六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途的制作方法
专利名称：六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型六氢吡咯[3，4_b]吡咯衍生物，其是二肽基肽酶peptidases,DPP-IV)抑制剂。本发明还涉及所述衍生物的制备方法以及其在用于治疗和预防二肽基肽酶-IV相关的疾病，如糖尿病(尤其II型糖尿病)、肥胖症和高血脂中的应用。本发明还涉及包括这些衍生物的药物组合物，以及所述组合物在预防或治疗二肽基肽酶-IV所涉及的疾病中的用途。
背景技术：
糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而导致的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖(空腹血糖浓度大于130mg/dL)和糖尿为主要特征的一组临床综合症。持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症，尤其心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要威胁，所以控制病人的血糖水平对于延缓或阻断并发症的产生极为重要。II型糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，它的发生伴随着外周组织中的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌相对减少以及肝脏糖异生作用的增加[Exp. Opin. Ther. Patents,2003,13(4) :99-51]。目前，治疗2型糖尿病的药物主要有胰岛素、双胍类如二甲双胍、磺酰尿类如格列美脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、列奈类如那格列奈、列酮类如罗格列酮。但这些药物除疗效有限外，都有明显的副作用，因此迫切需要新的更有效、更安全的治疗糖尿病药物。许多新的治疗靶点正在研究中，其中以二肽肽基酶-IV (DPP-IV)为靶点的药物研究取得的成果尤为突出[Medicinal Research Review，2009，29 (1)，125-195]。胰高血糖素样肽-1 (GLP-I)由胰岛α细胞和肠道L细胞分泌，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌以及增加胰岛素的生物合成的作用，因此使用GLP-I治疗糖尿病引起科学家极大兴趣。GLP-I除了具有促进胰岛素分泌作用外，还具有促进β-细胞增生、抗β-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃肠排空速度、保护神经细胞等生理功能[Trends Endocrinol Metab，1999，10 (6) :229-235] GLP-1 是含有 30 个氨基酸的多肽，葡萄糖和脂肪可刺激其释放。GLP-I这些特点使其成为理想的糖尿病治疗药物。GLP-I 连续静脉滴注可以降低糖尿病患者血糖，甚至对磺酰脲治疗失败的患者依然有效，但是单次皮下注射GLP-I无效，而连续6周皮下注射效果理想。产生这一现象的原因是GLP-I在体内的半衰期仅数分钟，能被内源性二肽基肽酶(DPP-IV)迅速降解，除去N端二肽，而失去促胰岛素分泌活性[Expert Opin. Investing. Drugs, 2004,13 (9) :1091-1102]。DPP-IV 在人体内广泛分布，是GLP-I的主要代谢酶，在调控GLP-I活性中发挥着重要作用。因此抑制 DPP-IV的活性化合物即DPPIV抑制剂，可增强GLP-I (肠降糖素)的作用，可望成为新型的 2型糖尿病治疗药物。除此之外，DPP-IV抑制剂还具有促进β-细胞增生、抗β-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、不增加体重，降低胃肠排空速度、保护神经细胞等作用[Trends Endocrinol Metab，1999，10 (6) :229-235] 因此，DPP-IV 抑制剂还可由于与二肽基肽酶相关的各种疾病例如肥胖症和高血脂的治疗[Diabetologia，2007，50 (6) 1148-1155 ；Regul P印t，2008，31(1) :108-113] 现有文献和专利公开了许多DPP-IV抑制剂[Current Medicinal Chemistry, 1999,6,311-327 ；Biochemistry 1999,38,11597-11603 ；Expert Opin.Ther. Patents, 2003,13(4) :499-510 ；Expert Opin.Investing. Drugs,2005,15(10) :1387-1407]。WO 00/34241公开了具有DPP-IV抑制活性的N-取代-2-氰基吡咯类化合物，其金刚烷部分为单取代或简单烷基取代。US 2003/0100563公开了用于治疗糖尿病的β -氨基杂环类DPP-IV抑制剂。WO 03/057666公开了环丙烷化的2-氰基吡咯类DPP-IV抑制剂。US 2004/0171848公开了一系列含有偕二苯基侧链的2-氰基吡咯化合物。W02005/095381公开了一类新结构的2，4- 二氧-3，4- 二氢嘧啶类DPP-IV抑制剂。DPP-IV抑制剂西他列汀(ΜΚ-0431)和维达列汀(LAF-237)分别在美国和欧洲上市，用于治疗2型糖尿病。然而，现有技术中这些化合物对二肽基肽酶的抑制活性还不够令人满意，且其降低血糖和HbAle活性也没有二甲双胍强[Medicinal Research Review, 2009, 29 (1), 125-195]。因此本领域迫切需要开发活性和选择性更高的二肽基肽酶抑制剂，以便治疗各种与二肽基肽酶(DPP-IV)相关的各种疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型二肽基肽酶IV(Dip印tidyl peptidases, DPP-IV) 抑制剂、其制备方法及其应用。本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物
权利要求
1. 一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的是如通式(Ia)所示化合其中， X选自
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物的是如通式(Ia)所示化合物所形成的盐，如通式(Ib)
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自-C(0)-。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R选自C1-C6烷基，其是未取代或被1-3个选自下组的取代基所取代氟，氯或羟基；和C3-C6环烷基，其是未取代或被1-2个选自下组的取代基所取代=C1-C3烷基，氟，氯，羟基，氰基，C (0) NH2。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组表1中所示的化合物或其盐。
7.—种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求 1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。
8.—种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于(a)制备DPP-IV抑制剂；或(b)制备治疗、预防以及缓解与DPP-IV相关的疾病的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的与DPP-IV相关的疾病选自糖尿病、肥胖症、高血脂。
10.一种制备式(I)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤(a)在惰性溶剂中，在肽偶合条件条件下，使式Ic所示化合物与式Id所示化合物反应， 生成式Ie所示化合物，
全文摘要
本发明提供了六氢吡咯[3，4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途。具体地，本发明提供了如下式(I)所示的二肽基肽酶IV的抑制剂，式中，各基团定义如说明书中所述。这类化合物可用于治疗或预防与二肽基肽酶IV相关的疾病，如糖尿病，肥胖，高血脂。本发明还提供(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、药物组合物的制备方法及其用于制备治疗或预防与二肽基肽酶IV相关疾病的药物中的应用。
文档编号A61P3/04GK102260265SQ201010181149
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者卢鹏, 张锐, 於万松, 朱明杰, 陈义朗 申请人:上海阳帆医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一类新型六氢吡咯[3，4_b]吡咯衍生物，其是二肽基肽酶peptidases,DPP-IV)抑制剂。本发明还涉及所述衍生物的制备方法以及其在用于治疗和预防二肽基肽酶-IV相关的疾病，如糖尿病(尤其II型糖尿病)、肥胖症和高血脂中的应用。本发明还涉及包括这些衍生物的药物组合物，以及所述组合物在预防或治疗二肽基肽酶-IV所涉及的疾病中的用途。
背景技术：
糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而导致的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖(空腹血糖浓度大于130mg/dL)和糖尿为主要特征的一组临床综合症。持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症，尤其心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要威胁，所以控制病人的血糖水平对于延缓或阻断并发症的产生极为重要。II型糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，它的发生伴随着外周组织中的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌相对减少以及肝脏糖异生作用的增加[Exp. Opin. Ther. Patents,2003,13(4) :99-51]。目前，治疗2型糖尿病的药物主要有胰岛素、双胍类如二甲双胍、磺酰尿类如格列美脲、α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、列奈类如那格列奈、列酮类如罗格列酮。但这些药物除疗效有限外，都有明显的副作用，因此迫切需要新的更有效、更安全的治疗糖尿病药物。许多新的治疗靶点正在研究中，其中以二肽肽基酶-IV (DPP-IV)为靶点的药物研究取得的成果尤为突出[Medicinal Research Review，2009，29 (1)，125-195]。胰高血糖素样肽-1 (GLP-I)由胰岛α细胞和肠道L细胞分泌，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌以及增加胰岛素的生物合成的作用，因此使用GLP-I治疗糖尿病引起科学家极大兴趣。GLP-I除了具有促进胰岛素分泌作用外，还具有促进β-细胞增生、抗β-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃肠排空速度、保护神经细胞等生理功能[Trends Endocrinol Metab，1999，10 (6) :229-235] GLP-1 是含有 30 个氨基酸的多肽，葡萄糖和脂肪可刺激其释放。GLP-I这些特点使其成为理想的糖尿病治疗药物。GLP-I 连续静脉滴注可以降低糖尿病患者血糖，甚至对磺酰脲治疗失败的患者依然有效，但是单次皮下注射GLP-I无效，而连续6周皮下注射效果理想。产生这一现象的原因是GLP-I在体内的半衰期仅数分钟，能被内源性二肽基肽酶(DPP-IV)迅速降解，除去N端二肽，而失去促胰岛素分泌活性[Expert Opin. Investing. Drugs, 2004,13 (9) :1091-1102]。DPP-IV 在人体内广泛分布，是GLP-I的主要代谢酶，在调控GLP-I活性中发挥着重要作用。因此抑制 DPP-IV的活性化合物即DPPIV抑制剂，可增强GLP-I (肠降糖素)的作用，可望成为新型的 2型糖尿病治疗药物。除此之外，DPP-IV抑制剂还具有促进β-细胞增生、抗β-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、不增加体重，降低胃肠排空速度、保护神经细胞等作用[Trends Endocrinol Metab，1999，10 (6) :229-235] 因此，DPP-IV 抑制剂还可由于与二肽基肽酶相关的各种疾病例如肥胖症和高血脂的治疗[Diabetologia，2007，50 (6) 1148-1155 ；Regul P印t，2008，31(1) :108-113] 现有文献和专利公开了许多DPP-IV抑制剂[Current Medicinal Chemistry, 1999,6,311-327 ；Biochemistry 1999,38,11597-11603 ；Expert Opin.Ther. Patents, 2003,13(4) :499-510 ；Expert Opin.Investing. Drugs,2005,15(10) :1387-1407]。WO 00/34241公开了具有DPP-IV抑制活性的N-取代-2-氰基吡咯类化合物，其金刚烷部分为单取代或简单烷基取代。US 2003/0100563公开了用于治疗糖尿病的β -氨基杂环类DPP-IV抑制剂。WO 03/057666公开了环丙烷化的2-氰基吡咯类DPP-IV抑制剂。US 2004/0171848公开了一系列含有偕二苯基侧链的2-氰基吡咯化合物。W02005/095381公开了一类新结构的2，4- 二氧-3，4- 二氢嘧啶类DPP-IV抑制剂。DPP-IV抑制剂西他列汀(ΜΚ-0431)和维达列汀(LAF-237)分别在美国和欧洲上市，用于治疗2型糖尿病。然而，现有技术中这些化合物对二肽基肽酶的抑制活性还不够令人满意，且其降低血糖和HbAle活性也没有二甲双胍强[Medicinal Research Review, 2009, 29 (1), 125-195]。因此本领域迫切需要开发活性和选择性更高的二肽基肽酶抑制剂，以便治疗各种与二肽基肽酶(DPP-IV)相关的各种疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型二肽基肽酶IV(Dip印tidyl peptidases, DPP-IV) 抑制剂、其制备方法及其应用。本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物
权利要求
1. 一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的是如通式(Ia)所示化合其中， X选自
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物的是如通式(Ia)所示化合物所形成的盐，如通式(Ib)
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自-C(0)-。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R选自C1-C6烷基，其是未取代或被1-3个选自下组的取代基所取代氟，氯或羟基；和C3-C6环烷基，其是未取代或被1-2个选自下组的取代基所取代=C1-C3烷基，氟，氯，羟基，氰基，C (0) NH2。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组表1中所示的化合物或其盐。
7.—种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求 1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物。
8.—种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于(a)制备DPP-IV抑制剂；或(b)制备治疗、预防以及缓解与DPP-IV相关的疾病的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的与DPP-IV相关的疾病选自糖尿病、肥胖症、高血脂。
10.一种制备式(I)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤(a)在惰性溶剂中，在肽偶合条件条件下，使式Ic所示化合物与式Id所示化合物反应， 生成式Ie所示化合物，
全文摘要
本发明提供了六氢吡咯[3，4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途。具体地，本发明提供了如下式(I)所示的二肽基肽酶IV的抑制剂，式中，各基团定义如说明书中所述。这类化合物可用于治疗或预防与二肽基肽酶IV相关的疾病，如糖尿病，肥胖，高血脂。本发明还提供(I)所示化合物及其药学上可接受的盐、药物组合物的制备方法及其用于制备治疗或预防与二肽基肽酶IV相关疾病的药物中的应用。
文档编号A61P3/04GK102260265SQ201010181149
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者卢鹏, 张锐, 於万松, 朱明杰, 陈义朗 申请人:上海阳帆医药科技有限公司
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