少一种。择一选用吐温-80或吐温-85时，优选处方为1-1 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 无水乙醇重量比为0. 75-1. 25 0. 7 5-1.25 2.75-3.25 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 3 0. 5 ；或1-2 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 PEG-400 重量比为0. 75-1. 25 0. 7 5-1.25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或1-3 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 甘油重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或1-4 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 无水乙醇重量比为0. 75-1. 25 0. 7 5-1.25 2.75-3.25 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 3 0. 5 ；或1-5 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为0. 75-1. 25 0. 7 5-1.25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或1-6 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 甘油重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1。当同时采用吐温-85和吐温-80时，吐温-85和吐温_80之比为1_2 1_2。优选处方为1-7:鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 无水乙醇重量比为 0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5 ；或1-8:鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 PEG-400，重量比为 0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 6 ；或1-9 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 甘油重量比为0. 75-1. 2 5 0. 75-1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 1. 0-1. 4，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 1. 2 ； 或1-10:鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 乙二醇重量比为 0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 25-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5 ；或1-11:鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 EGME 重量比为 0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 25-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5 ；或2、油相采用复合油相、乳化剂采用吐温的处方为(按重量配比计)鸦胆子油0. 75-2份复合油相2.-5. 6份吐温4-7份助乳化剂2-3. 8份；其中，复合油相采用油酸乙酯与单油酸甘油酯复合，二者之比为1-1.5 1-1.5 ； 或采用辛葵酸甘油三酯与单油酸甘油酯复合，二者之比为1-1.5 1-1.5。优选处方为2-1 鸦胆子油油酸乙酯单油酸甘油酯吐温-85 无水乙醇重量比为1-1. 5 2.4-2.8 2.4-2.8 4-4.5 2-2. 8，优选重量比为 1. 3 2. 6 2. 6 4. 3 2. 4 ；或2-2:鸦胆子油辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为 1-1. 5 2.6-3 2-2.8 0. 75-1. 25 3-3.8，优选重量比为 1. 3 2. 8 2. 4 1 3. 4 ；或2-3:鸦胆子油辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为 1. 5-1. 9 1. 4-1. 6 1. 4-1. 6:5-7: 0. 75-1. 25，优选重量比为 1. 7 1. 5 1. 5 6 1。3、油相采用单油酸甘油酯、乳化剂采用吐温和十二烷基磺酸钠的处方为(按重量配比计)鸦胆子油0. 75-1. 25份单油酸甘油酯0.75-1. 25份吐温和十二烷基磺酸钠2. 5-3. 5份助乳化剂2-4份；其中，吐温和十二烷基磺酸钠为1-2 1。优选处方为3-1:鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 十二烷基磺酸钠无水乙醇重量比为 0. 75-1. 25 0.75-1.25 1.75-2.25 0.75-1.25 2-3，优选重量比为 1 · 1 · 2 · 1 · 2 · 5 ο应用中发现，当鸦胆子油与单油酸甘油酯等油相联合使用时，乳化效果提高，与吐温-80、吐温-85等乳化剂能形成透明或半透明状乳液。助乳化剂中无水乙醇、PEG400、甘油在鸦胆子油SEDDS体系中助乳化效果较好。制备本发明鸦胆子油自乳化制剂的方法简便，易操作。处方以下重量配比的组分 鸦胆子油0. 8-1. 5份、油相0. 8-6份、乳化剂1-7份、助乳化剂0. 5-4份，具体制备过程如下A、混合鸦胆子油、油相；B、加入乳化剂，混合均勻；B、再加入助乳化剂，混合均勻。通过上述处方及方法制备的鸦胆子自乳化制剂经过实验验证可有效自乳化，并能够克服现有剂型存在的受热、冷冻及长期贮存稳定性差的技术缺陷。
图1鸦胆子油0. 25g，其余组分5g，辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 1的相图。图2鸦胆子油0. 5g，其余组分5g，辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 1的相图。图3鸦胆子油0.75g，其余组分5g，辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 1的相图。图4鸦胆子油lg，其余组分5g，辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 1的相图。图5辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 2的相图。图6辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 3的相图。图7辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=2 1的相图。图8辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=3 1的相图。图中□或■表示一股的乳白色混浊乳液；G或 表示微有乳光的半透明状乳液；O表示具有乳样光泽的透明状乳液。
具体实施例方式以下通过本发明鸦胆子油自乳化制剂的处方筛选实验说明本发明的有益效果。说明1、以下实验中所用的试剂及其简称如下油酸乙酯(EO)；单油酸甘油酯(GMO)；辛葵酸甘油三酯(GTCC)；十二烷基硫酸钠 (SDS) ；1、2 丙二醇(PG)；聚乙二醇-400(PEG-400)；乙二醇单乙醚(EGME)。2、试验中，“#”表示乳黄色浑浊液；“_”表示一股乳白色混浊液；“=”表示分层明显的乳白色混浊液；“ + ”表示具乳光的透明状乳液；“〇”表示具乳光的半透明状乳液。“\” 表示未记录乳化时间。
(一 )鸦胆子油溶解度的初步考察1、考察鸦胆子油在各油相溶剂、乳化剂及助乳化剂中的溶解情况。2、考察溶剂为E0、GTCC, GM0、吐温_85、吐温_80、司盘_80、大豆卵磷脂(乙醇溶液)、SDS水溶液、无水乙醇、乙二醇、甘油、1，2丙二醇、EGME、聚氧乙烯-400溶液。3、试验方法取鸦胆子油2g，分别与Ig的考察溶剂于37°C下磁力搅拌30min充分混合均勻后，3500r/min离心15min，观察鸦胆子油在其中的溶解情况。4、结果GTCC、GMO、EO、吐温-80和司盘_80对鸦胆子油溶解情况好，不发生分层；吐温_85 大部分溶解，溶解情况稍差，有分层；PEG-400和SDS部分溶解，与鸦胆子油分层；其余均分层。5、结果分析鸦胆子油与GTCC、GMO、EO三种油相的溶解情况均较好，因鸦胆子油本身具有油性，可直接作为油相使用，也可以与其他的油相按不同的比例混合。吐温-80与司盘-80及吐温-85对鸦胆子油的亲油性较强，说明非离子型表面活性剂对鸦胆子油有较好的溶解能力，天然乳化剂大豆卵磷脂及阴离子型乳化剂十二烷基硫酸钠对鸦胆子油的溶解能力均较弱。在助乳化剂中，由于大多数是直连或支链的短链醇，这类物质的亲水性较强，因此对鸦胆子油几乎不溶。PEG-400对鸦胆子油有一小部分的溶解。寻找对鸦胆子油溶解力较好的乳化剂、助乳化剂等，有助于其SEDDS系统的形成。( 二)自乳化空白处方的筛选①单一乳化剂的考察②复合(两种)乳化剂的考察③复合(三种)乳化剂的考察④混合(两种)油相的考察方法采用加水滴定法进行考察。加入顺序在油相溶剂中先加入乳化剂，振摇混合充分后，再加入助乳化剂振摇混勻，缓慢滴加纯化水，振摇，观察是否形成均一、透明或半透明乳液，记录加水量，继续滴加纯化水，观察是否产生混浊或混浊加深。①单一乳化剂的考察体积比油相乳化剂助乳化剂=(3:3:2)加入顺序在IOml具塞刻度试管中先加入油相溶剂15滴(0. 6ml)，再加入单一乳化剂15滴(0. 6ml)和助乳化剂10滴(0. 4ml)，混勻；缓慢少量多次，滴加纯化水，振摇，观察是否形成均一、透明或半透明乳液，观察是否产生混浊或混浊加深。GTCC、GM0、E0三种油相各考察了 30个处方，三种共考察了 90个处方。结果显示使用单一乳化剂时，形成的多是半透明状乳液，说明其体系中的乳滴粒径偏大，且随时间的增加有些会出现分层现象，体系并不稳定，但在三种油相中，可见吐温-80 (HLB为15，在水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯中易溶)的乳化效果在五种乳化剂中最好。其次为SDS。无水乙醇、甘油、PEG400的助乳化效果较好， 而PG、乙二醇、EGME的助乳化效果较差。②复合(两种)乳化剂的考察方法将五种乳化剂两两组合成复合乳化剂共十种组合如下
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1、吐温-85+吐温-80 ；2、吐温-85+司盘-80 ；3、吐温-85+大豆卵磷脂；4、吐温-85+SDS ；5、吐温-80+司盘-80 ；6、吐温-80+大豆卵磷脂；7、吐温-80+SDS ；8、司盘-80+ 大豆卵磷脂；9、司盘-80+SDS ；10、SDS+大豆卵磷脂。选择了助乳化效果较好的三种助乳剂 无水乙醇、甘油、PEG400。GTCC、GM0、E0三种油相各考察了 30个处方，三种共考察了 90个处方，考察方法同上。结果显示复合乳化剂的乳化性能，较单一乳化剂明显提高，但形成的也多为半透明微乳，这可能主要与复合乳化剂内部的配比及用量不当有关，但可通过三元相图的研究， 调节三者的比例来寻找自微乳化区域。但多数复合乳化剂系统由半透明乳液转为乳白色混浊液，加少量水为W/0型澄清透明的液体，水过量不能形成0/W型澄明液，而为一股乳剂。 只有在适当的配方组成比例下才能无限加水稀释成0/W型乳液。上表中单油酸甘油酯/吐温-80/SDS/乙醇的处方能无限加水稀释形成透明的乳液。该处方加水形成0/W型乳液在室温下放置3个月，无分层的现象。说明该自乳化体系比较稳定。③复合(三种)乳化剂的考察方法将五种乳化剂三三组合成复合乳化剂共八种组合如下1、吐温-85+吐温-80+司盘-80 ；2、吐温-85+吐温-80+大豆卵磷脂；3、吐温-85+ 吐温-80+SDS ；4、吐温-85+司盘-80+大豆卵磷脂；54、吐温-85+司盘-80+SDS ；6、吐温-80+ 司盘-80+大豆卵磷脂；7、吐温-80+司盘-80+SDS ；8、司盘-80+大豆卵磷脂+SDS。用量均为(0. 2ml+0. 2ml+0. 2ml)，选择了上表中助乳化效果最好的助乳剂无水乙醇、进行考察。GTCC、GMO、EO三种油相各考察了 8个处方，共M个处方，考察方法同上。 结果显示复合(三种)乳化剂的乳化性能较两种复合乳化剂的性能差，可能是因为体系中乳化剂的种类增多，相互影响，使自微乳化区域变的更小，这也与相关文献报道的体系组成成分越多，越复杂，体系变化越敏感的说法相符。结合乳化剂的毒性问题，因而不考虑三种复合乳化剂的自乳化体系体系。④混合(两种)油相的考察方法根据两种溶剂相混合，其增溶能力大于其中任何一个单独使用时的溶解力的理论，考虑混合油相的的自乳化体系。将油酸乙酯、辛葵酸甘油三酯、单油酸甘油酯三种油相溶剂，两两混合如下油酸乙酯+单油酸甘油酯；油酸乙酯+辛葵酸甘油三酯；辛葵酸甘油三酯+单油酸甘油酯。乳化剂吐温-80、吐温-85、司盘-80、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸钠；助乳无水乙醇、PEG-400进行考察，方法同上，共10个处方，处方个组分的的体积用量有变化，见表1。表 1
1权利要求
1.鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于它是由以下重量配比的组分制成 鸦胆子油0. 8-1. 5份、油相0. 8-6份、乳化剂1-7份、助乳化剂0. 5-4份；其中，油相为单油酸甘油酯、油酸乙酯、辛葵酸甘油三酯中至少一种；乳化剂为吐温、 十二烷基磺酸钠；助乳化剂为无水乙醇、甘油、PEG、乙二醇、乙二醇乙醚中至少一种。
2.根据权利要求1所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于所述油相为单油酸甘油酯，乳化剂为吐温，它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油0. 75-1. 25份单油酸甘油酯0.75-1. 25份吐温2. 5-3. 6份助乳化剂0.5-3份。
3.根据权利要求2所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于吐温为吐温-85或吐温-80。
4.根据权利要求3所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 无水乙醇重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 3 0. 5 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 PEG-400 重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 甘油重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2. 75 -3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 无水乙醇重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 3 0. 5 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 甘油重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2. 75 -3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1。
5.根据权利要求2所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于吐温为吐温-85和吐温-80，它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油0. 75-1. 25份单油酸甘油酯0. 75-1. 25份吐温-85和吐温-802. 5-3. 6份助乳化剂0. 5-3份；其中，吐温-85和吐温-80之比为1-2 1-2。
6.根据权利要求5所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 无水乙醇重量比为0. 75-1. 25 0 75-1.25 1. 25-1. 75 1.25-1.75 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5 ； 或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 PEG-400，重量比为0. 75-1.25 0 75-1.25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 6 ； 或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 甘油重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1.25 1.25-1.75 1.25-1.75 1. 0-1. 4，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 1. 2 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 乙二醇重量比为0.75-1. 25 0. 75-1.25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 25-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5 ； 或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 EGME 重量比为0.75-1. 25 0. 75 -1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 25-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5。
7.根据权利要求1所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于油相采用复合油相，乳化剂为吐温，它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油0. 75-2份复合油相2. -5. 6份吐温4-7份助乳化剂2-3. 8份；其中，复合油相采用油酸乙酯与单油酸甘油酯复合，二者之比为1-1.5 1-1. 5;或采用辛葵酸甘油三酯与单油酸甘油酯复合，二者之比为1-1.5 1-1.5。
8.根据权利要求7所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油油酸乙酯单油酸甘油酯吐温-85 无水乙醇重量比为1-1. 5 2. 4-2 .8 2.4-2.8 4-4.5 2-2. 8，优选重量比为 1. 3 2.6 2.6 4.3 2. 4 ；或鸦胆子油辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为1-1. 5 2.6-3 2-2.8 0.75-1.25 3-3. 8，优选重量比为 1. 3 2. 8 2. 4 1 3. 4 ；或鸦胆子油辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为1. 5-1. 9 1.4-1.6 1.4-1.6 5-7 0. 75-1. 25，优选重量比为 1. 7 1. 5 1. 5 6 1。
9.根据权利要求1所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于所述油相为单油酸甘油酯，乳化剂为吐温和十二烷基磺酸钠，它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油0. 75-1. 25份单油酸甘油酯0.75-1. 25份吐温和十二烷基磺酸钠2. 5-3. 5份助乳化剂2-4份；其中，吐温和十二烷基磺酸钠为1-2 1 ； 优选由以下重量配比的组分制成鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 十二烷基磺酸钠无水乙醇重量比为0. 75-1 25 0. 75-1. 25 1. 75-2. 25 0. 75-1. 25 2-3，优选重量比为 1 1 2 1 2. 5。
10.权利要求1所述的鸦胆子油自乳化剂的制备方法，取鸦胆子油0.8-1. 5份、油相 0. 8-6份、乳化剂1-7份、助乳化剂0. 5-4份按如下步骤制备A、混合鸦胆子油、油相；B、加入乳化剂，混合均勻；B、再加入助乳化剂，混合均勻。
全文摘要
本发明属于药物领域，具体涉及鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法，所解决的技术问题是提供一种鸦胆子油自乳化制剂，以解决鸦胆子油现有剂型在受热、冷冻及长期贮存的情况下稳定差的技术问题。该自乳化制剂是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油0.8-1.5份、油相0.8-6份、乳化剂1-5份、助乳化剂0.5-4份；其中，油相为单油酸甘油酯、油酸乙酯、辛葵酸甘油三酯中至少一种；乳化剂为吐温；助乳化剂为无水乙醇、甘油、PEG、乙二醇、乙二醇乙醚中至少一种；制备方法为A、混合鸦胆子油、油相；B、加入乳化剂，混合均匀；C、再加入助乳化剂，混合均匀。经过实验验证该制剂可有效自乳化，能够克服现有剂型存在的受热、冷冻及长期贮存稳定差的问题。
文档编号A61P17/12GK102429935SQ20101029606
公开日2012年5月2日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年9月29日
发明者付超美, 崔名全, 彭秀华, 慈志敏 申请人:成都中医药大学
技术领域：
本发明属于药物领域，具体涉及鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法。
背景技术：
鸦胆子油为为苦木科植物鸦胆子Brucea javanica(L. )Merr.的干燥成熟果实经石油醚提取后所得到的脂肪油。鸦胆子的毒性主要存在于水溶性苦味质部分，油脂部分无明显毒性。相关林宏英、吴建梅等[1]研究对鸦胆子油的研究报道中提到鸦胆子油中主要含有85%的三油酸甘油酯，以及饱和和不饱和脂肪酸。鸦胆子油的抗癌活性成分主要是油酸， 对油酸的H标记物的药代动力学试验证明其分布具有脏器的指向性在脾、肝、肺、心、肾、大脑、肪、胃及淋巴组织内药物浓度较高，并可迅速透过血脑屏障进入脑内及肿瘤组织内。鸦胆子油在临床上用于治疗多种中晚期恶性肿瘤，如肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、胰腺癌、肝癌和乳腺癌等，能明显改善患者的免疫功能，显著提高患者的生存质量。此外，对胸腹水、消化性溃疡、尖锐湿疣等也有很好的作用β]。I960年李宝实等用鸦胆子油外涂治疗外耳道乳头状瘤有效率达85. 7%。1972年李家栋等用鸦胆子油针及水针剂局部注射治疗富颈癌取得完全缓解(CR) 10.6%，部分缓解(PR) 40.0%的良好效果。1976年沈阳药学院将鸦胆子油经豆磷脂乳化再经高压乳勻机勻化成10%水包油型鸦胆子油静脉乳剂，其乳粒大小95%在1 μ m左右，5%在1 5μ m，pH为4. 4 4. 6，在常温下有较好的稳定性。目前，在国内上市的鸦胆子油的剂型主要有静脉乳剂、口服乳剂和软胶囊等。其相关简介如下口服制剂主要有口服乳剂和口服胶囊剂。鸦胆子油口服乳液处方为鸦胆子油 100ml，豆磷脂15g，[处方来源药品标准-中药成方制剂标准1998年]。该口服乳液剂具有用量准确、服用剂量小、吸收快、奏效迅速、质量稳定、便于服用和携带等优点。但是乳液久置易发生凝聚、分层、破乳等现象，稳定性较差。生产设备、工艺条件要求高，制备时需借助强烈的搅拌力，因而成本较高。中国专利申请CN1634341A(申请号200410066766. 6)公开了一种鸦胆子油软胶囊，具有该软胶囊给药方便、起效快、生物利用度高，其制备工艺简单， 易于控制，产品质量稳定，无有害残留，患者服用方便。但是选取软胶囊囊壳材料较困难，囊壳材料对于药物的相容性，稳定性要求高。久置出现渗油等现象。鸦胆子油注射乳液报道较多，如中国专利申请CN1539481A(申请号为 200310108329. 1)公开了每IOOml乳剂中含有纯鸦胆子油5 20g、药用可接受的乳化剂 0. 75 2. 5g及与人体等渗剂量药用可接受的等渗剂，余量为水的鸦胆子油乳注射液，以及制备方法。或处方为精制鸦胆子油100ml、精制豆磷脂15g、甘油25ml。制法为取精制豆磷脂与温热的甘油与适量注射用水混合，转入到高速组织捣碎机内搅拌均勻后，加入温热的鸦胆子油，搅拌使成初乳剂，加入注射用水至IOOOml，勻化，滤过，取滤液，灌封，灭菌，即得。 注射乳液的优点是作用迅速可靠，血液浓度可迅速到达高峰发挥作用，又因其不经过消化道，不受PH、酶、食物等影响，无首过效应，药物含量不易损失，故疗效可靠，适用于不能口服药物的病人等。但是研制和生产过程复杂，生产条件和设备要求高，生产成本高，而且鸦胆子油注射剂中药物以微小的液滴分散在水中，分散度很大；经过高温灭菌往往产生药物水解、氧化、固体粒子聚结变大或油滴合并破裂等稳定性问题，贮存过程中也比固体制剂稳定性差，安全性及机体适用性差，给患者带来的危害性更大。此外注射时的疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。综上，乳剂属于多相的动力学不稳定的分散体系，在受热、冷冻及长期贮存的过程中，均能引起乳析或破裂；鸦胆子油注射液虽起效迅速，但存在生产成本高，患者顺应性差， 存在很大的潜在危害。鸦胆子油软胶囊存放时间过长稳定性受到影响。本领域技术人员欲寻求新的手段解决鸦胆子油现有剂型存在不稳定、生产成本高等技术问题。自乳化释药系统是在没有水相存在的情况下，由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂形成的均一、透明溶液，一股分装于软胶囊中，口服后，在体温37°C左右和胃肠道的蠕动下，自发形成热力学稳定的0/W型微乳液。根据其形成乳滴粒径的大小可以分为ω 自乳化药物传递系统(Self-EmulsifyingDrugDeliverySystem，SEDDS)粒径在 100 500nm 左右；自微乳化药物传递系统(Self-microemulsifyingdrugdeliverysystern，SMEDDS)粒径在 50 IOOnm 左右；自毫微乳化释药系统(Self-nanoemulsifyingdrugdeliverysyste m, SNEDDS)粒径小于 50nm。自乳化机制尚未完全明了，目前，主要有增溶理论、界面膜-液晶体理论、负界面张力学说、热力学理论等几种理论解释。自乳化释药系统主要是由药物、油相、乳化剂及助乳化剂组成的，其乳化性能与药物性质、油相溶剂、表面活性剂的性质、表面活性剂浓度及油/表面活性剂比值、助乳化剂等相关，只有一些特殊的组合才能得到自乳化。SEDDS主要适用于活性成分多为脂溶性或水难溶性的药物或其它药剂成分以及某些理化性质不甚明了的中药或中药复方提取物，多数制成0/W型微乳，少数的水溶性活性成分可制成W/0型，经淋巴转运，避免肝脏的首过消除。对于某些药物，特别是中药有效组分，化学成分复杂，与油、乳化剂及助乳化剂间产生较复杂的相互作用和影响，从而对SEDDS 的微粒结构、粒径、微粒表面电荷、体内运行等产生影响。加入药物在某种程度上会影响自乳化的过程，而且对每一个SEDDS的影响都可能不同，药物可能与体系中其它成分相互作用，影响液晶相；可能渗入界面单层膜，从而改变系统的释药行为，通常可分为三种情况， ①降低自乳化性能。如果药物能和水分子竞争表面活性剂的乙氧基链的氢键结合作用，则该药物包合在SEDDS中就会影响其自乳化效果；②增强自乳化性能；⑧对自乳化系统无明显影响。如果药物疏水性很强，不太可能和表面活性剂发生作用，则即使在较高浓度下，对 SEDDS影响也很小或几乎没有。对药物会降低自乳化的情况，可以通过改变油/乳化剂的比例对处方进行优化。通常处方越复杂，SEDDS就越易受到药物的影响。制剂的难点在于尚无处方组成规律，需要做大量探索工作才能确定其处方组成。目前，尚未见以鸦胆子油为原料制成的自乳化制剂。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种鸦胆子油自乳化制剂，以解决鸦胆子油现有剂型，如乳剂、注射乳剂等在受热、冷冻及长期贮存的情况下稳定差的技术问题。本发明鸦胆子油自乳化制剂是由以下重量配比的组分制成
鸦胆子油0. 8-1. 5份、油相0. 8-6份、乳化剂1_7份、助乳化剂0. 5-4份。发明人曾经考察过以下处方鸦胆子油0.8-1. 5份、乳化剂1-7份、助乳化剂 0. 5-4份，因鸦胆子油本身为油状物，所以该处方以鸦胆子油自身作为油相应用，发明人研究发发现无合适的处方形成乳滴较小的透明或半透明乳液，实现自乳化。通过试验筛选，发明人确定采用由以下重量配比的鸦胆子油0. 8-1. 5份、油相0. 8-6份、乳化剂1-7份、助乳化剂0. 5-4份制备鸦胆子油自乳化制剂能形成自乳化制剂。其中，油相为单油酸甘油酯、油酸乙酯、辛葵酸甘油三酯中至少一种；乳化剂为吐温、十二烷基磺酸钠，优选的，乳化剂可采用吐温-85、吐温-80中的一种，或其混合；助乳化剂为无水乙醇、甘油、PEG、乙二醇、乙二醇乙醚中至少一种。其中，PEG即为聚乙二醇类，PEG400因其广泛的粘度范围及吸湿性而用作软胶囊基质，尤其适用于中药软胶囊和速效软胶囊，故本发明自乳化制剂优选PEG-400作为助乳化剂。进一步地，乳化剂可采用吐温-85、吐温-80中的一种，或其混合。发明人对单一乳化剂和复合乳化剂考察后发现，使用单一乳化剂及助乳化剂时，各处方加水后形成的均为乳白色或乳黄色混浊液，不能形成具乳光的透明乳液，虽能进行自乳化，但乳化效果较差； 复合乳化剂较单一乳化剂使用效果较好，未有分层的乳液出现，而且大部分能发生自乳化。 以下为发明人优选的处方1、油相采用单油酸甘油酯、乳化剂采用吐温的处方为(按重量配比计)鸦胆子油0.75-1. 25份单油酸甘油酯0. 75-1. 25份吐温2. 5-3. 6 份助乳化剂0. 5-3份。其中，吐温采用吐温-80、吐温-85中至少一种。择一选用吐温-80或吐温-85时，优选处方为1-1 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 无水乙醇重量比为0. 75-1. 25 0. 7 5-1.25 2.75-3.25 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 3 0. 5 ；或1-2 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 PEG-400 重量比为0. 75-1. 25 0. 7 5-1.25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或1-3 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 甘油重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或1-4 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 无水乙醇重量比为0. 75-1. 25 0. 7 5-1.25 2.75-3.25 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 3 0. 5 ；或1-5 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为0. 75-1. 25 0. 7 5-1.25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或1-6 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 甘油重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1。当同时采用吐温-85和吐温-80时，吐温-85和吐温_80之比为1_2 1_2。优选处方为1-7:鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 无水乙醇重量比为 0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5 ；或1-8:鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 PEG-400，重量比为 0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 6 ；或1-9 鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 甘油重量比为0. 75-1. 2 5 0. 75-1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 1. 0-1. 4，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 1. 2 ； 或1-10:鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 乙二醇重量比为 0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 25-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5 ；或1-11:鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 EGME 重量比为 0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 25-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5 ；或2、油相采用复合油相、乳化剂采用吐温的处方为(按重量配比计)鸦胆子油0. 75-2份复合油相2.-5. 6份吐温4-7份助乳化剂2-3. 8份；其中，复合油相采用油酸乙酯与单油酸甘油酯复合，二者之比为1-1.5 1-1.5 ； 或采用辛葵酸甘油三酯与单油酸甘油酯复合，二者之比为1-1.5 1-1.5。优选处方为2-1 鸦胆子油油酸乙酯单油酸甘油酯吐温-85 无水乙醇重量比为1-1. 5 2.4-2.8 2.4-2.8 4-4.5 2-2. 8，优选重量比为 1. 3 2. 6 2. 6 4. 3 2. 4 ；或2-2:鸦胆子油辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为 1-1. 5 2.6-3 2-2.8 0. 75-1. 25 3-3.8，优选重量比为 1. 3 2. 8 2. 4 1 3. 4 ；或2-3:鸦胆子油辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为 1. 5-1. 9 1. 4-1. 6 1. 4-1. 6:5-7: 0. 75-1. 25，优选重量比为 1. 7 1. 5 1. 5 6 1。3、油相采用单油酸甘油酯、乳化剂采用吐温和十二烷基磺酸钠的处方为(按重量配比计)鸦胆子油0. 75-1. 25份单油酸甘油酯0.75-1. 25份吐温和十二烷基磺酸钠2. 5-3. 5份助乳化剂2-4份；其中，吐温和十二烷基磺酸钠为1-2 1。优选处方为3-1:鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 十二烷基磺酸钠无水乙醇重量比为 0. 75-1. 25 0.75-1.25 1.75-2.25 0.75-1.25 2-3，优选重量比为 1 · 1 · 2 · 1 · 2 · 5 ο应用中发现，当鸦胆子油与单油酸甘油酯等油相联合使用时，乳化效果提高，与吐温-80、吐温-85等乳化剂能形成透明或半透明状乳液。助乳化剂中无水乙醇、PEG400、甘油在鸦胆子油SEDDS体系中助乳化效果较好。制备本发明鸦胆子油自乳化制剂的方法简便，易操作。处方以下重量配比的组分 鸦胆子油0. 8-1. 5份、油相0. 8-6份、乳化剂1-7份、助乳化剂0. 5-4份，具体制备过程如下A、混合鸦胆子油、油相；B、加入乳化剂，混合均勻；B、再加入助乳化剂，混合均勻。通过上述处方及方法制备的鸦胆子自乳化制剂经过实验验证可有效自乳化，并能够克服现有剂型存在的受热、冷冻及长期贮存稳定性差的技术缺陷。
图1鸦胆子油0. 25g，其余组分5g，辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 1的相图。图2鸦胆子油0. 5g，其余组分5g，辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 1的相图。图3鸦胆子油0.75g，其余组分5g，辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 1的相图。图4鸦胆子油lg，其余组分5g，辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 1的相图。图5辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 2的相图。图6辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=1 3的相图。图7辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=2 1的相图。图8辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯=3 1的相图。图中□或■表示一股的乳白色混浊乳液；G或 表示微有乳光的半透明状乳液；O表示具有乳样光泽的透明状乳液。
具体实施例方式以下通过本发明鸦胆子油自乳化制剂的处方筛选实验说明本发明的有益效果。说明1、以下实验中所用的试剂及其简称如下油酸乙酯(EO)；单油酸甘油酯(GMO)；辛葵酸甘油三酯(GTCC)；十二烷基硫酸钠 (SDS) ；1、2 丙二醇(PG)；聚乙二醇-400(PEG-400)；乙二醇单乙醚(EGME)。2、试验中，“#”表示乳黄色浑浊液；“_”表示一股乳白色混浊液；“=”表示分层明显的乳白色混浊液；“ + ”表示具乳光的透明状乳液；“〇”表示具乳光的半透明状乳液。“\” 表示未记录乳化时间。
(一 )鸦胆子油溶解度的初步考察1、考察鸦胆子油在各油相溶剂、乳化剂及助乳化剂中的溶解情况。2、考察溶剂为E0、GTCC, GM0、吐温_85、吐温_80、司盘_80、大豆卵磷脂(乙醇溶液)、SDS水溶液、无水乙醇、乙二醇、甘油、1，2丙二醇、EGME、聚氧乙烯-400溶液。3、试验方法取鸦胆子油2g，分别与Ig的考察溶剂于37°C下磁力搅拌30min充分混合均勻后，3500r/min离心15min，观察鸦胆子油在其中的溶解情况。4、结果GTCC、GMO、EO、吐温-80和司盘_80对鸦胆子油溶解情况好，不发生分层；吐温_85 大部分溶解，溶解情况稍差，有分层；PEG-400和SDS部分溶解，与鸦胆子油分层；其余均分层。5、结果分析鸦胆子油与GTCC、GMO、EO三种油相的溶解情况均较好，因鸦胆子油本身具有油性，可直接作为油相使用，也可以与其他的油相按不同的比例混合。吐温-80与司盘-80及吐温-85对鸦胆子油的亲油性较强，说明非离子型表面活性剂对鸦胆子油有较好的溶解能力，天然乳化剂大豆卵磷脂及阴离子型乳化剂十二烷基硫酸钠对鸦胆子油的溶解能力均较弱。在助乳化剂中，由于大多数是直连或支链的短链醇，这类物质的亲水性较强，因此对鸦胆子油几乎不溶。PEG-400对鸦胆子油有一小部分的溶解。寻找对鸦胆子油溶解力较好的乳化剂、助乳化剂等，有助于其SEDDS系统的形成。( 二)自乳化空白处方的筛选①单一乳化剂的考察②复合(两种)乳化剂的考察③复合(三种)乳化剂的考察④混合(两种)油相的考察方法采用加水滴定法进行考察。加入顺序在油相溶剂中先加入乳化剂，振摇混合充分后，再加入助乳化剂振摇混勻，缓慢滴加纯化水，振摇，观察是否形成均一、透明或半透明乳液，记录加水量，继续滴加纯化水，观察是否产生混浊或混浊加深。①单一乳化剂的考察体积比油相乳化剂助乳化剂=(3:3:2)加入顺序在IOml具塞刻度试管中先加入油相溶剂15滴(0. 6ml)，再加入单一乳化剂15滴(0. 6ml)和助乳化剂10滴(0. 4ml)，混勻；缓慢少量多次，滴加纯化水，振摇，观察是否形成均一、透明或半透明乳液，观察是否产生混浊或混浊加深。GTCC、GM0、E0三种油相各考察了 30个处方，三种共考察了 90个处方。结果显示使用单一乳化剂时，形成的多是半透明状乳液，说明其体系中的乳滴粒径偏大，且随时间的增加有些会出现分层现象，体系并不稳定，但在三种油相中，可见吐温-80 (HLB为15，在水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯中易溶)的乳化效果在五种乳化剂中最好。其次为SDS。无水乙醇、甘油、PEG400的助乳化效果较好， 而PG、乙二醇、EGME的助乳化效果较差。②复合(两种)乳化剂的考察方法将五种乳化剂两两组合成复合乳化剂共十种组合如下
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1、吐温-85+吐温-80 ；2、吐温-85+司盘-80 ；3、吐温-85+大豆卵磷脂；4、吐温-85+SDS ；5、吐温-80+司盘-80 ；6、吐温-80+大豆卵磷脂；7、吐温-80+SDS ；8、司盘-80+ 大豆卵磷脂；9、司盘-80+SDS ；10、SDS+大豆卵磷脂。选择了助乳化效果较好的三种助乳剂 无水乙醇、甘油、PEG400。GTCC、GM0、E0三种油相各考察了 30个处方，三种共考察了 90个处方，考察方法同上。结果显示复合乳化剂的乳化性能，较单一乳化剂明显提高，但形成的也多为半透明微乳，这可能主要与复合乳化剂内部的配比及用量不当有关，但可通过三元相图的研究， 调节三者的比例来寻找自微乳化区域。但多数复合乳化剂系统由半透明乳液转为乳白色混浊液，加少量水为W/0型澄清透明的液体，水过量不能形成0/W型澄明液，而为一股乳剂。 只有在适当的配方组成比例下才能无限加水稀释成0/W型乳液。上表中单油酸甘油酯/吐温-80/SDS/乙醇的处方能无限加水稀释形成透明的乳液。该处方加水形成0/W型乳液在室温下放置3个月，无分层的现象。说明该自乳化体系比较稳定。③复合(三种)乳化剂的考察方法将五种乳化剂三三组合成复合乳化剂共八种组合如下1、吐温-85+吐温-80+司盘-80 ；2、吐温-85+吐温-80+大豆卵磷脂；3、吐温-85+ 吐温-80+SDS ；4、吐温-85+司盘-80+大豆卵磷脂；54、吐温-85+司盘-80+SDS ；6、吐温-80+ 司盘-80+大豆卵磷脂；7、吐温-80+司盘-80+SDS ；8、司盘-80+大豆卵磷脂+SDS。用量均为(0. 2ml+0. 2ml+0. 2ml)，选择了上表中助乳化效果最好的助乳剂无水乙醇、进行考察。GTCC、GMO、EO三种油相各考察了 8个处方，共M个处方，考察方法同上。 结果显示复合(三种)乳化剂的乳化性能较两种复合乳化剂的性能差，可能是因为体系中乳化剂的种类增多，相互影响，使自微乳化区域变的更小，这也与相关文献报道的体系组成成分越多，越复杂，体系变化越敏感的说法相符。结合乳化剂的毒性问题，因而不考虑三种复合乳化剂的自乳化体系体系。④混合(两种)油相的考察方法根据两种溶剂相混合，其增溶能力大于其中任何一个单独使用时的溶解力的理论，考虑混合油相的的自乳化体系。将油酸乙酯、辛葵酸甘油三酯、单油酸甘油酯三种油相溶剂，两两混合如下油酸乙酯+单油酸甘油酯；油酸乙酯+辛葵酸甘油三酯；辛葵酸甘油三酯+单油酸甘油酯。乳化剂吐温-80、吐温-85、司盘-80、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸钠；助乳无水乙醇、PEG-400进行考察，方法同上，共10个处方，处方个组分的的体积用量有变化，见表1。表 1
1权利要求
1.鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于它是由以下重量配比的组分制成 鸦胆子油0. 8-1. 5份、油相0. 8-6份、乳化剂1-7份、助乳化剂0. 5-4份；其中，油相为单油酸甘油酯、油酸乙酯、辛葵酸甘油三酯中至少一种；乳化剂为吐温、 十二烷基磺酸钠；助乳化剂为无水乙醇、甘油、PEG、乙二醇、乙二醇乙醚中至少一种。
2.根据权利要求1所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于所述油相为单油酸甘油酯，乳化剂为吐温，它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油0. 75-1. 25份单油酸甘油酯0.75-1. 25份吐温2. 5-3. 6份助乳化剂0.5-3份。
3.根据权利要求2所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于吐温为吐温-85或吐温-80。
4.根据权利要求3所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 无水乙醇重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 3 0. 5 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 PEG-400 重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 甘油重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2. 75 -3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 无水乙醇重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 3 0. 5 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2.75-3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 甘油重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1. 25 2. 75 -3.25 0. 75-1. 25，优选重量比为 1 1 3 1。
5.根据权利要求2所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于吐温为吐温-85和吐温-80，它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油0. 75-1. 25份单油酸甘油酯0. 75-1. 25份吐温-85和吐温-802. 5-3. 6份助乳化剂0. 5-3份；其中，吐温-85和吐温-80之比为1-2 1-2。
6.根据权利要求5所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 无水乙醇重量比为0. 75-1. 25 0 75-1.25 1. 25-1. 75 1.25-1.75 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5 ； 或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 PEG-400，重量比为0. 75-1.25 0 75-1.25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 5-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 6 ； 或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 甘油重量比为0. 75-1. 25 0. 75-1.25 1.25-1.75 1.25-1.75 1. 0-1. 4，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 1. 2 ；或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 乙二醇重量比为0.75-1. 25 0. 75-1.25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 25-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5 ； 或鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-85 吐温-80 EGME 重量比为0.75-1. 25 0. 75 -1. 25 1. 25-1. 75 1. 25-1. 75 0. 25-0. 75，优选重量比为 1 1 1. 5 1. 5 0. 5。
7.根据权利要求1所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于油相采用复合油相，乳化剂为吐温，它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油0. 75-2份复合油相2. -5. 6份吐温4-7份助乳化剂2-3. 8份；其中，复合油相采用油酸乙酯与单油酸甘油酯复合，二者之比为1-1.5 1-1. 5;或采用辛葵酸甘油三酯与单油酸甘油酯复合，二者之比为1-1.5 1-1.5。
8.根据权利要求7所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油油酸乙酯单油酸甘油酯吐温-85 无水乙醇重量比为1-1. 5 2. 4-2 .8 2.4-2.8 4-4.5 2-2. 8，优选重量比为 1. 3 2.6 2.6 4.3 2. 4 ；或鸦胆子油辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为1-1. 5 2.6-3 2-2.8 0.75-1.25 3-3. 8，优选重量比为 1. 3 2. 8 2. 4 1 3. 4 ；或鸦胆子油辛葵酸甘油三酯单油酸甘油酯吐温-80 PEG-400 重量比为1. 5-1. 9 1.4-1.6 1.4-1.6 5-7 0. 75-1. 25，优选重量比为 1. 7 1. 5 1. 5 6 1。
9.根据权利要求1所述的鸦胆子油自乳化制剂，其特征在于所述油相为单油酸甘油酯，乳化剂为吐温和十二烷基磺酸钠，它是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油0. 75-1. 25份单油酸甘油酯0.75-1. 25份吐温和十二烷基磺酸钠2. 5-3. 5份助乳化剂2-4份；其中，吐温和十二烷基磺酸钠为1-2 1 ； 优选由以下重量配比的组分制成鸦胆子油单油酸甘油酯吐温-80 十二烷基磺酸钠无水乙醇重量比为0. 75-1 25 0. 75-1. 25 1. 75-2. 25 0. 75-1. 25 2-3，优选重量比为 1 1 2 1 2. 5。
10.权利要求1所述的鸦胆子油自乳化剂的制备方法，取鸦胆子油0.8-1. 5份、油相 0. 8-6份、乳化剂1-7份、助乳化剂0. 5-4份按如下步骤制备A、混合鸦胆子油、油相；B、加入乳化剂，混合均勻；B、再加入助乳化剂，混合均勻。
全文摘要
本发明属于药物领域，具体涉及鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法，所解决的技术问题是提供一种鸦胆子油自乳化制剂，以解决鸦胆子油现有剂型在受热、冷冻及长期贮存的情况下稳定差的技术问题。该自乳化制剂是由以下重量配比的组分制成鸦胆子油0.8-1.5份、油相0.8-6份、乳化剂1-5份、助乳化剂0.5-4份；其中，油相为单油酸甘油酯、油酸乙酯、辛葵酸甘油三酯中至少一种；乳化剂为吐温；助乳化剂为无水乙醇、甘油、PEG、乙二醇、乙二醇乙醚中至少一种；制备方法为A、混合鸦胆子油、油相；B、加入乳化剂，混合均匀；C、再加入助乳化剂，混合均匀。经过实验验证该制剂可有效自乳化，能够克服现有剂型存在的受热、冷冻及长期贮存稳定差的问题。
文档编号A61P17/12GK102429935SQ20101029606
公开日2012年5月2日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年9月29日
发明者付超美, 崔名全, 彭秀华, 慈志敏 申请人:成都中医药大学
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